Antimalariki Fkiii 0708

Antimalariki

Farmacevtska kemija III 9. januar 2008

Anamarija Zega

z

malárija -e ž vročinska bolezen, ki jo povzročajo plazmodiji in prenašajo anofelesi ter pri kateri se ponavljajo napadi mrzlice in visoke vročine v zaporednih razmakih, z znojenjem, anemijo in splenomegalijo; sin. malaria: endemična ~;

1

POVZROČ POVZROČITELJ plazmodij

Malarija GOSTITELJ Vegetativno razmnoževanje

VEKTOR Anopheles

Spolno razmnoževanje

Malarija

2

Preprečevanje bolezni → vektor z z z

z

izsuševanje močvirij, uporaba zaščitnih mrež gensko modificirani samčki insekticidi DDT – diklorodifenil trikloroetan

profilaksa - zdravila ki preprečujejo razvoj plazmodija po vstopu v kri.

Življenski ciklus plazmodija hipnozoit

3

Antimalariki hipnozoit

JETRA - šizonti - hipnozoiti KRI - šizonti - gametociti

Cinchona succirubra – kininovec Cinchonae cortex – skorja Uprašeno skorjo kininovca so Perujski Indijanci uporabljali kot antipiretik L. 1630 Jezuiti prinesli v Evropo – za zdravljenje malarije L.1943 Woodward in Doerning – prva totalna sinteza kinina

L.1820 Pelletier in Caventou iz skorje izolirala kinin

KININ

4

KININ Cinchona succirubra – kininovec Cinchonae cortex – skorja H3C

H H2C

N

HO

Skorja kininovca vsebuje okoli 6 % alkaloidov, od teh je skoraj polovica kinina. Med ostale glavne alkaloide spadajo še kinidin, kinhonin in kinhonidin.

H

H2C H

N

H

O H3C

KININ

H H

HO O

N

KINIDIN

H2C

N H2C

H

H

N

HO H

H

N

KINHONIN

HO

H

N H

N

KINHONIDIN

Sintezni antimalariki Spojina vodnica = kinin (struktura L.1908)

z

z

z

L. 1881 Charles Louise Alphonse Laveran – odkril povzročitelja malarije L.1899 Ronald Ross – odkril vektor L.1924 Wilhelm Roehl (Bayer lab.) – testni sistem za antimalarike

5

Kinin

kinuklidin esencialna konfiguracija

esencialna

spojina

aktivnost

kinin 8- epi-kinin kinidin 8-epi-kinidin

kinolin hidroksilacija

Derivati 8-aminokinolina H

H2C H

N

H HO H3C

H3C

O

O 6 8

N

1

N

HN

N CH3

CH3 H3C

N

+

H3C

S

N

CH3

CH3

H3C

PAMAKIN (1926)

N

metilensko modrilo

6

Derivati 8-aminokinolina OH

HO

H3CO

HO

mtb

N

N

NHR

N

NHR

NHR

O

kinon- iminska struktura - terapevtsko aktivna

HO N NHR

Derivati 8-aminokinolina

H3C

O

H3C

O N

N HN

N CH3

HN

CH3

NH2 CH3

H3C

PRIMAKIN (1952)

PAMAKIN

tkivni šizonti

7

CH3 H3C

H3C

+

N

N

S

CH3

CH3

N

H3C

metilensko modrilo

CH3

N

NH

akridin O

H3C

O

CH3

N

Cl N HN

N CH3

MEPAKRIN (KINAKRIDIN) Atebrin® (1932)

CH3

H3C

PAMAKIN

! monosubst. N NHR

NHR O

Cl

N

O

CH3 Cl

CH3

N H

MEPAKRIN (KINAKRIDIN) Atebrin®

8

Derivati 4-amino kinolina

CH3 H3C

N

CH3

CH3

H3C

NH O

Cl

N

CH3 NH

CH3

4

Cl

N

CH3

N 1

SONTOKIN (1936)

MEPAKRIN (KINAKRIDIN) Atebrin®

Derivati 4-amino kinolina CH3 H3C

N

CH3 NH

Cl

N KLOROKIN (1934/1943) !

9

Klorokin-mehanizem delovanja z

Prehranjevalna vakuola v plazmodiju – razgradnja hemoglobina do AK

Klorokin-mehanizem delovanja FERIPROTOPORFIRIN

hem

hemozoin

10

šizonti kri

Klorokin-”Ion trapping”

Derivati 4-kinolin metanola MEHANIZEM DELOVANJA: H-vez

Ni poznan. Verjetno prepreči fuzijo mešička s hemoglobinom in prebavne vakuole

MEFLOKIN (1985)

11

Antimalariki na osnovi kinina 4-kinolin metanoli KININ

KLOROKIN

MEFLOKIN HALOFANTRIN PRIMAKIN

Hidroksimetil dihidropteridin

Antifolati

dihidropteroat sintetaza (DHPS) PABA Dihidropteridinska kislina

Plazmodij Glu Dihidrofolna kislina

Plazmodij + človek

dihidrofolat reduktaza (DHPR)

TRIMETOPRIM Tetrahidrofolna kislina

12

Inhibitorji DHFR

PROGVANIL Palundrin ®

CIKLOGVANIL

možnost amino-imino tavtomerije

PIRIMETAMIN

Kombinacija:

13

Inhibitorji DHFR Vezava PIRIMETAMINA v aktivno mesto DHFR

Rezistenca na PIRIMETAMIN (mutacija Ser-108 →Asp-108)

Artemisia annua – enoletni pelin

z

Rastlinski ekstrakt že pred 2000 leti uporabljali na Kitajskem kot antipiretik

z

L. 1971 izolirali učinkovinoARTEMISININ

z

Od L. 1972 artemisinin na kitajskem uporabljali za zdravljenje malarije

ARTEMISININ

seskviterpenski 1,2,4-trioksanski lakton

14

Artemisinin-mehanizem delovanja

? Fe – cepitev endoperoksida → tvorba C radikalov

Artemisinin-mehanizem delovanja ? C radikali – nespecifično reagirajo s proteini in feriprotoporfirinom → inhibirajo encime in preprečijo detoksifikacijo hema

15

Artemisin-mehanizem delovanja !?! Označen artemisin ne znotraj ampak zunaj prebavne vakuole- up. Fe iz citoplazme → inhibicija od ATP odvisne Ca črpalke ER…….????

šizonti kri

Derivati artemisinina

16

Derivati artemisinina

mtb

Parenteralna aplikacija

Derivati artemisinina → sintezni endoperoksidi Primeri:

17

Jetra Hipnozoitociden Šizontociden

Kri Šizontociden

Gametociden

kinoloni

artemisinini antifolati

Jetra Hipnozoitociden

Šizontociden

Kri Šizontociden

Gametociden

4-substituirani kinolini (QC) -kinin meflokinmeflokin8-substituirani kinolini

artemisinini Antifolati (DHPS inh) inh) Antifolati (DHFS inh) inh)

18

19