S11 Tuberkulostatiki In Antimalariki

Tuberkulostatiki in antimalariki

Seminar, 29. 5. 2009 Predmet: Farmacevtska kemija IV FFA

Pripravili: Barbara Pavčnik Mojca Pavlin Jan Pelipenko Agata Petrič Lara Pezdir Saša Zajc Mohamet Arac

1

Kazalo Kazalo..................................................................................................................... 2

TUBERKULOZA Tuberkuloza (TBC) je v svetovnem merilu najpogostejša nalezljiva bolezen. Z njo naj bi bilo okuženih približno 2 milijardi ljudi (tretjina celotnega svetovnega prebivalstva). Vsako leto se na novo okuži približno 9 milijonov ljudi, obenem pa na leto umre za posledicami TBC 2 milijona ljudi, in sicer predvsem v državah razvoja, kar jo uvršča med tri najsmrtonosnejše nalezljive bolezni na svetu (na prvem AIDS, na drugem TBC, na tretjem malarija). Tuberkuloza se je pojavila že pred tisočletji. Opisi bolezni so znani že od Hipokrata naprej, šele sredi 19. stoletja pa so odkrili, da gre za nalezljivo bolezen. Prenašajo jo bakterije, ki jih je leta 1882 odkril nemški zdravnik Robert Koch, zato jim pravimo tudi Kochovi bacili. To so Mycobacterium tuberculosis, M. bovisin, M. africanum. Po obliki so ravni ali rahlo ukrivljeni in negibljivi. Od ostalih bakterij se ločijo predvsem po počasni rasti in razmnoževanju ter zgradbi celične stene. le ta vsebuje veliko lipidov (mikolne kisline). Ravno celična stena je odgovorna za patogenost in virulenco mikobakterij, resistenco na večino kemoterapevtikov, pogostost in vztrajnost bolezni. Okužbo najpogosteje povzroči M. tuberculosis. Največkrat napade pljuča (pulmonalna tuberkuloza), lahko pa napade tudi: -

centralni živčni sistem (meningitis)

-

limfatični sistem

-

obtočila (miliarna tuberkuloza)

-

urogenitalni sistem

-

kosti in sklepe.

Pri 90% infekcij se je organizem sposoben braniti in tuberkuloza se ne pojavi. 1% primarnih infekcij se nadaljuje s tuberkulozo, preostalih 9% okuženih pa bo razvilo tuberkulozo kasneje, po reaktivaciji spečih bacilov, ponavadi v roku parih let po infekciji, lahko pa tudi desetletja kasneje. Bolezen torej poteka v dveh oblikah: kot primarna in postprimarna tuberkuloza. Bacil se širi kapljično s človeka na človeka – z vdihanim zrakom pride v pljuča. Po okužbi se najprej razvije primarna tuberkuloza, pri čemer se 2

bacili ugnezdijo v pljučih. Nastane vnetje. Od tu gredo v bezgavke, ki otečejo, in pride do nekroze. Bezgavke poapnijo. Pri treh odstotkih ljudi bezgavke bacila ne zadržijo, ampak gredo po limfnih žilah v kri, kar privede do generalizirane tuberkuloze (tuberkuloza možganskih ovojnic, kostna TBC). Pri postprimarni TBC ostanejo bacili v poapnelih bezgavkah živi in se začnejo pri zmanjšani odpornosti organizma razmnoževati. Odziv tkiv je pri vnovični okužbi drugačen kot pri primarni. V tkivih nastajajo granulomi in kaverne. Pojavijo se lahko kjerkoli v telesu (TBC grla, sečil, možganskih ovojnic, kože, črevesja, pljuč…). Vnovična okužba z bacili iz okolja je redka, saj imunost po primarni okužbi uspešno uniči bacile, ki vdrejo v telo. Za TBC zbolijo večinoma le tisti, ki živijo v slabih socialnoekonomskih razmerah. Ogroženi so vsi tisti, ki živijo v prenaseljenih in slabo zračenih stanovanjih, so podhranjeni ali so celo brezdomci. Prav tako so ogroženi bolniki z AIDS-om in drugi imunokompromitirani bolniki ter osebe s splošno oslabljenim zdravjem. Tako je porast TBC v ZDA je močno povezan s širjenjem virusa HIV. V Sloveniji se širjenje obolelosti za TBC zmanjšuje, zato je bilo v začetku leta 2005 pri nas ukinjeno obvezno cepljenje otrok proti TBC. Znake te bolezni zaznajo le še pri kakih 260 bolnikih na leto. V Sloveniji se opravlja cepljenje otrok, ki so jih rodile matere z aktivno TBC, takoj po rojstvu in otrok iz ogroženih skupin prebivalstva. Kot zanimivost naj omenimo, da je 24. marec svetovni dan tuberkuloze.

Tuberkulostatiki p-AMINOSALICILNA KISLINA: -

bela do belorumena kristalinična snov

-

dobro topna v vodi in alkoholu

-

uživanje per os (kapsule, tablete)

-

draži GIT, zato v obliki Ca soli, gastrorezistentna obloga

-

dobra absorpcija, dobro se porazdeli v večino telesnih tekočin in tkiv, izjema možgani

-

izločanje z urinom, razpolovni čas 2h

-

inkompatibilnost z izoniazidom

-

bakteriostatik: preprečuje vgradnjo PABA v folno kislino

-

za delovanje nujno prisotni prosti COOH in NH2 v para položaju 3

-

včasih učinkovina 1.izbora pri zdravljenju tuberkuloze; danes manjša vloga zaradi številnih stranskih učinkov, rezistence in pojava ustreznejših spojin

sintezna shema:

Reakcija: uvedba COOH skupine na substituiran aromatski obroč pod specifičnimi pogoji (zvišan tlak, bazični pogoji). CIKLOSERIN -antibiotik, izolirali so ga iz treh različnih vrst bakterije Streptomyces: S.orchidaceus, S. garyphalus, in S. lavendulus -bela do svetlo rumena kristalinična snov - zelo dobro topen v vodi - stabilen v alkalnih, nestabilen v kislih raztopinah - stereokemično je soroden D-serinu, podobno antibiotično aktivnost ima tudi L-serin - delovanje: *prepreči sintezo prečnih povezav peptida pri formiranju celične stene

4

*antimetabolit aminokisline alanin, obnaša se kot samomorilski substrat za encim alanin racemazo, zaradi ireverzibilno inhibiranega encima zmanjka celici D-alanina za sintezo celične stene *inhibira tudi D-alanin ligazo

-šibka jakost delovanja in pogoste toksične reakcije omejujejo uporabo cikloserina za zdravljenje tuberkuloze (veže se na receptorje nevronov za N-metilaspartat, vpliva na sintezo in metabolizem GABAe) - običajna aplikacija je peroralno v kombinaciji z drugimi učinkovinami, kadar je potrebno ponovno zdravljenje ali je prišlo do pojava rezistence na druge učinkovine (npr. izoniazid, rifampicin, etambutol) -peroralno se dobro absorbira in široko distribuira, tudi v CŽS Sinteza:

5

ETAMBUTOL

(etilendiiminobutanol) -

Zaradi vezave na specifičen receptor je (+)-enantiomer je veliko bolj aktiven od (-)-enantiomera.

-

inhibira encim arabinozil transferazo, ki sodeluje pri nastanku celične stene mikobakterij

-

Uporablja se v kombinaciji z drugimi učinkovinami (npr. rifampin), saj škoda, ki jo naredi celični steni izboljša penetracijo leteh v celico.

ETIONAMID, PROTIONAMID - zdravila 2. izbora so antibakterijsko učinkovite, vendar se običajno manj dobro prenašajo ali imajo višjo incidenco neželenih učinkov - uporabljeni so v primerih rezistence ali pri infekcijah z mikobakterijami, ki so odporne na tuberkulostatike prvega reda

Etionamid

protionamid

2-etiltioizonikotinamid

2-etil-4-piridinkarbotioamid

-rumena kristalinična snov, ki je v vodi slabo topna - Etionamid deluje bakteristatično ali baktericidno glede na koncentracijo in občutljivost bakterije -je zdravilo 2. izbora za zdravljenje tuberkuloze, je predzdravilo -zavira sintezo mikolitične kisline - prehaja v likvor - ima šibko bakteriostatično aktivnost in vitro, vendar je zaradi svoje topnosti v lipidih učinkovit in vivo - se hitro in popolnoma absorbira po peroralnem dajanju

6

- široko se porazdeli po vsem telesu , se metabolizira v pretežno neaktivne oblike, ki se izločijo z urinom - Uporablja se pri terapiji na izoniazid rezistentne bakterije ali ko bolnik slabo prenaša izoniazid in ostale učinkovine - gastorintestinalna intoleranca je najpogostejši neželeni učinek, prav tako so poročali tudi o motnjah vida in hepatotoksičnosti - pri sintezi analoga izonikotinamida dobimo ETIONAMID ali homolog etionamida, kjer je etilna skupina zamenjana s propilno- PROTIONAMID - obe učinkovini imata baktericidno delovanje proti M. tuberculosis in proti M. Leprae MEHANIZEM DELOVANJA: je podoben mehanizmu drugih derivatov nikotinske kisline, najverjetneje inhibira sintezo mikolne kisline, ki je gradnik celične stene bakterije -etionamid je predzdravilo, ki se z oksidacijo ( reakcijo katalizira encim katalaza-peroksidaza) pretvori v aktivo acilirajočo spojino- ETIONAMID SULFOKSID, ta inhibira sintezo mikolnih kislin, in sicer specifično encim inhA enoil reduktazo preko kovalentne povezave z NAD kofaktorjem METABOLIZEM: manj kot 1% se izloča v prosti obliki, med metaboliti so najpomembnejši: ETIONAMID SULFOKSID, 2-ETILIZONIKOTINAMID in NMETIL-6OKSODIHIDROPIRIDIN

Sinteza ETIONAMIDA:

7

IZONIAZID, IPRONIAZID, GLIKONIAZID IZONIAZID

Izoniazid je skoraj brezbarvna, kristalinična snov, ki je bobro topna v vodi. Skupaj z rifampicinom, pirazinamidom in etambutolom spada v skupino zdravil prve izbire za zdravljenje tuberkuloze. Na žalost ni učinkovit proti vsem oblikam tuberkuloze. Deluje baktericidno na bakterije, ki se razmnožujejo, medtem ko na bakterije v mirovanju deluje kvečjemu le bakteriostatično. Učinkovitost izoniazida je v tem, da inhibra sintezo 8

mikolne kisline (preko inhibicije encima InhA), ki je pomemben gradnik celičnih sten mikobakterij. Izoniazid je predzravilo, ki ga z oksidacijo aktivira mikobakterijska katalaza/peroksidaza. Ta encim pretvori izoniazid v reaktivno spojino, ki je sposobna acetilacije encimskega sistema, ki ga najdemo le v M. tuberculosis in sodeluje pri sintezi mikolne kisline. Posledično je izoniazid visokoselektiven. Rezistenca se pojavi ob izgubi katalazno/peroksudaznega encimskega kompleksa, ali pa ob spremembi gena za tarčni encim. Zdravljenje je dolgotrajno. Stranski učinki so redki. Najpogosteje se pojavijo periferni nevritis, gastrointestinalne motnje (zaprtje, izguba apetita...) in hepatotoksičnost.

IPRONIAZID

Iproniazid je ireverzibilen in neselektiven inhibitor monoaminske oksidaze (MAO). Iproniazid je bil prvi antidepresiv. Primarno je bil namenjen za zdravljenje tuberkuloze. Leta 1952 so odkrili njegove antidepresivne lastnosti, ko so pri bolnikih, ki so ga prejemali za zdravljenje tuberkuloze opazili nenormalno srečo. Leta 1958 je bil registriran kot antideprsiv, kasneje pa so ga zaradi stranskih učinkov (hepatotoksičnost) zamnjali z varnejšimi zdravili.

9

GLIKONIAZID

PIRAZINAMID (pirazinkarboksamid)

Pirazinamid je učinkovina prve izbire. Po izgledu je bela kristalinična snov, zmerno topna v vodi. Je bioizoster nikotinamida in deluje baktericidno na Mycobacterium tuberculosis. Mehanizem delovanja še ni povsem znan, predpostavlja pa se, da deluje kot predzdravilo. Pirazinamidaza, ki jo proizvajajo mikobakaterije, povzroči hidrolizo pirazinamida do pirazinojske kisline, katera je biološko aktivna. Pirazinojska kislina naj bi znižala pH v okolici mikobakterij in tako onemogočila njihovo rast. To pa naj bi le delno pripomoglo k aktivnosti učinkovine. Zaradi strukturne podobnosti med pirazinojsko kislino in nikotinamidom, naj bi pirazinojska kislina delovala kot antimetabolit nikotinamida in tako ovirala sintezo NAD. Navkljub hitro razviti rezistenci je pirazinamid pogosto uporabljena učinkovina, katero zaradi rezistence uporabljamo v kombinaciji z drugimi učinkovinami. Dolgotrajna uporaba ni zaželena zaradi potencialne hepatotoksičnosti. Peroralno se dobro absorbira in porazdeljuje.

10

Sinteza:

Primer modernega načrtovanja protituberkuloznih učinkovin na osnovi kristalne strukture antigena 85C Prvi fosfonatni inhibitorji antigena 85C so bili pripravljeni z načrtovanjem na osnovi poznane strukture antigena 85 (ag85). To je proteinski kompleks sestavljen iz treh proteinov (ag A, B in C). Vsak protein ima mikoliltransferazno aktivnost, potrebno pri biogenezi trehaloze dimikolat (cord faktorja), prevladujoče structure potrebne za vzdrževanje integritete celične stene. Antigen 85C je velika proteinska komponenta celične stene mikobakterije Mycobacterium tuberculosis z mikoliltransferazno aktivnostjo. Ti inhibitorji so nove potencialne antituberkulozne učinkovine. V strukturi imajo fosfonatno skupino, hidrofobno alkilno verigo in preprosto aromatsko strukturo, ki posnema sladkor trehalozo. Inhibitorji antigena 85C so analogi tetrahedralne 11

strukture , ki nastane v prehodnem stanju reakcije. Antigen 85C katalizira ključno reakcijo mikoliltransferaze v biosintezi celične stene.

Splošna struktura fosfonatnega inhibitorja antigena 85C.

Hipotetična vezava inhibitorja v aktivno mesto antigena 85C

12

Shema mehanizma katalize mikoliltransferaze. Sestavljena je iz 3 korakov. Mikolna kislina (rdeče)se prenese iz 6-OH skupine ene molekule TMM na 6'OH skupino druge TMM molekule. Izstopita trehaloza in TDM. Stranske skupine proteina so označene s črno barvo. Karbohidratni ostanek substrata je označen modro. Ostanek mikolne kisline je označen rdeče ali zeleno R.

13

Antimalariki 4-AMINOKINOLINI: -

antimalariki

-

hitra absorpcija iz GIT

-

najvišje plazemske koncentracije so dosežene 1-3h po aplikaciji, po prenehanju uživanja hitro padejo

-

polovica učinkovine je v plazmi vezane na proteine; koncentrirajo se v ledvicah, srcu, jetrih, možganih in vranici; nekaj učinkovine se nalaga tudi v koži

-

hitro izločanje z urinom

-

nizka toksičnost

-

možni stranski učinki: navzea, anoreksija, diareja, glavobol, bruhanje, trebušni krči, omotica

-

pri daljšem času jemanja in jemanju v večjih dozah ( običajno ne v terapiji proti malariji) lahko povzročajo težave v očeh

-

per os uporaba, tablete v obliki soli aminov

-

intra muskularno ob pojavu navzee in bruhanja

-

možne kombinacije z drugimi učinkovinami za povečanje spektra delovanja, npr. klorogvanid, primetamin

KLOROKIN : (7-kloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)kinolin): -

bel do belorumen kristaliničen prašek, brez vonja, grenak okus

-

delno hidratiran, slabo topen v vodi, topen v razredčenih kislinah, kloroformu in etru

-

sol: klorokin sulfat; topen v vodnih raztopinah, skoraj netopen v alkoholu, etru,kloroformu; dve polimorfni obliki

14

Sinteza: 1.)priprava 4,7-diklorokinolina

Prva stopnja: nukleofilna substitucija (nukleofilni napad amino sk. mkloroanilina na SP2 hibridiziran C-atom dietil etoksimetilenmalonata, tako da izstopi etanol) Druga in tretja stopnja: dvig temperature=> poteče ciklizacija, tako da nastane produkt II. Četrta stopnja: bazična hidroliza estra Peta stopnja: z dvigom temperature dekarboksilacijo karboksilne skupine

na

250-270°C

dosežemo

Šesta stopnja: nukleofilna aromatska substitucija 4-hidroksi skupine s POCl3=> dobimo 4,7-diklorokinolin

15

2)

priprava

novoldiamina

Prva stopnja: nukleofilni napad amino sk. dietilamina na metilensko sk. sterično napetega etilenoksida=>nastane 2-dietilaminoetanol Druga stopnja: priprava 2-dietilaminoetil klorida (X) s tionil kloridom Tretja stopnja: nukleofilni napad aktivirane metilenske skupine (aniona ki nastane po reakciji z Na) etil acetoacetata na elelktrofilno metilensko sk. 2-dietilaminoetil klorida Četrta stopnja: kisla hidroliza estra in dekarboksilacija karboksline sk. Peta stopnja: nukleofilna adicija amonjaka na kabonilno sk., nato katalitsko hidrogeniranje

3.) priprava klorokina

združitev: nukleofilna aromatska substitucija (SN2Ar)

16

AMODIAKIN : (4-((7-kloro-4kinolinil)amino)-2-((dietilamino)metil)fenol) : -

rumen kristaliničen prašek, brez vonja, grenak okus

-

topen v vodi; delno topen v alkoholu, slabo topen v ertu, kloroformu, benzenu

-

strukturno podoben klorokinu, a dražja sinteza

-

uporaba zlasti pri infekcijah s P. vivax in P. falciparum, učinkovitejši od klorokina

-

v obliki soli: amodiakin hidroklorid

-

počasno izločanje, dosega podaljšanega delovanja

Sinteza: 1.)priprava 7-kloro-4-(4-hidroksifenilamino)kinolina

Združitev: nukleofilna aromatska substitucja (SN2Ar)

2.)priprava amodiakina

17

reakcija: aminoalkiliranje- elekrofilna aromatska substitucija; reakcija je zaradi steričnih ovir usmerjana na meta mesto glede na 7-klorokinolinilaminsko skupino in orto glede na hidroksi sk.. HIDROKSIKLOROKIN: 2-((4-((7-kloro-4-kinolinil) amino)pentil)etilamino) etanol -

običajno v obliki soli: hidroksikinolin sulfat

-

bel kristaliničen prašek, brez vonja, grenak okus

-

topen v vodi, netopen v alkoholu, etru, kloroformu

-

manj toksičen od klorokina, bolj uporabljan

Sinteza:

prva stopnja : nukleofilna substitucija druga stopnja : adicija amoniaka na karbonilno skupino in nato eliminacija vode=> imin redukcija imina do amina tretja stopnja: združitev nastalega fragmenta z 4,7 dikloro kinolinom

18

8-aminokinolini Absorpcija: aplikaciji)

se dobro absorbirajo iz GIT (85-95% v roku 2 ur po peroralni

Distribucija: jetra, pljuča možgani, srce in mišično tkivo. Ekskrecija:se hitro in obsežno nespremenjeni obliki z urinom

metabolizira,

le

1%

se

izloči

v

Toksičnost: -delovanje v CŽS in hematopoetskem sistemu, -včasih se pojavi anoreksija, bolečine v abdomnu, bruhanje in cianoza, -pogostejše so hemolitične anemije, leukopenije, methemoglobinemije Uporaba: -preprečevanje ponovitev bolezni s P. vivax, P. ovale in P. malariae, kadar je parazir v eksoeritrocitni obliki -

Peroralna aplikacija tablet, učinkovina v obliki soli, hidroklorid ali fosfat PRIMAKIN Primakin fosfat -oranžno-rdeča kristalinična snov, grenkega okusa -topen v vodi, netopen v kloroformu in etru - vodne raztopine so kisle - primarni amin, homolog pamakina - najbolj učinkovit in toleriran iz skupine 8-aminokinolinov - učinkovit proti P. vivax

19

Sinteza:

MEFLOKIN

-

Kot antimalarik se je izkazal zelo učinkovit za zdravljenje rezistentne oblike malarije (P. falciparum), v eritrocitni fazi bolezni

-

Zaradi CF3 skupine je metabolno bolj stabilen kot kinin; razpolovna doba je10 do 24 dni

Sinteza meflokina:

20

Prva stopnja predstavlja kondenzacijo 2-trifluorometilanilina (I) in 4,4,4trifluoroacetoacetata (II) v prisotnosti PPA (polifosforna kislina), tako da nastane 2,8-bis(trifluorometil)-4-kinolon (III). Temu sledi bromiranje s POBr3. BuLi odtegne brom iz obroča, tako da nastaneta BuBr in karboanion, ki napade CO2.

21

Nastane 2,8-bistrifluorometilkinolin-4-kaboksilna kislina (V), ki se nadalje kondenzira z 2-piridillitijem do 2,8-bis(trifluorometil)-4-kinolinil-2-piridil keton (VI). Zadnjo stopnjo predstavlja redukcija s vodikom na platini. Akridini MEPAKRIN 6-kloro-9-((4(dietilamino)-1-metilbutil)amino)-2-metoksiakridin ali N4-(6-kloro-2-metoksi-9-akridinil)-N1,N1-dietil-1,4-pentandiamin Spada med 9-aminoakridine. Aktiven je proti vsem vrstam človeške malarije. Delno je učinkovit tudi kot gematoicid pri infekcijah s P. vivax in P. malariae. Mepakrin prehodno obarva kožo in urin rumeno. Možni so toksini učinki na CŽS (glavobol, vrtoglavica, konvulzije, prehodne psihoze...), lahko povzroči slabost in bruhanje, lahko se pojavi anemija, preobčutljivosne reakcije na koži. Uporablja se tudi v primerih okižbe intestinalnega trakta s parazitom Giardia lamblia, Taenia saginata in Taenia solium. Uporablja se tudi v obliki soli (mepakrin hidroklorid). Sinteza mepakrina

Najprej poteče nukleofilna aromatska substitucija. Ta poteče ob prisotnosti baze, ki uravnava pH, saj pri reakciji nastaja HCl. V naslednjem koraku s pomočjo POCl3 karboksilno skupino pretvorimo v kislinski klorid. Temu sledi elektrofilna aromatska substitucija na p-metoksianilinskem delu (NHR sk. usmerja na orto in para mesti), ki ji sledi keto-enol tavtomerija, tako da nastane 9-hidroksi-6-kloro-2-metoksiakridin. Tega s POCl3 22

pretvorimo v 6,9-dikloro-2-metoksiakridin. Temu sledi še nukleofilni napad proste amino sk. 2-amino-5-dietil-aminopentana na mesto 9 6,9-dikloro-2metoksiakridina (nukleofilna substitucija, SN2Ar). Bigvanidi - inhibirajo dihidrofolat reduktazo - so antimalariki - iz prebavnega trakta se absorbirajo zelo hitro, vendar ne tako hitro kot kinini ali klorokini - ne prehajajo krvno- možgansko bariero - metabolizem poteče v telesu in se hitro izločijo, večinoma z urinom - pri zdravljenju z njimi se pojavlja manj neželenih učinkov, lahko se pojavijo GIT motnje, če zdravilo jemljemo na prazen želodec - pri prevelikih odmerkih ( 1g klorogvanida) se lahko pojavijo ledvične motnje, kot naprimer hematurija in albuminurija

PROGVANIL

Progvanil hidroklorid ( = klorogvanid) (1-(4-klorofenil)-5- izopropil bigvanid hidroklorid) - uporablja se peroralno, običajno se nahaja v obliki soli

23

- je bela kristalinična snov, ki je v vodi topna (1:75) in v alkoholu ( 1:30) - je brez vonja, grenkega okusa in stabilen na zraku vendar potemni pri daljši izpostavljenosti na svetlobi - progvanil deluje tako, da zavira dihidrofolat reduktazo plazmodijev - deluje na sporocite, preprečuje razmoževanje parazita P.falciparum in P.vivax, potem ko vstopi v rdeče krvne celice, tako da inhibira encim dihidrofolat reduktazo - eliminacijska razpolovna doba je 12 do 15 ur tako pri odraslih kot pri otrocih - pogosto se ga kombinira še z drugimi zdravili za zdravljenje malarije, kot npr. z ATOVAKONOM ali z KLOROKINOM - PROGVANIL moramo vzeti najmanj 24 ur pred prihodom v območje, kjer obstaja nevarnost, da se okužimo z malarijo - Progvanil se v jetrih ciklizira v CIKLOGVANIL, ki je aktiven metabolit

CIKLOGVANIL

Sinteza PROGVANILA: - v prvi stopnji poteče nukleofilna adicija p- kloroanilina ( I) na dicianamid (II), tako da nastane (III) - v naslednjem koraku poteče nukleofilna adicija izopropilamina na (III) - (I) = 4-kloroanilin hidroklorid - (II) = dicianamid natrija - (III) = (4-klorofenil)-dicianodiamid 24

ARTEMISININ

Je seskviterpenski lakton izoliran iz rastline Artemisia annua. Velja za enega najbolj učinkovitih antimalarikov . Artemisinin in njegovi derivati najbolj učinkovito delujejo proti Plasmodium falciparum (klorokin rezistentnim vrstam). Zaradi nizke biološke uporabnosti in posledično slabše učinkovitosti so bili razviti polsintetski derivati (Artemeter, Artesunat). Za preprečitev razvoja odpornosti uporabljamo artemisininske derivate vselej v kombinaciji z drugimi učinkovinami. Mehanizem delovanja ni povsem znan. Artemisinin naj bi oviral delovanje transportnih proteinov v plazmodiju - inhibicija kalcijeve ATPaze.

25

Sinteza:

26

27

Osnovne sinteze kinolinov Niementowski

prva stopnja: adicija karbonilne skupine na amino skupini in odcep vode => imin druga stopnja: Premestitev elektronov( dvojne vezi), zaprtje obroča in izstop še ene molekule vode

Friedlaender

Izhodne spojine pri tej sintezi kinolinov so o-aminoaril aldehidi ali ketoni in ketoni z α-metilensko skupino. Najprej poteče kondenzacija med amino in keto skupino, intermediat, ki pri tem nastane pod vplivom bazičnega ali kislinskega katalizatorja ciklokondenzira. Produkti so kinolinski derivati.

Mehanizem Friedlaenderjeve sinteze

28

Skraup Anilin (arilamin) segrevamo z glicerolom, H2SO4 (katalizator in dehidracijsko sredstvo) in s šibkim oksidantom ( As 2O5,…), tako da in situ nastane nenasičen aldehid akrolein. Reakcija med akroleinom in anilinom poteče kot Michaelova adicija (reakcija med aldehidno skupino in aminsko skupino arilamina do Schiffove baze ne poteče). S kislino katalizirana ciklizacija daje najprej tetrahidrokinolinov derivat. Z eliminacijo vode nastane 1,2-dihidrokinolin, katerega nato prisoten oksidant oksidira v kinolin.

Če namesto akroleina uporabimo α-nenasičen keton, lahko na mesto 4 uvedemo R. 29

Camps Campsova sinteza kinolinov ( Camps cyclization) je kemijska reakcija, kjer iz orto acilamino acetofenona ob prisotnosti hidroksilnega aniona nastaneta dva različna hidroksikinolina. Razmerje nastalih produktov je odvisno od pogojev reakcije in od strukture začetne spojine.

Combes - gre za sintezo substituiranih kinolinskih derivatov s kondenzacijo aromatskih aminov in β-diketonov

- Combesova sinteza kinolinskih derivatov je kemijska reakcija, ki vključuje kondenzacijo nesubstituiranih anilinov (1) z β- diketoni (2) - v prvi stopnji gre za nukleofilno adicijo s sledečo eliminacijokondenzacijo, pri tem NH2 skupina kot nukleofil napade elektrofilni ogljik iz β-diketona - ko izstopi voda nastane ustrezen imin-Schiffova baza - v drugi stopnji poteče kisla hidroliza in izstopi voda - kot produkt dobimo substituirane kinoline po kislinsko katalizirani reakciji v drugi stopnji, kjer je intermediat Schiffova baza (3)- ki nastane pri 30

reakciji ketona ali aldehida z aromatskim aminom, so IMINI, Schiffovih baz je nestabilnih in so samo prisotni kot intermediati

večina

MEHANIZEM SINTEZE:

Gould-Jacobs Sinteza 4-hidroksikinolina iz anilina in dietiletoksimalonata poteka s ciklizacijo intermediata anilinometilenmalonata in nadaljno hidrolizo ter dekarboksilacijo.

31