Antihistaminicos Obstetricia 2007

FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS Miguel Segura Prof. Prof. Miguel A.Morales Morales [email protected] S.

HISTAMINA ORIGEN Y DISTRIBUCIÓN Aminoácido Histidina Histidina-Descarboxilasa Intracelular Distribución: Células de síntesis y almacenamiento: Mastocitos y Basófilos En gránulos de depósito Células de síntesis y liberación contínua: Células de la epidermis Histaminocitos de la mucosa gástrica Neuronas Histaminérgicas

HISTAMINA, neurotransmisor, amplia distribución en el reino animal: venenos, bacterias y plantas. En la mayoría de los tejidos histamina varía entre 1 a 100mg/g de tejido Los mastocitos (presentes en el tejido conjuntivo) y los basófilos (células de la sangre) son células secretoras de histamina. 500 y 1000 gránulos de histamina/célula. Células de tejidos en regeneración; tejidos en proliferación rápida SNC Diversos grupos neuronales, particularmente en el hipotálamo, desde donde se proyectan terminaciones a la corteza cerebral y a otros territorios.

ESTÍMULOS QUE LLEVAN A LA SECRECIÓN DE HISTAMINA ENDÓGENOS Y CELULARES).

EXÓGENOS

(DIFERENTES

MECANISMOS

Entre los agentes químicos que inducen liberación de histamina se hallan: Agentes sensibilizantes: antígenos-Receptor para IgE. Sustancias que lesionan tejidos: agentes citotóxicos. Enzimas proteolíticas: tripsina, fosfolipasa A2, etc. Compuestos polimixina B,

polibásicos:

anafilotoxinas, bradicinina.

polipéptidos,

Compuestos oligobásicos: Fármacos diversos: curare, morfina, medios de contraste radioopacos, expansores plasmáticos

MASTOCITOS O CÉLULAS CEBADA

LIBERAN HISTAMINA,

SECRETAN HEPARINA (ANTICOAGULANTE),

FACTORES QUIMIOTÁCTICOS DE EOSINÓFILOS Y NEUTRÓFILOS, PROTEASAS NEUTRAS Y GLUCOSIDASAS.

TAMBIÉN SE FORMAN EN EL MASTOCITO: PROSTANOIDES y PAF.

Cada uno de estos factores contribuyen a la broncoconstricción,

•EXISTEN TRES TIPOS DE RECEPTORES: •H1: Endotelio, ML. bronquial, e intestinal; corazón (AV lento), terminaciones nerviosas periféricas Fosfolipasa C, IP3, Ca++ intracelular; diacilglicerol, Proteinkinasa C. •(RELAJACIÓN VASCULAR, INHIBICIÓN DEL APETITO, INTENSIFICAN VIGILIA, A NIVEL CENTRAL, EPIDERMIS, PRURITO; DERMIS, PRURITO Y DOLOR) •H2: Músculo liso vascular, glándulas exocrinas, células parietales, corazón, adenilatociclasa, AMPc, (RELAJACIÓN VASCULAR, SECRECIÓN GÁSTRICA, FC RÁPIDA, INOTROPISMO +). •H3 (SNC; SON AUTORRECEPTORES) •En sistema Gástrico: Gi / Inhiben Fosfolipasa C. •En MLV, asociado a canales de Ca++

ACCIONES MEDIADAS POR LOS RECEPTORES DE HISTAMINA • VASODILATACIÓN: disminución de periférica y de la presión arterial media. •

la

resistencia

EDEMA por extravasación líquida y de proteínas plasmáticas. Ejerce una acción directa sobre las células endoteliales de las vénulas poscapilares.

Predomina una acción vasodilatadora de los vasos más pequeños : arteriolas, metaarteriolas y esfínteres precapilares; esta acción es fundamentalmente de tipo H1 y parcialmente de tipo H2.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS A nivel cardíaco (H2): Inotropismo (+) Cronotropismo (+) Riesgo de Arritmias Sobre los vasos sanguíneos (H1 y H2) Vasodilatación en diversos territorios: vasos cerebrales, músculo esquelético, coronarias, mesentéricos, renales Vasodilatación Generalizada Disminución Presión arterial Taquicardia Refleja Rubor, dolor cutáneo, Cefaleas. H1 Endotelio: Producen NO y prostaciclina H2 Músculo liso: Relajación directa

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Células endoteliales venas poscapilares (H1):

•Contracción Células endoteliales •Amplia separación intercelular •Solo separa membrana basal •Aumento de permeabilidad •Extravasación de líquido, de proteínas plasmáticas y leucocitos •Edema localizado o generalizado Terminaciones nerviosas sensitivas de la piel (H1) •Prurito •Dolor

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Musculatura Lisa Gastrointestinal (H1): Aumento del tono y motilidad gastrointestinal: •Dolores abdominales •Náuseas y vómitos Musculatura lisa bronquial (H1 y H2): •Broncoconstricción moderada •Broncoconstricción mas intensa en asmáticos

ACCIONES FARMACOLÓGICAS Células secretoras gástricas •Parietales (H2): Abundante jugo gástrico, muy ácido •Principales: Aumento secreción de Pepsinógeno A nivel del SNC: •H1: Aumenta estado de vigilia, inhibe apetito, •Estimula el vómito y la tos.

EFECTOS FARMACOLOGICOS DE HISTAMINA • MÚSCULO LISO NO VASCULAR: CONTRACCIÓN • MÚSCULO LISO VASCULAR: CONTRACCIÓN- DILATACIÓN • CORAZÓN: INOTROPISMO, CRONOTROPISMO POSITIVO • TRIPLE RESPUESTA DE LEWIS: MÁCULA, AREOLA, PÁPULA • ACCIÓN SECRETAGOGA: HCL • LIBERACIÓN DE CATECOLAMINAS: GANGLIO, MÉDULA SUPRARRENAL • DOLOR: SENSIBILIZACIÓN, PRURITO • REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD: ALERGIAS, ANAFILAXIS

FÁRMACOS AGONISTAS HISTAMÍNICOS   H1: 2-metilhistamina, betahistina H2: 4-metilhistamina, impromidina, betazol H3: 2-alfa-metilhistamina

  Diagnóstico de aclorhidria. Sólo se usan los de tipo H2 en la prueba de secreción gástrica, para valorar la capacidad de la mucosa para segregar jugo gástrico ácido. Si no hay respuesta, se establece el diagnóstico.

FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS ANTI H1   Difenhidramina: intensa sedación y actividad anticolinérgica, baja incidencia de problemas gastrointestinales. Anticinetósico.   Clemizol, Mepiramina: Menor sedación, molestias gastrointestinales.   Clorfeniramina, feniramina. Menor sedación, efectos estimulantes centrales.   Clorciclizina, Cetirizina :Duración mas prolongada de la acción. Actividad histaminopéxica, útil en el asma bronquial y las rinitis alérgicas.   Prometazina:Anti H1, anticolinérgica, antiserotoninérgica, antidopaminérgica; En personas sensibles, por sobredósis, o en asociación con otros fármacos depresores del SNC.: Depresión central, hipotensión, hipotermia, depresión respiratoria. Uso infantil (restringido): Insomnio, irritación,

FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS ANTI H1 Terfenadina, Loratadina: Gran selectividad, sin acción colinérgica, escasa penetración al SNC. Escasa o nula acción sedante. Clemastina: fiebre del heno y los síntomas de las alergias, incluyendo la picazón en la la piel; urticarias; estornudos; rinorrea; y el enrojecimiento, picazón y lagrimeo de los ojos. Cinarizina: además con acción vasodilatadora Ciproheptadina; Pizotifeno: buena actividad antiserotonina; empeados en el tratamiento de la migraña.

USOS TERAPÉUTICOS: Rinitis alérgica, Conjuntivitis alérgica, Rinorrea, Estornudo,Picor de ojos, nariz, garganta. En las rinitis catarrales y gripales, (acción anticolinérgica). En la urticaria aguda, actúan más sobre el picor y menos sobre el edema Dermatitis atópicas y de contacto: Alivio del prurito Angioedema: 1ero adrenalina inyectable; 2do Hidrocortisona iv., 3ero Antihistamínico i.m. Reacciones anafilácticas: Graves: 1ero Adrenalina; 2do Cortisol Si son menos graves , los antihistamínicos se usan para la urticaria, el edema y el picor.

EFECTOS ADVERSOS

SNC Sedación (1era Generación solamente) Mareo, tinnitus, descoordinación Fatiga, visión borrosa Diplopía Euforia Nerviosismo Insomnio Aumento del apetito

SISTEMA GASTROINTESTINAL: Anorexia, nauseas, vomito, molestias epigástricas, estreñimiento, diarrea Efectos muscarínicos (1era . Generación) Xerostomía Sequedad de vías respiratorias Tos, retención urinaria, disuria (no con Terfenadina, loratadina).

ASPECTOS FARMACOCINETICOS Buena absorción oral Biodisponibilidad menor a 50% Elevado fenómenos de Primer Paso Cmax: 2-3 hrs. Metabolismo hepático CYP-3A4 Anti H1 de 2da generación no atraviezan la BHE Unión a Proteínas: > 80%

t1/2 (h) Cetirizina Loratadina Terfenadina

7-10 13-15 16-20

Difenhidramina 3-5 Clorfeniramina 13-20

Duración (h)

Vd(L/kg)

12-24 24 12-24

0,5 120 3

3-6 4-6

3-7 3-10

TAREA: Averigue qué es “Torsade de pointes” y qué relación tiene con el uso de ciertos antihistamínicos

FDA B: Probablemente seguros, sin toxicidad en estudios animales y/o no toxicidad demostrada en estudios controlados con mujeres. CATEGORÍA B Dexclorfeniramina: Antialérgico, sedación Difenhidramina: Inductor del sueño Dimenhidrinato : Antimareos, antialérgico Doxilamina: Inductor del sueño Ciproheptadina: Orexígeno Loratadina: Antialérgico, No sedante Cetirizina: Antialérgico, Trat. de la Rinitis

FDA C: Efectos adversos en estudios animales, sin estudios controlados disponibles en mujeres CATEGORÍA C Bromfeniramina: Antialérgico Triprolidina: Antialérgico, somnolencia Clemastina: Antialérgico Hidroxicina: Antialérgico,somnolencia Fexofenadina: Rinitis, No sedante

Alergol Inmunol Clin, Junio 1999 Vol. 14, Núm. 3, pp. 158-159 B Sin evidencia de riesgo en estudios humanos, pese a riesgo aumentado en estudios animales, o Sin riesgo en estudios animales, aunque sin datos disponibles en humanos. C Riesgo aumentado en estudios animales, sin datos disponibles en humanos, o No datos disponibles en estudios animales ni humanos.

NO USAR AÚN Ebastina: Antialérgico, no sedante Azelastina: Rinitis, no sedante Mizolastina: Antialérgico, Rinitis, somnolencia Desloratadina: Antialérgico, No sedante Terfenadina: Rinitis, alergias, No sedante, Modifica QT

ANTIHISTAMINICOS EN LA LACTANCIA MATERNA - Información limitada - No hay evidencia que disminuya la producción de leche -Antihistamínicos de acción corta y media pueden producir sedación e irritabilidad en los niños, aunque se consideran seguros. - Se recomienda evitar nuevos antihistamínicos hasta contar con más información: Terfenadina - Clorfenamina se considera segura -Preparados que contienen además descongestionantes pueden ocasionar irritabilidad en el niño - Pueden ser utilizados descongestionantes nasales -No se han reportado efectos adversos con loratadina, se considera seguro Universidad de Chile Departamento de Pregrado Cursos de Formación General

ANTI H2

RANITIDINA, FAMOTIDINA

Esquema Bomba H+-K+

Célula tipo enterocromafin

ANTIHISTAMINICOS ANTI-H2: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina · Son selectivos anti-H2 · Alteran la secreción de ácido gástrico mediada por Histamina · Alteran mínimamente otras funciones fisiológicas · Antagonizan secreción de HCl mediada por Gastrina · En menor grado antagonizan a los agonistas muscarínicos · Inhiben la secreción basal (en ayunas) y nocturna · Reducen la secreción de HCl provocada por alimentos y bocadillos.

ANTIHISTAMINICOS ANTI-H2: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Nizatidina •Reducen el volumen del jugo gástrico y la (HCl) · Se absorben con rapidez administración oral · Concentración Plasmática máxima: 1 - 2 horas · Metabolismo de primer paso: 50% biodisponibilidad · Vida media: 2-3 horas · En gran parte se excretan intactos por la orina · Ranitidina es principalmente metabolizado en el hígado

· Su depuración renal excede a la tasa de filtración glomerular

Antihistamínicos RAM: Baja incidencia < 3%. 1.- Función limitada de los H2 (reducida al estómago). 2.- Mala penetración en la Barrera hematoencef. normal Cimetidina: Principalmente inyectable, i.m. e i.v. RAM: Trastornos de la lactancia, cefalalgia, mareos, náusea, mialgias, erupciones cutáneas y prurito. Síntomas relacionados con el SNC, somnolencia, confusión, en ancianos y en enfermedad renal. Pérdida de la líbido, impotencia y ginecomastía

USOS TERAPÉUTICOS •Úlcera duodenal •Úlcera gástrica •Reflujo gastroesofágico •Esofagitis por reflujo •Úlceras por estrés •Medicación preanestésica (aspiración de contenido ácido del estómago). •Urticaria aguda (anti H1 + anti H2)

Embarazo: categoría B de la FDA. •La Ranitidina atraviesa la placenta en un 90% (endovenoso) y un 38% (oral). •Se han observado defectos cardiovasculares en algunos recién nacidos cuyas madres han estado expuestas a ranitidina durante el primer trimestre del embarazo, no existen datos suficientes para una posible asociación. •Se ha usado sola o en combinación con antiácidos para prevenir la aspiración ácida gástrica (síndrome de Mendelson) previa al parto o cesárea sin observarse efectos adversos. •El uso de este medicamento sólo se acepta en casos de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.

•Madres lactantes: la ranitidina alcanza una concentración en leche materna hasta 6,7 veces mayor que en el plasma materno a las 6hs. de su administración. •A causa de las altas concentraciones alcanzadas en leche se recomienda suspender la lactancia o evitar la administración de este medicamento,

•FAMOTIDINA no se recomienda en el embarazo y solo debería ser prescrito si claramente fuera necesario. •Antes de utilizar Famotidina en la embarazada, deben sopesarse los beneficios potenciales frente a los posibles riesgos. •Se ha detectado Famotidina en la leche materna. •Las madres lactantes deben suspender el tratamiento con Famotidina o interrumpir la lactancia

Efectos sobre órganos y tejidos: H1 órgano/tejido

H2

H3 Modulación  presináptica de la  síntesis y liberación  de Histamina y otros  Neurotransmisores  5HT y ACh

Sistema Nervioso  Central

Vigilia, dolor y temperatura,  Liberación ADH, ACTH y  encefalinas Glucogenólisis

Actividad cerebral,  temperatura y  secreción de  prolactina.

Glándulas  Suprarrenales

Secreción de catecolaminas  en medula suprarrenal 

 

 

Estómago

Contracción

Secreción de acido  clorhídrico (HCL) y  pepsina. También  produce relajación.

 

Útero

Contracción

 

 

Corazón

Inotropismo (+),  Cronotropismo (+) y  disminución de la  conducción A - V.

Inotropismo (+),  Cronotropismo (+)  y Batmotropismo  (+)

 

Vasos

Vasodilatación (por el Factor  Relajante Derivado del  Endotelio (óxido nítrico).  Aumento de la  permeabilidad vascular.

Vasodilatación  (Mediada por AMPc).  Inhibe la activación de  Neutrófilos. Induce  quimiotaxis de  Basófilos, citotoxicidad  de Linfocitos T y  producción de  citoquinas.

 

Pulmones

Broncoconstricción y  disminución de las  secreciones

Broncodilatación.

 

Piel

Purito (en la epidermis) y  dolor (en la dermis).