Ansioliticos Graduacao Med 2008 Versao Curta

DROGAS ANSIOLÍTICAS

Anxiety (Edvard Munch, 1894)

TRANSTORNOS DE ANSIEDADE - DSM IV TRATAMENTO (1a. ESCOLHA) ANTIDEPRESSIVOS

ANTIDEPRESSIVOS/ BENZODIAZEPÍNICOS ALTA POT. ANTIDEPRESSIVOS ANTIDEPRESSIVOS

BENZODIAZEPÍNICOS/ BUSPIRONA/ ANTIDEPRESSIVOS

DROGAS ANSIOLÍTICAS • BENZODIAZEPÍNICOS • Diazepam, Bromazepam, Lorazepam, Clonazepam, Alprazolam • AZASPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS • Buspirona, Gepirona, Ipsapirona OUTROS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DA ANSIEDADE • Antidepressivos (Tricíclicos, ISRS, Venlafaxina) •  •  •  • 

SÍNTESE E METABOLISMO DO ÁCIDO GAMA-AMINO BUTÍRICO (GABA)

BENZODIAZEPÍNICOS E RECEPTOR GABA-A § MODULADOR POSITIVO (“AGONISTA”) ALOSTÉRICO DO GABA NOS RECEPTORES GABAA § AÇÃO EM SÍTIOS (“RECEPTORES” BDZ OU ) PRÓPRIOS NO RECEPTOR GABAA § AUMENTO DA FREQÜÊNCIA DE ABERTURA DOS CANAIS DE CLORO

BENZODIAZEPÍNICOS E RECEPTOR GABA-A

PATCH-CLAMP RECORDING OF SINGLE-CHANNEL GABA EVOKED CURRENTS IN MOUSE SPINAL CORD NEUROS

CHANNEL OPENING ELICITED BY GABA

DIAZEPAM INCREASES THE FREQUENCY OF CHANNEL OPENING

PHENOBARBITAL PROLONGS THE DURATION OF CHANNEL OPENING

(Twyman et al., 1989)

BENZODIAZEPÍNICOS E AMINO-ÁCIDOS NEUROTRASMISSORES

RECEPTOR GABAA, SUBUNIDADES E EFEITO DO DIAZEPAM •

Receptores GABAA – estrutura heteromultimérica – 5 subunidades polipeptídicas transmembrana por complexo receptor/ canal –   –  

–  –  –  

(Möhler et al.,

“RECEPTORES” BDZ1 () E BDZ2 (

AUTORADIGRAFIA DA DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES BDZ1 () E BDZ2 (  BDZ1)    

DISTRIBUIÇÃO DIFERENCIAL DOS RECEPTORES BDZ1 () E BDZ2 (  



LIGANTES DO “RECEPTOR” BENZODIAZEPÍNICO (

Greaff, 1999

FLUMAZENIL E “RECEPTOR” BENZODIAZEPÍNICO

OCUPAÇÃO DOS “RECEPTORES” BZD, INFLUXO DE ClE EFEITOS COMPORTAMENTAIS

EFEITO COMPORTAMENTAL

+

INFLUXO DE Cl-

BASAL

AGONISTA TOTAL

PARADA RESPIRATÓRIA SEDAÇÃO AMNÉSIA

AGONISTA PARCIAL

ANTICONVULSIVANTE ANSIOLÍTICO

ANTAGONISTA

_

AGONISTA INVERSO

0%

100% OCUPAÇÃO DOS “RECEPTORES” BENZODIAZEPÍNICOS

PRÓ-MNÉSICO CONVULSIVANTE

BENZODIAZEPÍNICOS EFEITOS CLÍNICOS

• ANSIOLÍTICO • HIPNÓTICO • MIORRELAXANTE • ANTICONVULSIVANTE • AMNÉSICO

Relação Dose Resposta Coma

Barbitúricos

Depressão Medular Efeitos SNC

Benzodiazepínicos

Anestesia Hipnose Sedação, Desinibição, Ansiólise Aumento da dose

Possível efeito seletivo anticonvulsivante e relaxante muscular

ESTRUTURA QUÍMICA DOS BENZODIAZEPINICOS 1,4 BDZ: N nas posições 1 e 4 do anel BDZ – diazepam, clordiazepóxido, bromazepam, clonazepam, lorazepam 1,5 BDZ: N nas posições 1 e 5 do anel BDZ – clobazam BDZ tricíclicos: 1,4 BDZ com anel adicional fundindo as posições 1 e 2 – alprazolam, midazolam

1,4 BDZ

ESTRUTURA QUÍMICA DOS BENZODIAZEPINICOS

tricíclicos

BENZODIAZEPÍNICOS FARMACOCINÉTICA • ALTAMENTE LIPOFÍLICOS: • BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL • RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC

EFEITOS CLÍNICOS E CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE DIAZEPAM (20 mg) IM, IV E ORAL

(Hillestad et al, 1974)

BENZODIAZEPÍNICOS FARMACOCINÉTICA • ALTAMENTE LIPOFÍLICOS: • BOA ABSORÇÃO GASTRO-INTESTINAL • RÁPIDA PENETRAÇÃO SNC • BOA BIDISPONIBILIDADE • METABOLISMO DE 1a. PASSAGEM (midazolam, brotizolam) • LIGAÇÃO PROTEINAS PLASMÁTICAS: • Extensa (99% diazepam; 66% clonazepam) • METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA: • OXIDAÇÃO (N-desmetilação e hidroxilação): metabólitos ativos (diazepam, bromazepam, alprazolam) • SOMENTE CONJUGAÇÃO: metabólitos inativos (lorazepam, oxazepam)

NEGRITO: COMERCIALIZADOS * METABÓLITOS ATIVOS

DURAÇÃO DO EFEITO DO DIAZEPAM DEPENDE DA CONCENTRAÇÃO DE NORDIAZEPAM

BENZODIAZEPÍNICOS – PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

* Incluindo metabólitos ** pró-droga - nordiazepam

EQUIVALÊNCIA DE DOSE (EFEITO ANSIOLÍTICO)

Alta potência

BENZODIAZEPÍNICOS EFEITOS ADVERSOS • SEDAÇÃO E DEPRESSÃO DO SNC   • ATAXIA • PREJUÍZO CONGNITVO: AMNÉSIA ANTERÓGRADA (Idosos   ) • DESINIBIÇÃO COMPORTAMENTAL • DEPENDÊNCIA • SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA

Suspensão de paroxetina e retorno dos sintomas ansiosos

ORIENTAÇÃO DE PACIENTES COM PRESCRIÇÃO DE BENZODIAZEPÍNICOS

Auchewski et al., 2004

PAPEL DA 5-HT E ANSIEDADE E DEPRESSÃO Deakin, Graeff e Guimarães

Greaff, 1999

AZAPIRONAS/ AZASPIRODECANEDIONAS BUSPIRONA

BUSPIRONA FARMACOCINÉTICA • BAIXA BIODISPONIBILIDADE ( 4-6%) • PICO-PLASMÁTICO: 40-90 min • MEIA-VIDA: 2,5h • LIGAÇÃO PROTERÍNAS PLASMÁTICAS: 95% • METABOLIZAÇÃO HEPÁTICA: 1-pirimidinilpiperazina (1-PP) – antagonista 

TERAPÊUTICA • DOSE INICIAL: 15 mg/ DIA (divididos em 3 tomadas) • AUMENTO DA DOSE: 5 mg/DIA a cada 2-3 dias • DOSE MÉDIA: 30-40 mg/DIA (MAX. 60 mg/dia) • APRESENTAÇÃO: comprimidos de 5 e 10 mg

BUSPIRONA EFEITOS ADVERSOS • FADIGA • EXCITAÇÃO • INQUIETAÇÃO • INSÔNIA • NÁUSEAS • NERVOSISMO • SUDORESE • TONTURAS

COMPARAÇÃO ENTRE O EFEITO DA BUSPIRONA E DO CLORAZEPATO NA ANSIEDADE EM PACIENTES COM TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA

*

* *

* p<0,05 em comparação ao clorazepato

(Janicak et al. 1997)

COMPARAÇÃO ENTRE OS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DO T. DE ANSIEDADE

(adaptado de Argyopoulus et al., 2000)

ANSIOLÍTICOS: CUSTO MENSAL DO TRATAMENTO

1o

uso do BDZ como ansiolítico ou hipnótico é baseado nos parâmetros farmacocinéticos