Aminoglucosidos

AMINOGLUCOSIDOS, TETRACICILINAS Y ANFENICOLES AMINOGLUCOSIDOS Selman Waksman: “antibiótico”(1953), sustancia capaz de inhibir a ciertos microorganismos vivos Antimicrobiano: sustancia sintética Antibiótico: sustancia natural  1943 Streptomyces griseus (bacterias actinomicetales, Gram positivas, tiene caracteristicas en su pared que la hacen semejante a un hongo): actividad contra bacilo tuberculoso  1944 Uso clínico de Estreptomicina en tuberculosis  1952 Premio Nobel de Medicina  Neomicina (uso tópico) porque su uso sistémico trajo consigo una considerable toxicidad.  1957 Kanamicina, 1963 Gentamicina, 1968 Tobramicina: son derivados naturales  1975 Amikacina: es un compuesto sintetico. Tiene la capacidad de ser mas estable frente a la resistencia en ciertas bacterias (necesita más de dos mutaciones, o cambios enzimaticos). Se usa para el tratamiento de Pseudomonas sensible. Generalidades Son amino azúcares que producen alteración en la síntesis proteica como su mecanismo de acción fundamental. Se unen de forma irreversible a la subunidad 30S: inhibe tempranamente la formación de cadenas peptidicas que pueden ser fundamentales para la bacteria, provoca lectura y producción de proteínas anómalas. Efecto directo sobre la pared celular: desplazamiento de los iones bivalente como el calcio. Al desplazar el calcio se produce un poro en la pared de la bacteria y una entrada masiva del aminoglucosido, lo que lleva a la muerte celular. Tienen un efecto bactericida. El paso del antibiotico esta determinado por energia, por bombas, por consumo de oxigeno, esta es una de las rezones fundamentales por la que los aminoglucosidos no penetran para nada en tejidos con anaerobiosis (isquemicos, mal perfundidos o donde hay anaerobios) Características -Pobre absorción oral. Parvomcina se usa para el tratamiento de la criptosporidiasis porque como no se absorbe ejerce su efecto a nivel luminar.

-Vida media 2-3 horas -Volumen de distribución 0.3L/Kg (extracelular): volumen intravascular, se concentran mejor en el torrente sanguíneo que en los tejidos. -Efecto Dependiente de Concentración -Efecto post-antibiótico: después de que se exponen las bacterias al amino glucósido se siguen muriendo. -Efecto post-antibiótico leucocitario: favorece la capacidad del sistema inmune de opsonizacion y fagocitosis. -Dosificación una vez al día: por tener efecto dependiente de concentración. Excepto en la endocarditis por enterococo (3 veces al día) ya que hay un aclaramiento cardiaco muy rápido. -Pobre distribución en SNC (en los neonatos si se distribuyen), próstata, materia fecal, humor vítreo. -Entrada a la bacteria dependiente de pH, oxígeno y energía -Aclaramiento por filtración glomerular (reducido en ancianos y neonatos). En pacientes con falla renal se deben aumentar los intervalos de administración del medicamento o disminuir la dosis. Efectos Adversos Y Contraindicaciones. -Nefrotoxicidad: se acumula en los tubulos proximales, forma unos complejos de fosfolipidos, lo cual lleva a la ruptura y la muerte celular, la muerte genera la activacion del sistema renina-angiotensina-aldosterona, vasoconstricción y disminución de la filtración glomerular. La nefrotoxicidad es aditiva con otros nefrotoxicos como vancomicina, anfotericina, diuréticos y en los casos de pacientes hipovolemico o en shock. -En embarazo son categoría C (no hay estudios en humanos, lo estudios en animales sugieren que no es seguro). -Ototoxicidad: puede ser auditiva (para sonidos de alta frecuencia) o vestibular (lesión de las células vellosas de la coclea y el laberinto). Es un efecto menos percibido que la nefrotoxicidad, pero no menos frecuente. -Bloqueo neuromuscular cuando se administra infusiones muy rápidas (menores a 30 minutos), porque hay un desplazamiento importante de cationes como calcio. Produce un síndrome similar a la miastenia gravis. El antídoto seria Gluconato de Calcio. No se deben administrar a pacientes con enfermedad neurológica periférica ni a pacientes que hayan sido mordidos por serpientes neurotoxicas. La infusión debe pasar a 30-60 min. Indicaciones -Sepsis por Gram negativos. -Terapia combinada en infecciones por P. aeruginosa -Terapia combinada en infecciones por Enterococcus

-Tratamiento de Endocarditis: (Penicilina+Gentamicina). Se pretende hacer sinergia con la penicilina para el tratamiento de infecciones severas. -Tratamiento de Tuberculosis -Tratamiento de Brucelosis -Como monoterapia solo se utiliza en infección urinaria, de resto la terapia debe hacerse combinada. Los enterococos son resistentes a los amino-glucósidos. Si se administran como monoterapia no se esta haciendo nada. Se necesita usar un antibiótico que tenga efecto sobre la pared y que luego haga sinergia con el amino-glucósido. TETRACICLINAS Fueron descubiertas en 1948 por Duggar. La primera en ser utilizada fue la Aureomicina, la cual no fue muy utilizada por su toxicidad. Tienen una estructura tetraciclica de 4 anillos fusionados. Son de los mas utilizados porque tienen presentacion oral. Naturales: vida media mas corta, múltiples dosis al día, muy mal toleradas por los pacientes.  Tetraciclina  Clortetraciclina  Oxitetraciclina Semisinteticas: vida media mas prolongada, mas cómodas para el paciente. Efectos gastrointestinales.  Doxiciclina  Minociclina Glicilciclinas: son la modificación de la posición 9 del anillo tetracíclico. Tigeciclina. Mayor actividad frente a los anaerobios, Gram. positivos, gérmenes resistentes. Es la única tetraciclina parenteral en Colombia. Sus indicaciones de uso son sepsis abdominal e infecciones de tejidos blandos. Tiene un metabolismo predominantemente hepático (60%) con excreción biliar y fecal. Tiene pocas interacciones con el CYP450, por lo tanto los RAM no son tan significantes a parte del efecto gastrointestinal. Tiene muy mala actividad en la orina. Buena actividad a nivel intestinal. Excelentes concentraciones en los tejidos, pero muy malas concentraciones en sangre y en la orina. LIQUIDO/TEJIDO Vesícula biliar

CONCENTRACION EN TEJIDO Vs SUERO 38-veces

Colon

2.1-veces

Líquido de ampollas cutáneas

26% menor que en suero

Células Alveolares

78-veces

Líquido Epitelial

32% mayor que en suero

Pulmón

8.6-veces

Líquido Sinovial

0.58-veces

Hueso

0.35-veces

PRIMERA GLICILCICLINA DISPONIBLE COMERCIALMENTE - Agente de amplio espectro con cubrimiento de Gram positivos (SAMR, VRE), anaerobios, enterobacterias* y A. baumannii - No es afectada por BLEE (betalactamasas de espectro extendido)  Infecciones de piel y tejidos blandos  Infecciones intraabdominales Cuando aparece el Acinetobacter baumanii resitente al carbapenemico las opciones terapeuticas son Polimixina (se ha descontinuado por toxicidad pero se usa en estos casos) y Tigecilina. Tetraciclinas -Ingreso a la célula dependiente de transporte activo y puede haber complejos con iones Mg. Por eso la absorción por VO de tetraciclinas se puede ver afectada por sales de aluminio o de magnesio. -Unión reversible a subunidad ribosomal 30S: bacteriostático. Bloqueo de la unión del RNAt al ribosoma. Impide la elongación de cadenas peptídicas -Efecto Bacteriostático -Los mecanismos de resistencia serian modificación del sitio blanco y bombas de extrusión Características -Administración oral ó IV -Absorción incompleta en tracto gastrointestinal  Calcio, aluminio, bismuto, magnesio, hierro, Omeprazol, Ranitidina alteran su absorción  Alimentos mejoran su absorción. -Buena distribución incluyendo SNC debido a su liposolubilidad. No se le da a pacientes con meningitis porque son por VO, es bacteriostático y no se absorben bien. Pueden ser una opción en Toxoplasmosis cerebral si el paciente es alérgico a las sulfas. -Unión variable a proteínas (60-90%*)

-Vida media larga* 16-18 h: en especial las sinteticas -Excreción biliar fundamentalmente y un poco de urinaria -También se excretan por las Glándulas sebáceas (son tratamiento para el acne), Sudor, Lágrimas, Cruzan barrera fetoplacentaria (contraindicadas en el embarazo), Leche materna (contraindicadas en la lactancia). Producen daño en el esmalte dental y en el crecimiento de los cartílagos. -Bajo costo Interacciones -Anticonceptivos orales (< efectividad) -Digoxina, Metotrexato, Teofilina, Litio aumentan toxicidad de cumadínicos (warfarina) -Carbamazepina, Fenitoína, Rifampicina, etanol (↓) -Anestésicos fluorados (aumentan la toxicidad renal) -Antiácidos (altera su absorción)

Efectos Adversos Gastrointestinales  Pirosis  Ulceras esofágicas: tomar y permanecer de pie y con abundantes liquidos  Náuseas  Diarrea Cutaneos  Fotosensibilidad Otros

 Transtornos vestibulares  Alteraciones óseas (feto y niños)  Alteraciones del esmalte dental (feto y niños) Espectro Staphylococcus sp. Meticilino sensibles y meticilino resistentes. Enterococcus Sp. S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis: exacerbaciones de EPOC, neumonías. Enterobacterias sensibles Corynebacterium sp. Listeria monocytogenes: en pacientes alérgicos a betalactamicos. B. anthracis: la forma mas frecuente no es la del bioterrorismo, es la manifestación cutánea o carbunco que se produce en los ganaderos  P. acnes: en el acne.  Otros: Mycoplasma, Clamydia, Rickettsias, Espiroquetas, Mycobacterias (marinum, fortuitum, chelonae), Coxiella burnetii (causa de fiebre Q), Plasmodium falciparum resistente a cloroquina, E. histolytica, B. coli. En infecciones respiratorias, de transmisión sexual, terapia alternativa para la sífilis en pacientes alérgicos a penicilina, leptospirosis.         

AMFENICOLES Interfieren en la síntesis de proteínas. A nivel de la subunidad 50S. Bacteriostático. 1947 Cloramfenicol: Streptomyces venezuelae (bacteria filamentosa) 1948 Tiamfenicol fue el primero pero fue retirado por ser totalmente toxico. El único que queda es el Cloramfenicol. Características -Unión a subunidad ribosomal 50 S impidiendo la formación de uniones peptídicas -Efecto Bacteriostático para la mayora de microorganismo. En algunos puede tener efecto bactericida en altas concentraciones -Absorción intestinal rápida y completa. Oral es tan bueno como el IV -Biodisponibilidad cercana a 100% -Presentación oral e intravenosa  ORAL  En forma de succinato  Activación por lipasas pancreáticas  ENDOVENOSA  Palmitato, Esteroil-glicolato

-Buena distribución en todos los líquidos corporales especialmente en el SNC, (concentración SNC 60% de sérica) -Metabolismo hepático  Es inactivado por glucuronil transferasa lo cual explica sus efectos adversos en el embarazo  Inhibe el Citocromo P450 -Excreción renal (80-90%) Efectos adversos Hematológicos  Agranulocitosis  1:22.600 pacientes Síndrome Del Niño Gris  Totalmente contraindicado en el embarazo (categoría D) Gastrointestinales  Náuseas, vómito, diarrea Espectro  N. meningitidis  S. pneumoniae*: infecciones respiratorias y meningitis  H. influenzae*: infecciones respiratorias y meningitis  Staphylococcus sp.  Enterococcus sp.  Streptococcus sp.  Enterobacterias sensibles  Salmonella y Shigella sp.: tratamiento en fiebre tifoidea en países pobres  B. fragilis  Listeria monocytogenes: meningitis en inmunosuprimido alérgico a los betalactamicos.  Pseudomonas. Pseudomallei: común en países que cultivan arroz en el fango  Actinomyces  Rickettsia sp.  Chlamydia sp.  Mycoplasma sp.  Brucella sp.  Espiroquetas