Aberraciones Cromosomicas

Título: Aberraciones cromosómicas • Forma de Organización de la docencia: Conferencia. • Objetivo metodológico: Motivar al análisis sobre el origen y la expresión fenotípica de grandes defectos, balanceados y no balanceados, de los cromosomas humanos.

Objetivos de la conferencia • Identificar, a partir de su clasificación y tipos de defectos, los fenómenos que dan origen a las aberraciones cromosómicas. • Diferenciar de acuerdo con las alteraciones del cariotipo, entre aberración cromosómica balanceada y no balanceada. • Mencionar las alteraciones fenotípicas que caracterizan la expresión de las aberraciones cromosómicas.

MALFORMACIONES CONGENITAS: Antes de comenzar, vamos a definir algunos conceptos básicos como: Malformación: Es un defecto estructural primario de un organo o parte de el, que resulta de una anormalidad inherente en el desarrollo, o sea, su presencia implica que el desarrollo de un tejido en particular se ha interrumpido en su fase inicial o que ha tenido un desarrollo erróneo. Se conoce como malformación primaria o intrínseca. Disrupción:

Es la estructura anormal de un organo o tejido como resultado de la accion de factores externos que alteran el proceso normal de desarrollo. Se conocen como secundarias o extrínsecas.

La evolucion de un niño con una enfermedad genetica depende de la naturaleza del defecto de nacimiento y de las posibilidades de que pueda ser tratado satisfactoriamente, por lo que resulta de mucho valor establecer el diagnostico temprano y clasificar la enfermedad genetica.

ENFERMEDAD GENETICA : ( Se debe al efecto de los genes)

Monogenica ( Resultan del efecto de 1 solo gen ).

Por aberraciones

Poligenica

Cromosomicas

Resulta de la accion

( cromosomopatias )

de multiples genes, +

ENFERMEDAD MONOGENICA: Autosomica Dominante Sindrome de Waldenburg. Sindrome de Franceschetti. Sindrome de Treacher Collins.

Autosomica Recesiva Por alteraciones funcionales Enzimaticas. ( Errores innatos del metabolismo) - Fenilcetonuria. - Galactosemia.

Recesiva Ligada al cromosoma X. Existe un gen mutante anormal en el cromosoma X. - Hemofilias. - Displasia ectodérmica.

Dominante Ligada al X.

Muy rara.

TI POS DE ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS

• NUMÉRI CAS • ESTRUCTURALES

ABERRACIONES CROMOSOMICAS: ( Cambios de numero o estructura de los cromosomas). Numéricas Determinan una alteración del complemento cromosomico normal. Se originan por exceso o por defecto del numero normal de cromosomas.

Estructurales Son cambios de la estructura normal de los cromosomas; son heredables siempre que ocurran en los cromosomas de las celulas germinales.

ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS DE NÚMERO

• POLI PLOI DÍ AS • ANEUPLOI DÍ AS

ABERRACIONES CROMOSOMICAS NUMÉRICAS:

Complemento Cromosomico

Complemento Cromosomico

afectado en su totalidad.

afectado parcialmente.

Poliploidias: Presentan un múltiplo Aneuploidias: Presentan - exacto del numero haploide superior un complemento - a 2n. No se ven en humanos, solo productos cromosomico distinto abortados. Incluye los terminos: triploide y tetraploide ( 3n y 4n respectivamente).

su mecanismo de producción se invocan: - Una falla en la maduracion del ovulo o el

del numero diploide de cromosomas; puede ser:

2n-1, 2n+1, o sea un múltiplo no exacto del

sperma= no ocurre la reducción cromosomica

del numero haploide.

individuo triploide (3n), al ser fecundado por

Se producen por:

n ovulo o espermatozoide con el complemento cromosomico haploide.

¿ Por que ocurren la mayor parte de las aberraciones cromosomicas numéricas? . I - TRISOMIAS : La causa principal de casi todas las trisomías , y muy particularmente de la trisomía 21es el fracaso en la separación de uno de los cromosomas homólogos durante la anafase de la Meiosis I materna. Este fracaso en la separación de los bivalentes se denomina : no disyunción . Con menos frecuencia , la trisomía puede estar causada por la no-disyunción durante la meiosis II de las cromátidas hermanas . En cualquier caso se originan gametos que reciben dos cromosomas ( disomia) , y este gameto es fecundado se originara una trisomía .

Origen de la no disyunción:

Las consecuencias de la no disyunción en la meiosis I y en la meiosis II se presentan de diferente forma en los cromosomas encontrados en los gametos . Un error durante la meiosis I conducirá a que el gameto contenga ambos cromosomas homólogos de un par cromosómico . Por el contrario , la no disyunción en la meiosis II originara un gameto con dos copias de uno de los cromosomas homólogos . Estudios realizados con marcadores centromericos han demostrado que la mayor parte de los niños con trisomías autosómicas han heredado su cromosoma adicional como resultado de una no disyunción durante las divisiones meioticas maternas .

Los marcadores centromericos se deben utilizar para este tipo de estudios , ya que , debido a la recombinación , el uso de marcadores de brazos cromosómicos puede falsear los resultados. La no disyunción puede ocurrir durante los primeros estadios del desarrollo del cigoto , como consecuencia , se podría originar la presencia de dos o mas líneas celulares con diferente numero de cromosomas. Este fenómeno es conocido como mosaicismo.

Causa de la no disyuncion : La causa de la no disyunción no se conoce bien. La explicación mas favorable es el efecto del envejecimiento del ovocito primario , pudiendo permanecer mas de 50 años . Es posible documentar la estrecha asociación que existe entre la edad materna y la incidencia del Síndrome de Down. La edad materna también influye en las trisomías 13 y 18. Aun no se conoce como o por que el incremento de la edad materna predispone a la no disyunción . Sucesivas investigaciones han demostrado que la ausencia de recombinación durante la profase de la meiosis I predispone a la subsiguiente no disyunción. Esto no resulta sorprendente si tenemos en cuenta que los quiasmas se forman después de la recombinación y son los responsables de mantener juntos los pares homólogos hasta la posterior separación durante la diacinesis. Sin embargo , en la hembra la recombinación ocurre antes del nacimiento , y los acontecimientos de no disyunción entre los 15 y 50 años mas tarde.

Esto sugiere que ,al menos , dos factores pueden estar relacionados con la no disyunción ; el primero es la ausencia de recombinación entre cromosomas homólogos en el ovario fetal, y el segundo , las anomalías en la formación del huso muchos años después. Una explicación alternativa para asociar la edad materna con un incremento en el riesgo de trisomías autosómicas es que la supervivencia de los embriones trisomicos puede ser el resultado de una reducción de la competencia “ inmunológica” debida a la edad materna . La evidencia de esta teoría aun se encuentra limitada . Otros factores implicados como causas de la no disyunción incluyen la radiación y el retraso en la fecundación después de la ovulación .

Se ha demostrado en animales un aumento en la incidencia de embriones aneuploides como consecuencia de un aumento en el intervalo entre la ovulación y la fecundación . Se ha sugerido que esto podría acontecer en la relación entre la edad materna y el síndrome de Down , ya que con el incremento de la edad , las relaciones sexuales son menos frecuentes , siendo por consiguiente , mas probable el retraso en la fecundación . La historia todavía puede ser mas complicada por el hecho de que en algunas especies , tales como la drosophila , la no disyunción esta sometida a control genético . Esto podría ocurrir en algunas familias que parecen mas propensas a la no disyunción recurrente.

II - MONOSOMIA : Se denomina monosomia a la ausencia de un cromosoma . Puede originarse también por la no disyunción meiotica . Si uno de los gametos recibe dos copias de uno de los pares de cromosomas homólogos ( disomia), el otro gameto correspondiente no llevara copia de ese cromosoma ( nulisomia). La monosomia también puede causarse por la perdida de un cromosoma durante la ascensión polar en la anafase , fenómeno conocido como retraso anafasico .

III – POLIPLOIDIA : Las células poliploides pueden contener múltiples copias de la dotación haploide . En la especie humana la triploidia es relativamente frecuente en las muestras estudiadas de abortos espontáneos . Continuar hasta la mitad del embarazo es raro . Solo han sido descritos unos cuantos triploides nacidos vivos , aunque no sobrevivieron . La causa de la triploidia puede ser el fracaso en la maduración de la división meiotica en el óvulo o espermatozoide , provocando , por ejemplo, la retención del corpúsculo polar o la formación de un espermatozoide diploide . Alternativamente , la causa puede ser la fecundación de un óvulo por dos espermatozoides , lo que se conoce como dispermia.

Cuando la triploidia resulta por la presencia de un juego o dotación cromosomica adicional de origen paterno , la placenta se desarrolla excesivamente , conociéndose estos acontecimientos como cambios hidatiformes o mola hidatídica . Por el contrario ,cuando la triploidia resulta por un juego adicional de cromosomas de origen materno , la placenta no se desarrolla , siendo esta muy pequeña . La triploidia generalmente induce el aborto espontáneo temprano.

POLI PLOI DÍ AS • El número de cromosomas difiere de

lo normal (2n = 46) y es un múltiplo exacto de n (set haploide), superior a 2n.

ANEUPLOI DÍ AS

• El número de cromosomas difiere de lo normal (2n = 46) y es un múltiplo no exacto de n (set haploide).

ANEUPLOIDIAS:

No disyunción: ************ Falla en la segregación de cromosomas homologos, ocurre tanto en la primera como en la segunda división meiotica, o en ambas a la vez= cuando ocurre la fecundación, con un gameto normal, aparecen en el cigoto mas de 2 cromosomas de un par en cuestion. Si son 3 se llama: trisomia. Si son 4: tetrasomia (2n+2), Si son 5: pentasomia ( 2n+3).

Anafase retardada *************** Consiste en que uno de los cromosomas, durante la anafase, se retrasa en ir hacia uno de los polos celulares, al terminarse la telofase se pierde.

NO DI SYUNCI ON EN MEI OSI S I

Las aneuploidias

ocurren tanto en gametos femeninos como masculinos, e involucran tanto a cromosomas autosomicos como a cromosomas sexuales. Entre las aneuploidias mas frecuentes de cromosomas autosomicos tenemos: -

Trisomia 21 o Síndrome de Down: Tiene 3 elementos en el par 21.

Trisomia 18 o Síndrome de Edwards: Presenta 3 cromosomas del grupo E en el par 18. Su formula cromosomica puede ser: 47,XX + 18, o puede ser 47, XY + 18. Trisomia 13 o Síndrome de Patau: Tiene 3 representantes del par 13.

Entre las aneuploidias que involucran a cromosomas sexuales tenemos: Síndrome de Turner: Es la unica monosomia viable resultante de la ecundación de un gameto carente de cromosoma sexual, por un ameto normal portador de un cromosoma X . Su formula cromosomica es: 45 X. Síndrome de Klinefelter: Un gameto con dos representantes del romosoma X, es fecundado por un gameto masculino normal, su ormula cromosomica es 47 XXY. Trisomia XXY: Denominada también: superhembra. Tetrasomia del cromosoma X: Cariotipo con 48 cromosomas, por xistir 4 representantes del X. Pentasomia del X: Muy poco frecuente, el estudio cromosomico

ABERRACIONES ESTRUCTURALES: ambios de la estructura normal de los cromosomas; son heredables siempre y cuando ocurran en los cromosomas de las celulas germinales. Pueden ser balanceadas o desbalanceadas en dependencia de que se conserve o no todo el material genético. Las desbalanceadas son: Deleciones (Síndrome de Cri du chat) Duplicaciones (generalmente menos dañina que la deleción) Cromosomas en anillo Isocromosomas (Síndrome de Turner por isocrom. Xq ). as balanceadas son: Translocaciones: recíprocas, no recíprocas y robertsonianas Inversiones: Pericéntricas y paracéntricas.

DELECI ON I NTERSTI CI AL

Entre los ejemplos mas conocidos de deleciones tenemos: la delecion de los brazos cortos del cromosoma numero 5 que da lugar al Síndrome de Cri du Chat o Síndrome de Maullido de Gato. Su formula cromosomica es: ( 46,XX 5p- ) o ( 46, XY 5p- ). Duplicaciones: Se caracteriza porque ocurre la duplicación de un segmento del cromosoma, se puede extender a la duplicación de uno o varios genes , pero mas frecuentes la de un solo gen. Se producen por un entrecruzamiento desigual, que tiene lugar cuando dos cromosomas homologos se aparean desplazados, dando lugar, al ocurrir la recombinacion, a cromosomas con genes duplicados y a cromosomas con genes total o parcialmente delecionados. Mediante este tipo de aberración estructural se producen nuevos genes; los cuales evolutivamente dan lugar a otros con funciones diferentes. Ejemplo: El gen 2 de la haptoglobina ( Hp): proteina del suero codificada por 2alelos: Hp1 y Hp2. El gen Hp2 se origino por duplicación del Hp1. Inversiones: Se caracteriza por sufrir una o dos rupturas de los cromosomas con la subsecuente reconstrucción invertida del fragmento que se rompe.

INVERSIONES:

Paracentricas

El fragmento invertido no incluye al centromero

Pericentricas

El fragmento invertido incluye al centromero.

as inversiones no son causa de malformaciones en el individuo que los porta , ya que es la misma dotación genetica; pero si son causa de cigotos no viables en los descendientes de estas personas. Esto se debe a que en la meiosis el cromosoma invertido, al aparearse con su homologo normal y producirse entrecruzamiento, puede dar lugar, como consecuencia de la recombinacion, a cromosomas acentricos y dicentricos, en el caso de las inversiones paracentricas y a cromosomas con genes duplicados y delecionados en el caso de las pericentricas. Los descendientes de individuos portadores de inversiones pueden ser: Niños normales. Portadores de la inversión. Muertos al nacer. Nacidos con multiples malformaciones.

I NVERSI ÓN PERI CÉNTRI CA

Translocaciones: Consiste en la transferencia de fragmentos de un cromosoma a otro no homologo. TRANSLOCACIONES: Reciprocas

No reciprocas

Ruptura en 2 cromosomas no homologos y los fragmentos de estos se insertan intercambiados.

Ruptura de un cromosoma no homologo, es decir sin intercambio.

Da lugar a un fenotipo normal, pero puede originar gametos que al ser fecundados daran origen a cigotos: normales portadores de translocacion reciprocas y cigotos con monosomias y trisomias parciales.

Fusion centromerica o robertsonianas.

La ruptura suele ocurrir a nivel del centromero o cercano a el y se Intercambian brazos completos.

El fenotipo del individuo portador es normal, pero puede dar origen a cigotos con alteraciones similares a las descritas en las translocaciones reciprocas.

Ocurre en cromosomas acrocentricos. El individuo presenta fenotipo normal y en su cariotipo se cuentan 45 cromosomas, pues aparentemente se pierde uno y aparece uno nuevo submetacentrico, formado por los brazos largos de estos, translocados.

TRANSLOCACI ON RECÍ PROCA

TRANSLOCACI ON I NSERCI ONAL

TRANSLOCACI ÓN POR FUSI ÓN CENTROMÉRI CA Ó ROBERTSONI ANA

Isocromosomas: Tiene lugar en el curso de la anafase de la mitosis, o de la segunda división meiotica o ecuacional, ya que es el resultado de una división anormal del centromero, la cual se produce en sentido perpendicular al eje longitudinal del cromosoma y no paralelo a este; como debia ser: esto da lugar a dos cromosomas que tienen la misma información genetica ( iso= igual) en ambos brazos.

Si esta aberración tiene lugar, en el curso de la anafase de la segunda división meiotica, los isocromosomas formados pasan a los gametos y se producen , al ser fecundados por un gameto normal, cigotos con trisomias de brazos cortos o de brazos largos del cromosoma que presente esta alteracion.

I SOCROMOSOMA DE BRAZO LARGO

i(q)

ENFERMEDADES GENETICAS POLIGENICAS: Resultante de la accion de multiples genes, que sumado a la accion de factores ambientales, da lugar a enfermedades que se transmiten por la llamada: Herencia Multifactorial.

ANOMALIAS CONGENITAS Son defectos del desarrollo, presentes al nacer, pero que no presentan modificaciones groseras de la estructura. - Ejemplo: Errores innatos del metabolismo.

MALFORMACIONES CONGENITAS Defectos estructurales, presentes al nacer, debidos a un trastorno del desarrollo prenatal, en epocas tempranas de la morfogénesis.

CLASIFICACION ETIOLÓGICA DE LAS MALFORMACIONES CONGENITAS:

CAUSAS GENETICAS

Herencia Monogenica. Herencia Multifactorial. * Sin Umbral * Con Umbral ( Labio Leporino con o sin fisura palatina y

CAUSAS AMBIENTALES

Factores Teratogenos Medicamentos (talidomida, antiepilépticos, esteroides, tabletas anticonceptivas, etc) - Radiaciones. - Anoxia Prenatal.

CAUSAS DESCONOCIDAS

El 40 % de las malformaciones son de causa desconocida.

RESUMEN:

CUANDO SOSPECHAR DE UNA ENFERMEDAD DE ETI OLOGÍ A CROMOSÓMI CA?

MANI FESTACI ONES CLI NI CAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSÓMI CAS ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS AUTOSÓMI CAS

• Antecedentes personales y/ o familiares

• Crecimiento y desarrollo • Patrones ó signos dismórficos • Malformaciones congénitas

MANI FESTACI ONES CLI NI CAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSÓMI CAS • ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS AUTOSÓMI CAS Antecedentes personales y/ o familiares: Pérdidas de embarazos y/ o malf. congénitas Fertilidad diminuída (especialmente en hombres portadores) Prematuridad y/ o bajo peso al nacer Hipotonía muscular en RN

• ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS AUTOSÓMI CAS

Crecimiento y desarrollo: Retraso en el desarrollo pre y postnatal Retraso mental

•ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS AUTOSÓMI CAS Patrones ó signos dismórficos (frecuentes en cara, genitales y extremidades)

LOS RASGOS DI SMÓRFI COS NO DEBEN CONSI DERARSE AI SLADAMENTE SINO MÁS BI EN EN CONEXI ÓN LOS UNOS CON LOS OTROS

ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS AUTOSÓMI CAS

• Malformaciones congénitas frecuentemente asociadas a las AC autonómicas:

Labio leporino / paladar hendido Atresia esofágica, duodenal, fístula TE, atresia anal Onfalocele Malformaciones cardiovasculares Malformaciones renales Malformaciones del SNC (holoprosencefalia y agenesia del cuerpo calloso) Ausencia / hipoplasia del radio Microftalmía, coloboma ocular

MANI FESTACI ONES CLI NI CAS DE LAS ENFERMEDADES CROMOSÓMI CAS • ABERRACI ONES CROMOSÓMI CAS SEXUALES

I nfertilidad (casi constante) Alteraciones en los caracteres sexuales secundarios EL RM Y LOS PATRONES DI SMORFI COS NO SON CARACTERÍ STI COS

El diagnostico preciso de un Síndrome determinado, entre el 0.7% de los lactantes, que nacen con malformaciones multiples, es un prerrequisito necesario para proporcionar un pronostico y elaborar un plan de tratamiento para la criatura afectada, así como para dar asesoramiento genetico a los padres. A continuación , a modo de resumen , ofrecemos algunas ilustraciones de interes, relacionadas con los conocimientos impartidos.

Sin embargo, no todos los defectos congénitos tienen estas etiologías genéticas • Ejemplos de malformación, displasia, disrupción y deformación.

MALFORMACION

DEFORMIDAD

DISRUPCION

¿?

TIPOS DE DEFECTOS CONGÉNITOS, ATENDIENDO A SU SEVERIDAD PROPORCIONES

• Defecto congénito mayor

• Defecto congénito menor

• Signos dismórficos

Las malformaciones son defectos congénios cuyo factor causal es una mutación genética que involucra •

a genes comprometidos en el desarrollo. En ocasiones estos defectos se deben a funcionamiento anormal de células específicas por anormalidades de las estructuras internas de éstas y que entonces se producen defectos congénitos a los que se les denomina displasia

CONCLUSIONES: • Los defectos congénitos no siempre son debidos a defectos genéticos, el proceso de desarrollo embriofetal es tan delicado que cualquier teratógeno puede alterar este orden produciendo anormalides del desarrollo.