18. Biosintesis De Lipidos

nadan en un mar de agua, y tienen un mar de aceite Herman Melville nadando en ellas” “Extractos” – Moby Dick

Ballena Jorobada Megaptera novaeangliae

BIOSINTESIS DE LIPIDOS Andrea Pedrero C. BQ Facultad de Medicina Universidad Católica del Norte

LIPIDOS Conjunto de moléculas biológicas definidas por su baja solubilidad en agua y alta solubilidad en solventes no polares Insolubilidad en agua contribuye a que sean difíciles de digerir, transportar y metabolizar Moléculas de elección como reservorio energético

Tipos de Lípidos Eicosanoides

Colesterol

Importancia de los Lípidos •

Almacén energético

•

Principal constituyente de membranas celulares

•

Lípidos especializados sirven como:

Pigmentos (retinal, caroteno) • Cofactores (vitamina K) • Detergentes (sales biliares) • Transportadores (dolicoles) • Hormonas (derivadas vitamina D y hormonas sexuales) • Mensajeros intracelulares (derivados de fosfatidil inositol) y extracelulares (eicosanoides) •

En general…. •

Son vías endergónicas y reductoras

•ATP

y NADPH

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS Y EICOSANOIDES

“CABEZA”

“COLA”

14 – 24 C

Etapas de la biosíntesis • Formación del MalonilCoA • Síntesis de Palmitato (16:0) • Elongación y desaturación

Formación de Malonil-CoA • HCO3• AcetilCoA • NADPH

ATP

Citrato sintetasa

ATP-citrato liasa

carboxilasa

NADP+ Enzima málica

Síntesis de Malonil-CoA Acetil CoA Carboxilasa

Regulación de AcetilCoA carboxilasa Activador alostérico (- a fosfofructokinasa evitando glicolisis)

Modificación covalente

Retroalimentación negativa

Regulación de AcetilCoA carboxilasa Activa: citrato Inhibe: palmitoil CoA

(trímero)

Etapas de la biosíntesis • Formación del MalonilCoA • Síntesis de Palmitato (16:0) • Elongación y desaturación

Sintasa de Ácidos Grasos

Complejo proteico multifuncional, formado por dos sub-unidades (260 kD c/u), con 7 sitios activos cada una y una proteína transportadora de grupos acilo (ACP) ACP: proteína de bajo PM y con un residuo fosfopanteteína (grupo prostetico) en un extremo

(16:0)

ÁCIDO GRASO SINTASA

Sintasa de Ácidos Grasos

+ TE: tioesterasa

Brazo de fosfopanteteina

Cisteína

Origen de los carbonos

Primer paso: ingreso de un acetilCoA al extremo que tiene cisteína y la entrada de malonilCoA al extremo con panteteína

AT: acetil CoA- ACP transacetilasa MT: malonil CoA ACP transferasa

Condensación

KS: β-cetoacil-ACP sintasa

Reducción

KR: β-cetoacil-ACP reductasa

Deshidratación

HD: β-D hidroxiacil-ACP deshidratasa

Reducción

ER: Enoil ACP reductasa

Transferencia de la cadena del extremo panteteína al extremo cisteína para que ingrese un nuevo malonil CoA

AT: Acetil CoA ACP transacetilasa

Complejo AG sintasa

1 Acetil CoA Por A. Graso

Entran 3 C

Quedan 2 C

1 Malonil CoA por ciclo

translocación

reducción condensación

reducción

deshidratación

ω

7 α

Acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH(H+) Palmitato + 8CoA-SH + 7HCO3- + 14 NADP+ + 6 H2O

Reacción neta: 8 acetil CoA + 7 ATP + 14 NADPH(H+) Palmitato + 8CoA-SH + 14 NADP+ + 6H2O + 7ADP + 7Pi

Etapas de la biosíntesis • Formación del MalonilCoA • Síntesis de Palmitato (16:0) • Elongación y desaturación

1. Elongación en Retículo endoplasmatico

-dador de C: malonil CoA -Poder reductor: NADPH - transporte grupos acilo: CoA, no ACP -múltiples enzimas separadas

2. Elongación en mitocondria

- dador de C: acetil CoA -Dador de e- :NADH y NADPH -Similar al proceso inverso de β-oxidación

Insaturaciones En el retículo endoplasmático  Mamíferos : siempre la primera es el carbono 9 y las que siguen se pueden realizar por delante de esta insaturación  Enzima: esteroil-CoA desaturasa (sobre ac. Palmitico o ac. Oleico)  Palmitoleato: 16:1 D9 esenciales  Oleato: 18:1 D9  Linoleato: 18:2 D9,12 (w-6) 



Linolenato: 18:3 D9,12,15 (w-3)

• Desaturasas: - Requieren NADPH y O2 - Sistema de transporte electrónico para activar al oxígeno necesario para crear el doble enlace

Monooxigenasa

Largo plazo • Regulación expresión génica: - ingerir AG poliinsaturados suprime genes lipogénicos

AC. GRASOS ESENCIALES 

No son sintetizados por los mamíferos, pero son necesarios. Ácidos

linoleicos (omega 3 y 6) (presentes en plantas, regulan función de linfocitos T) Ácido araquidónico (ausente en plantas, pero sintetizado a partir de ác. linoleico)

EICOSANOIDES A partir de ácidos grasos esenciales de 20 C  Familia de moleculas señalizadoras que actuan como mensajeros en distancias cortas, de origen común  Prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos 



Del griego “eikosi” : 20

Serie 1: a partir del ac. dihomo γ linoleico (20:6)  Serie 2: a partir de ac. Araquidónico  Serie 3: a partir del ac. eicosapentanoico 

Vasoconstricción Agregación plaquetaria

Leucotrienos

TRIACILGLICERO LES

DIET

Carbohydrates

Fats

Proteins

Lipogenesis

Free fatty acids + glycerol

Fat stores

Lipogenesis Excess glucose

Glucose

Glycogenesis

Glycogen stores Lipolysis Urine

Excess nutrients

Metabolism in most tissues

Body protein

Glycogenolysis Glucose pool

Free fatty acid pool

Amino acids

Protein synthesis

Gluconeogenesis Range of normal plasma glucose

Brain metabolism

Amino acid pool

TRIGLICERIDOS Principales

reservorios energéticos Principal estructura neutral derivada del glicerol presente en mamíferos Glicerol esterificado con tres ácidos grasos

Acilación de 2 –OH libres

Formación de diacilglicerol 3 fosfato

hidrólisis

esterificación

FOSFOLÍPIDOS DE MEMBRANA

1,2 DIACILGLICEROL CON CARBONO 3 DEL GLICEROL ESTERIFICADO

ACIDO FOSFATÍDICO GLICEROFOSFOLIPIDO = FOSFOGLICERALDEHIDO = FOSFATILGLICEROL=

FOSFOLÍPIDOS

FOSFOLIPIDOS MAS COMUNES

Ácido fosfatídico: sn-glicerol-3-fosfato Importante intermediario en la biosíntesis de los glicerofosfolípidos más comunes

VENENO: con FOSFOLIPASAS

ROMPE LA MEMBRANA DE LOS GLOBULOS ROJOS

LIPIDOS ESTRUCTURALES DE MEMBRANAS: FOSFOLIPIDOS ESFINGOLIPIDOS GLICOLIPIDOS ESTEROIDES

(COLESTEROL)

ESTEROIDES

ESTEROIDES Lípidos

que derivan del esterano (ciclopentano perhidro fenantreno)

Comprenden

sustancias:

Esteroles:

dos grandes grupos de

colesterol y las vitaminas D. Hormonas esteroidales: hormonas suprarrenales y las hormonas sexuales.

27 CARBONOS 4 CICLOS

ESTEROIDE MÁS COMÚN EN ANIMALES, PRECURSOR DE TODOS LOS OTROS ESTEROIDES

Condensación de 3 acetatos para formar Intermediario de 6 C Conversión de Mevalonato a isopreno activado

Condensación de 6 isoprenos (5 C cada uno) para formar un escualeno lineal

Ciclación

Biosíntesis de Colesterol Acetil CoA

AcetoAcetil CoA

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA

Biosíntesis de Colesterol ACETIL-CoA

3-HMG-CoA.sint.

3-HMG-CoA.reduc.

3-HMG-CoA

(3AC)

MEVALONATO

(6AC)

(6AC) FOSFORILACIÓN Y DECARBOXILACIÓN 3 PASOS

3-ISOPENTENILPIROFOSFATO

DIMETILPIROFOSFATO

ISOMERASAS

(5AC)

(10AC)

GERANILPIROFOSFATO

FARNESILPIROFOSFATO

(15AC)

(30AC) ESCUAL. SINTETASA (CONDENSACIÓN REDUCTORA)

ESCUALENO (30AC)

LANOSTEROL

CICLASAS (ESCUAL. MONOOXIGENASA

(30AC)

COLESTEROL

DESMETILACIÓN Y REDUCCIÓN (20 PASOS

(27AC)