1. Preformulasi & Larutan.ppt

 Pengumpulan data (Preformulasi)  Preformulasi  dasar karakterisasi suatu bahan termasuk

bahan aktif, karena akan sangat menentukan dalam merancang bentuk sediaan  Tujuan rancangan bentuk sediaan : mencapai respon terapeutik yang diharapkan dari suatu obat dalam bentuk sediaan farmasi.  Preformulais menggambarkan proses optimasi dalam menyusun formulasi sediaan yang stabil, efektif, dan aman.  Obat ( bahan kimia atau alam)  diberikan dalam bentuk sediaan dengan penambahan bahan aditif (eksipien)

  1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Menggambarkan proses optimasi dalam menyusun formulasi sediaan yang stabil, efektif, dan aman. Terdiri dari : Wujud (gas, cair, padat) Organoleptis (bau, rasa, warna) Kelarutan pKa Koefisien Partisi Titik leleh, polimorfisme Berat jenis Stabilitas (kimia, fisika, mikrobiologi) Higroskopisitas

SISTEM DISPERSI   1. 2. 3.

Dispersi  terdiri dari fasa terdispersi yang terdistribusi pada fasa pendispersi Berdasarkan ukuran partikel fasa terdispersi  sistem dispersi digolongkan menjadi 3 : Dispersi molekular Dispersi koloidal Dispersi kasar

Klasifikasi Sistem Dispersi Klasifikasi

Ukuran Partikel

Karakteristik Sistem

Contoh

Dispersi Molekular

< 1,0 nm

Partikel tidak terlihat mikroskop,lewat saringan ultra dan membran semipermeabel, difusi cepat

Larutan glukosa, ion, molekul oksigen

Dispersi Koloidal

1,0 nm – 1,0 µm

Partikel tidak terlihat mikroskop biasa tapi terlihat dengan mikroskop ultra & elektron,lewat saringan dan tidak lewat membran semipermeabel, difusi lambat

Emulsi, polimer alam, seperti gom arab, polimer sintetik, muscilago CMC,dll.

Dispersi Kasar

> 1,0 µm

Partikel terlihat mikroskop biasa tidak lewat saringan, partikel tidak terdifusi

Suspensi obat

 Larutan -> Campuran 2 atau lebih komponen yang   



membentuk fasa tunggal homogen dalam skala molekular. Fasa terdispersi  solut (bentuk ion, molekul) Fasa pendispersi  pelarut (solven)  bagian terbesar dari sistem Pelarutan  jumlah zat yang berpindah ke dalam larutan bila tercapai kesetimbangan antara larutan dengan kelebihan zat yang tidak terlarut. Larutan yang diperoleh  larutan jernih. Bercampur (miscible) bila kedua fasa berbentuk gas, padat, atau cairan.

Sifat Larutan  1. 2.

3.

Sifat Fisik Larutan : Sifat koligatif Sifat aditif Sifat konstitutif

Sifat Koligatif Larutan  Bergantung hanya pada jumlah partikel dalam larutan

bukan pada jenis.  Contoh : tekanan osmotik, penurunan tekanan uap, penurunan titik beku, kenaikan titik didih.  Nilai sifat koligatif ± sama untuk non elektrolit , namun untuk elektrolit berbeda, tanpa memandang sifat kimia.

Sifat Aditif Larutan  Tergantung jumlah molekul secara menyeluruh atau

jumlah sifat konstituen dalam larutan.  Contoh bobot molekul larutan : jumlah

Sifat Konstitutif  Bergantung pada susunan dalam beberapa hal pada jumlah dan macam atom dalam suatu molekul  Faktor penentu konstituen senyawa individual dan kelompok molekul dalam suatu sistem.

Co : komponen  konduktor  Sifat fisik  kebanyakan gabungan sifat aditif & sifat konstitutif, co : sifat elektrik, pembiasan cahaya.

Pernyataan Konsentrasi Larutan  Persen berat (b/b), persen volume (v/v), persen bobot

per volume (b/v)  Molaritas (M), Normalitas (N), Molalitas(m)  Fraksi mol (Xn)

Pernyataan Kelarutan Menurut FI edisi III: 

Kelarutan : jumlah bagian zat terlarut dalam bagian pelarut. Istilah kelarutan menurut FI edisi III Istilah Kelarutan

Jumlah Bagian Pelarut

Sangat Mudah Larut

Kurang dari 1

Mudah Larut

1 – 10

Larut

10 – 30

Agak sukar Larut

30 – 100

Sukar Larut

100 – 1000

Sangat Sukar Larut

1000 – 10000

Praktis Tidak Larut

Lebih dari 10000

Sedian Farmasi Berbentuk Larutan  Pemberian Oral : sirup, eliksir, guttae Oric, Linktus.  Pemberian pada mukosa mulut/ kerongkongan : gargarisma.  Pemberian lewat telinga : guttae auriculares  Pemberian lewat hidung : guttae nasales  Pemberian lewat mukosa mata : guttae ophtalmic  Pemberian Topikal : larutan topikal, lotio  Pemberian lewat vaginal, rectal : Clysma  Pemberian lewat suntikan: injeksi, Infus

Keuntungan Bentuk Sediaan Larutan 1. 2. 3.

4.

Lebih mudah ditelan Lebih mudah diabsorpsi Obat terdistribusi dalam seluruh sediaan Mengurangi iritasi saluran cerna akibat lokalisasi obat pada bagian tertentu yang disebabkan sediaan tablet.

Kekurangan Bentuk sediaan Larutan    

Kurang menyenangkan dalam transportasi Stabilitasnya lebih buruk dari sediaan padat Merupakan media ideal pertumbuhan mikroba Ketepatan dosis tergantung kemampuan pasien menakar obat secara benar  Rasa obat yang tidak menyenangkan akan lebih terasa dibanding tablet.

Eksipients dalam Sediaan Larutan  Pembawa/pelarut  Dapar  Bahan pemanis

 Pengawet  Antioksidan  Perisa  Pewarna

Pelarut Sediaan Larutan 1. Air  digunakan luas  tidak toksik

 Dapat melarutkan banyak bahan obat dan bahan

tambahan Jenis Air dalam farmakope : Air minum, air destilasi, air demineralisata, air untuk injeksi

Pelarut Sediaan Larutan 2.

Pelarut Bukan Air - Digunakan bila jumlah air tidak cukup untuk melarutkan. - Bahan obat tidak stabil dalam air - Untuk memperpanjang efek obat - Perlu pertimbangan toksisitas, iritasi, potensi sensitifitasnya.

Pelarut Sediaan Larutan  1.

Macam-macam Pelarut bukan air Minyak tumbuhan - tidak menguap - ester asam lemak dengan gliserol - Minyak zaitun, minyak kacang, minyak wijen, minyak jagung, dll. - Cocok untuk pelarut vitamin larut dalam minyak, vitamin A,D, dan E

Pelarut Sediaan Larutan 2.

Alkohol / etanol - paling banyak digunakan  terutama untuk pemakaian luar. - Kadar > 15%  anti mikroba - Untuk oral dan parenteral  kadar rendah  kosolvensi dengan air

Pelarut Sediaan Larutan 3. Alkohol Polihidroksi - Mengandung 2 gugus hidroksil - Propilen glikol dan gliserol digunakan sebagai kosolvensi dengan air. - Poli Etilen Glikol (PEG) bobot molekul rendah (PEG 400) digunakan sebgai pelarut injeksi eritromisin etil suksinat. 4. DMSO Sangat polar  meningkatkan penetrasi obat melalui kulit

Pelarut Sediaan Larutan 5. Parafin cair - Digunakan kosolven obat luar dalam

emulsi

Dapar  Untuk menjaga pH larutan obat dengan tujuan :

1. Menjaga kelarutan obat dalam sediaan 2. Meningkatkan stabilitas obat dalam sediaan kadaluarsa lebih panjang  Dapar yang umum digunakan : Dapar asetat (campuran asam asetat dan Na asetat) Dapar sitrat (Campuran asam sitrat dan Na sitrat) Dapar fosfat (campuran Na2HPO4 dan NaH2PO4)

Dapar  Pada Pemilihan pH yang sesuai dengan kelarutan, faktor lain perlu diperhatikan stabilitas dan kompatibilitas secara fisik  Bila pH merupakan faktor kritis dalam menjaga kelarutan obat  dapar syarat dapar : 1. kapasitas cukup untuk menjaga pH 2. Aman 3. Tidak mengganggu potensi bahan aktif/interaksi 4. Dapar harus memungkinkan pewarnaan dan flavouring sediaan.

Pemanis  Untuk mendapatkan rasa menyenangkan (manis)  Biasanya sukrosa, glukosa, manitol, sorbitol, gliserol

Pemanis buatan (Na sakarin, dan aspartam)  biasanya dikombinasikan dengan sukrosa dan pemanis lain

Bahan Pengawet  Digunakan untuk mencegah pertumbuhan mikroorganisme dalam sediaan larutan.  Pengawet ideal :

1. Memiliki aktivitas antimikroba yang luas 2. Stabil secara kimia dan fisika di atas umur simpan sediaan 3. Memiliki toksisitas rendah  Bahan pengawet yang umum digunakan : 1. Asam benzoat dan Na benzoat ( 0,1 -0,3%) 2. Asam sorbat dan K sorbat (0,05-0,2%) 3. Alkil ester dari P-hidroksibenzoat : metilparaben (nipagin ) propilparaben(nipasol) biasanya dikombinasikan (9:1)  meningkatkan spektrum antimikroba.  Aktivitas pengawet dipengaruhi  pH dan eksipien lain

Antioksidan  Diperulukan untuk mencegah oksidasi dari obat dalam sediaan.  Umumnya antioksidan lebih mudah dioksidasi daripada obat 

melindungi obat  Antioksidan yang sering digunakan untuk Larutan dalam air: Na sulfit, Na metabisulfit, asam askorbat (vit C) Antioksidan untuk larutan dalam minyak : Butilhidroksi anisol (BHA) dan Butilhidroksi toluena) (BHT) dan propil galat.  Biasanya juga di gabung dengan kelating agen : Na EDTA atau asam sitrat membentuk komplek dengan ion-ion logam berat yang mengkatalasis oksidasi.

Perisa  Kebanyakan obat dalam larutan memberikan rasa yang tidak enak.  Penutupan rasa menggunakan perisa  cukup sulit  Namun secara empirik ada yang memberikan formula yang enak 1. 2. 3. 4. 

Perisa untuk menutup rasa asin ( aprikot, peach, vanilla) Perisa untuk menutup rasa pahit ( cherry, mint, anisi) Perisa untuk menutup rasa manis (vanilla, strawberry) Perisa untuk menutup rasa asam (jeruk, lemon,lime) Umumnya bisa dikombinasikan

Pewarna  Untuk membuat sediaan lebih menarik  Pewarna harus sesuai dengan perisa  Misal hijau  mint

merah  strawberry hijau  apel

Formulasi Sediaan Larutan Pertimbangan Formulasi Sediaan larutan 1. Stabilitas zat aktif dan zat tambahan dalam pelarut air 2. Kelarutan Zat aktif dalam pelarut

Kelarutan  Menggambarkan seberapa jauh suatu zat terlarut

dalam suatu pelarut  Diperlukan penelitian kelarutan pada pelarut yang sama dalam sediaan. - Pada suhu kamar - Pada suhu sedikit lebih tinggi dari suhu kamar (30°C) - Pada suhu tubuh 37°C - Pada suhu rendah (4°C) dan suhu tinggi (60-70°C)

Kelarutan 

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Pendekatan yang dilakukan bila kadar obat melebihi kriteria kelarutan, tergantung sifat kimia obat dengan memperhatikan : pH Kosolvensi Konstanta dielektrik Solubilisasi miselar Kompleksasi Hidrotropi Modifikasi kimia obat (pembentukan garam) Ukuran partikel zat padat

pH  

Obat sebagian besar asam/basa lemah  kelarutannya dipengaruhi pH Sediaan larutan oral biasanya memiliki pH 5-8

Asam lemah AH(padat) <==> AH(larutan) AH(larutan) <==> A- + H+

[H+] [A-] Ka = -------------[AH]

Kelarutan total (ST) = [AH] + [A-] AH = kelarutan asam tidak terionisasi dalam molar. AH merupakan konstanta kelarutan jenuh = Ks Persamaan ini berguna untuk menentukan kelarutan total asam lemah pada pH tertentu. Berapa pH yang dibutuhkan agar sejumlah obat terlarut dalam larutan ? Ks Ka [H+] = ---------ST - Ks

pH Basa Lemah BOH(larutan) <==> B+ + OH-

Kw [H+] = ---------------- (ST – Ks) Ks - Kb Persamaan ini dianggap : 1. Pelarut hanya air 2. Sedikit sekali atau tidak ada interaksi antara solut dengan pelarut

PH  Soal

Berapa pH larutan dari suatu bahan aktif obat bersifat asam lemah dalam air untuk menjaga agar jumlah zat terlarut adalah 10 mg/ml ? Jika diketahui BM=200, Ka= 10-5 dan Ks= 0,001 M

Kosolven  Kosolven umumnya berupa cairan yang di tambahkan ke

    

dalam formulasi sediaan larutan untuk meningkatkan kelarutan obat yang sukar larut dalam air. Ditambahkan karena tidak semua obat dapat larut dalam air sesuai dengan dosisnya. Co : Etanol, gliserol, propilenglikol, PEG 400 Prediksi kelarutan dengan sistem campuran pelarut sangat sulit karena banyaknya variabel kelarutan. Biasanya dilakukan eksperimen dengan memvariasikan kelarutan obat dalam sistem kosolven Pilihan akhir  pertimbangan kelarutan dan toksisitas