03 Enfermedades Intersticiales 2008

Enfermedades Intersticiales Dr. Sergio Tapia Zapatero Broncopulmonar

Enfermedades Intersticiales • DEFINICION: – Enfermedad pulmonar difusa caracterizada por la pérdida del tejido pulmonar normal y su cambio por una cicatriz fibrosa. Su etiología es desconocida y los estímulos parecen ser múltiples.

Enfermedades intersticiales • De causa conocida: -Silicosis, Neumoconiosis, Asbestosis, Beriliosis. - Neumonitis por hipersensibilidad - Neumonitis por irradiación • De causa desconocida: - Fibrosis pulmonar idiopática - Fibrosis asociada a enfermedades del tejido conectivo

Enfermedades Intersticiales • Enfermedades por polvos inorgánicos: Asbestosis Silicosis Talco Aluminio Las partículas con un diámetro 0.5 a 5.0 um alcanzan el árbol bronquial y generan una alveolitis . No hay tratamiento posible para los polvos inorgánicos y la enfermedad progresa hasta la fibrosis.

Enfermedades Intersticiales • Silicosis: Resulta de la exposición al dióxido de Sílice, que forma microcristales de sílice y que llegan al alvéolo. Propia de los mineros, es una enfermedad progresiva e invalidante. El macrofago ingiere el cristal y es destruido por este, no sin antes liberar mediadores que producen una alveolitis.

Enfermedades Intersticiales • Asbestosis: Es una fibra derivada del sílice además de producir el daño de la sílice también produce neoplasias que comprometen las células mesoteliales. Los trabajadores mas expuestos son los carpinteros y los de frenos.

Enfermedades Intersticiales • Neumonitis por Hipersensibilidad: Es un fenómeno inmunológico contra algún antígeno que genera una alveolitis extrínseca. Mediada por linfocitos se caracteriza por granulomas mal definidos y no confluentes. La primera descrita fue la de criadores de aves en USA. Neumonitis del granjero.

Enfermedades Intersticiales • Neumonitis por drogas: Desde la Radiación hasta la Nitrofurantoina pueden provocar una reacción . Las portadoras de cáncer de mamas, los usuarios de amiodarona, nitrofurantoina, agentes quimioterapicos son frecuentes.

Enfermedades Intersticiales • Aproximadamente el 65 % de las enfermedades pulmonares difusas no tienen causa conocida. • El nombre alveolitis fibrosante criptogenica, se usaba para referirse a la neumonitis intersticial usual (UIP), y a la neumonitis intersticial descamativa (DIP), que no está claro si son entidades apartes o es evolución de la misma fibrosis.

Enfermedades Intersticiales • PATOLOGIA: – Aún cuando no se conoce la etiología de la enfermedad se reconocen elementos suficientes para sustentar la siguiente teoría: Un estímulo cualquiera genera una reacción antígeno anticuerpo en el alvéolo pulmonar y un reclutamiento de neutrófilos que liberan una serie de enzimas proteolíticas que dañan la pared alveolar y que se regenera con fibroblastos que determinan una fibrosis

CARACTERÍSTICAS • Prevalencia: 13–20/100.000 en USA (aprox. 35.00055.000 cases) • Inicio: Usualmente entre los 50 y 70 años • Presentación Clínica – Disnea de esfuerzo progresiva – Tos paroxística, usualmente no productiva – Crujidos a la auscultación toráccica – RX o TAC anormal – Fisiología pulmonar restrictiva con volúmenes pulmonares y DLCO disminuídos, y aumento de AaPO2

CLASSIFICATION OF IIP (IMMUNOCOMPETENT HOST) Idiopathic interstitial pneumonia (IIP)

Idiopathic pulmonary fibrosis/Usual interstitial pneumonia (UIP)

Desquamative interstitial pneumonia (DIP)

Respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease (RBILD)

Acute interstitial pneumonia (AIP)

Nonspecific interstitial pneumonia (NSIP)

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

INTERNATIONAL CONSENSUS STATEMENT ON IPF: HISTOLOGIA • UIP es esencial para el diagnóstico de IPF – Proceso inflamatorio fibrosante difuso, progresivo, idiopático – Involucra el parénquima pulmonar • Se recomienda biopsia pulmonar quirúrgica en pacientes con sospecha de IPF, especialmente en aquellos con hallazgos clínicos o radiográficos atípicos • El principal propósito de la biopsia es distinguir UIP de otras formas de presentación de IIP

Diagnóstico de IPF Criterios Mayores - Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad pulmonar intersticial - Estudios de función pulmonar anormales - Anormalidades reticulares bibasales en el TAC de alta resolución - Ausencia de hallazgos de otro diagnóstico en la biopsia o lavado bronquioalveolar

Diagnóstico de IPF Criterios Menores Edad > 50 años - Inicio incidioso de disnea de esfuerzo no explicada por otra causa - Duración de la enfermedad de al menos 3 meses - Crujidos bibasales (“Velcro”)

Heterogeneidad Temporal en UIP

Inflamación y Fibrosis en UIP

Inflamación Intersticial Crónica en UIP

Diferencia de los hallazgos patológicos en IIP Feature

UIP

DIP/RBILD

AIP

NSIP

Temporal appearance

Variegated

Uniform

Uniform

Uniform

Interstitial inflammation

Scant

Scant

Scant

Usually prominent

Collagen fibrosis

Patchy

Variable, diffuse in DIP; focal, mild in RBILD

No

Variable, diffuse

Fibroblast proliferation

Fibroblastic foci

No

Diffuse

Occasional, diffuse, or rare fibroblastic foci

Organizing pneumonia

No

No

No

Occasional, focal

Honeycomb changes

Yes

No

No

Rare

Intraalveolar macrophage accumulation

Occasional, focal

Diffuse in DIP; peribronchiolar in RBILD

No

Occasional, patchy

Hyaline membranes

No

No

Occasional, No focal

Katzenstein ALA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1301.

Factores de riesgo para enfermedad progresiva • • • • • • • • •

Edad > 50 años sexo masculino Disnea moderada a severa con el ejercicio Historia tabáquica Pérdida moderada-severa de la función pulmonar (especialmente el intercambio gaseoso con el ejercicio) Neutrófilos o eosinófilos en el lavado bronquioalveolar TAC: Opacidades reticulares o cambios en panal de abeja Pobre respuesta al tratamiento con corticoides Patología: Mayor fibrosis o focos fibroblásticos

Tratamiento • Corticosteroids • Other immunosuppressives – Azathioprine – Cyclophosphamide • Antifibrotic agents – Colchicine – D-Penicillamine – IFN-γ – IFN-β – Pirfenidone

• Antioxidant agents – Glutathione – N-acetylcysteine – Others • Agents that block neutrophil adhesion molecules • Inhibitors of specific fibrogenic cytokines and growth factors

ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:64

AZATHIOPRINE PLUS PREDNISONE VS PREDNISONE ALONE IN IPF Survival Probability

1.0 0.8 Azathioprine + Prednisone

0.6 0.4 0.2 0

Prednisone

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Years Raghu G et al. Am Rev Respir Dis. 1991;144:291.

COLCHICINE VS PREDNISONE IN IPF 100 “Failure” (%)

80 Prednisone 60

40

Colchicine

20 0 0

10

20

30

Months Douglas WW et al. Mayo Clin Proc. 1997;72:201.

EFFECT OF THERAPY ON SURVIVAL IN IPF 100

Prednisone Prednisone + Colchicine

Survival (%)

80

Prednisone + D-Penicillamine Prednisone + Colchicine + D-Penicillamine

60

40

20

0

0

10

20

30

40

Months

50

60

70

Selman M et al. Chest. 1998;114:507.

Enfermedades Intersticiales • ASOCIADAS A MESENQUIMOPATIAS: – ARTRITIS REUMATOIDE – LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO – ESCLERODERMIA

• VASCULITIS – SINDROME GOODPASTURE – GRANULOMATOSIS DE WEGENER

Sarcoidosis Definición (ATS/ERS/WASOG) • • • • •

Enfermedad Sistemica Etiologia Desconocida Pulmon Y Sistema Linfatico Diagnostico de Exclusion (Clinico Rx-Hist) Curso y Pronostico en relaciòn a forma de aparicion y extension

Sarcoidosis generalidades • Distribucion mundial • Mayor prevalencia 10-40/100.000hbt (USA, Suecia, Dinamarca) • Menor prevalencia <10/100.000hbt (Japon) • Incidencia USA(1986) 5,96,3/100.000/año/masculino/femenino • Chile 5-6 casos/año INT • Edad 70% 20-50 años • Mortalidad 1-5% • Causa Muerte 40-80% respiratorio 20-60% cardiaca, renal

Factores Epidemiologicos(Genetica)

• Raza : 35,5/100.000hbt Negros 10,9/100.000hbt Blancos 10,0/100.000hbt Japoneses • Brote Intrafamiliar : 3-14% casos • Riesgo hermano caso >control(OR 5,8) • Esposos caso indice : OR 0,2 • Mellizo Homocigoto/Dicigoto : 4/1 • Frecuencia, presentacion, curso, pronostico ligado a HLA

Sarcoidosis Manifestaciones Clínicas(1) Clínica Síntomas Constitucionales

%

Factor +

Factor -

30-40

Raza Negra

Raza Blanca

Raza Blanca

Raza Negra

Fatiga

27

Baja de peso

28

Fiebre

10-17

Rx Fortuita

8-60

Sarcoidosis Manifestaciones Clinicas(2) Clinica

%

Compromiso Intratoracico

80-90

Sintomas Respiratorios

30

Tos

30

Disnea

28

Dolor Toracico

15

Factor +

Factor -

Raza Negra

Raza Blanca

Sarcoidosis Manifestaciones Clinicas(3) Clinica

%

Factor +

Factor -

Compromiso Extratoracico

50

Raza Negra

Raza Blanca

Adenopatias Perifericas

15-37

Raza Negra <40 años

Lesiones De Piel

16-32

Raza Negra

Eritema Nodoso

4-33

Raza Blanca Femenino

Uveitis Aguda

7-25

Uveitis Cronica

Japon

Raza Negra

Higado

11,5

Bazo

5-12

Sistema Nervioso

4,6-5,1

Parotidas

3,9-6,1

Corazon

2,5-5,1

Nariz, Laringe

3-3,5

Riñon

0,7

Huesos

0,5-4

Musculos

0,4-1,4

Raza Negra

Femenino

Japoneses Negros Negros

Femenino

ETAPIFICACION Rx DE SARCOIDOSIS ESTADIO

0 1 2

ADENOPATIAS

Hiliar bilateral Hiliar bilateral

3

-

4

-

PARENQUIMA

FRECUENCIA

REMISION

-

8-16%

-

26-65%

55-90%

Infiltrado pulmonar

14-49%

40-70%

Infiltrado pulmonar Fibrosis pulmonar

9,8%

10-20%

5,4%

0

DIAGNOSTICO DE SARCOIDOSIS • Cuadro clínico

• Demostracion histologica

• Exclusion de otras patologias

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE SARCOIDOSIS PULMON

GANGLIOS

PIEL

HIGADO

MEDULA OSEA

TBC

TBC

TBC

TBC

TBC

Atìpicos

Atìpicos

Atìpicos

Brucelosis

Mononucleosis

Criptococosis

Toxoplasmosis

Hongos

Linfomas

CMV

Aspergilosis

Arañazo gato

cuerpoextraño

Cirrosis biliar I

Drogas

Histoplasmosis

Carcinomas

Nod Reumatoideo

Parasitosis

Histoplasmosis

P Carinii

Linfomas

Neumoconiosis

Enf Kikuchi

Drogas

Brucelosis

Cuerpo extraño Wegener EPD

METAS DIAGNOSTICAS DE SARCOIDOSIS

• Confirmación histológica • Evaluar extensión y severidad • Definir actividad • Determinar necesidad de terapia

MARCADORES DE ACTIVIDAD EN SARCOIDOSIS

CLINICO

BIOQUIMICO

IMAGENES

Fiebre

ECA

Rx,TAC progresivo

Uveitis

Calcemia

TACAR vidrio esmerilado

Eritema nodoso

Funciòn pulmonar alterada

Angiografìa fluoresceina ojos

Lupus pernio

BAL:CD4/CD8 3-10/1

TAC,RNM cerebro

Florecimiento cicatrices

ECG,Holter

Quistes òseos

Poliartralgia

Ecocardiografìa

Esplenomegalia

Funciòn hepàtica

Sìntomas neurològicos Sìntomas respiratorios

JUDSON Marc et al (Chest 2003;123:406-412) “The Diagnostic Pathway to Sarcoidosis” (n:185)

Symptoms

N %

Pulmonary

98(51.9)

Only pulmonary

49(25.9)

Skin

24(12.7)

Systemic

12(6.3)

Othes

30(15.9)

No. Of Physician visits until diagnosis

Cummulative visits No

%

<1

15,3

<2

37.9

<3

55.3

<4

67.9

<5

78.9

<6

85.3

Time until diagnosis

Time Mo

%

<3

50.3

<6

31.2

<12

18.5

<24

10.0

Tme Mo since first physician visit <3

55.2

<6

24.3

<12

11.0

<24

8.3

TRATAMIENTO DE LA SARCOIDOSIS

• •

INIDICACIONES

CONTRAINDICAIONES •

DROGAS

TRATAMIENTO DE SARCOIDOSIS

• • • • •

A quien tratar? Cuando iniciar terapia? Dòsis òptima de cortocoides? Tiempo òptimo de terapia? Drogas alternativas?

TRATAMIENTO DE SARCOIDOSIS. ¿ A QUIEN NO TRATAR? • Sindrome de Lôefgren puro • Estadìo I asintomàtico • Estadìo II asintomàtico con funciòn pulmonar normal o levemente alterada • Estadìo III asintomàtico con funciòn pulmonar normal • ¿Estadìo IV?

TRATAMIENTO DE SARCOIDOSIS. INDICACION FORMAL DE ESTEROIDES

• • • • • • •

Neurosarcoidosis Sarcoidosis cardìaca Sarcoidosis ocular Sarcoidosis con hipercalcemia Compromiso pulmonar progresivo Lupus pernio Recidivas

Drugs

Main mechanis m of action

Usual dose

Main side-effects

Remarks

Corticosteroids

Broadspectrum antiinflammat ory effect

Prednisone: 2040 mg/day initially, 510 mg/day for maintenance therapy

Obesity, diabetes, hypertension, osteoporosis...

Most successful and rapidly effective drug First-line therapy for severe sarcoidosis

Antimalarial agents*

Inhibit antigen presentati on

200-400 mg/day orally

Nausea, retinal toxicity

Useful for mild hypercalcemi a and skin disease Corticosteroi d sparing agent Delayed effect

Methotrexate

Inhibits TNFproduction from macrophage

10-15 mg/week orally or IM

Nausea, hepatotoxicity, neutropenia, hypersensitivity pneumonitis

Second-line therapy for cortico-resistant disease Corticosteroid sparing agent Delayed effect

Inhibits lymphocyte proliferation

50-150 mg/day orally

Nausea, neutropenia, hepato-toxicity

Similar comments than with methotrexate but less published data

Cyclophosphami Inhibits de lymphocyte proliferation

50150 mg/day orally or 5001500 mg every 24 weeks IV pulse

Neutropenia, nausea, cystitis, carcinogenic

Potentially severe sideeffects limiting its use May be useful for refractory neurosarcoidosis

50 10

Azathioprine

Pentoxifylline

Inhibits TNFproduction from macrophage

400-1200 mg/day orally

Nausea

Only one study for acute pulmonary disease

Thalidomide

Inhibits IL-12 Inhibits 400 50 IL-12 TNF- and TNFand TNFproduction from mononuclear cells

50-200 mg/day orally

Teratogenic, sleepiness, peripheral polynevritis, bradycardia, hypothyroiditis, venous thromboembolism

Useful for lupus pernio and severe skin disease Unknown efficacy for other manifestations Rapid effect Potentially severe sideeffects

TNF- inhibitors

Infliximab: chimeric humanized monoclonal antibody against TNFEtanercept: human soluble TNF- receptor dimeric fusion protein

Infliximab: 5 mg/kg week 0, week 2 and then every 68 weeks IV Etanercept: 25 mg twice weekly SC

Increased risk for infection, particularly tuberculosis, allergic reaction to infusion, carcinogenic ?

Very few published data about effectiveness and optimal dosage in sarcoidosis May be useful for chronic and refractory cases Possibly not yet known sideeffects