Nefropatias Intersticiales

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • ENFERMEDAD TUBULOINTERSTICIAL (NTI) • Las alteraciones tubulointersticiales se producen en la mayor parte de los trastornos renales. Además, en un paciente pueden coexistir más de un proceso que curse con inflamación tubulointersticial (diabetes mellitus e IU). En determinadas circunstancias predomina la nefritis tubulointersticial, produciendo un síndrome de etiología múltiple. Pueden ser agudas (NTIA) o crónicas (NTIC).

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • TUBULONEFRITIS INTERSTICIALES AGUDAS (NTIA): CAUSAS • TN por hipersensibilidad a fármacos • Infecciosas sistémicas: estreptocóccica, legionella, leptospiras, montañas rocosas • Pielonefritis • Nefropatías tóxicas a farmacos • Enfermedades metabólicas: hipercalcemia, hiperuricemia • Reacciones inmunológicas: rechazo agudo del trasplante • Uropatías obstructivas agudas • Idiopáticas

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • TUBULONEFITIS INTERSTICIAL CRONICA (NTIC): CAUSAS: • Inducida por fármacos: Litio, analgésicos, antineoplásicos, inmunosupresores (ciclosporina) • NI inducida por factores físicos: radiación, uropatía obstructiva o por reflujo • Infecciosas: PN aguda o crónica, PN xantogranulomatosa, NI en infecciones sistémicas • Toxicometabólicas: hiperoxaluria, hiperuricemia y uricosuria, hipercalcemia e hipercalciuria, hipopotasemia crónica, toxicidad por cadmio y plomo

NEFROPATIAS INTERSTICIALES NTI por lesiones vasculares: drepanocitosis, hipertension, embolia colesterol, trombosis de la vena renal NTI por disproteinemias y tumores: mieloma múltiple, amiloidosis Enfermedades quisticas: poliquistosis renal, riñón en esponja Otras enfermedades asociadas: LES y otras enfermedades con complejos inmunes, sarcoidosis, sindrome de Sjögren, rechazo del trasplante renal

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL AGUDA (NTIA) • Síndrome que cursa con insuficiencia renal aguda y afecta principalmente a los túbulos y al intersticio.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES ETIOLOGÍA La causa más frecuente es la toxicidad por hipersensibilidad a un fármaco. Sólo algunos fármacos (entre más de 80) justifican la mayor parte de los casos. Resulta fundamental reconocer la relación con el fármaco porque se puede prevenir o revertir una lesión renal grave. Sarcoidosis, Legionella, leptospirosis, estreptococos, infecciones virales y determinadas hierbas chinas pueden originar también este síndrome.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • SIGNOS, SÍNTOMAS Y DIAGNÓSTICO • Aparece luego de exposición fármaco. Tarda desde varias semanas después de la primera exposición a 3 a 5 d después de la segunda. Los extremos en este período de latencia son de 1 día con la rifampicina y 18 meses con un AINE. Típica la IRA aguda asociada o no con oliguria, relacionada con un fármaco o una infección causal. Mayoría de casos se produce fiebre, se puede acompañar de exantema urticarial. El sedimento suele mostrar leucocitos, hematíes y cilindros leucocitarios; a veces es normal. Eosinofilia y eosinofiluria en >75% de los casos. Proteinuria mínima. En enfermedad por AINE faltan de modo característico la fiebre, el exantema y la eosinofilia, pero se observa una proteinuria de rango nefrótico con mínimas alteraciones glomerulares (también se da con ampicilina, rifampicina, interferón o ranitidina).

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• Muchos pacientes desarrollan disfunción tubular, con poliuria (defecto de concentración), depleción de volumen (defecto en la conservación del Na+), hiperpotasemia (defecto en la excreción de K+) y acidosis metabólica (defecto en la excreción de ácido). Los riñones suelen ser grandes por el edema intersticial (no excluyente).

• El diagnóstico se realiza interrumpiendo el fármaco sospechoso y valorando la respuesta. No se necesitan más valoraciones si la función renal empieza a mejorar en varios días.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • Biopsia es único método definitivo en el diagnóstico: indicación incluye diagnóstico no seguro o insuficiencia renal progresiva. Los glomérulos suelen ser normales y el hallazgo inicial es un edema intersticial, seguido típicamente de infiltración intersticial de linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y polinucleares. En los casos graves las células inflamatorias invaden el espacio entre las células que revisten la membrana basal tubular (tubulitis); en otras muestras se pueden observar reacciones granulomatosas secundarias a meticilina, sulfonamidas, micobacterias u hongos. La presencia de granulomas sin necrosis caseosa indica sarcoidosis. La microscopía electrónica y la inmunofluorescencia no suelen mostrar cambios patognomónicos.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES PRONÓSTICO La función renal se suele recuperar (sobre todo en las primeras 6 a 8 semanas), cuando se retira el fármaco responsable, aunque es frecuente cierto grado de cicatrización residual.

TRATAMIENTO Se recomienda el tratamiento de los casos con oliguria grave prolongada. El tratamiento con esteroides (1 mg/kg/d de prednisona durante 3 d, con reducción de la dosis a lo largo de 7 a 10 d) puede acelerar la recuperación de la función cuando la nefritis tubulointersticial aguda se debe a reacciones inmunológicas o de hipersensibilidad.

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• Sin embargo, la recuperación puede ser incompleta, con una azoemia persistente por encima de los valores basales. En estos pacientes la presencia de infiltrados intersticiales difusos en lugar de parcheados, una respuesta retrasada a los esteroides y una IRA persistente (>3 sem) sugieren que las lesiones son irreversibles. Los cambios histológicos suelen ser reversibles si se reconoce y elimina la causa, pero algunos casos graves evolucionan hacia la fibrosis y la insuficiencia renal.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL CRÓNICA(NTIC) Trastorno renal crónico en el que predominan las alteraciones generalizadas o localizadas en la zona tubulointersticial sobre las lesiones glomerulares o vasculares. Macroscópicamente, riñones pequeños y atróficos. La NTIC por toxinas, enfermedades metabólicas y enfermedades hereditarias dan enfermedad bilateral y simétrica; otras causas producen cicatrices que afectan a un solo riñón. Muchos procesos (nefropatía por analgésicos, anemia drepanocítica, uropatía obstructiva, diabetes mellitus) se pueden asociar con lesiones papilares renales, dilatación calicial y una cicatriz cortical próxima.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • La histológia muestra a los glomérulos de aspectos diversos que van desde la normalidad a la destrucción completa. Los túbulos pueden faltar o estar atróficos. El diámetro de las luces tubulares es variable, pero puede estar muy dilatado, con presencia de cilindros homogéneos que le dan un aspecto parecido al tiroides. En el intersticio se observan células inflamatorias en cantidades variables y fibrosis. Las zonas no cicatrizales parecen casi normales.

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• Todos los tipos de NTIC comparten ciertas características clínicas. Suelen faltar los síntomas de enfermedad renal, no produciéndose edema y observándose una proteinuria leve, con escasa frecuencia de hematuria y TA normal o ligeramente elevada en estadios precoces. Cuando se produce, una proteinuria o una hematuria intensas sugieren una enfermedad glomerular asociada. Los signos de disfunción tubular son parecidos a los de la NTIA. Un 5 a un 10% de los casos de IRC se asocian con una NTIC.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES NTI INDUCIDA POR FÁRMACOS La nefropatía por analgésicos predomina en mujeres (incidencia máxima de 50 a 55 años) y en EE. UU. produce un 3 a un 5% de los casos de enfermedad renal terminal por NTIC. La causa probable es el uso habitual de compuestos analgésicos (paracetamol o aspirina), quizá por la oxidación del paracetamol a radicales libres en la médula, con alteración de las respuestas antioxidantes. Los síntomas sólo se suelen desarrollar después de una dosis analgésica acumulada de 2 a 3 kg. Dolor en el flanco y hematuria, molestias vagas como cefalea, malestar, pérdida de peso o dispepsia. Frecuentemente hipertensión, proteinuria leve y alteraciones en la capacidad de concentración de la orina.

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• El diagnóstico precoz es difícil; la TC es mejor que la urografía de excreción y la ecografía. Los hallazgos principales son un descenso del volumen renal con contorno irregular abollonado. Las calcificaciones papilares tiene una sensibilidad del 92% y una especificidad del 100% para el diagnóstico precoz. Los AINE pueden inducir necrosis papilar. Estos pacientes tienen mayor incidencia de tumores uroteliales.

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• La ciclosporina y el tacrólimo (inmunosupresores empleados en el trasplante y el tratamiento de algunos procesos autoinmunes) se asocian con una forma especial de NTIC, con fibrosis parcheada en los rayos medulares asociada con obliteración y esclerosis de la arteriola aferente. Los fármacos antineoplásicos (cisplatino, nitrosoureas y, con menos frecuencia, carboplatino) pueden también producir una enfermedad dosis dependiente.

• El litio induce a una forma de diabetes insípida nefrogénica leve, pero es poco frecuente la NTIC sin concentraciones séricas tóxicas.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • NTI METABÓLICAS Y TÓXICAS • La NTIA por uratos se caracteriza por IR oligúrica o anúrica por depósito de uratos dentro de los túbulos. Secundario a producción y excreción excesivas de uratos en linfomas, leucemias o enfermedades mieloproliferativas (como policitemia vera), luego de quimioterapia o la radioterapia por lisis celular rápida. Sospechar diagnóstico cuando se desarrolle una IRA con hiperuricemia marcada (>15 mg/dl). Pronóstico excelente si se inicia tratamiento con rapidez. 600 a 900 mg/d de allopurinol y sobrecarga de suero salino con volumen urinario por encima de 2,5 l/d es medida profiláctica en quienes recibirán quimioterapia o radioterapia. Cuando se produce una IRA a pesar de este tratamiento, está indicada la hemodiálisis para eliminar el exceso de uratos circulantes.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • NTIC se asociaba a la gota tofácea. La hiperuricemia crónica provoca depósito de cristales de urato sódico en el intersticio medular con inflamación crónica secundaria, fibrosis e IR. La presencia de un sedimento normal y una hiperuricemia desproporcionada para la magnitud de la insuficiencia renal son datos habituales. Muchas enfermedades tubulointersticiales se asocian con una menor excreción urinaria de uratos y una mayor incidencia de hiperuricemia y gota. El tratamiento se debe orientar a corregir los múltiples factores que contribuyen a este proceso y no limitarse a reducir los niveles de ácido úrico séricos.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • Mayor excreción renal de oxalato puede producir una IRC progresiva en trastornos hereditarios que se acompañan de una producción excesiva de oxalato (hiperoxaluria primaria tipos I y II), con enfermedades digestivas adquiridas (cirugía de derivación ileal por obesidad con aumento de la absorción intestinal) o por metabolismo de sustancias exógenas hacia oxalato (ingesta de etilenglicol, anestesia con metoxiflurano, grandes dosis de ácido ascórbico). El oxalato es insoluble cuando se combina con Ca++ y puede producir nefrolitiasis, IRA o lesiones tubulointersticiales crónicas. Se puede presentar hematuria, cólico renal por cálculos de oxalato, IU y piuria, hipertensión y acidosis tubular renal.

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• Se produce cristalización del oxalato de calcio dentro de las luces tubulares y del intersticio, que se rodea de inflamación (que puede incluir células gigantes) y fibrosis intersticial. Se deben evitar los alimentos ricos en oxalatos (té, chocolate, espinacas, ruibarbo) y debe aumentarse la ingesta de líquidos para aumentar el volumen de orina. Suplementos de piridoxina (3 a 3,5 mg/kg/d) favorecen la conversión del glioxilato a glicina en lugar de a oxalato.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • La hipercalcemia de cualquier etiología puede producir una nefritis tubulointersticial crónica secundaria a necrosis de las células tubulares y obstrucción intratubular. Se suelen producir nefrocalcinosis y nefrolitiasis como hallazgos asociados. La normalización de la hipercalcemia puede reducir la alteración renal de forma significativa, lo que sugiere la existencia de un componente funcional.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES Intoxicación crónica por plomo produce hipertensión, alteraciones de la función tubular como en la hiperuricemia (gota saturnina) por una menor secreción de uratos y, en ocasiones, aminoaciduria y glucosuria. Mayor riesgo en los que trabajan con baterías, los soldadores y los bebedores de alcohol de destilación ilegal. El tratamiento consiste en eliminar la fuente de plomo y aumentar su excreción mediante la administración a largo plazo de agentes quelantes (ácido edético).

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• Toxicidad por cadmio se debe a exposición industrial. Disfunción tubular con proteinuria para proteínas de bajo peso molecular (como la b2-microglobulina), aminoaciduria y glucosuria renal. Típico descenso del IFG. Se asocia con la gravedad de la disfunción tubular y la dosis de cadmio. El diagnóstico se sospecha por los antecedentes de exposición ocupacional, el aumento de la b2-microglobulina urinaria y el aumento de los niveles de cadmio en orina (>7 mg/g de creatinina). El elemento fundamental del tratamiento es reducir la exposición al cadmio, pero en la mayoría de los casos la proteinuria tubular es irreversible. No existe un tratamiento específico de la nefropatía crónica.

NEFROPATIAS INTERSTICIALES • Los trastornos con pérdida de K se pueden asociar con una nefropatía que consiste en alteraciones de la concentración urinaria y vacuolización de las células tubulares proximales con escasas alteraciones en las células tubulares distales. Se observa inflamación crónica intersticial con fibrosis en las biopsias renales de pacientes con hipopotasemia crónica y también se pueden formar quistes renales. El tratamiento consiste en corregir las causas subyacentes y administrar suplementos de K por vía oral.