Vazoaktivni Amini

Medicinski fakultet-Skopje

Seminarska rabota po predmetot

Biohemija na tema

-vazoaktivni amini(serotonin i histamin)

Izrabotile: Me{kova Iskra 15426 Boltevska Ivana 15323 Todorovski Bojan 15496

Januari 2008

Vazoaktivni amini Biohemiskite medijatori se osloboduvaat za vreme na vospalitelnite procesi i go iniciraat inflamatorniot odgovor.Ovie molekuli se rastvorlivi, lesno difundiraat, a nivnoto dejstvo e lokalno i sistemsko. Vazoaktivnite amini pretstavuvaat edna medijatorska grupa. Histaminot i serotoninot se vazoaktvini amini koi se produciraat od strana na mastocitite i bazofilni kletki.

Serotonin Nao|awe

Serotonin ili 5-hidrotriptamin pretstavuva monoamin koj e nevrotransmiter po funkcija i se sintetizira vo nevronite vo centralniot nerven sistem i vo enterocitnite kletki vo gastrointestinalniot trakt na `ivotnite i na ~ovekot. Serotonin isto taka se sre}ava i vo rastenija, vklu~uvaj}i gi ovo{jata i zelen~ukot. Prose~en vozrasen ~ovek ima okolu 10mg na 5-HT.

Funkcija

Bidej}i spa|a vo grupata na nevrotransmiteri vo CNS se smeta deka ima va`na uloga vo regulacija na lutina, agresija, raspolo`enie, spiewe, telesna temperatuta, apetit i seksualno odnesuvawe. Me|utoa site ovie funkcii i ulogata na serotonin ne se dovolno istra`eni i ne se utvrdeni. Ponovite istra`uvawa uka`uvaat i na vlijanie na serotoninot na crniot drob, i deluva kako mitogen niz teloto predizvikuvaj}i delba na kletki. Bidejki go ima i nadvor od centalniot nerven sistem ima i dopolnitelni fiziolo{ki funkcii. Toj e i vazokonstriktor i go poka~uva krvniot pritisok. U~estvuva i vo koagulacija na krvta, koga se osloboduva od trombocitite pri povreda na krven sad i predizvikuva stesnuvawe na istiot i spre~uva golema zaguba na krv. Serotonin e derivat na triptofan koj se nao|a vo ekstraktot na crevnata sluznica (poradi {to i go dobil imeto entramin) i ja zabrzuva crevnata peristaltika so zgolemuvawe na tonusot na maznata mskulatura. So metilirawe i acetilirawe (metilnata grupa se vrzuva na –OH, a ocetnata kiselina na amino grupata) na serotonin se sozdava melatonin (hormon na epifiza) koj 2

go inhibira la~eweto na gonadotropnite i adrenokortikotropnite hormoni od hipofizata.

Anatomski fakti

Nevronite vo mozokot koi sinttiziraat serotonin se najdeni vo grupi nar~eni raphe nuclei. Raphe nuclei ima vo medulla ,pons i me|umozok. Aksonite na kaudalnite dorzalni kletki zvr{uvaat vo dlabokite cerebelarni jadra, cerebelarna kora i vo prodol`en mozok. Dodeka aksonite od rostralnnite dorzalni kletki zavr{uvaat vo : talamus, striatum, hypotalamus, hippocamus, amygdala, nucleus ascendens, cingulum, cingulate gyrus. So toa i se objasnuva i funcijata na serotoninot. Se smeta deka serotoninot po~esto se osloboduva vo ekstra nevronski prostor,po dol`inata na aksonot, otkolku vo sinapti~kata puknatina, {to ne e karakteristi~no za ostanatite nevrotransmiteri. So toa se objasnuva i golemiot broj na serotoninski receptori po dol`inata na dendritite, koi se odgovorni za prifa}awe na slobodnite serotonini koi difundiraat vo intersticiumot.

Mikroanatomija

Site hemiski nevrotransmiteri deluvaat zavisno od nivnata interakcija so soodvetniot receptor.Serotonint, kako i site ostanati navrotransmiteri, se sozdava vo mozokot a se skladira vo krvnite sadovi. Koga }e se primi soodveten nerven impuls, serotoninot se osloboduva vo sinapti~kata puknatina, kade {to ragira so odredeni postsinapti~ki receptori. Se smeta deka serotoninot ima 15 receptori i receptorski podtipovi: od 5-HT1 do 5HT7, kako i 8 podtipovi koi se locirani vo cerebralnata kora, hipotalamus i centralnata siva masa. Se smeta deka 5-HT1, 5-HT2 i 5-HT3 receptori se najodgovorni za migrena. Osven 5-HT3 receptorot koj pretstavuva ligand na jonski kanal, site ostanati receptori se globularni proeini grupirani po sedum okolu membranata (heptaheli~ni) koi ja aktiviraat sekundarna kaskadna reakcija.

Genetski faktori

Genetskata varijacija vo alelite koi gi kodiraat serotoninskite receptori mo`at da dovedat do centralni psihi~ki poremetuvawa. Na primer mutacija na alelite koi go kodiraat 5-HT2A receptorot dvojno go zgolemuvaat rizikot za samoubistvo na lu|eto so toj genotip.

Nadvore{ni vlijanija

Serotoninskata akcija se smeta deka zapo~nuva od momentot koga se prezema od 5-HT receptori od sinapsite Toa go vr{i 5-HT prezema~ki transporter, koj pretstavuva specifi~en monoamin. Izvesni hemikalii mo`at da go inhibiraat 5-HT transporterot kako {to se ekstazi, amfetamini, kokain a so toa i da vlijaat na psihi~kata sostojba na ~ovekot.

Patologija

Niski vrednosti na serotonin se povrzuvaat so agresija. Toa vodi do klini~ka depresija, obsesivno-kompulsivno naru{uvawe, migrena, fibromialgija, bipolarni naru{uvawa, anksiozni naru{uvawa i niza drugi zaboluvawa. Ako nevronite koi sozdavaat serotonin vo mozokot se abnormalni doa|a do pojava na SIDS (sudden infant death syndrome).Niski vrednosti na serotonin se povrzuvaat i so nekoi intenzivni religiozni iskustva. 3

Sinteza

Vo teloto,serotonin se sintetizira od amino kiselinata triptofan vo 2 fazi. Vo prvata faza pod kataliti~ko dejstvo na triptofan-5-monooksidaza i vo prisustvo na tetrahidroperidin, triptofan preminuva vo intermedierot 5hidroksitriptofan, koj vo vtorata faza se dekarboksilira so soodvetna dkarboksilaza i preminuva vo serotonin. Triptofan hidroksilaza (TPH) postoi vo 2 formi: TPH1 najdena vo nekolku tkiva i TPH2 koj pretstavuva mozo~no-specifi~na izoforma. Postoi dokaz deka genetski polimorfizam na dvata podtipa vlijae na anksioznosta i depresijata. Isto taka postojat dokazi deka ovarijalnite hormoni mo`at da vlijaat na ekspresija na TPH, so {to se obasnuvaat posporodilnata depresija i predmenstualen stres sindrom. Oralno zemeniot serotonin ne minuva niz serotoninskie pati{ta vo CNS, zatoa {to ne ja minuva barierata krv-mozok. No vnesuvawe na triptofan preku ishrana mo`e da go zgolemi nivoto na serotonin vo organizmot, bidejki toj ja minuva barierata krv-mozok. Eden od produktite na serotonin 5-hidroksiindoleacetalna kiselina (5HIAA) se eksretira so urinata. Serotoninot i 5HIAA se sodavaat vo pogolemi koli~estva vo slu~aj na tumor i rak. Na toj na~in merej}i gi koli~inite na tie supstancii vo urina mo`at da uka`at na mo`nost od pojava na tumor.

Serotonin kako vazokonstriktor Vo krvta serotonin se nao|a vo trombocitite i se aktivira pri slepuvawe na trombocitite. Toj deluva kako vazokonstriktor i kako mitoti~en fibrocit za da go zabrza zazdravuvaweto. Poradi vakvite efekti pregolemi koli~ini na serotonin ili serotonin agonisti~ki lekovi vo krvta, mo`at da predizvikaat hroni~na pulmonalna hipertenzija deluvaj}i na pulmonalnite krvni sadovi, retroperitonealna fibroza i endokardija~na fibroza (fibroza na 4

srcevite valvuli) poradi pregolema stimulacija na serotoninski raste~ki receptori na fibrocitite.

Serotoninot sam po sebe mo`e da predizvika sindrom na kardija~na fibroza, vo slu~ai koga se zema vo pregolemi koli~ini preku hrana, ili koga e zgolemena sekrecijata na istiot vo slu~aj na tumori. Valvularna fibroza vo takvi slu~ai e karakteristi~na za desnata strana na srceto, poradi metabolizamot vo belite drobovi, i zgolemenoto koli~estvo na serotonin vo serumot nadvor od trombocitite ne doa|a do levata cirkulacija. Serotoninot isto taka predizvikuva konstrikcija na mozo~nite krvni sadovi. Pred migrenskite “epizodi” nivoto na serotoninot detektiran vo mozokot e pogolemo od normalno. Za vreme na migrenskiot napad ,nivoto na serotoninot e isklu~ivo mal. Niskoto nivo na serotonin predizvikuva zgolemuvawe na krvnite sadovi. Ovaa ekspanzija se smeta deka e pri~ina za bolka vo temporalnit del na glavata ili zad o~ite. Delot okolu pro{irenite krvni sadovi se inflamira i gi iritira nervnite zavr{etoci. Ovie promeni na nivoto na serotonin koi gi sledat i promeni na dijametarot na krvnite sadovi ne samo {to predizvikuvaat glavobolka tuku se smeta deka vlijae i na govorot (poradi mestopolo`bata na centarot za govor vo korata na glemot mozok) . Serotoninot e biogen amin koj mo`e da predizvika vazodilatacija ili vazokonstrikcija na centralnite ili perifernite krvni sadovi. Kako i site amini i serotoninot e bazen poradi jon elektri~niot par na nitrogen koj mo`e da prifati hidrogen jon. Ova e klu~ot na sfa}aweto na vlijanieto {to go ima serotoninot vo mozokot. Ako pH vrednosta vo mozokot e blago promeneta poradi prisustvo na bazniot serotonin, efektite mo`at da bidat seriozni Bilo koja promena na pH vo teloto mo`e da predizvika seriozni efekti, i odgovorot na ovie problemi e sozdavawe na lekovi koi bi deluvale kako pufer vo mozokot, so {to ke ja balansiraat sekoja promena na pH ,duri i pri promena na nivoto na serotonin. Serotoninskite agonisti~ki lekovi koi porano se upotrebuvale kako anti-migrenski lekovi, lekovi koi vlijaele na apetitot i anti-parkinson dopaminski agonisti , koi gi stimuliraat serotoninskite 5-HTP receptori deneska se isfrleni od upotreba poradi {to e utvrdeno deka predizvikuvaat pulmonalna hipertenzija, retroperitonealna fibroza i fibroza na srcevi valvuli.

5

Histamin Op{to nakratko za histaminot: 1. Histaminot e osnoven amin koj{to e skladiran vo mastocitite i bazofilnite kletki. 2. Histaminot e povrzan so jonski vrski so makroheparinot vnatre vo intracelularnite granuli. 3. Vrskata megu alergenot i IgE (vrskata na povr{inata od mastocitite ili bazofilite) od povr{inskiot receptor, koj{to gi povrzuva Fc fragmentot ili IgE ovozmo`uva uni{tuvawe na ovie kletki so osloboduvawe na medijatori, vklu~uvaj}i histamin. 4. Toj deluva na H1-, H2-, ili H3- receptorite na target kletkite i go producira negoviot efekt. 5. Glavnoto dejstvo koe go predizvikuva e stimulacija na gastri~na sekrecija, kontrakcija na maznite muskuli (pokraj muskulite na krvnite sadovi), srceva stimulacija, vazodilatacija i zgolemuvawe na vaskularnata propustlivost. 6. Vnesen podko`no predizvikuva ‘olgotraen odgovor, koj vklu~uva lokalna vazodilatacija. 7. Histaminot ima dve patofiziolo{ki pravila, koi vklu~uvaat sekrecija na `eludo~na kiselina koja e stimulirana so H2 receptorniot antagonist i posreduvaweto na prviot vid od hipersenzitivni reakcii kako {to se utricaria i visoka temperatura, koi {to se stimulirani od H-1 receptorniot antagonist.

Sinteza i skladirawe na histamin

Histaminot ili 2-4-imidazol-etil-amin e dvobazi~en vazoaktiven amin koj{to e zastapen re~isi vo site `ivotinski tkiva, a najmnogu go ima vo belite drobovi, ko`ata i gastrointestinalniot trakt. Se dobiva so dekarboksilacija na histidinot so histidin dekarboksilaza. Reakcijata se odviva vo Golxieviot aparat kaj mastociti i kaj bazofilite. Ednoveri`niot 6

protein histamin potoa e skladiran vo citozolot kaj mastocitite i kaj bazofilite. Histaminot potoa se zadr`uva vo intracelularnite granuli kaj mastocitite i vo bazofilite formiraj}i kompleks so kiseliot protein i makroheparinot. Bazi~niot histamin so niv e povrzan preku jonski vrski. Pribli`no 3-8mg kleto~en histamin e najden kaj mastocitite izolirani od ~ove~kite belite drobovi, ko`ata, limfoidnoto tkivo i tenkoto crevo. Histaminot se odvojuva od negoviot kompleks preku predizvikano oddeluvawe so ekstracelularniot sodium vo sredina so neutralna pH. Na toj na~in e podgotven za kleto~na aktivacija. Granulite opfa}aat okolu 70% od te`inata na mastocitite, pa ektracelularnite histaminski koncentracii mo`at da bidat producirani po histaminskoto osloboduvawe. Histaminot za razlika od drugite medijatori, ima pomala mo} povrzana so akutnata hipersenzitivnost, pa lokalnite koncentracii se neophodni za da predizvikaat zna~aen efekt in vivo.

Osloboduvawe na histamin

Mastocitite osloboduvaat histamin za vreme na inflamatornite ili alergiskite reakcii. Koga se izlo`eni na alergeni lu”eto produciraat IgE antitela, koi{to se naso~eni protiv alergenite. Mastocitite imaat receptori koi{to mo`at da se povrzat so Fc regionot od IgE antitelata. IgE povrzuvaweto e so golem afinitet i so golema specifi~nost. Koga receptorot se povrzuva so IgE ne pretrpuva konformacioni promeni. Povrzuvaweto na IgE so Fc receptorot ne predizvikuva aktivacija ili pak degranulacija kaj mastocitite; alergenot inicira golem broj na IgE antitela da se pricvrstat na mastocitite, pritoa ne aktiviraj]i gi. Po vtoroto izlo`uvawe na alergenot, IgE molekulite pricvrsteni za mastocitite mo`at da se prika~at za alergenot. Alergenot predizvikuva prepovrzuvawe na IgE molekulata za kleto~nata povr{ina koja go nasobira Fc receptorot. Nasobiraweto predizvikuva signalna transdukcija koja inicira mastocitite da degranuliraat, odnosno da gi isfrlat nivnite granuli vo tkivoto. Va`en ~ekor vo aktivacijata na mastocitite pretstavuva prepovrzuvaweto na IgE molekulata, koja go predizvikuva nasobiraweto na Fc receptorot. Ovoj ~ekor isto taka e neophoden bidej}i premostuvaweto na receptorot predizvikuva hidrofilno naso~uvawe {to dozvoluva intracelularno zgolemuvawe na kalciumot, {to predizvikuva osloduvawe na medijatori. Isto taka e utvrdeno deka IgE dejstvuva kako pricvrstuva~ za antigenot i pomaga da se zasili transdukcioniot signal generiran od premostuvaweto o~ekuvano od antigen povrzuvaweto. Histaminskata mala dimenzija, niskata molekularna te`ina i difuzibilnosta ovozmo`uvaat da se rasprska na site strani ,so {to go ograni~uvaat negovoto deluvawe, koe e kratko. Specifi~nite receptori na target kletkite ja posreduvaat biolo{kata aktivnost na histaminot. Ekstracelularniot histamin e pobrzo metaboliziran , od enzimite koi se prisutni vo leukocitite i od metabolitite koi se ekskretirani vo urinata. 7

Histaminski receptori

Histaminot dejstvuva povrzuvaj}i se so receptorot na target kletkata, a razli~ni kletki imaat razli~ni receptori. Povrzuvaj}i se za kleto~niot receptor histaminot predizvikuva intracelularni nastani kako fosfatidilinozitolno raspa|awe na IP3 i DAG koi dopu{taat razli~ni efekti vo razli~ni kletki. Tri glavni kleto~ni receptori H1-, H2- i H3- se identifikuvani i se razlikuvaat vo akcijata na agonistite i antagonistite. Pirilamin, cimetidin i tioperamid se pribirlivi antagonisti na H1-,H2i H3-receptorite. Dimaprit i (R)a-metil-histamin se selektivni antagonisti za H2- I H3 receptorite. Histamin H1 antagonistite i H2 se klini~ni zna~ajni, a onie koi vlijaat na H3 receptorite se koristat kako prebaruva~ki instrumenti. Antihistaminite go inhibiraat odgovorot predizvikan od intradermalnite antigeni i anti IgE antitelata. H1 receptorite se locirani vo bronhijalnite muskuli i e povrzan so konverznite sistemi {to predizvikuva poka~uvawe na intracelularniot kalcium, {to ja dopu{ta muskulnata kontrakcija. H2 receptorite se locirani vo kletkite koi sekretiraat kiselina i vo srceto. Stimulacijata predizvikuva sekrecija na `eludo~na kiselina i zgolemen atrijalen pritisok .Ovoj receptor e vklu~en vo aktivacija na adenilat ciklazata i porast vo produkcijata na cikli~en AMP. H3 receptorot mu pripaga na nervnoto tkivo. Negova stimulagija go inhibira osloboduvaweto na nevrotrensmiteri.

Aktivnost

Histaminot producira mnogu od efektite na inflamacija i hipersenzitivnost, vklu~uvajki vazodilatacija, edem, zgolemuvawe na vaskularnata permeabilnost i kontrakcija na maznite muskuli. Porastot na vaskularnata permeabilnost ovozmo`uva te~nosta da izbega od kapilarite vo tkivoto {to gi dopu{ta klasi~nite simptomi na alergiska reakcija polute~en nos i vodeni o~i. Se misli deka toj e najva`en medijator vo akutniot inflamatoren odgovor,iako histamin H1 antagonistot ima mal efekt vo akutnata inflamacija. GASTRI^NA SEKRECIJA Najva`nata funkcija na histaminot od klini~ni aspekt e stimulacija na sekrecija na gastri~na kiselina stimulirana od akcijata na H2 receptorot. Toa vlijae vo formiraweto na digestiven ~ir. MAZNI MUSKULNI EFEKTI Histaminot predizvikuva kontrakcija na maznata muskulatura na ileum, bronhii ,bronhioli i uterus predizvikano od dejstvo na H1 receptorot. Toa mo`e da bide vklu~eno vo porastot na peristaltikata pridru`ena so alergija predizvikana od hrana. Histamininduciranata bronhijalna konstrikcija e del od prvata faza od bronhijalnata astma. Kaj lugeto so astma e utvrdeno deka ima porast na histamin vo respiratornite kanali i predizvikuva muskulna edema i glandularna sekrecija. Kaj lugeto koi ne patat od astma aktivnosta na histaminot e imitirana. KARDIOVASKULARNI EFEKTI Pod dejstvo na H1 receptorot histaminot predizvikuva dilatacija na krvnite sadovi., toa inducira endotelnite kletki da sintetiziraat relaksin koj gi inaktivira masnite muskulni kletki.Vazodilatacija na malite arterioli i pretkapilarnite sfinkteri predizvikuva 8

vcrvenuvawe. Histaminot ne predizvikuva porast na kapilarnata permeabilnost. Histaminot isto taka inducira i akson refleks, koj dopu{ta stimulacija na senzornite nervni vlakna i ispu{tawe na vazodilatatoren medijator. ^E[AWE - Ako histaminot e vnesen preku ko`ata , predizvikuva ~e{awe , {to se dol`i na stimulacija na senzornite nervni zavr{etoci. EFEKTI NA NAZALNATA MUKOZA Alergenite mo`at da se povrzat za IgE koe se nao|a na povr{inata na mastocitite vo nazalnata mukoza , pa se dopu{taat tri klini~ni odgovori: kivawe(rezultat na histaminot) se dol`i na senzornata nervna stimulacija, hipersekrecija od `lezdenoto tkivo. Nazalna mukozna kongestija rezultira so zatnuvawe na krvnite sadovi pridru`eno so vazodilatacija i porast na kapilarnata permeabilnost.

Znaci i simptomi na histaminska neuramnote`enost A) zgolemena histaminska koncentracija -

Kivawe pri slaba svetlina; ~uvstvo na srame`livost i presenzitivnost (izrazena adolescenti); ~uvstvuvawe na pulsot vo glavata pred spiewe; ~esti stoma~ni bolki, gr~evi i bolki vo grbot; ~esti glavobolki i sezonski alergii; ~uvstvo na napnatost i povremeni depresii; samoubistveni nagoni; pogolema tolerancija na alcohol; dolgi prsti na race i na noze

B) Deficit na histamin

kaj

- ote`nat orgazam; - zabaven rast na kosa; - dentalni bolki; - nedoverba vo lu|eto; - ~uvstvo na tu|a kontrola na umot; - gledawe i slu{awe na nepostoe~ki raboti; - zuewe vo u{i; - stres; Histaminot ja inicira produkcijata na digestivni enzimi i `eludo~na kiselina , {to ja potpomaga proteinskata i masnata digestija. Histaminskiot deficit doveduva do sostojba vo koja teloto stanuva mnogu pozavisno od jaglehidratite i imame zgolemuvawe na holesterolot. Histaminot isto taka stimulira produkcija na melatonin, koj e potreben za metabolizmot vo epifizata. Histaminski deficit doveduva do ponisko nivo na melatonin i namaluvawe na metabolizmot vo mozokot {to predizvikuva stres.

9

Koristena kiteratura: -

-

Sloboda A. Xekova-Stojakova, Petraki \.Krneti, Bojana B. Todorova, Sne`ana K. Trajkovska, Biohemija , NIP FORUM| , Skopje, 1999 ; http://www.bio.davidson.edu http://www.en.wikipedia.org http://www.medterms.com/script/main/act http://www.britannico.com/eb/article-9040587/histamine

10