Unidad Iii Y Cuestionarios[1]

UNIDAD II MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

Inflamación • Respuesta fisiológica localizada y protectora de los tejidos vascularizados frente a un daño (trauma, infecciones, etc.) • Clínicamente: Presencia de enrojecimiento, hinchazón, dolor y calor. • Histológicamente: Presencia de edema e infiltración de leucocitos en los tejidos • Participan: – mediadores solubles – componentes celulares.

Inflamación Prof. Miguel Marzal M Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

Tipos de Inflamación

¿Qué es la inflamación? Estructuras extrañas Estructuras propias (autoinmunidad)

Estructuras extraños Tejidos dañados Reconocimiento

Inmunidad innata

Inmunidad adaptativa Macrófagos, Linfocitos T: Granulomas

Neutrófilos, Complemento, IFN tipo I

INFLAMACIÓN

AGUDA

CRÓNICA

Efectos vasculares Acumulación de células inflamatorias

Infección resuelta

Destrucción del estímulo generador

Infección controlada

Remoción (incluyendo células inflamatorias) Reparación (restauración de la estructura y función normal)

Inflamación aguda (Piogénica)

Inflamación crónica (Granulomatosa)

Inflamación aguda (H. Inmediata)

Iniciador

Staphylococcus

Micobacterias Hepatitis B Schistosomiasis

Helmintos

Célula iniciadora

¿?

Schistosomiasis

Macrófagos

Macrófagos

Célula efectora innata

Neutófilos

Marcófagos NK

Mastocitos

Célula efectora adaptativa

Ninguno

Linfocitos Th 1

Linfocitos Th 2 Lifociitos B

Mediadores

Complemento, GM-CSF, TNF, Quimioquinas

TNF, IL-12, IL-18 IFN-γ, Qumiocinas

Histamina Gránulos de los mastocitos

Mastocitos Eosinólifos Linfocitos Th 2 Lifociitos B IL-3, IL-4, IL-5 Leucotrienos Qumiocinas

Efecto sistémico

Respuesta de fase aguda Neutrofília

Respuesta de fase aguda Efecto crónico de TNF y neutrofilía

Algunas veces, genera anafilaxis

Eosinofilia, IgE elevada

Tipo de lesión

Formación de pus, absceso

Granuloma

Edema, mucus, contracción del músculo liso

Inflamación difusa en mucosas o piel

¿?

El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatrayentes

C3b, C3bi Opsoninas

Activació Activación del Complemento

Inflamación crónica (Por eosinófilos)

Mastocito C3a y C5a Anafilotoxinas

Macrófago HISTAMINA

Citoquinas Foco infeccioso bacteriano

IL-1, IL-6, TNFα α

QUIMIOATRACTANTES

Péptidos formilados

IL-12, IL-18

Diferenciación a TH1 LTB4 IL-8

IL-1, TNF α IL-6

Neutrófilos

Células T CD4 ↑ Moléculas de adhesión ↑ Permeabilidad vascular

Respuesta de fase aguda

Hígado

Producción de Proteínas de Fase Aguda

Médula ósea

Movilización de neutrófilos

Hipotálamo

Aumento de la temperatura corporal

1

UNIDAD II MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

Características Generales de la Inmunidad frente a Microorganismos • Mediada por la inmunidad innata y especifica.

Defensa contra infecciones

Prof. Adriana Paredes A Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

• La inmunidad innata es importante para determinar la naturaleza de la respuesta inmunitaria específica. • El sistema inmune es capaz de responder de diferentes formas a los microorganismos. • La supervivencia y patogenicidad de los microorganismos están influenciadas por su capacidad para evadir la inmunidad protectora. • La lesión tisular y enfermedad producida por las infecciones pueden ser debido a la respuesta del huésped.

Fases de la Respuesta inmunitaria frente a microorganismos

1.Defensa contra bacterias

BACTERIAS EXTRACELULARES Microorganismo

Enfermedad humana

Mec. de patogenicidad Inflamación aguda x toxinas

Staphylococcus aureus

Local: Infec. de piel y tej. blandos; absceso pulmonar Sistémico: Síndrome shock toxico; envenenamiento x alimentos

Streptococcus pyogenes (grupoA)

Faringitis. Piel (impétígo, ericipela y celulitis). Sistémico: Fiebre escarlata

Inflamación aguda x toxinas (daño de membranas x streptolisina O). ** Polisacárido capsular inhibe fagocitosis.

Streptococcus pneumoniae (pneumococos)

Pneumonía, meningitis

Inflamación aguda x componentes de pared celular; toxina pneunmolisina.**

Eschericha coli

Infecciones tracto uirinario, gastroenteritis, shock séptico

Vibrio cholerae

Diarrea

1.1. Defensa contra bacterias extracelulares

Activación de LT x enterotoxinas (superAg): Necrosis dérmica, shock, diarrea.

Aumento de HCl y agua en epitelio intestinal x toxinas. Secreción de citokinas de macrófago x endotoxina (LPS)

Clostridium tetani

Tétanos

Aumento de HCl y perdida de agua en epitelio intestinal x toxina colérica Contracción muscular irreversible x toxina tetánica

Neisseria meningitidis (meningococo)

Meningitis

Inflamación aguda y enfermedad sistémica x endotoxina.

Corynebacterium diphtheriae

Diftería

Inhibición de la sintesis proteica x toxina diftérica

2

1.2. Defensa contra bacterias intracelulares

BACTERIAS INTRACELULARES Microorganismo

Enfermedad humana

Mec. de patogenicidad

Mycobacterium

Tuberculosis, Lepra

Activación de macrófagos, inflamación granulomatosa y destrucción de tejidos

Listeria monocitogenes

Listeriosis

Daño de la membrana celular x Listeriolisina

Legionella pneumophila

Enfermedad de los legionarios

Inflamación y daño del pulmón x citotoxina

2. Respuesta inmunitaria frente a hongos Inmunidad Innata • Neutrófilos (sustancias fungicidas) • Macrófagos

Inmunidad adaptativa • Respuesta celular – Th1 protectiva , Th2 perjudicial – Puede haber inflamación granulomatosa (ejem. Histoplasmosis)

• (Respuesta humoral: Inmunodiagnóstico)

HONGOS Microorganismo

Enfermedad humana

Candida albicans

Candidiasis

Desconocido. Se une a proteínas del complemento

Aspergillus fumigatus

Aspergilosis

Necrosis isquemica y daño celular x invasión y trombosis de los vasos sanguíneos

Histoplasma capsulatum

Histoplasmosis

Microorganismo

3. Defensa contra virus

VIRUS Enfermedad humana

Mec. de patogenicidad

Infección pulmonar con inflamación granulomatosa

Mec. de patogenicidad

Polio

Poliomelitis

Inhibición de síntesis proteica (tropismo x neuronas motoras)

Influenza

Pneumonía

Inhibición de síntesis proteica (tropismo x células epiteliales ciliadas)

Rabia

Encefalitis

Inhibición de síntesis proteica (tropismo x nervios periféricos)

Herpes simplex

Infecciones de piel o sistémicas

Inhibición de síntesis proteica, inmunosupresión

Hepatitis B

Hepatitis viral

Daño de hepatocitos infectados x LTC

Epstein Barr

Mononucleosis infecciosa Proliferación de células B Linfomas

HIV

SIDA

Infección aguda: Lisis celular (tropismo x LB) Infección latente: Proliferación de células B Múltiple: Muerte de LT CD4, inmunosupresión.

Dengue

Fiebre Dengue Fiebre Hemorrágica Shock x Dengue

Inflamación aguda Aumento de inflamación x reactividad cruzada, vasodilatación, extravasación de líquidos y shock hipovolémico

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Respuesta Inmunológica frente a Infecciones Virales

RESPUESTA ANTIVIRAL INNATA

Anticuerpos

Actividad antiviral de los Linfocitos T • Participan en la inmunidad específica. • Función principal: Eliminar directamente (lisis) células infectadas por virus, impidiendo la replicación viral. • Linfocitos antivirales: La mayoría son LTC CD8+, que reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC I en APC y en células infectadas (Ejemplo: pp89 de CMV murino). • Presencia de LTCD4+ citotóxicos y LTγδ γδ (Mucosas y piel). (Ejemplo: Virus del sarampión). Reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC II en APC y en células infectadas. • Producen citocinas pro inflamatorias con actividad citotóxica y antiviral (IFN-γγ y TNF-α α). • Experimentalmente transferencia adoptiva de LT CD8+ confieren protección antiviral (virus de la gripe murina). • Participan en la activación y proliferación de células inmunocompetentes

• • • • •

ADAPTATIVA

Barreras naturales Interferón tipo I Células NK Macrófagos Complemento vía alternativa

• Linfocitos: LTC CD8+ LT CD4+ LB • Anticuerpos • Citokinas

Actividad Antiviral de los Anticuerpos DIANA

AGENTE

MECANISMO Bloqueo de la unión del virus a la célula

Sólo Ac Virus libre

Bloqueo de la penetración en la célula Bloqueo de la eliminación de la cubierta vírica

Ac + complemento

Lesiones en la cubierta vírica Bloqueo de receptores del virus Lisis de células infectadas

Células infectadas por virus

Ac + complemento Opsonización para fagocitosis de virus recubiertos o de células Infectadas

Ac unido a célula infectada

ADCC por NK, Mo y Neu

Características parasitarias importantes en la infección y la respuesta inmune A. B. C.

4. Defensa contra parásitos

E. F.

Complejidad estructural: Formas, tamaños, modos de entrada al hospedador y al microhábitat celular o tisular Complejidad biológica: Ciclos Biológicos complejos Complejidad evolutiva: Adaptación al hospedador específico y al microhabitat, cronicidad Complejidad fisiológica: Estadios de desarrollo, localización, mecanismos de sobrevivencia y evasión de la Respuesta Inmune. Complejidad antigénica: Antígenos metabólicos o exoantígenos (Excresión-Secreción) , Antígenos somáticos ( estructurales o endoantígenos), Antígenos heterófilos (presentes en otros organismos), Producción de autoantígenos en el hospedero, Antígenos funcionales y antígenos de reactividad cruzada

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Respuesta Inmune y Parasitismo El parásito se establece en el Hospedador y se multiplica: Enfermedad o muerte (gran cantidad de parásitos)

El parásito es incapaz de establecerse en el Hospedador: Resistencia Innata

El parásito se establece en el Hospedador, pero la respuesta inmune es capaz de eliminarlo: Resistencia adquirida

Relación H↔P

El Hospedador controla la infección, pero no elimina completamente al parásito: Premunición

El parásito se establece en el Hospedador, pero la respuesta del hospedador termina produciendo daño a si mismo: Inmunopatología, Inmunosupresión.

El Hospedador controla al parásito, no lo elimina completamente; pero tiene inmunidad a nuevas infecciones: Inmunidad concomitante

Esquema General de la Defensa contra Parásitos Resp. Innata • •

Factores genéticos Barreras corporales y fisiológicas

•

FMN:

•

PMN:

• • •

Enfermedad humana

Plasmodium

Malaria

Leishmania

Leishmaniosis cutánea, muco-cutánea. Difusa

Trypanosoma Entamoeba histolytica

Anticuerpos y LTC CD8+ Macrófagos, LT CD4+ TH1 activados

Tripanosomiosis africana Anticuerpos Tripanosomiosis Anticuerpos y respuesta americana celular Amebiasis

Anticuerpo y macrófagos (fagocitosis)

Metazoarios Schistosoma

Schistosomiosis

Filaria

Filariosis

ADCC x eosinófilos Macrófagos Inmunidad celular Inmunidad humoral ¿?

Respuesta Adaptativa frente a Plasmodium sp Anticuerpos IgM, IgG Células T citotóxicas TNF IFN-α IL-1

• Linfocitos T CD4+/ LTCD8+

Anticuerpos ¿citocinas?

Citocinas: Th1 o Th2

Anticuerpos IRO, IRN Proteína catiónica eosinófilica IFN-α IL-1

• Linfocitos B y anticuerpos

Sistema del Complemento Plaquetas:

Respuesta Innata frente a Leishmnia sp

Mec. de Inmunidad Protectiva

Protozoarios

Resp. Adaptativa

• Células NK:

PARASITOS Parasito

Respuesta Adaptativa en Leishmaniasis L. CUTANEA

L. MUCO-CUTANEA

L. VISCERAL

Inmunidad protectora

Inmunidad no protectiva

• Células CD4 + Th1: IL-2 IFN-g IL-12

• Células CD4 + Th2: IL-4 IL-5 IL-10

• Activación del macrófago

• Inhibición del Macrófago

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Respuesta Inmune frente a Schistosoma sp

Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales: Ascaris lumbricoides IgE

LUMEN

ADCC

Eosinófilo

ECF-P

GM-CSF

Mastocito

IFN-γ

ECF

Quimiotaxis

FcR-IgE

LTh2 IL-4 IL-5

SCHISTOSOMULA

Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales

CAPILAR SANGUINEO GANGLIO LINFATICO

UNIDAD III DESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Granulos preformados: Histamina, heparina,

proteasas, PAF, Sustancia de reacción lenta

↑ Peristaltismo: Favorece la expulsión del parásito ↑ Mucus

Tolerancia y Autoinmunidad Prof. Adriana Paredes A. Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

¿Qué es la tolerancia inmunológica?

A. Tolerancia

• Es la falta de respuesta frente a antígenos inducida por exposición de estos antígenos a los linfocitos bajo ciertas mecanismos especiales

¿Qué es la Autotolerancia? • Es la capacidad del SI normal de reconocer y responder frente a Ag extraños pero NO frente a los antígenos propios • Cuando fallan los mecanismos de autotolerancia se favorece al desarrollo de la Autoinmunidad

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Central o Generativa:

¿Dónde se induce a la tolerancia?

¿Cuántos tipos de tolerancia se conocen?

Periférica:

y

(órganos linfoides primarios)

Anergia

(órganos linfoides secundarios)

Mecanismos para la inducción de Autotolerancia

Clonas de linfocitos inmaduros

Precursor Linfoide

Ag. Propios en órganos linfoides generativos Linfocitos inmaduros con receptores para Ag. propios

Maduración de clonas no reactivas para antígenos propios en los órganos generativos

Tolerancia Central: Eliminación de Linfocitos auto reactivos presentes en los órganos generativos

Linfocitos Maduros Ag. Propios en tejidos periféricos

Respuesta Inmune frente a Ag. Extraños

Tolerancia Periférica: Eliminación o Anergia de Linfocitos auto reactivos presentes en los tejidos periféricos

Tolerancia central de LT (Selección Negativa) Afinidad Baja

¿Cómo se induce la tolerancia en linfocitos T?

Afinidad Alta Afinidad Intermedia

Auto-antígenos Proteínas circulantes Proteínas celulares Proteínas periféricas (AIRE)

Tolerancia periférica: Anérgia

Tolerancia central

Reconocimiento del Ag

Respuesta de LT

Respuesta Normal

Selección Negativa

Anergia

Desarrollo de LT reguladores

Tejidos Periféricos No proliferan No producen IL-2

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Tolerancia periférica: Depleción Reconocimiento del Ag

Tolerancia periférica: Inmunosupresión

Respuesta de LT Reconocimiento del antígeno

Respuesta Normal

Función efectora de LT

Respuesta Normal

(Bcl 2)

Muerte Celular Inducida por Activación: Receptores de Muerte

Proliferación y diferenciación de LT

Caspasa 8 FADD FADD

Supresión Foxp 3

Muerte Celular Pasiva: Proteínas proapoptóticas

Ausencia de Inflamación

Caspasa 9 CD4+CD25+

(Bim)

¿Es el tipo de antígenos importante para inducir tolerancia de LT? Tipo de antígeno Ag propios tolerogénicos

Ag extraños inmunogénicos

Presencia en órganos primarios

SI (algunos Ag propios): Altas NO: Los Ag microbianos están concentraciones inducen concentrados en los órganos linfoides selección negativa y LT reg periféricos. (Toler. central)

Presentación con señales secundarias (inmunidad innata)

NO: La deficiencia de señales SI: Frente a microbios, las señales secundarias puede dar lugar a la secundarias promueven la anérgia de LT o apoptosis sobrevivencia y activación de LT.

Persistencia del Antígeno

Durante toda la vida: La Corta vida: La respuesta inmune activación repetida de LT induce elimina al antígeno. apoptosis.

Tolerancia central (selección negativa)

¿Cómo se induce la tolerancia en linfocitos B?

Tolerancia periférica Muerte mediada por FAS - FASL

RAG1 y RAG2

↓ CXCR5

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Componentes de la Respuesta Autoinmune

B. Autoinmunidad

Susceptibilidad Genética

Infección, Inflamación

¿Cómo se originan las enfermedades autoinmunes?

¿Que factores están asociados al desarrollo de autoinmunidad?

Daño de tejidos: Enfermedad autoinmune

Factores Asociados al desarrollo de Autoinmunidad Factores Genéticos

Factores Ambientales

Genes asociados a la regulación de los mecanismos de autotolerancia

Infección: Exposición de Ag. propios al SI Activación inespecífica por señales vecinas Muerte celular por necrosis Efecto de los superantígenos Mimetismo molecular

Asociación con HLA susceptibles a desarrollo de autoinmunidad

Factores físicos o químicos que alteren la estructura molecular del antígeno Factores ambientales internos: Neoplasia-Autoinmunidad (ovario, pulmón y mama) Hormonas

Genes asociados con autoinmunidad Gen

Fenotipo en ratones

Mecanismo de falla de la Autotolerancia

Enfermedad en Humanos

AIRE

Destrucción de órganos endócrinos

Falla en Tolerancia Central

Sindrome poliendócrino auto inmune (APS)

LES

Deficiencia de eliminación de CI, Falla en Tolerancia de LB

SLE

CTLA-4

Linfoproliferación

Falla en la Anergia de LT CD4+

Polimorfismo de CTLA-4 (varias enf. AI)

Fas/Fas-L

Ac anti-DNA, complejos inmunes (nefritis, artritis), linfoproliferación

Falla en AICD (act. de muerte celular inducida) de LTCD4+, falla en la eliminación de LB autoreactivos

Sindrome linfoproliferativo auto inmune (ALPS)

FoxP3

Infiltrado linfocitico multi-organos

Deficiencia de LT reguladoras

IPEX

IL2;IL2R α/β β

Ac anti-DNA, antieritrocito, Enf. de Bowel

Deficiente desarrollo y funcion de LT reguladores, falla en AICD de LTCD4+

No conocido

Auto Ac. Multiples

Falla en la regulación negativa de LB

No conocido

C4

SHP-1

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¿Las infecciones pueden provocar enfermedades autoinmunes? Auto-tolerancia (anergia)

Inducción de coestimuladores en las APCs

Autotolerancia: anergia o deleción

Activación de APC

Autoinmunidad

Activación de LT

Mimetismo molecular

Autoinmunidad

Artritis Reumatoide

Mecanismos de daño autoinmune • Autoanticuerpos circulantes – Lisis por complemento – Interacción con receptores celulares – Inmunocomplejos circulantes – ADCC

Autoanticuerpos para colágeno e inmunoglobulinas. Inmunocomplejos depositados en la membrana sinovial permiten la fijación del complemento e inflamación local con degeneración del cartílago articular y finalmente la desmineralización del hueso. Articulación con artrosis

Articulación sana

• Linfocitos T – LT CD4+ polarizadas hacia respuesta TH1 – LT CD8+ activadas con acción citolítica

• No específicos – Reclutamiento de leucocitos en lesiones autoinmunes

Inmunoterapias Selectivas

Desmineralización del hueso

Factor reumatoideo

Membrana sinovial

Cartílago articular (hialino) hueso

Hiperplasia Sinovial “vellosa” Infiltrado inflamatorio

Erosión del cartílago articular

inflamación

hueso

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE

• Anticuerpos monoclonales o antagonistas – – – –

Sinapsis de LT (esclerosis multiple) TNF alfa (AR) Receptor de TNF alfa (AR) Receceptor de CCR5 y CXCR3

• CTLA-4 – Regulación negativa de LT activadas (psoriasis)

• Citocinas Reguladoras – IFN beta (inhibición de IL-12 en esclerosis multiple) – IL-10 e IL-4 para revertir células TH1 a TH2

• Restauración de la Tolerancia – Desensibilización antígeno específica – Remplazo de Stem Cell – Terapia Génica

1. Describa como el sistema inmune tolera la mayoría de autoantígenos y como la tolerancia puede ser alterada. 2. Usando como ejemplo el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), describa los factores genéticos y ambientales asociados al desarrollo de autoinmunidad.

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UNIDAD III DESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO

¿Qué es un tumor? •

Tumores y Trasplantes • Prof. Miguel Marzal INMUNOLOGÍA BASICA Facultad de Medicina Humana USMP

El tumor (o Cáncer) es el crecimiento (proliferación) progresivo y descontrolado de la progenie de una sola célula transformada. El crecimiento de un tumor maligno está determinado, en parte, por su capacidad de proliferar y por su habilidad para invadir tejido del huésped y hacer metástasis en tejidos distantes.

¿El sistema inmune protege contra tumores? EVIDENCIA

CONCLUSIÓN

Observaciones clínicas e histopatológicas: La respuesta inmune Infiltrado linfocítario alrededor de algunos contra tumores inhibe el tumores y agrandamiento de los ganglios crecimiento tumoral. correlaciona con un mejor pronóstico. Experimental: Los trasplantes de tumores son rechazados por animales previamente expuestos a ese tumor. Esta inmunidad frente a tumores trasplantados puede ser transferida por linfocitos hacia otros animales que portan el tumor

El rechazo a tumores muestra características de inmunidad adaptativa (especificidad y memoria) y es mediada por los linfocitos.

Clínica y experimental: Individuos El sistema inmune protege inmunodeficientes presentan mayor contra el crecimiento de incidencia de algunos tipos de tumores. tumores (VIGILANCIA INMUNOLÓGICA)

¿Qué antígenos tumorales reconoce el sistema inmune?

Células tumorales expresan diferentes tipos de antígenos tumorales

Células normales del cuerpo expresan antígenos propios asociados a MHC

¿Cuál es el mecanismo principal de la respuesta inmune frente a tumores? Inducción de respuestas de LT anti-tumoral (cross-priming)

Fase efectora o respuesta antitumoral por LTC

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¿Cómo los tumores evaden la respuesta inmune?

¿Qué es un trasplante? • Es el proceso por el cual se toma células, tejidos u órganos de un individuo y se colocan a otro individuo. • El individuo que provee el tejido u órgano se llama donante y el que lo recibe se llama receptor (huésped). • El tejido u órgano trasplantado se llama injerto. • Cuando el tejido u órgano no es aceptado se llama rechazo.

¿Qué estrategias se usan para aumentar la respuesta inmune frente a tumores?

¿El rechazo a tejidos trasplantados es producto de una reacción inmune? EVIDENCIA

CONCLUSION

Exposición previa a moléculas MHC del donante da lugar al rechazo acelerado del injerto.

El rechazo al injerto muestra memoria y especificidad (típicos de la respuesta adaptativa)

La habilidad para rechazar un injerto puede ser transferida a través de linfocitos de individuos sensibilizados hacia individuos vírgenes

El rechazo a injertos es mediado por linfocitos.

La depleción o inactivación de linfocitos por drogas o anticuerpos reduce el rechazo a tejidos.

El rechazo al injerto puede ser mediado por linfocitos T.

El rechazo a injertos de piel es el resultado de una respuesta anti-injerto mediada por células T. (Peter Medawar)

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¿Cómo se da el reconocimiento de aloantígenos por sistema inmunitario? RECEPTOR DONANTE

RECEPTOR RECEPTOR

En los trasplantes: ¿Por qué los LT normales rechazan moléculas MHC alogénicas, pero aceptan moléculas MHC propias?

DONANTE

¿Cuáles son los tipos y mecanismo de rechazo a aloinjertos?

Daño celular parenquimal, inflamación intersticial

Endotelialitis Activación del complemento, daño endotelial, inflamación y trombosis

¿Qué drogas se usan? DROGA

ACCIÓN

MECANISMO

Ciclosporina y FK506

Bloquea citokinas de LT

Inhibición del factor de trascripción NFAT

Micofenolato

Bloque la proliferación de linfocitos

Rapamicina

Bloque la proliferación de linfocitos

Inhibe la señalización de IL-2

Corticosteorid es

Reduce la inflamación

Inhibe la secreción de citokinas por macrófagos

Anti CD3

Depleta las células T

Unión a CD3, facilita la fagocitosis y la lisis mediada por complemento.

Anti IL-2R

Inhibe la proliferación de Bloque la unión de a IL-2 linfocitos T

CTLA4-Ig

Inhibe la activación de LT

Bloquea la unión de B7 hacia CD 28; usado par inducir tolerancia (experimental)

Anti CD40L

Inhibe la activación de macrófagos y endotélio

Bloquea unión de CD40L hacia el CD40 de macrófago (experiemenatl)

Inhibe la síntesis de Guanina

Reacción de HS IV crónica en la pared del vaso, proliferación de células de músculo liso , oclusión de vasos.

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE 1. Investigue y explique en que consiste la inmunoterapia actual contra el cáncer. 2. Investigue y explique en que consiste el trasplante de células madres y cuales son sus actuales aplicaciones.

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UNIDAD III DESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO

Reacciones de Hipersensibilidad Prof. Adriana Paredes A. Inmunología Básica Facultad de Medicina Humana USMP

Reacciones de Hipersensibilidad • La Respuesta Inmunológica inadecuada pueden ocasionar lesión de los tejidos. • “Sensibilidad”, término clínico para definir la respuesta detectable (sensible) frente al Ag durante los subsiguientes encuentros con el mismo Ag. • “Hipersensibilidad”, respuesta descontrolada o excesiva contra el Ag, ocasionando alteraciones hístologicas importantes. • “Hiposensibilidad” , “anergía” • “ALERGIA”, sinónimo de hipersensibilidad. “Alergeno” Tipos de Hipersensibilidad: • De acuerdo al tiempo de reacción: Inmediatas o Retardadas • De acuerdo a la inmunopatología: Tipo I, II, III, IV y V

Características de la Hipersensibilidad Inmediata y Retardada Componente Inmunológico

Tipo

INMEDIATA

RETARDADA

IgE y otras Igs (I, II, III, V)

Linfocitos T (IV)

Componente Celular

MAST BAS

Monocitos Macrófagos

Componente Químico

Quimioterapia

•Histamina •Factor quimiotactico eosinofílico de anafilotoxina •LT •PAF •Quininas

•Anti-histamínico •Drogas adrenérgicas •Cromolin

•Quimiotaxina •MIF •Linfocinas

•Drogas antiinflamatorias •Corticosteroides

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (Clasificación de Gell y Coombs) Tipos de Hipersensibilidad

Mecanismos Inmunopatológicos

Mecanismos de lesión tisular y enfermedad

Tipo I: Hipersensibilidad Inmediata

Anticuerpos IgE

•Mastocitos y sus mediadores (aminas vasoactivas, mediadores lipídicos, citocinas)

Tipo II: Mediada por Anticuerpos

Anticuerpos IgM e IgG contra antígenos de la superficie celular o matriz extra-celular

•Opsonización y fagocitosis de células • Reclutamiento y activación de leucocitos (neutrófilos y macrófagos), mediados por el complemento y por el FcR •Anomalías en las funciones celulares. Ej. Señalización de los receptores hormonales

Tipo III: Mediada por Inmunocomplejos

Inmunocomplejos de antígenos circulantes y anticuerpos IgG o IgM

Tipo IV: Mediada por Linfocitos T

1.LT CD4+ (hipersensibilidad retardada) 2.LT CD8+ (citólisis mediada por LT)

•Reclutamiento y activación de leucocitos, mediados por el complemento y por el receptor Fc. •Activación de macrófagos, inflamación mediada por citocinas •Lisis directa de células diana, inflamación mediada por citocinas

Cual es el mecanismo de las reacciones de Hipersensibilidad Tipo I?

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo I (Mediada por IgE: Alergia Hipersensibilidad Inmediata)

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A que nivel se produce la reacción?

Mecanismos inductores y efectores de Hipersensibilidad tipo I Alergeno

Efectos farmacológicos Vasos sanguíneos Vías aéreas Infiltración celular Efectos clínicos Asma Eccema Fiebre Efecto retroalimentación Sobre el sistema inmune

Efectos Biológicos de los Mediadores de Hipersensibilidad Tipo I

Como actúa el Mastocito:

IL-4 Eotaxina 1 y 2 MCP 1

IL-4, IL-13

Lesión Tisular

IL-5 Eotaxina 1 y 2 FcR I

Lesión Tisular

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II (Mediada por Antígenos Celulares o Tisulares)

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Hipersensibilidad Tipo II o Citotóxica de Anticuerpos contra Células y Tejidos •

•

•

•

Hipersensibilidad Tipo II

Producida por Ac (distintos a IgE) contra Ag celulares o de la matriz extracelular, causando lesiones mediante el reclutamiento y activación de células inflamatorias e interfiriendo con las funciones normales de la célula. Los Ac son “específicos” para el Ag en las células blanco o matriz extracelular, y se hallan fijados a dichas células o tejidos o están libres en la circulación. Es una reacción NO sistémica: afecta solo a las células que presentan el Ag. Y en su mayoría son autoanticuerpos. Los depósitos tisulares de Ac son detectable mediante examen morfológico, y están asociados a activación de complemento, inflamación y lesión tisular.

Mecanismos Citotóxicos Tipo II

Mecanismos Efectores de Hipersensibilid ad Tipo II

Enfermedades causadas por Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II

Enfermedades de Hipersensibilidad Tipo II Tipo II

A. Reacciones contra células sanguíneas y plaquetas 1. Reacciones de Transfusión

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2. Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido

3. Anemia Hemolítica Autoinmune

4. Reacciones inducidas por drogas

5. Reacciones de Leucocitos y plaquetas

Características Generales:


Lesiones provocadas por cantidades excesivas de complejos Ag-Ac circulantes que se no se eliminan fácilmente y se depositan en los tejidos, particularmente en los vasos sanguíneos.




El depósito del inmunocomplejos provoca la activación del complemento (vía clásica), la activación de macrófagos (FcR) y reclutamiento de polimorfonucleares, desencadenando la inflamación y daño de los vasos y tejido adyacente.

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo III (Mediada por Inmunocomplejos Circulantes)





Puede ser sistémica o localizada Puede ser HS IIIA o HS IIIB

Tipos de Inmunocomplejos Circulantes según el Ag CAUSA

ANTIGENO

SITIO DE DEPOSITO DEL COMPLEJO

1. Autoinmunidad

Ag propios: Lupus Eritematoso Sistémico

Riñón, articulaciones, arterias, piel

2. Infección persistente

Ag microbianos: Streptococcus viridans α–hemolítico, Plasmodium vivax, Hepatitis viral

Organos Infectados. Riñón

3. Antígeno inhalado

Ag de Hongos, plantas o animales: Enfermedad del granjero

Pulmón

PMN

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VASCULITIS (HS IIIA):

Enfermedades Asociadas a Inmunocomplejos ENFERMEDAD AUTOINMUNE Artritis Reumatoide LES Poliarteritis Poliomiosis, dermatomiosis Vasculitis cutánea Alveolitis alérgica Crioglobulinemia POR AGENTES MICROBIANOS Lepra Endocarditis bacterial Malaria

SITIO DE DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS Complejos Sistema Riñón Articulación Piel Otros circulantes Vascular + + + + + + + + Cerebro Músculo + + + Hígado +

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+ + +

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Tripanosomiasis

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Hepatitis Dengue Hemorrágico

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+ +

Inmunocomplejos en la pared de los Vasos Sanguíneos B A

Músculo Pulmón

Ojos Corazón Corazón Cerebro Hígado

+ +

Histamina y5-hidroxitriftamina aumentan la permeabilidad vascular

Los inmuno-complejos se pueden depositar en la pared del vaso, y causar lesión.

Depósito de inmunocomplejos en el glomérulo del riñón

VASCULITIS CUTANEA (HS IIIB): Reacción de Arthus o Vasculitis experimental A LAS 24 h

Inoculación del Ag vía SC o ID

C3a y C5a

5 – 10 h después, se observa edema y hemorragia (eritema) en sitio de inoculación

• Complejos de tamaño grande se depositan en la Memb. Basal del GR (MBG)

• Complejos pequeños atraviesan MBG y se depositan en el epitelio del glomérulo

Características Generales:


Reacciones de Hipersensibilidad Tipo IV (Mediada por Cé Células:







Hipersensibilidad Retardada)


Es iniciada por linfocitos T CD4+ activados de respuesta Th1 y por LT CD8+ citotóxicos, los cuales producen citocinas que activan a macrófagos, inducen la inflamación y lesión tisular. La lesión tisular puede ser parte de la respuesta inmune intensa contra microorganismos intracelulares resistentes a fagocitos y anticuerpos

Los LT que causan la lesión tisular pueden ser autoreactivos o específicos para antígenos protéicos extraños unidos o presentes en las células o tejidos. Las citocinas de LT pueden inducir por si mismas alteraciones del tejido adyacente. Ejemplo: IFNγγ induce a la expresión de MHC II en células que constitutivamente no la expresan.

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PRIMER CONTACTO: Sensibilización

SEGUNDO CONTACTO: Linfocitos Sensibilizados

IL-1 TNF α y β

IFN γ

PGE ROI

Hipersensibilidad tipo Tuberculina (Rx Mantoux o PPD) A

Dermatitis por contacto con Hiedra venenosa

B

A. Apariencia Clínica (24-48 h) B. Histología de la reacción a Ag solubles de Mycobacterium leprae

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Características Generales Reacciones de Hipersensibilidad Tipo V (Mediada por autoauto-anticuerpos: Estimulatoria o Neutralizante)

• Reacción mediada por auto-anticuerpos que reaccionan con un componente de la superficie celular e induce o neutraliza la actividad de la célula correspondiente. • No hay daño citotóxico en el tejido, en la célula o en la molécula blanco, solo malfunción. • Ejemplos: Enfermedad de Basetow Graves (anti TSH) Miastenia Gravis (anti Acetilcolina) Enfermedad de Eaton – Lambert Lupus (anti factor VIII) Sindromes paraneoplásicos Rash mobiliforme inducido por sulfonamidas Anemia perniciosa clasica (anti vit B12)

HS V: Neutralizante

HS V: Estimulatoria

Miastenia Gravis

Enfermedad de Basetow-Graves: Hipertiroidismo

IgG

La IgG se une a un receptor TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo hormona tiroidea.

ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE 1. Investigue y explique en que consiste las pruebas de Prick Test y cual es su valor diagnóstico para alergias 2. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos que desencadenan la Anemia Hemolítica del recién nacido 3. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad inducido por la Penicilina. 4. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad en Hepatitis B.

La IgG inhibe el receptor de Acetilcolina y lo bloquea

Fibra muscular

UNIDAD II MECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE

INMUNODEFICIENCIAS

Prof. Miguel Marzal INMUNOLOGÍA BASICA Facultad de Medicina Humana USMP

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¿Qué son las inmunodeficencias? Desordenes serios o fatales causados por defectos de uno o más componentes del sistema inmune o por disminución de la inmunidad

¿Qué tipos de inmunodeficiencias se conocen? 1. Inmunodeficiencias congénitas o primarias • • •

Defectos en la maduración de linfocitos Defectos en la activación y función de linfocitos Defectos en la inmunidad innata.

2. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias

Inmunodeficiencias congénitas o primarias

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Inmunodeficiencias Primarias TIPO DE INMUNODEFICIENCIAS Deficiencias de LB

Deficiencias de LT

Deficiencias de inmunidad innata

HISTOPATOLOGÍA Y RESULTADOS DE LABORATORIO

¿Cómo se generan los defectos en la maduración del linfocito?

CONSECUENCIAS

Órganos linfoides con Infecciones bacteriales ausencia o reducción de piogénicas folículos y centros germinales. Órganos linfoides con reducción de zonas de LT. Reacciones de HSR reducida a antígenos comunes. Reducción de la proliferación de LT frente a mitógenos in vitro.

Infecciones virales y microbios intracelulares (P, carinii; Mycobaterias atípicas y hongos) Oncovirus (Linfomas por EBV)

Variable. Depende de que Variable. Infecciones componente de la inmunidad bacteriales piogénicas innata este disminuido

Defectos en la activación y función efectora de los linfocitos

Enfermedades por inmunodeficiencias DEFECTOS EN LA MADURACIÓN DEL LINFOCITO Inmunodeficiencia severa combinada (SCID)

DEFECTOS EN LA ACTIVACIÓN Y FUNCION DEL LINFOCITO Síndrome de hiper IgM asociado a X.

SCID asociado a X SCID autosómico recesivo debido a deficiencia de ADA y PNP SCID autosómico recesivo debido a otras causas Inmunodeficiencias de LB

Deficiencia selectiva de isotipos de Ig

DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA Enfermedad granulomatosa crónica Deficiencia en la expresión de moléculas de adhesión en Leucocitos

Deficiencia de C3 Expresión defectiva de MHC II

Agammaglobulinemía asociada a X Deficiencia de C2 y C4 Dilección de la cadena pesada de Ig Inmunodeficiencias de LT Síndrome de DiGeroge

Defectos en la expresión y señalización de TCR

Síndrome de ChédiakHIgashi

Inmunodeficiencias Secundarias

Los pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X son incapaces de activar completamente sus células B

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Inmunodeficiencias Secundarias CAUSA Infección por VIH

MECANISMO

VIH

Depleción de LT CD4+

Desarreglo metabólico que Malnutrición calórico-proteica inhibe la maduración y función de linfocitos Disminución de los Tratamientos de irradiación y precursores de la médula quimioterapia en cáncer ósea para todos los leucocitos Metástasis de cáncer a Médula Ósea Extirpación del bazo

Reducción del lugar de desarrollo de los leucocitos Reducción de la fagocitosis de microbios

Infección de las células T CD4 por VIH.

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Respuesta inmunitaria al VIH.

INFECCIONES OPORTUNISTAS

ACTIVIDAD DE APREDIZAJE 1. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos involucrados con la Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID) 2. Investigue y explique como monitorear o realizar el seguimiento inmunológico de un paciente con HIV.

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