Tema 3

TEMA 3: PROPIEDADES DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS. PROPIEDADES DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS SINCRONIZADORES Zeitgebers

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RITMOS BIOLÓGICOS

1 RELOJ ENDÓGENO

3 RETROALIMENTACIÓN

Las dos propiedades fundamentales de los ritmos biológicos que permiten su diferenciación de aquellas oscilaciones producidas exclusivamente por factores medioambientales son: 1) carácter endógeno y 2) capacidad de sincronización. 1ª: Los ritmos biológicos se producen con independencia del entorno, es decir, que tienen un ritmo endógeno. 2ª: los ritmos, aun siendo endógenos, se sincronizan a factores externos o ambientales , zeitgebers o sincronizadores. Zeitgeber significa dador de tiempo. Por ejemplo, el ciclo luz-oscuridad. 3ª: El ritmo biológico puede actuar sobre su propio reloj modificándose a sí mismo. Es la retroalimentación.

1:Carácter endógeno. Ritmos de curso libre.

En la parte superior de la imagen se ha representado a lo largo de 8 dias el ritmo de temperatura de un animal diurno alojado en un laboratorio con un ciclo de LD (luz-oscuridad)12:12. Todos los días el comportamiento del ritmo es similar al del día anterior, el ritmo está sincronizado por el ciclo LD. Ado, y el período es de 24 horas. Cuando se le priva al animal del ciclo LD (parte inferior de la gráfica); es decir, se le somete a un día continuo, cada día el incremento de temperatura sucede un poco más tarde que el día anterior. En este caso se dice que el ritmo se encuentra en curso libre (free running), ya que el ritmo persiste pero no está sincronizado a nada. En el ejemplo representado el periodo es mayor de 24 horas. Para saber el período se toma el origen y el final y se divide por el número de días. Ejemplo 1. RITMO DE CURSO LIBRE DE LA TEMPERATURA CORPORAL DE UN SUJETO MANTENIDO EN CONDICIONES DE AISLAMIENTO DURANTE 7 DIAS

Tomado de Rutkowska et al, Biological clocks. Mechanisms and applications, 1998, pp341344

Ejemplo de un ritmo de curso libre de la temperatura corporal, obtenido en un sujeto privado de información temporal. Observe que cada día la elevación de la temperatura tiene lugar un poco mas tarde. Su periodo es de aproximadamente 25,2 h.

Ejemplo de ritmo de curso libre. Aschoff puso a estudiantes en habitaciones separadas, y les dejó libre elección en la hora de comer, a qué hora acostarse, etc. En este caso se registraron los ritmos de temperatura corporal (triangulo hacia arriba = acrofase) y de sueño vigilia (sueño = línea negra, vigilia = línea blanca). Durante los 14 primeros días los dos ritmos mostraron un periodo de 25,7 h, sin embargo, a partir de este momento el ritmo de temperatura y el de sueño se desincronizaron entre sí, mostrando cada uno un periodo diferente. El ciclo sueño vigilia llegó a ser de 36 horas, mientras que el de temperatura permaneció invariable. Aún no se ha encontrado una explicación satisfactoria a este fenómeno que solo aparece en algunos humanos. Es lo que se llama una sincronización larga, y se da en el 20% de la población. En otros lo que sucede es una sincronización corta (el período se hace más corto). Con un periodo más largo, comían lo mismo y en tres comidas. Todo se estiraba proporcionalmente. De la comida al desayuno pasaban 8 horas y no sentían hambre. Por lo tanto, hay una cierta plasticidad, podemos estirar el día hasta un número determinado de horas.

1.1.

Factores que modifican los ritmos de curso libre:

Los ritmos de curso libre de un individuo no permanecen constantes con independencia de las condiciones ambientales. En oscuridad constante los ritmos de curso libre son la expresión del marcapasos endógeno “sin contaminar”. Sin embargo en luz continua, a pesar de que los animales carecen de información temporal, se afecta el funcionamiento del marcapasos y en general el periodo del ritmo de curso libre se alarga a medida que aumenta la intensidad de luz en animales nocturnos, mientras que produce el efecto contrario en animales diurnos. Esta regla es conocida como la Regla de Aschoff.

1.1.-FACTORES QUE MODIFICAN LOS RITMOS DE CURSO LIBRE Condiciones constantes

Aschoff, 1978, Ergonomics, 39:739-754

Luz continua hasta el día 16 y oscuridad continua desde el dia 16 hasta el 24

Con ejercicio físico en bicicleta ergonómica desde el día 12

Ritmos se sueño-vigilia (barra clara y oscura respectivamente) y máximos y mínimos de temperatura corporal de tres sujetos en aislamiento

Además, ocurren estos fenómenos: 1- al aumentar la intensidad de luz, en animales diurnos aumenta el cociente α/rho se hace mayor, mientras que en animales nocturnos ocurre los contrario, y este cociente se hace menor. 2- En diurnos, Tau es mayor de 24 horas, mientras que en nocturnos ocurre al revés.

1.2.

Control genético de Tau:

El periodo del ritmo de curso libre está condicionado por la actividad de determinados genes. En un principio este conocimiento se obtuvo con drosophila, pero ahora los estudios más importantes se hacen con el hámster. En el hámster la mutación tau es la responsable de que el ritmo de curso libre fuese más corto del normal (es de 22 horas). Así que cruzó este mutante hasta obtener otros hamsters con las mismas características. Y obtuvo mutantes tau. Por tanto, hay un control genético de tau. Los mutantes homocigóticos tienen un periodo más corto que los heterocigóticos. El trasplante de los núcleos supraquiasmáticos (parte del hipotálamo) a un animal lesionado modifica tau en el animal receptor, haciéndolo más corto.

1.3.

Concepto de marcapasos y de oscilador:

La estructura que controla los ritmos está en una zona del hipotálamo y se llama marcapasos. Es capaz de producir ritmos circadianos. Oscilador: estructuras cuyo funcionamiento es cíclico (neurona). Un marcapasos está formado por un conjunto de osciladores. Un Oscilador no puede controlar todos los ritmos, pero un marcapasos sí. Un oscilador solo genera cambios cíclicos en su propia fisiología, pero un marcapasos genera cambios cíclicos en muchos órganos. Un marcapasos siempre es un oscilador, pero un oscilador no tiene porque ser un marcapasos.

2: Capacidad de sincronización. Los ritmos biológicos se sincronizan o “encarrilan” a determinados factores ambientales denominados sincronizadores o zeitgebers. Es decir, adaptan la cadencia de su ritmo a factores ambientales que los sincronizan.

2.1. Capacidad de sincronización. Entrainment. La resincronización es lenta. Inicialmente los animales estaban en curso libre, y finalmente la fase de subida de temperatura acaba sincronizándose a la fase de luz. 2.2. Criterios para demostrar la existencia de sincronización o encarrilamiento. „ Ausencia de otras señales temporales: el animal sólo debe estar expuesto a ese factor ambiental. Ej: sólo a un ciclo luz-oscuridad. No a cambios de temperatura externos ni a ruido. Estos factores deben ser eliminados. Hasta los campos magnéticos influyen. En ritmo de curso libre, el período no nos puede salir de 24 horas. Si ocurre, es que hay algo que influye. „ Igualdad de periodo entre el ritmo y el sincronizador: por ejemplo, el inicio del ritmo debe ser siempre al encender la luz. Si no ocurre así no hay encarrilamiento.

„ Relación de fase estable entre el ritmo y el sincronizador: la relación de fase estable es a la izquierda. (Dentro del periodo luminoso) A la derecha esto no ocurre.

„ Control de fase. Cuando el zeitgeber es eliminado el ritmo debe continuar con una fase determinada por las condiciones previas del sincronizador: esto ocurre a la izquierda, pero no a la derecha. Pues cuando quitamos el sincronizador comienza mucho más a la derecha a entrar en curso libre. 2.3. Concepto de enmascaramiento de los ritmos o MASKING:

Fenómeno por el cual el ritmo se modifica influido por factores externos. Lo que ocurre es que cambia la amplitud del ritmo. Por ejemplo, si corremos, sube la temperatura unos dos grados. A veces es imposible quitar el masking.

2.4. Velocidad de sincronización:

2.4.- VELOCIDAD DE SINCRONIZACIÓN Oeste a Este Minnesota, USA

Este a Oeste Minnesota, USA

Europa Central

N=12

Acrofase (grados)

Hora de Minnesota, USA

0

21

47

68

Número de días Al viajar al este, viajamos hacia la salida del sol, así que nos cuesta más resincronizarnos.

Tiempo requerido para la resincronización de diferentes ritmos tras un viaje desde París a Nueva York (E-W) y viceversa (W-E) en un individuo de 43 años

17-OHCS: medida del cortisol El ciclo de sueño vigilia se adapta pronto (en dos o tres días) El de temperatura tarda 12 días (2 por hora) en resincronizarse al viajar al este. En cambio, para ir al oeste, tarda sólo 6 días (a un día por hora) El potasio y el cortisol tardan mucho más en resincronizarse. El ritmo mitótico en el intestino tarda meses en sincronizarse

2.5. Rango de encarrilamiento o límites de sincronización:

Podemos acortar los ciclos de luz-oscuridad, o bien alargarlos cuanto queramos, pero llega un momento en que los animales dejan de seguir estos ciclos. Ocurrió a las 22 horas y 10 minutos en el ciclo corto, y a las 26 horas en el ciclo largo. A partir de aquí no podemos sincronizar a los animales. Por ejemplo, en los submarinos tienen ciclos de 18 horas: 6 horas en el radar, 6 de ocio y 6 de reposo. Por eso siempre están desincronizados, ya que nuestro límite inferior es de 22-23 horas. Cuando hacemos que el día sea más corto, la vida del animal se acelera, y crece más rápido. Pero crecen lo mismo por ciclo que uno con el periodo más largo. Lo importante son los ciclos, no el tiempo real. Un animal hace lo mismo en un dia de 27 horas que en uno de 22 horas.

2.6. Tipos de sincronizadores: „ EXÓGENOS „ CICLOS GEOFÍSICOS „ ALTERNANCIA DE LUZ/OSCURIDAD „ EJERCICIO FÍSICO REGULAR „ CONTACTOS SOCIALES: reducen el jet lag. „ HORARIO DE LAS COMIDAS „ ENDÓGENOS „ MELATONINA „ TEMPERATURA? La temperatura se está volviendo uno de los factores de sincronización más importantes. Se cree que el ejercicio y la comida cambian los ritmos porque cambia la temperatura. 2.6.1. Ciclos geofísicos como sincronizadores: alternancia luz-oscuridad.

Los ciclos lunares afectan sobre todo a animales acuáticos. Los ciclos mareales a los humanos no nos afectan. LA LUZ: la luz actúa como un reloj diario, (la salida y la puesta del sol marcan las horas del día) y como un calendario (porque en invierno el fotoperiodo es más corto (9 horas de luz), mientras que en verano es el más largo (el 21 de Junio el fotoperiodo es de 15 horas).

Melatonina: Su función más importante es medir el fotoperíodo. Sólo es liberada es oscuridad. Por eso se le llama oscuridad química. Está en antifase con la luz. En primavera y otoño pasamos por dos periodos similares con fotoperíodos de 12 horas. Pero los animales no se confunden 6 meses porque primero se fijan en la luz y luego en la temperatura. En primavera las temperaturas son crecientes, mientras que en otoño ocurre al contrario.

El fotoperiodo es más importante en las zonas polares, y menos en el ecuador. Potencia sincronizadota: Cuanta más fuerza tenga el sincronizador, los ciclos endógenos tienen mayor amplitud. Linea punteada: linea de 40 lux (bombilla) Línea continua: linea de 40000 lux. La caída de temperatura es más fuerte cuanto mayor es la intensidad de luz. Las personas mayores pierden frecuentemente sus ritmos debido a que viven en una semipenumbra.

2.6.2. El horario de las comidas es uno de los sincronizadores más fuertes: Siempre se debe comer a la misma hora. Al parecer, la regularidad en las comidas alarga la vida.

Cada franja horizontal tiene el centro blanco, que coincide con la acrofase, y en los extremos el intervalo de confianza. Tenemos 3 grupos de personas: -Verde: realizan 3 comidas al día. -Amarillo: sólo el desayuno -Rojo: sólo la cena. Comen la misma cantidad, pero repartido de distinta forma. Leptina: es una hormona que nos dice cuánta grasa tenemos. Frecuencia cardiaca: no cambia con los horarios de las comidas, ya que es regulada por el ciclo de luz oscuridad. Cortisol: tampoco cambia, pues se regula con el amanecer. Glucagón, insulina y leptina sí cambian. Estas tres hormonas están relacionadas con el metabolismo. A igualdad de kilocalorías, la cena engorda más que el desayuno. Esto se debe a que a la hora de la cena está el pico de la insulina, y hay una predisposición a acumular grasa.

Por tanto, NO todas las variables se sincronizan a la luz y NO todas se sincronizan a las comidas. 2.6.3. El ejercicio físico regular sincroniza. Un animal que ha perdido sus ritmos circadianos porque es viejo (o una rata con luz constante todo el tiempo) Si le ponemos una rueda, al cabo de unos días sigue un patrón cada vez más circadiano y regular, y acaba recuperando su ritmo por completo. Pero cuando deja de hacer ejercicio porque le quitamos la rueda, desaparecen los ritmos de nuevo. 2.6.4: Contactos sociales: Si a una hora determinada del día dejamos que la macaco hembra vaya a ver al macho, éste acaba sincronizándolo todo para estar listo a esa hora. 2.7: El efecto de la luz es dependiente del momento de aplicación. Curvas de respuesta de fase. Una hora circadiana es igual a tau/24. El inicio de actividad es definido como CT0 en animales diurnos y CT 12 en nocturnos, por tanto el intervalo entre CT12 y CT24 se corresponde aproximadamente a la noche subjetiva. Banda amarilla: representa el periodo de reposo. El individuo está en curso libre. Lo tenemos con una luz tenue (de 15-20 lux), porque para los seres humanos la oscuridad continua es una situación muy estresante. Y de vez en cuando se le dan pulsos de luz. 1º: se le da un pulso en 1, cuando se acaba de levantar. Entonces, en los días sucesivos sigue estando en curso libre, pero se adelantan sus ritmos una hora y

media aprox. Los adelantos los ponemos positivos en la curva de respuesta de fase, y los retrasos negativos (por debajo de la línea media) Su período es de 25 horas. Tenemos que pasarlo a horas subjetivas. Es decir, si 25 horas en el sujeto son 24 horas en tiempo subjetivo, una hora circadiana serán x horas en tiempo subjetivo. Por ejemplo, para una persona con un periodo de 48 horas, una hora suya son 2 horas subjetivas. 2º: al darle el pulso en 2 (antes de dormir), se produce un retraso o alargamiento hacia la derecha, y este retraso es de menos de una hora. 3º: si le damos el pulso hacia la mitad de su sueño, el adelanto es muy grande, de cerca de dos horas. 4º: si se lo damos en el primer tercio del sueño el retraso es muy grande. En animales diurnos, el tiempo 0 coincide con el despertar. En los nocturnos, el tiempo circadiano 0 sería su despertar. Día subjetivo del roedor: Empiezan a dormir a las 0 horas. Día subjetivo del humano: nos despertamos a las 0 horas. Por tanto, a las 0 horas (con el fotoperiodo) comienza el día para todos. DESPLAZAMIENTO DE FASE TRAS LA ESTIMULACIÓN LUMINOSA: Banda Azul: representa la noche. Se les da un pulso de luz cuando se despiertan, de 4 horas y 12000 lux. Al recibir el pulso, el ritmo de tª se desplaza hacia la izquierda (punto rojo) con dos horas de desplazamiento. Este estudio se ha hehco en condiciones de luzoscuridad normales. Con esto conseguimos que se adelante el horario de acostarse y despertarse. Grafica de abajo: si entre las 9 y las 10 de la noche se le da un pulso de luz, se desplaza hacia las ochonueve de la mañana el aumento de temperatura. Así conseguimos que se levante y se acueste más tarde.

Esto sirve para solucionar problemas como el de la fase adelantada ( se acuestan a las 6) y el de la fase retrasada ( se acuestan a las 3). Ambos son genéticos, y el segundo es por el gen PER, que controla el reloj circadiano.

2.8. Obtención de información de una curva de respuesta de fase: Nos indica el ciclo más corto y el ciclo más largo que podemos conseguir. Máximo retraso. De 23 horas. Máximo adelanto: de 27 horas. Y esto siendo tau 25. Hay depresiones asociadas a la falta de luz. Se dan mucho en grandes ciudades, debido a que estamos siempre bajo luz artificial.

2.9. Aplicaciones de la CRF: „ Posibilidad de tratar el jet lag y acelerar la resincronización mediante exposición a luz brillante „ Resincronización en turnos de trabajo (shift work) Por ejemplo, en turnos de noche poner mucha luminosidad. Se debe hacer en turnos largos. „ Mejorar la sincronización de ancianos „ Tratar el síndrome de fase retrasada o avanzada del sueño „ Tratamiento de la depresión invernal 2.10. Sincronizadores endógenos: Es la hormona de la glándula pineal. Hace mucho que se descubrió que sólo se produce en oscuridad, y en todos los seres vivos. Es la misma en un alga unicelular que en los seres humanos, por lo tanto es evolutivamente igual que hace miles de años. Da igual que los animales sean diurnos o nocturnos, es la oscuridad química. También está la luminosidad química, que es un bloqueante de melatonina.

Como vemos en la gráfica, el animal es arrítmico (está en curso libre). Si le damos melatonina cada hora, se vuelve rítmico. Se podría usar en ciegos, que tienden a derivar su curso libre. El momento de tomarse la melatonina sería a las diez de la noche. Hay que llevar cuidado con la hora de la ingesta ya que produce somnolencia. No se le han encontrado efectos secundarios. Para el jet lag se ha aceptado su uso en algunos países, pero no en España. Hay muchísimos ensayos de melatonina. La usaban en el hospital clínico de granada para niños epilépticos, pues es un agente anticonvulsionante. Pero no se permite su uso para otras cosas porque es muy barato (se obtiene del triptófano), y no es patentable, ya que su fórmula es mundialmente conocida. Así que no es rentable para las empresas farmacéuticas, que dicen que es mejor un análogo sintético de la melatonina (mucho más caro), porque así no tendrá efectos secundarios. El problema es que no se le han descubierto efectos secundarios… Así que sólo invierte en melatonina el gobierno, con ridículos proyectos. LIMITE DE ENCARRILAMIENTO = TAU +/- AMPLITUD DE LA CURVA DE RESPUESTA DE FASE