Tema 27

Josi

7/05/08 Prof. Hernández Boluda

27. SND. MIELOPROLIFERATIVOS (2) POLICITEMIA VERA, MIELOFIBROSIS Y TROMBOCITEMIA ESENCIAL Nota: la introducción de esta clase viene en el tema anterior de Javi… no pondré mucho rollo al principio…

Los síndromes mieloproliferativos son unas enfermedades hematológicas que dan un aumento a la producción y el número de células maduras en sangre periférica. Los tres en los que me voy a centrar son: 1. Mielofibrosis primaria (MP): en la medula se produce FRIBROSIS, se produce como consecuencia de la célula hematológica que sufren una transformación neoplásica. Es reversible. 2. Policitemia Vera (PV): es la proliferación de eritrocitos (eritrocitosis) lo cual genera una POLIGLOBULIA. 3. Trombocitemia esencial (TE): es una proliferación de megacariocitos…generara una TROMBOCITOSIS. Estas enfermedades se producen por la alteración del gen de la tirosina cinasa. La célula hematológica no funciona de forma autónoma, actúan los factores de crecimiento, esas moléculas no pasan directamente al núcleo, ya que van a través de 2º mensajeros (por medios de unión a ligando). Los factores de crecimiento (eritropoyetina y trombopoyetina) y el JAC-2 que es la tirosina cinasa y es aquí donde existe el estimulo para la fabricación de sangre. Una mutación en la secuencia de cadena en el punto V617F, generara las alteraciones que en un 90% de los casos ocasionara policitemia vera y en un 50% entre las otras dos enfermedades…dependerá de la zona donde se produzca la mutación.

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Y como toda enfermedad tienen sus complicaciones: 1. trombosis: los tres tipos de enfermedades, es la principal causa de muerte. Se da por un aumento de proliferación y las células resultantes tienen defectos, actúan todos los grupos de células, así pues; Hematíes(en la PV solo, produce un aumento de viscosidad, lo cual endentece el flujo), Plaquetas (en las tres enfermedades, si están aumentadas se pueden agregar y formar coágulos y aumentan el riesgo de trombosis); Leucocitos (debido a sus características genotípicas se suelen unir con las plaquetas y endotelio provocando daño endotelial) 2. hemorragias: son MUCOCUTANEAS, son debidas a efectos en plaquetas en MP cuando hay muchas se puede dar un VonWillebrand adquirido (que impide el coagulo 1º y por eso hay hemorragia) 3. leucemizacion: el 30% de las mielofibrosis, siendo esta la de mejor pronostico. Composición de la sangre:

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El 45% de la sangre son elementos formes…cuando se produce una alteración en estos por un aumento del numero se producen las enfermedades. Como bien sabéis los elementos formes y el que nos atañe hoy es el eritrocito que tiene una forma bicóncava, anular (blablabla) y su función será el transporte de O2 a las células (a que no lo sabíais aun??).

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Durante la eritropoyesis hay un mecanismo de feed-back, por el cual cuando hay hipoxia hay secreciones en el riñón, que producirán la liberación de EPO, que va a la medula y forma componentes de la serie roja.

La EPO va a los receptores de la célula eritroide se una al JAC-2 y va al interior de la célula (explicado antes) donde dará la formación de las células sanguíneas…si este gen esta mutado actúa independientemente y produce las siguientes enfermedades (voy a detallar las tres del principio). POLICITEMIA VERA (PV): Es un aumento de la serie roja, por lo tanto del número de hematíes en sangre, lo cual genera una eritrocitosis y eso una POLICITEMIA.

En PV es un incremento innecesario para el organismo, hay circunstancias que el volumen plasmático estará disminuido y por lo tanto el hematocrito aumentado (serán normales). Causas de eritrocitosis: Congénitas Adquiridas

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Primarias Alteración del receptor de la EPO Policitemia Vera

Secundarias Hemoglobina anómala Hipoxia, alteración de la EPO (alteración renal o snd.

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7/05/08 Prof. Hernández Boluda Paraneoplasico)

Características generales: • • • •

•

Edad mediana: 60 años (7% < 40 años) 50% asintomático al diagnóstico Prurito acuagénico: síntoma importante, los basofilos liberan histamina y por eso se da prurito. Aumentando con el baño (de ahí lo de acuagenico). Complicaciones: – Trombosis (arterial y venosa): 40% – Sintomatología de oclusión microvascular: 60%: lo generan las plaquetas, produciendo dolor de cabeza, petequias… – Hemorragia: 15% – Evolución mielofibrótica: 10% (a 10 años): formación de fibras en la medula ósea. – Evolución a leucemia aguda : 10% (a 10 años) SRV mediana: 15 años (mortalidad x 1,7 veces/población control) » Sin tratamiento: 18 meses

Manifestaciones: • • • •

Coloración rojo-oscura de piel y mucosas Incremento viscosidad sanguínea Trombosis: el síntoma principal de esto es la isquemia y el ICTUS. Plétora facial: por aumento del hematocrito.

(El mecanismo de la trombosis: se produce un aumento de la masa, luego da un enlentecimiento, posteriormente un desplazamiento de leucocitos y plaquetas dando un daño al endotelio y formando el tapón)

Criterios de la OMS para el diagnostico de PV: Hematología 27

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7/05/08 Prof. Hernández Boluda  A1: Volumen eritrocitario > 25% del valor normal o Hb > 18,5 g/dL en hombres o > 16,5 g/dL en mujeres  A2: Mutación del gen JAK-2  B1:

Panmielosis medular

 B2:

Niveles de EPO sérica bajos

 B3: vitro

Crecimiento endógeno de colonias eritroides in

Diagnóstico de PV si se cumple: - A1+A2 y un criterio B - A1 + dos criterios B Diagnostico: Nivel 1:       

Historia clínica y repetir hemograma Medir saturación de oxígeno arterial Bioquímica general Niveles de EPO Estudio molecular (JAK-2) Radiografía de tórax Ecografía abdominal

Nivel 2: ante la sospecha muy fundada:  Biopsia de médula ósea: se ven como burbujas blancas, y al estar aumentado el número de progenitores no se ven esas burbujas, suelen estar aumentados los eritrocitos y las plaquetas.  Estudio citogenético  Cultivo de progenitores eritroides: si no hay EPO y crecen colonias es patognomónico de PV.  Estudios funcionales respiratorios Tratamiento: En pacientes de bajo riesgo (menores de 60 años y sin antecedentes tromboticos):  Corrección de factores de riesgo CV.  Sangrías hasta normalizar el hematocrito.

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 AAS infantil (a dosis bajas 100mg/d. En pacientes de alto riesgo (mayores de 60 años y con antecedentes tromboticos):  Corrección de factores de riesgo CV.  Sangrías hasta normalizar el hematocrito.  AAS infantil (a dosis bajas 100mg/d.  HU: disminuir el número de plaquetas y leucocitos. TROMBOCITEMIA ESENCIAL

(TE):

Es un aumento del número de

plaquetas.

Las plaquetas son componentes sanguíneos con función hemostática. Su forma es discoide y no poseen núcleo y cuando se activan adoptan una forma esférica.

Normal “superguerrer” La vida medio es corta de 9 a 10 días. Secuestro esplénico: 30% de la masa plaquetar (puede alcanzar el 90% en casos de esplenomegalia masiva). Recuento plaquetario: 150 – 400 x 109/L Regulación de las plaquetas: La trombopoyetina que es la que estimula la maduración se estimula constantemente en el hígado, se une a los megacariocitos y plaquetas, así pues si hay muchos hay mucha trombopoyetina circulante libre y se disminuye ese estimulo.

Trombocitiosis: Primaria Familiar Hematología 27

Secundaria Infecciones o procesos 7

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7/05/08 Prof. Hernández Boluda Clonal

inflamatorios Anemia ferropénica Hemorragia aguda Anemia hemolítica Esplenectomía Rebote post-trombopenia Asociada a neoplasias Fármacos (vincristina, ATRA, fact. crecimiento)

Tendremos que excluir la secundaria antes de sospechar una primaria. Patogénesis: Fibroblastos--Trombosis.

IL-6----

hígado----

aumento

trombopoyetina----

Patogenia familiar: Se produce una mutación en el receptor, es mas frecuente en afroamericanos.

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Patogenia esencial: Mutación en el gen V617F

Características generales: • • •

• •

Edad media: 60 años (10-20% < 40 años) 50% asintomático al diagnóstico Complicaciones: – Trombosis (arterial): 30% – Sintomatología de oclusión microvascular: 30-40% – Hemorragia: 5% – Abortos: 35% de los embarazos – Evolución a otro SMPC (PV, MI): 10% – Evolución a leucemia aguda (LA): < 5% (casi siempre tratados con QT) Causas de muerte: trombosis (3%), LA (1%), hemorragia (0,3%) Esperanza de vida similar (o ligeramente reducida) a la población control

Diagnostico diferencial: PRIMARIA REACTIVA Causa evidente de trombocitosis No Generalmente sí Elevación VSG/PCR/IL-6 No Sí Isquemia microvascular Característica No Fenómenos trombóticos Riesgo aumentado No Hemorragias Riesgo aumentado No Esplenomegalia En torno 40% No

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Frotis SP Plaquetas normales Función plaquetar Normal Estudio medular Normal Mutación gen JAK-2 No

Plaquetas gigantes Puede ser anormal Anormal morfol/distrib megas Frecuente

Diagnostico: Nivel 1:    

Historia clínica/exploración física Repetir hemograma Bioquímica (ferritina, VSG/PCR) Estudio molecular (JAK-2)

Nivel 2: ante sospecha:  Estudios isotópicos  Aspirado/biopsia de médula ósea: un aumento de los receptores eritroides.  Cultivo de progenitores mieloides  Estudio citogenético

hay

Criterios de la OMS para el diagnostico de TE:    

Plaquetas mantenidas > 450 x 109/L Biopsia medular compatible Ausencia criterios diagnósticos de otros SMPC o SMD Mutación gen JAK-2, o en su ausencia, descartar trombocitosis reactiva

Tratamiento: Riesgo bajo: (Edad < 60 No antec. Trombosis, No fact. riesgo cardiovascular, Plaquetas < 1.500.000): Evitar la trombosis, no hay un tratamiento específico, AAS opcional. Riesgo alto: (Edad > 60, Antec. Trombosis, Plaquetas > 1.500.000)

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Evitar trombosis, HU (Anagrelida en monoterapia opcional, si único criterio de tto. es la trombocitosis), AAS. Riesgo intermedio: no hay consenso, se trata de evitar los factores de riesgo CV y se asocia AAS. MIELFIBROSIS

PRIMARIA

(MP):

Es una fibrosis de la medula

ósea.

Características clínicas:  Sint. constitucional  Esplenomegalia : muy típico. Se produce porque maduran aquí los progenitores eritroblasticos.  Hepatomegalia  Hb < 10 g/dL  Sind. leucoeritroblástico  Blastos SP > 1%  En sangre periférica: La exploración de esta patología será por medio de la anamnesis y la exploración física más el hemograma (frotis de sangre). Exploraciones complementarias: • • • •

Bioquímica (LDH, ácido úrico) Aspirado medular con estudio citogenético Biopsia medular: se observan fibras de reticulina y colágena. Estudios moleculares (bcr-abl, JAK-2)

Criterios de la OMS para el diagnostico de MP:  A1: Fibrosis medular  A2: Ausencia criterios diagnósticos de PV, LMC y SMD  A3: Marcador de clonalidad (p.e., mutación gen JAK-2), o en su ausencia, descartar fibrosis reactiva a proceso inflamatorio o neoplásico  B1: Sind. Leucoeritroblástico eritroblastos.  B2: LDH sérica elevada  B3: Anemia  B4: Esplenomegalia palpable Hematología 27

(leucocitos

inmaduros

mas

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7/05/08 Prof. Hernández Boluda Diagnóstico de MP requiere:

3 criterios A + 2 B

Tratamiento:     

Abstención terapéutica (wait & see) Quimioterapia (hidroxiurea) Anabolizantes/factores de crecimiento Esplenectomía (casos seleccionados) Trasplante de progenitores hematopoyéticos

Factores pronostico: Un paciente de igual edad o inferior a 55 años dependerá de:  Sintomatología constitucional  Hb < 10 g/dL  Blastos sangre periférica > 1% Único tratamiento favorable para este tipo de enfermos es el trasplante alogenico teniendo los siguientes datos: Edad

Supervivencia a 5 años > 45 años

< 45 años suelen ver anemias en 2-

14 % 62 % (se

3 años)

Nota: ya se que parece que se queda un poco corta la patogenia de la TE pero es lo q hay…en clase no dijo nada mas…y en el Harrison no pone nada…así q sorry pero eso es lo que tenemos.

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