Tang Ap Mach Phoi Mayoclinic

TĂNG ÁP MẠCH PHỔI: Chiến lược chẩn đoán và điều trị mới nhất Michael D. McGoon Professor of Medicine Consultant, Cardiovascular Diseases Mayo Clinic Rochester, MN

Hà Nội – 4/2009

C¸c ®Þnh nghÜa huyÕt ®éng AL§MP t©m thu khi nghØ AL§MP t©m tr­ ¬ng khi nghØ AL§MP trung b×nh khi nghØ PCWP, LAP, LVEDP

>35 mm Hg >15 mm Hg

¸p dông cho tÊt c¶ c¸c tr­êng hîp t¨ng ¸p m¹ch phæi

> 25 mm Hg < 15 mm Hg

Søc c¶n m¹ch >3U phæi AL§MP trung b×nh > 30 mm Hg khi g¾ng søc

¸p dông cho các trường hợp t¨ng ¸p lùc ®éng m¹ch phæi

“ý kiÕn chuyªn gia”

TAMP: Tiến triển huyết động và lâm sàng Mạch máu

Trung mạc Nội mạc

B×nh th­êng

CO

PAP PVR

NYHA I Thời gian

TALĐMP: Tiến triển huyết động và lâm sàng Phì đại tế bào cơ trơn

Mạch máu

Trung m¹c Dày nội mạc sớm

Néi m¹c

Bình thường

Tổn thương còn bào tồn

CO

PAP PVR

B NP

NYHA I

II

III Thời gian

TALĐMP: Diễn biến huyết động và lâm sàng Phì đại tế bào cơ trơn

Phì đại lớp tế bào cơ trơn

Mạch máu

Tăng sinh mạch máu và lớp nội mạc

Trung mạc

Dày nội mạc sớm

Nội mạc

Huyết khối Tổn thương tính co giãn

Bình thường

Tổn thương có thể hồi phục

Tổn thương không thể hồi phục

CO

PAP PVR

B NP

NYHA I

II

III Thời gian

IV

Phân loại TALĐMP

3rd World Conference on Pulmonary Hypertension, Venice 2003 Nhóm 1:

Nhóm2:

TALĐMP • TALĐMP tiên phát (IPAH) • TALĐMP có tính chất gia đình (FPAH) • TALĐMP cố định ở trẻ sơ sinh (PPHN) • Bệnh tắc nghẽn tĩnh mạch phổi (PVOD) • TALĐMP và các bệnh liên quan (APAH) Bệnh tim trái

Nhóm 3:

Thiếu oxy hoặc bệnh phổi

Nhóm 4:

Nhồi máu phổi hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Nhóm 5:

Các bệnh khác có ảnh hưởng đến hệ mạch máu phổi

Nhóm 1: TALĐMP tiên phát (IPAH)

• Là nhóm TALĐMP trước mao mạch • Tỷ lệ mắc bệnh nữ/nam 4:1 • Tuổi trung bình 50 tuổi • Tỷ lệ mắc 6/million; mức độ phổ biến của bệnh 15/million

• Thời gian sống trung bình ở bệnh nhân không được điều trị: 2.8 năm

• Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi được chẩn đoán: >2 năm

Nhóm 1: TALĐMP có yếu tố gia đình (FPAH)

• TALĐMP trước mao mạch • Rối loạn nhiễm sắc thể • Rối loạn gen • Được phát hiện sớm hơn và nặng hơn • Tổn thương thâm nhiễm không hoàn toàn ∀ ≈20% các trường hợp đột biến tiến triển thành TALĐMP • Gen mã hoá thụ thể 2 của protein Bone Morphogenetic (BMPR2)

• Quan trọng trong kiểm soát chết tế bào theo chương trình

Nhóm1: TALĐMP và các bệnh liên quan (APAH) • • • • • •

Bệnh mô liên kết Shunt chủ-phổi bẩm sinh TALTM cửa Nhiễm HIV Thuốc và nhiễm độc

Bệnh thường gặp nhất là xơ cứng bì (CREST); TALĐMP là nguyên nhân dẫn đến tử vong nhất thường gặp nhất

Các bệnh lý khác:

• • • •

Tổn thương tuyến giáp

• • •

Bệnh lý Hemoglobin (Bệnh hồng cầu hình liềm)

Bệnh tích luỹ glycogen Bệnh Gaucher Bệnh giãn mạch xuất huyết di truyền (Bệnh Osler Weber Rendu) Hội chứng tăng sinh tuỷ Cắt lách

Nhóm 1: Ngộ độc

• Fenfluramine/Phentermine,

Dexfenfluramine, Methamphetamine

• Tăng liên kết củaTALĐMP 23X

NH2 O NH2 C2H5 CH3 CH3

CH3

Methamphetamine Amphetamine Fenfluramine Phentermine Aminorex

N

Chiến lược chẩn đoán • Phát hiện triệu chứng • Tìm hiểu (hoặc loại trừ) các nguyên nhân. • Xác định kiểu huyết động • Mức độ nặng • Kiểu trước/sau mao mạch • Đáp ứng với thuốc giãn mạch • Xác định khả năng gắng sức

Hướng dẫn chẩn đoán RVE, RAE, ↑ RVSP Bệnh tim trái VHD CHD

Siêu âm tim LFTs và bằng chứng LS của xơ gan hay TALTMC

Khí phế thũng và các bất thường về lồng ngực

Khám LS X. Quang ĐTĐ

PFT’s

XN HIV HIV

TAL cửa phổi

•Test chức năng •BNP •Thông tim phải •Test giãn mạch

Rối loạn khi ngủ

Thăm dò khi ngủ

XN miễn dịch

Xơ cứng bì Lupus RA Viêm mạch

Chụp CT thông khí tưới máu phổi, Chụp CT có cản quang, Chụp mạch

Huyết khối tắc mạch mạn tính

Siêu âm và thông tim phải – Các thông tin bổ sung Siêu âm tim

• Đánh giá bệnh nền • Đánh giá RVSP, Pam, Pad, SV/PP, RV dP/dt, PVR

• Chức năng thất phải •Quan sát •RV-IMP •Siêu âm Doppler mô •TAPSE

RHC

• Đánh giá huyết động •AL mao mạch phổi bít •PBF •ALĐMP trung bình • Đáp ứng với chất giãn mạch • Độ bão hoà Oxy •Đánh giá tình trạng shunt

•Strain, Strain Rate •Isovolumic Accel Sàng lọc và theo dõi

Chẩn đoán xác định

Các yếu tố chi phối mạch phổi Con đường Prostacyclin

arginine

AA

Big-ET

eNOS

PS

ECE

NO

PGI2

ET1

5`GMP PDE PDE5i

GC

ATP

ETRA

ETRA

ETA

ETB

Tế bào cơ trơn

PGI2

GTP

Con đường Endothelin

AC

Ca++ cGMP

CCBs

cAMP

Giãn mạch, Chống tăng sinh

Tế bào nội mạc

Con đường Nitrite oxide

Co mạch, tăng sinh

Chẹn kênh Calcium 100

N=17

Tỷ lệ sống còn, %

90 Đáp ứng với điều trị

80

N=47

Không đáp ứng với điều trị

70

NIH Registry

60 50

N=187

40 30 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

Tháng Rich S, Kaufmann E, Levy PS: Tác dụng của thuốc chẹn kênh canxi liều cao lên tỷ lệ sống còn của TALĐMP tiên phát. N Engl J Med 327:76-81, 1992

Chẹn kênh Calcium • Nên điều trị thuốc chẹn kênh cãni cho những bệnh nhân có đáp ứng với chất giãn mạch.

• 557 bệnh nhân được test chất giãn mạch có tác dụng ngắn:

•70 (12%) giảm ALĐMPTB và sức cản phổi >20% và được điều trị thuốc chẹn kênh Ca.

•54% bệnh nhân đáp ứng (6% tổng số BN) được chứng minh có cải thiện lâu dài khi điều trị chẹn kênh Ca. Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Circ 2005;111:3105-11.

Chẹn kênh Calcium

• “Đáp ứng giãn mạch” • Giảm ALĐMPTB trên 10 mm Hg • Giảm ALĐMPTM còn ≤ 40 mmHg

Sitbon O, Humbert M, Jais X, et al. Circ 2005;111:3105-11.

Các chất tương tự Prostacyclin • Cải thiện khả năng gắng sức

•Khoảng 15 - 50 met trong nghiệm pháp 6 phút đi bộ • Cải thiện triệu chứng • Giảm PVR > PAP

• Lợi ích trên tỷ lệ sống còn 0.8

* *

0.6 0.4 0.2

1

Observed (n=162)

*p<0.001

*

Expected 0

12

24 Tháng

36

McLaughlin VV et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.

% Tỷ lệ sống còn

% Tỷ lệ sống còn

1

IV epoprostenol (n=178)

0.8 0.6 0.4

p<0.0001

0.2

Historical control (n=135)

0

0

24

48 72 96 120 Tháng

Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-788.

Tác dụng của Treprostinil tiêm dưới da lên tỷ lệ sống còn 87

860 PAH pts

78

Đơn trị liệu

71

68

332 IPAH pts

Barst RJ et al. Eur Respir J 2006;28(6):1195-203.

Các chất tương tự Prostacyclin • Tiêm TM, Tiêm dưới da hoặc khí dung • Một số tác dụng phụ • Tốn kém Đau Nhiễm trùng ngược dòng

Đau hàm Bừng mặt Đau chân Ỉa chảy Quá liều

Ho

Treprostinil (Remodulin®) t½ •epoprostenol = 6 min Treprostinil (Remodulin®) •treprostinil = 4.5 hr Epoprostenol (Flolan®)

Iloprost (Ventavis®)

Nghiên cứu Treprostinil “Pivotal” 40 35

+36 ± 9 (N=58)

Trung bình ± SE thay đổi so với đường cơ bản(met)

30

+15 ± 7 (N=58)

25

Mét

20

+7 ± 10 (N=52)

15 10 5

-4 ± 12 (N=34)

0 -5

1st Quartile < 5.0 (2.5 ± 0.2)

3rd Quartile 2nd Quartile 8.2 to <13.8 5 to <8.2 (9.4 ± 0.2) (5.6 ± 0.1) Dose Quartiles

4th Quartile >13.8 (16.2 ± 0.4)

470 Nhóm 1 (PAH) bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên Simonneau et al: AJRCCM 2002; 165:800

Chất đối kháng Endothelin - Bosentan • BREATHE-1 (PAH): • Theo dõi 12 week so • • • •

sánh với placebo CI ⇑1.0 L/min/m2 mPAP ⇓7 mmHg PVR ⇓5 U Cải thiện khoảng cách đi bộ trong test đi bộ 6 phút.

BREATHE-1 60 Bosentan (n=144)

40 20

P=0.0002

0 Placebo (n=69)

-20 -40 Baseline

4

8

Tuần Rubin LJ et al. NEJM 2002;346(12):896-903.

16

Chất đối kháng Endothelin - Bosentan

Six-minute walk distance (m) Change from baseline

• BREATHE-5: Eisenmenger PAH (16 weeks): • Tiêu chí đánh giá đầu tiên: huyết động (placebo-hiệu chỉnh) • mPAP (-5.5 mmHg); PVR (-472 d⋅s⋅cm-5) both p<0.04 • Tiêu chí đánh giá thứ hai: 6MWD 55 45 35 25 15 5 -5 -15 -25 -35

Placebo-corrected benefit = 53.1 m (P = 0.008)

Placebo (N=17)

Bosentan (N=37)

Galie et al., Circulation, 2006. 114: p. 48-54.

Chất đối kháng Endothelin 10% phát triển thành bất thường LFT • Đường uống và phải dừng lại, cần kiểm tra lại hàng kháng receptor (không chọn • Bosentan – chất đốitháng

• •

lọc) Bosentan giảm AUC của sildenafil AUC khoảng • Tác dụng phụ: 50% •Paul, G. A., J. S. Gibbs, et al. (2005). "Bosentan làm giảm độ tập trung huyết • Ngộ độc gan tương của sildenafil khi phối hợp điều trị British Journal of Clinical • Tương tác thuốc TALĐMP." Pharmacology 60(1): 107-112. •Glyburide – Tăng nhiễm độc gan • Teratogen •Làm giảm nồng độ hấp thu Cyclosporin Ambrisentan – chọn lọc (ET-A affinity 4000x ETB) •Phù •2%được Sitaxsentan – không dùng ở bất Mỹthường LFT và phát triển thành phải dừng thuốc, cần kiểm tra lại hàng tháng

Tác dụng của Bosentan lên tỷ lệ sống còn của TALĐMP tiên phát (IPAH) 100 80 60 Tỷ lệ sống còn (%)

Based on historical control

40

Tỷ lệ sống còn được quan sát (McLaughlin et al1) Tỷ lệ sống còn(Provencher và csl2) Tỷ lệ sống còn dự đoán

20 0 0

6

12

18

24

30 36 42 Thời Th gian (tháng)

1.McLaughlin VV et al. Eur Respir J. 2005;25:244-249. 2.Provencher S et al. Eur Heart J. 2006;27:589-595.

48

54

60

Bosentan: Thời gian triệu chứng lâm sàng xấu đi (BREATHE-1)* n=144

100

n=103

n=13

89%

Event-free (%)

P=0.0015

P=0.0038

75

n=69

n=48

63% n=3

50 Bosentan (144) Placebo (n=69)

25

Bosentan (n=35) Placebo (n=13)

0 0

4

8

12

16

20

24

28

Time (weeks) *Các tiêu chí đánh giá kết hợp; tỷ lệ tử vong, thay phổi, tái nhập viện hoặc không tiếp tục tham gia nghiên cứu do bệnh TALĐMP nặng lên, cần điều trị epoprostenol , hoặc phá vách liên nhĩ . Adapted from Rubin LJ et al, N Engl J Med. 2002;346;896-903.

Ambrisentan ARIES-1 and 2: Sau 12 tuần Ambrisentan cải thiện đáng kể:

• • • • • •

Khoảng cách đi bộ 6 phút Thời gian để triệu chứng lâm sàng xấu đi Phân loại triệu chứng cơ năng WHO Chỉ số khó thở gắng sức Borg SF-36® Health Survey B-type natriuretic peptide Galie N et al. Circulation 2008;117(23):3010-9.

Ambrisentan ARIES-2: Thời gian để triệu chứng lâm sàng xấu đi

Event-Free (%)

100

90

71% relative risk giảm triệu chứng lâm sàng xấu đi

Placebo 2.5 mg 5 mg 2.5 + 5.0 mg

80 N=132 N=64 N=130 N=67

70 0

N=127 N=62 N=124 N=65

4

N=115 N=61 N=119 N=63

Weeks

8

N=94 N=50 N=98 N=51

12

P-values represent log-rank comparison to placebo

• •

Cải thiện BDI được quan sát thấy sau 12 tuần điều trị ambrisentan so vớiplacebo Cải thiện sau 12 tuần xuất hiện ở nhóm >10mg

Galie N et al. Circulation 2008;117(23):3010-9

Change in 6MWD (meters)

Cải thiện

ARIES-E: Test đi bộ 6 phút so với đường cơ bản 50

Ambrisentan 2.5 – 10 mg once daily

40 30 20 10 0

Trung bình ± 95% Khoảng tin cậy

0 n=383

12 n=338

24 Tuần n=248

+36.4 met sau 48 tuần 36

48

n=193

n=146

Oudiz RJ, et al. Oral presentation, American Thoracic Society Annual Meeting, 2007.

Không có biến cố (%)

AMB 222: ALT/AST >3xULN Ngộ độc gan do bosentan hoặc sitaxsentan 100 75 Chỉ 1 bệnh nhân có ALT/AST >3xULN

50 25 N = 36

0 0

N = 34

N = 32

N = 31

12

24

36

Tuần McGoon MD et al. Chest 2008;http://chestjournal.org/cgi/content/abstract/chest.081028v1:Published online Sept 23, 2008.

N = 30

48

Các thuốc ức chế Phosphodiesterase • • • •

Sildenafil Dạng uống, thời gian bán huỷ 5 giờ, 20 mg TID Dùng liều duy nhất * Cải thiện 6MWD, khả năng gắng sức, huyết động, chỉ số chất lượng cuộc sống

• Gây giãn mạch, Chảy máu cam • Được FDA khuyến cáo – Không hạn chế trên các mức độ phân loại triệu chứng cơ năng

*Galie N, et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157.

Các thuốc ức chế Phosphodiesterase

0.5 0 -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 -3.5

mPAP (mmHg) CI (l/min/m2) PVR (U) RAP (mmHg)

*Galie N, et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-2157

Chiến lược điều trị Chống đông + Lợi tiểu + oxy + digoxin

Chẹn kênh ca đường uống Đáp ứng kéo dài Có Tiếp tục điều trị chẹn kênh Ca

Dương tính

Test giãn mạch cấp Âm tính

Nguy cơ cao

Nguy cơ thấp

Xác định mức độ nguy cơ Không

Bằng chúng lâm sàng của suy thất phải

Có

Từ từ

Mức độ tiến triển

Nhanh

II, III

Phân loại theo WHO

IV

Dài hơn (>400 m)

Khoảng cách 6 Minute Walk

Ngắn hơn (<300 m)

Tăng ít

BNP

Tăng nhiều

Suy chức năng thất phải ít

Siêu âm tim

Tràn dịch màng tim Suy thất phải đáng kể

RAP và CI bình thường /gần bình thường

Huyết động

RAP cao, CI thấp

ACCP Consensus: modified from Chest, 126,1(supp), July 2004 in McLaughlin VV, McGoon MD. Circulation 2006;114(13):1417-31.

Chiến lược điều trị Chống đông + Lợi tiểu + oxy + digoxin Chẹn Ca uống Đáp ứng lâu dài

Dương tính

No

Test giãn mạch cấp Âm tính

Nguy cơ thấp

Nguy cơ cao

ETRA Ức chế PDE-5 Epoprostenol Treprostinil

Epoprostenol Treprostinil Iloprost ETRA Ức chế PDE-5

Yes Tiếp tục dung chẹn Ca uống

Đánh giá lại – xem xét kết hợp điều trị

Protocol đánh giá ACCP Consensus: modified from Chest, 126,1(supp), July 2004 in McLaughlin VV, McGoon MD. Circulation 2006;114(13):1417-31.

• Có xu hướng cải thiện

huyết động và lâm sàng, nhưng không có ý nghĩa thống kê

• Tiêu chí đánh giá đầu tiên = TPR, được thay đổi:

• -36% bosentan • -22% placebo • p = 0.08% • 6MWD ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒

80 70

74 68

60 50

(m)

•BREATHE-2

Median Change from Baseline in 6-minute Walk Distance

Bosentan đường uống & Epoprostenol truyền tĩnh mạch:

40 30 20 10 0

Bosentan + Placebo + Epoprostenol Epoprostenol

Humbert M, et al. Eur Respir J. 2004;24:353-359

STEP: Khí dung Iloprost phối hợp Bosentan uống • Những bệnh nhân ổn định khi dùng bosentan tối thiểu 3 tháng được lựa chọn ngẫu nhiên vào nhóm placebo và khí dung iloprost

• An toàn, cải thiện 6MWD, FC, thời gian đển khi triệu chứng lâm sàng xấu đi

Change from Baseline in 6MWD

75 50 25 0 -25 -50 -75 Baseline

Bosentan + Iloprost (N = 34) Bosentan + Placebo (N = 33) Week 4

Week 8

Week 12

McLaughlin VV, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:1257-1263

IV Epoprostenol phối hợp Sildenafil: PACES-1

Change in 6MWD from Baseline (m)

60

6 Minute Walk Test 40

*

(n = 267)

30.1

m ± 95% CI

*p=0.0009

20

4.1

0 Treatment Effect 26m

-20

Baseline

Week 4 Placebo

Week 8

Week 12 Week 16 Sildenafil

Simonneau G et al.. Ann Intern Med 2008;149(8):521-30

Điều trị sớm có tốt hơn không? Nghiên cứu EARLY- Bosentan

và cải thiện TTCW hơn 32 tuần p = 0.0114

Galie N et al: Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 371:2093-100, 2008

Các thuốc đang tiếp tục nghiên cứu ? • • • • • • • • • •

Khí dung treprostinil (TRIUMPH-1; “Viveta”) UỐng treprostinil, beraprost Ức chế PDE5 kéo dài (tadalafil) Genetically modified PAEC’s Ức chế Tyrosine kinase (imatinib, sorafenib) Ức chế Rho-Kinase (fasudil) Hoạt hoá PPAR (rosiglitazone, pioglitazone) Vasoactive intestinal peptide SSRI’s, statins, aspirin Khác – CO, ức chế elastase, dichloroacetate

The End