Surrene 2006 1 Modificata

Anatomia e fisiologia corteccia surrenale Capsula Z. glomerulare

Z. fascicolata

Z. reticolare

A

B

Congresso 22 ottobre : Cagliari In Forma Sala conferenze Tola Sulis Multisala Fiera di Cagliari Partecipazione gratuita- Richiesta ECM per Medici e Infermieri professionali e operatori sanitari Programma 1° parte 09.00 registrazione partecipanti e presentazione 09.30 prof. Andrea Loviselli: l’Obesità ed i suoi metabolismi: miti contraddizioni ed evidenze 10.00 dott. Luciano Carboni: Il diabete oggi 10.30 Discussione e pausa 11.00 Marcella Fiorina: l’Infermiere tra assistenza e prevenzione 11.30 dott.ssa Carmela Mossa: Il metabolismo, l’obesità, il diabete ed il cardiologo 12.00 Discussione Programma 2° parte 14.00 Registrazione e presentazione 14.30 Aldo Ledda: sport, movimento ed attività fisica 15.00 dott. Paolo Pintus: Il metabolismo: miti contraddizioni ed evidenze 15.30 dott. Stanislao Lostia: Il diabete e la glicemia 16.00 dott. Giampaolo Sorcu Il metabolismo, l’obesità, il diabete ed il cardiologo 16.30 Discussione e pausa 17.10 dott. Carlo Lai: sport movimento attività fisica: quasi un farmaco? Perché? 17.30 dott. Guido Almerighi: sport movimento attività fisica: quasi un farmaco? modalità di assunzione 17.50 prof. Andrea Del Pin: può aiutarci la scuola 18.10 prof. Gianfranco Fara: può aiutarci lo sport agonistico? 10.30 Laide Marci: può aiutarci lo sport non istituzionale? 18.50 dott. Paolo Putzu:Gli anziani fra problema ed esempio 19.10 Dalle idee alla realtà: i problemi: gli organizzatori del convegno 19.30 Dalla realtà al futuro: il Sindaco di Cagliari Il giorno successivo dalle ore 10.00 alle 13.00 riunione della popolazione al Palazzetto dello sport a Monte Mixi per manifestazioni sportive volte alla promozione dell’attività fisica Kassiopea Group via Mameli 65 tel 070651242

ASSE Ipotalamo-ipofisi-surrene Ritmo

SNC Ipotalamo

CRH + AVP +

N-term 1-131

α-MSH CLIP

-

+ POMC

Ipofisi ACTH 1-39

β-LPH 1-91

-

Serotonina + Istamina + Ach + GABA ∀↑ ∀↑ ∀↑ ∀↓ ∀↓ ∀↑ ∀↓

-

ACTH

γ-LPH β-End β-MSH Met-Enk

Corticosurrene

NEUROMODULATORI

Lipolisi Rilascio a. acidi Neoglucogenesi Captaz. glucosio (muscolo) Sintesi proteica Catabolismo proteico Calcemia

+ Cortisolo

Periferia

Steroidosintesi surrenalica 21 18 11

19 2 3

1

A 4

10 5

9

B 6

12

C

13 14

20 17 16

D

15

8 7

∆-4 ∆-5

3-5

3β-idrossideidrogensi, ∆5-isomerasi (3-β HSD)

17

17α-idrossilasi, CYP 17

21

21-idrossilasi, CYP 21A2

11

11β-idrossilasi, CYP 11B1

18

18-idrossilasi, CYP 11B2

SINDROME DI CUSHING. DEFINIZIONE • Con il termine sindrome di Cushing si intende: – Complesso di segni clinici e sintomi, espressione degli effetti metabolici di un eccesso di ormoni glucocorticoidi – Le manifestazioni cliniche interessano molteplici organi, sistemi e processi biochimici – La sindrome fu descritta per la prima volta da H.W. Cushing nel 1912

Malattia di Cushing: storia Minnie di New York: la prima paziente di H. W. Cushing, vista la prima volta nel 1912. Lo stesso autore pubblicò nel 1932 uno studio fondamentale che dimostrava legame tra adenoma basofilo ipofisario e ipercorticosurrenalismo

Classificazione patogenetica della sindrome di Cushing • IATROGENA (causa più frequente!!) • SPONTANEA % app. – ACTH-dipendente

(80%)

F/M

Età aa

• Adenoma ipofisario

(60%)

8/1

20-40

• S. ACTH/CRH ectopico

(20%)

1/3

40-60

F>M

30-50

(Malattia di Cushing)

– ACTH-indipendente • • • •

Adenoma surrenalico Carcinoma surrenalico Iperplasia micronodulare Iperplasia macronodulare

(20%) (10%) (8%) (1%) (<1%)

– Pseudo-Cushing • Psicosi depressiva • Alcolismo

(1%) (<1%)

Malattia di Cushing: iperplasia della corteccia surrenalica Iperplasia zona fascicolata

Cushing

Normale

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo - 1 • Metabolismo glicidico ↑ gluconeogenesi ↓ captazione glucosio

• Metabolismo lipidico ↑ Lipolisi ↑ FFA

• Metabolismo proteico

•Resistenza all’insulina •Iperglicemia

•Ridistribuzione grasso corporeo

↑ Catabolismo muscolare ↓ Fibroblasti e collagenosintesi

• Introito calorico ↑ Appetito

•Atrofia muscolare (prossimale) •Difficile cicatrizzazione •Friabilità tessuti connettivi (strie rubre, ecchimosi)

•Obesità (centrale)

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo - 2 • Calcio/Fosforo e osso ↓ osteoblasti, sint. collageno ↓ neoformazione ossea ↑ osteoclasti, riassorbimento osseo

•Osteoporosi rachialgie •Ipercalciuria, calcolosi renale

• Sistema immunitario ed emopoietico ↓ Linfociti T/B, Eos, Mono ↓ Funzione T linf., attivazione B linf ↓ produzione citochine ↑ neutrofili (marginalizzazione) ↓ Fagocitosi, ↑ apopatosi

• Sistema nervoso centrale – Regolazione neuroni/glia

•Suscettibilità infezioni •Lieve policitemia

•Perdita memoria, insonnia, dist. psichici. Psicosi (Depressione, Mania); < triptofano pirrolasi: < serotonina

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di cortisolo - 3 • Sistema cardiovascolare – azione su arteriole e endotelio – Riduzione peptidi vasodiltatori

•Ipertensione arteriosa ∀↑reattività vasale

• Elettroliti – modulazione sistema renina angiotensina ↑ FG ↑ escrezione renale K ↑ ANP

Scompenso cardiaco •Ipopotassiemia •Alcalosi •Iperpotassiuria •Edemi •Poliuria/polidipsia

S. di Cushing: segni e sintomi legati a iperproduzione di androgeni e mineralcorticoidi • Androgeni – Nella donna • Amenorrea • Irsutismo, acne, alopecia androgenica

– Nell’uomo • Infertilità (blocco spermatogenesi),  libido, deficit erettile • Acne, caduta capelli

• Mineralcorticodi – Ipertensione arteriosa – Ipopotassiemia, ipernatriemia – Edemi

S. di Cushing: quadri clinici

obesità

facies “luna piena”

Strie rubre

S. di Cushing infantile

S. di Cushing paraneoplastica Quadro clinico: Mancano molte caratteristiche cushingoidi. Notare iperpigmentazione da valori molto elevati di ACTH

Tumore timico producente ACTH ectopico (DX: immunofl. per ACTH)

Anomalie endocrine nella s. di Cushing di qualsiasi etiologia • Aumentata produzione di cortisolo • Aumentata escrezione urinaria di cortisolo (“Cortisolo Libero Urinario”, CLU) • Perdita del normale ritmo nictemerale dell’ACTH e cortisolo (cortisolo alle ore 24:00 >7-8 µg/dl) • Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo operato dai glucocorticoidi

Classificazione patogenetica della sindrome di Cushing-2 • SPONTANEA

.

– ACTH-dipendente • Iperproduzione di ACTH dall'ipofisi o da tumori (Malattia di Cushing) extraipofisari : elevati valori di Cortisolo e ACTH

ACTH-indipendente • Iper produzione di cortisolo dal surrene: Elevati valori di cortisolo, bassi valori di ACTH

Problematica Diagnostica nella Sindrome di Cushing: Primo Problema: stabilire se c'è; Secondo Problema 2: stabilire dov'è

Sindrome di Cushing: diagnosi di presenza in base al sospetto clinico: Stabilire se c'è • Ipercortisolemia • Aumentata escrezione urinaria di cortisolo (“Cortisolo Libero Urinario”, CLU) e suoi metaboliti (17-OH CS) • Perdita del normale ritmo nictemerale dell’ACTH e cortisolo (cortisolo alle ore 24:00 >7-8 µg/dl • Resistenza relativa o assoluta al feed-back negativo operato dai glucocorticoidi (test di inibizione con desametazone)

Conferma dela presenza di sindrome di Cushing vs. soggetti normali e “pseudocushing” • Ritmo del cortisolo: cortisolemia h 24:00 – > 7,5 µg/dl: Cushing – < 5 µg/dl: Cushing no

• Cortisolo libero urinario (CLU) elevato • Mancata soppressione del cortisolo con basse dosi Desametazone (1 mg ore 24:00: Cortisolemia 8:00 dopo test < 1,8 µg/dl (97-100% specificità)

Diagnosi di sede Dove è: ipofisi ectopico surrene? • Cortisolo elevato con ACTH basale basso < 5 pg/ml: tumori surrenalici • Cortisolo elevato ACTH basale elevato: tumore ipofisario; tumore ectopico Test soppressione alte dosi DX (8 mg ore 24:00; 2 mg/6h per 2 gg): – Soppressione : m. Cushing ipofisaria (sensibilità al feedback) • CLU < 90% valori basali • Cortisolo ore 8:00 < 50% valori basali

– Non soppressione: S. da ACTH ectopico; -Casi dubbi: cateterismo venoso seno petroso inferiore (dopo stimolo con CRH)

Il tumore Ipofisario ACTH-secernente mantiene una parziale sensibilità al feedback inibitorio esercitato da alte dosi glucocorticoidi

Il tumore Ectopico ACTH-secernente non è sensibile alla inibizione dei glucocorticoidi

Diagnosi essenziale di laboratorio • ACTH elevato+ Cortisolo elevato:tumore ipofisario o tumore ectopico

• ACTH basso + Cortisolo Elevato: tumore surrenalico

Diagnosi di laboratorio s. di Cushing: cortisolo e ACTH plasmatici ACTH (pg/ml)

Cortisolo 25 µg/dl

5000 2000

20

1000 500

15

200

10

100 50

5 0

20 10

8:00

16:00

Ore

24:00

malattia s. ACTH di Cushing ectopico

CRH TEST ACTH pg/ml180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

CRH (1 µg/Kg ev) s. ACTH ectopico

m. di Cushing ipof. normale tumore surr. 0 10 20 30 60 90 120 180 240

min

Fisiopatologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene nei soggetti normali

CRH

CRH -

+

-

ACTH

DX: -bassa dose -alta dose: inibizione

ACTH ↓↓

+ Cortisolo

Cortisolo ↓↓

Fisiopatologia della m. di Cushing da adenoma Ipofisario ACTH-secernente - 1 ↑ CRH,

ACTH ↑ + +

?

↑ CRH,

(-)

ACTH ↑ + +

++

?

DX: -bassa dose: no effetto

(-)

++ Cortisolo ↑ ↑

Cortisolo ↑ ↑

Fisiopatologia della m. di Cushing da adenoma Ipofisario ACTH-secernente - 2

↑ CRH,

ACTH ↑

↑ CRH,

?

?

DX: -alta dose: inibizione

+

(-)

ACTH ↓

++ Cortisolo ↑ ↑

Cortisolo ↓

Fisiopatologia della S. di Cushing da produzione ectopica di ACTH

CRF ↓

ACTH ↓ ↓

CRF ↓

-

ACTH ↓ ↓ Cortisolo ↑ ↑

++ ACTH ect. ↑↑

++ ACTH ect. ↑↑

DX: -bassa dose -alta dose: No effetto

Cortisolo ↑ ↑

Fisiopatologia della S. di Cushing da produzione ectopica di CRH CRF ↓

ACTH ↑ ↑

CRF ↓

-

ACTH (↑) ↑ Cortisolo ↑ ↑

++

CRH ect. ↑↑

DX: -bassa dose: no effetto -alta dose: No effetto (talora inibizione)

+ CRH ect. ↑↑

Cortisolo ↑ ↑

Fisiopatologia dells S. di Cushing ACTH-indipendente (Tumore surrenalico) CRF

ACTH ↓↓

CRF

ACTH ↓↓

Cortisolo↑↑

DX: -bassa dose -alta dose: No effetto

Cortisolo↑↑

DIAGNOSTICA STRUMENTALE NELLA S. DI CUSHING • • • • • • •

Rx cranio (sella): poco utile TAC RNM Ecografia surrenalica TAC/RNM surreni Cateterismo venoso seni petrosi inferiori Scintigrafia surrenalica

TAC surreni nella D.D. della S. di Cushing

f m

f m

Mal. di Cushing ipofisaria

Adenoma surrene sinistro

v: vena cava inferiore; k: rene sinistro: m: milza

Malattia di Cushing ipofisaria

TAC

RNM

Reperto normale

Microadenoma di 6 mm (frecce)

Campionamento simultaneo bilaterale del seno petroso inferiore e di una vena periferica per dosaggio di ACTH: -Basale -Dopo CRH

Malattia di Cushing: Terapia Chirurgia transfenoidale 80 % inizialmente curati 10-30% recidive

30-50% non curati

Rx ipofisi 40% curati

60% non curati

Mitotane 80% curati

20% non curati

Surrenectomia bil.

inibit. steroidogenesi

Cura definitiva (rischi s. Nelson)

S. Cushing controllata

Situazioni ipotetiche conseguenti alla chirurgia transfenoidale per malattia di Cushing

Sindrome di Nelson ACTH plasma (pg/ml)

5000 2000 1000 500 200 100 50 20 10 malattia s. ACTH sindrome di Cushing ectopico di Nelson

Progressivo ingrandimento della sella dopo surrenectomia

S. di Cushing ACTH-indipendente (tumori surrenalici): Terapia Resezione chirurgica del tumore (via laparoscopica) Adenomi: cura definitiva

Carcinomi non curati

Mitotane a vita alcuni in remissione

Maggioranza: progressione

Inibitori steroidositensi Cushing controllato ma spesso progressione tumore

S. di Cushing paraneoplastica: Terapia Resezione chirurgica del tumore

Benigni (<10%): cura definitiva

Maligni (>90%): Cushing non curato

Inibitori steroidosintesi S. di Cushing controllata

Tumori primitivi indolenti

Surrenectomia bilaterale S. di Cushing curata

Insufficienza surrenalica • Primitiva acquisita (m. di Addison: morbo bronzino): 50/1.000.000/anno – – – –

Idiopatica (autoimmune) TBC AIDS Altre cause (rare) • • • • • • • • •

Amiloidosi Emocromatosi, Emosiderosi Metastasi tumorali, linfomi Interventi chirurgici Micosi Traumi (emorragie) Infarto Sepsi meningococcica (s. Waterhouse-Friederichsen) Farmaci: mitotane, aminoglutetimide, ketoconazolo

Insufficienza surrenalica - 2 • Primitiva congenita – Adrenoleucodistrofia – Ipoplasia surrenale congenita – Deficit familiare glucocorticoidi

• Secondaria (Addison Bianco) – Malattie ipotalamo-ipofisarie – Iatrogena (sospensione cortisonici dopo terapia prolungata)

AUTOIMMUNITA’ E M. DI ADDISON IDIOPATICO • AutoAb organo-specifici nel m. di Addison – – – – – – – –

Anti-surrene 60-70% Anti-tiroide 50% PCA 30% IFAb 10% AntiPT 20% ICA 10% Anti-ovaio 25% Anti-testicolo 5%

Autoanticorpi anti-surrene (IF, glomerulare surrene umano) Principale AutoAg: 21-OH

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): PGA -I • Quadri clinici frequenti – – – –

Insufficienza surrenalica Ipoparatiroidismo Candidiasi muco-cutanea Deficit immunità cellulare

• Altri quadri clinici associati – – – –

Alopecia, vitiligine Ipogonadismo IDDM (raro) Ipotiroidismo (raro)

• Esordio: infantile

F/M: 4/1

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): PGA-II • Quadri clinici frequenti – – – –

Insufficienza surrenalica Ipotiroidismo/ipertiroidismo autoimmuni Gastrite autoimmune Alopecia, vitiligine

• Altri quadri clinici associati – – – –

m. celiaco Mistenia grave ipogonadismo (menopausa precoce) Insuff. ipofisaria (moto rara)

• Esordio: giovanile-adulto

F/M: 10/1

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): classificazione estesa

AD: Addison’s disease

Poliendocrinopatie autoimmuni (PGA): genetica • PGA I – – – – –

Prima malattia autoimmune dovuta ad eredità monogenica Modalità di trasmissione: autosomica recessiva Gene responsabile: AIRE (“autoimmune-related”) Posizione: 21q22.3 Nessun rapporto con HLA !

• PGA II – Associazioni HLA (DR3/B8), DQ etc – Eredità quasi sicuramente poligenica – Modalità di trasmissione nelle famiglie: autosomica dominante

Insufficienza surrenalica primitiva: segni e sintomi - 1 • Insufficienza cronica – – – – – –

Astenia, adinamia Perdita di peso Anoressia Iperpigmentazione cute Ipotensione S. gastro-intestinali

100% 100% 100% 92% 88% 56%

• Nausea, Vomito • Addome acuto

– Appetito smodato per il sale – Ipotensione posturale sintomatica

19% 12%

Insufficienza surrenalica primitiva: segni e sintomi - 2 • Insufficienza acuta (crisi surrenalica) – S. Gastrointestinali – Disidratazione, ipotensione, febbre, coma – Scatenata da eventi intercorrenti quali: • • • •

Traumi Interventi chirurgici Infezioni Altri eventi stressanti

– I pazienti con diagnosi nota dovrebbero portare targhetta di riconoscimento!

Insufficienza surrenalica primitiva: diagnosi di laboratorio e strumentale • Esami non endocrinologici – – – – –

Iperpotassiemia (V.N. K+ 3,5 – 4,5 mEq/L) Iposodiemia (V.N. Na+ 130 - 150 mEq/L) Linfocitosi, eosinofilia Ipoglicemia (lieve) Calcificazioni surrenaliche (TBC)

Insufficienza surrenalica primitiva: diagnosi di laboratorio e strumentale • Quadro ormonale – Forme conclamate • Cortisolo P, CLU, aldosterone P, I7-OHCS urinari: ↓ ↓ • ACTH: ↑↑ • Anticopi anti-surrene + (forme idiopatiche, non trattate)

– Forme subcliniche • Cortisolo, CLU, aldosterone, ACTH ancora nei limiti • Ridotta risposta alla somministrazione di ACTH esogeno – Risp. Norm: picco >16 µg/dl (o >150% valore basale)

• Anticorpi anti surrene + (altamente predittivi di sviluppo di insufficienza surrenalica conclamata, specie in PGA)

M. di Addison: iperpigmentazione cutanea ed effetto della terapia iperpigmentazione pliche palmari

Pre-terapia

In terapia sost.

Pre-terapia

In terapia sost.

Vitiligine e m. di Addison

INSUFFICIENZA SURRENALICA SECONDARIA: QUADRO CLINICO • Simile alla forma primitiva con l’eccezione di: – Assenza iperpigmentazione – Modiche o assenti alterazioni elettrolitiche (secrezione di aldosterone conservata) – Spesso presenti altri sintomi di ipopituitarismo

• Quadro ormonale – Cortisolo, CLU: ↓↓; Aldosterone: N – ACTH: “inappropriatamente basso”

INSUFFICIENZA SURRENALICA TERAPIA • Terapia sostitutiva – Cronica • Glucocorticoidi (insuff. primitiva e secondaria) – Idrocortisone: 20 mg h 8:00, 10 mg h 16:00 – Cortisone (Cortone acetato): 25 mg h 8:00, 12,5 mg h 16:00

• Mineralcorticoidi (insuff. primitiva) – 9α-fluoroidrocortisone (Florinef): 0,05 mg/gg alterni  0,2 mg/die

• Raddoppiare dose glucocorticoidi in caso di stress o malattie febbrili intercorrenti

INSUFFICIENZA SURRENALICA TERAPIA • Terapia sostitutiva – Acuta (crisi surrenalica) • Idrocortisone 100 mg e.v. in salina + glucosio 5% ogni 6 ore per 4-5 gg – Passare a 50 mg/ 6 ore successivamente – Ridurre progressivamente la dose e passare alla somministrazione orale

• Idratare, trattare malattie intercorrenti (spesso causa della crisi)