Sintezni Peptidi Kot Bioloske Ucinkovine_tb

Sintezni peptidi kot biološke učinkovine asist. dr. Tomaž Bratkovič

Sintezni peptidi – biološke učinkovine?

Peptidne učinkovine: pro et contra visokospecifične interakcije z endogenimi receptorji praviloma visoka jakost nizka toksičnost malo interakcij z drugimi učinkovinami

neprimeren farmakokinetični profil praviloma potrebna parenteralna aplikacija zapletena in draga sinteza potencialna imunogenost

Razmah peptidnih učinkovin • • •

razvoj sinteznih in bioloških peptidnih knjižnic napredek tehnologij presejanja visokih zmogljivosti učinkovitejši sintezni pristopi

•

stanje danes: - na tržišču več kot 40 peptidnih učinkovin - ~180 učinkovin v kliničnih raziskavah - več kot 400 učinkovin v predkliniki

Priprava peptidnih učinkovin • izolacija iz tkiv (obsoletno) • tehnologija rekombinantne DNA • kemijska sinteza osrednji predmet današnjega predavanja: SINTEZNE PEPTIDNE UČINKOVINE Zakaj sintezni peptidi? • patentna zaščita postopka rekombinantnega pridobivanja, • ekonomsko upravičeno pri krajših peptidih, • posebne strukturne zahteve (npr. C-amidacija, D-AK...), • varnost...

Zapletenost peptidov peptid = linearen oligomer α aminokislin Xaan, n < 100

Število potencialnih stereoizomerov oktapeptida: 28 = 256 (brez upoštevanja morebitnih kiralnih centrov v stranski verigi!!!)

Osnovni principi kemijske sinteze peptidov druga (v reakcijo vstopajoča) AK

prva AK

Dva načina kemijske sinteze • Sinteza v raztopini - klasičen pristop - izolacija vmesnih produktov vsake sintezne stopnje - neomejena kapaciteta

• Sinteza na trdnem nosilcu - enostavno odstranjevanje nezreagiranih reagentov - izolacija vmesnih produktov sinteze ni potrebna - omejena kapaciteta polimerni nosilec R2

O

NH

HN O

O

O R1

Robert Bruce Merrifield Nobelova nagrada za kemijo 1984

Kondenzacija fragmentov Način priprave daljših sinteznih peptidov: ločena sinteza krajših peptidnih segmentov (v raztopini ali na trdnem nosilcu), nato združevanje fragmentov v reakciji kondenzacije in odstranitev zaščitnih skupin.

Primeri “uveljavljenih” sinteznih peptidnih učinkovin

Kalcitonin • •

ščitnični hormon vzdržuje homeostazo kalcijevih ionov indikacije osteoporoza Pagetova bolezen kosti (deformirajoči osteitis) hiperkalciemija povezana z rakavimi obolenji metastazne bolečine

Kalcitonin • •

sintezni : rekombinantni * humani, lososov in sintezni analog kalcitonina

** humani kalcitonin

K

lososov kalcitonin

karbokalcitonin (izključno sintezen)

*.........razlike v profilu nečistot **........razlike v imunogenosti, jakosti in t1/2

Goserelin • •

analog gonadoliberina (agonistično delovanje!) kontinuirana uporaba izzove neodzivnost hipofize na endogeni gonadoliberin

Goserelin indikacije paliativno zdravljenje tumorjev, odzivnih na steroidne spolne hormone (rak prostate, rak dojke) endometrioza prezgodnja puberteta nadzorovana hiperstimulacija jajčnikov z namenom superovulacije (+ rekombinantni FSH in hCG) v okviru oploditve z biomedicinsko pomočjo

Enfuvirtid • •

največja sintezna peptidna učinkovina (36 AK) strukturno posnema fragment ektodomene transmembranskega glikoproteina gp41 virusa HIV-1 • zavira proces zlitja virusne ovojnice na gostiteljske celice (limfocite z receptorji CD4)

Eptifibatid

* * Nε-aminoiminometillizin

• krajši sintezni fragment barburina, toksina iz strupa severnoameriške klopotače Sistrurus miliarius barbouri • mimetik strukture fragmentov endogenih ligandov integrinskega receptorja (vWF, fibrin ipd.): Arg-Gly-Asp • antitrombotik, antagonist gpIIb/IIIa indikacije preprečevanje ishemičnih dogodkov pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom oz. nestabilno angino pektoris (tudi pri pacientih, ki jim nameravajo koronarno arterijo rekanalizirati s postopkom perkutane transluminalne koronarne angioplastike)

Sklepi Indikacijska področja - trendi

Mehanizem delovanja agonisti antagonisti ali inhibitorji PPI sintezna cepiva dostavni sistemi