S10 Kontraceptivi

Fakulteta za farmacijo Katedra za farmacevtsko kemijo

Seminarska naloga

KONTRACEPTIVI prof. dr. Marija Sollner Dolenc, mag. farm

Pripravili: Ana Mikelj Barbara Mlinarič Blaž Muhič Marko Muhič Tina Oberski Eva Olup

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Mateja Osterc Janja Ozmec

KAZALO 1 UVOD IN ZGODOVINA KONTRACEPCIJE.................................3 1.1 Najnovejše metode v kontracepciji in uporaba le-teh v Sloveniji....................................4

2 MENSTRUALNI CIKLUS................................................................6 3 FARMAKOLOGIJA..........................................................................7 3.1 Mehanizem delovanja kontracepcijskih sredstev..............................................................7 3.2 Preprečevanje ovulacije (hormonska kontracepcija (HK) ...............................................8 3.3 Postkoitalna kontracepcija (PK)........................................................................................8 3.4 Preprečevanje oploditve (mehanska kontracepcija, sterilizacija, HK, naravne metode, kemična sredstva, sterilizacija) ..............................................................................................8 3.5 Preprečevanje vgnezditve (HK, PK, maternični vložek, sterilizacija) ............................8 3.6 Odstranitev vgnezdenega zarodka (HK, PK)....................................................................8

4 METODE KONTRACEPCIJE..........................................................8 4. 1 Hormonska kontracepcija................................................................................................8 4. 2 Barierne metode kontracepcije:.....................................................................................10 4. 3 Ostale metode kontracepcije:.........................................................................................10 4. 4 Razvoj moških hormonskih kontraceptivov:.................................................................10

5 SINTEZE KONTRACEPTIVOV....................................................11 5.1 Mestranol........................................................................................................................11 5.2 Norgestrel........................................................................................................................11 5.3 Nonoksinol 9..................................................................................................................12 5.4 Norgestimat.....................................................................................................................13 5.5 Dienestrol........................................................................................................................13 5.6 Desogestrel......................................................................................................................15 5.7 Estriol..............................................................................................................................16 5.8 Estriol sukcinat................................................................................................................17 5.9 Noretinodrel....................................................................................................................18

6 KONTRACEPTIVI V REGISTRU ZDRAVIL REPUBLIKE SLOVENIJE........................................................................................19 7 ZAKLJUČEK...................................................................................20 8 LITERATURA.................................................................................21

2

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

1 UVOD IN ZGODOVINA KONTRACEPCIJE Kontracepcija je nadzor rojstev (lahko rečemo tudi načrtovanje rojstev, načrtovanje družine, preprečevanje zanositve). Gre za načrt ali metodo za preprečevanje ali zmanjšanje verjetnosti zanositve, ne da bi se pri tem izogibali spolnim odnosom. Nadzor rojstev skuša preprečiti, da bi do nosečnosti sploh prišlo, medtem ko pri splavu gre za umetno prekinitev nosečnosti, ki se je že začela. Poznamo različne metode nadzora rojstev. Tradicionalne metode (nekatere bolj alternativne) so: • celibat ali spolna vzdržnost; • spolnost brez vaginalne združitve; npr. analni ali oralni odnos; • prekinitev, tj. coitus interruptus; • ritmična metoda Poznamo pa seveda tudi sodobne metode: • pregradne metode • moški kondom • ženski kondom (poliuretanska opna, dolga okrog 15cm ) • diafragma • maternični vložek • spermicidi kemijske metode • oralni kontraceptivi (»tabletke«) • implantanti • depojska injekcija • spermicidi • kontracepcijski obliž • postkoitalna tableta (po nezaščitenem spolnem odnosu, a še pred nastopom nosečnosti) naravne metode • bazalna temperatura • Billingsova metoda (opazovanje sluzi materničnega vratu) • simptotermalna metoda • metoda opazovanja sline • metoda laktacijske amenoreje druge metode • rastlinska kontracepcija • maternični vložek • kirurška sterilizacija: vazektomija za moške in prevezava jajcevodov za ženske • kemijska ali kirurška prekinitev nosečnosti Ljudje so že od najstarejših časov skušali uravnavati svoje potomstvo. Sredstva h katerim so se zatekali so bila zelo raznolika. Predvidevajo, da so ljudje že pred 4000 leti poznali učinkovite kontracepcijske načine, ki so temeljili na rastlinski osnovi (npr. pitje izvlečkov 3

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

rastline kosteničevja, pri moškem povzroči sterilnost). Ko so spoznali povezavo med semenom in zanositvijo, je postala najbolj razširjena oblika kontracepcije umik spolnega uda (Coitus interruptus - prekinjen spolni odnos). Nato se je med ljudstvom pojavilo prepričanje, da izpiranje nožnice neposredno po spolnem odnosu prepreči zanositev. Spermiciden učinek se lahko doseže z rahlo kislo raztopino vode, vendar v splošnem to ni učinkovita metoda. Obstajajo zgodovinski zapisi, po katerih so egipčanske ženske že okoli leta 1850. pr. n. št. uporabljale prepono iz različnih kislih snovi (omenja se krokodilje blato) ter navlaženo z medom ali oljem, ki naj bi bila do neke mere učinkovita pri pobijanju semenčic. Vzhodnjaške ženske so kot pregrado uporabljale naoljen papir, Evropejke pa vosek. V človeški zgodovini so uporabljali tudi različna splavila. Ženske so v ta namen pile raztopine z živim srebrom, arzenom, in drugimi strupenimi snovmi. Med ljudstvom sta bila kot splavilo znana navadni vratič in plazeča meta, vendar sta povzročala zastrupitve (poškodujejo jetra, ledvice in druge organe, zaradi česar so zelo nevarne). Kondom verjetno izvira iz rimskih časov, ko so živalske mehurje uporabljali za zaščito pred SPB. Izum vulkanizirane gume v letu 1844 je privedel do izdelave bolj sprejemljivih kondomov iz gume. Razvoj poliuretana pa v letu 1992 omogočil izdelavo prvega ženskega kondoma.

Zamisel na kateri temelji sodobna diafragma, se je porodila Nemcu Friedrichu A. Wildu. Predlagal je izdelavo voščenega odtisa materničnega vratu ženske. Odtis so nato uporabili za izdelavo kontracepcijskega ščitnika. Dokončno obliko je gumijasta diafragma z ojačanim kožnim robom dobila šele leta 1870. V poznem 19. stoletju so bili v uporabi maternični vložki iz slonove kosti, stekla, ebenovine in celo iz platine z vstavljenimi diamanti. Predhodnica sodobnih vložkov je bila srebrna žica, navita okrog obročka izdelanega iz sviloprejkinega črevesa. Leta 1921 so začasno neplodnost zajčjih samic povzročali tako, da so jim vsadili jajčnike drugih zajkelj. Na osnovi teh dognanj so predvidevali, da bi bili izvlečki jajčnikov lahko učinkoviti kontraceptivi. Šele leta 1950 je Djerassi iz rastlinskega steroida sintetiziral prvi sintetični hormon. V letu 1960 so ga v kombinaciji z ravno tako sintetičnim estrogenim mestranolom sestavili v prvo kontracepcijsko tableto, ki je povzročila pravo revolucijo v družbi (prva kontracepcijska tableta - Enovid). V Evropi je Schering AG predstavil prvo kontracepcijsko tableto imenovano Anovlar leta 1961, samo tri leta kasneje pa so tablete postavili v koledarsko pakiranje, ki ga je nato povzela velika večina ostalih proizvajalcev. Od takrat pa do danes je SAG predstavil celo vrsto novih kontracepcijskih tablet, leta 1990 pa tudi najnovejše kontracepcijsko sredstvo, ki združuje prednosti kontracepcijskih tablet in intrauterinih vložkov in se uporablja za dolgotrajno kontracepcijo.

1.1 Najnovejše metode v kontracepciji in uporaba le-teh v Sloveniji

4

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Pri uporabi peroralnih kontraceptivov je sodelovanje pacienta pri zdravljenju oz. komplianca eden glavnih dejavnikov, ki so pomembni za uspešno preprečevanje nosečnosti. Z namenom povečanje kompliance in s tem tudi nadzora nad reprodukcijo so bile razvite nekatere nove farmacevtske oblike. Oktobra leta 2001 je FDA izdala dovoljenje za trženje vaginalnega obročka oziroma prstana, ki je na voljo od sredine leta 2002. Novembra leta 2001 je FDA prvič izdala dovoljenje za trženje kontraceptivov v obliki transdermalnega obliža, trženje pa se je začelo v aprilu 2002. Med novejše oblike kontraceptivov prav tako sodijo pripravki v obliki injekcije, vsadki in maternični vložki. Nove možnosti kontracepcije imajo tako svoje prednosti, kot tudi slabosti. Slabost novih pripravkov, ki nekako povezuje vse, je neprilagodljiv odmerek v primerjavi s peroralnimi kontraceptivi, saj je paleta izbora med peroralnimi kontraceptivi neprimerno večja. Kljub temu pa bodo novi pripravki glede na način življenja in povečanje kompliance za veliko žensk pripravki izbora. Kontracepcijski pripravki ne preprečujejo okužb s spolno prenosljivimi boleznimi, kombinirani pripravki pa niso primerni za strastne kadilke, zlasti tiste po 35. letu starosti. Po podatkih Inštituta za varovanje zdravja Republike Slovenije je bilo v letu 2004, po njihovih ocenah iz prodanih omotov hormonske kontracepcije, v Sloveniji več kot 92.000 uporabnic hormonske kontracepcije, največ v starostni skupini 20 – 24 let, kjer uporablja hormonsko kontracepcijo praktično vsaka tretja ženska. Število uporabnic hormonske kontracepcije se je v primerjavi z letom poprej povečalo za 1,8%, tako da se nadaljuje trend naraščanja njihovega števila. V letu 2004 je bilo ženskam vloženih 4232 materničnih vložkov in s tem se je število vložitev materničnih vložkov (prvih in ponovnih vložitev) zmanjšalo za 6,1%, kar je ponovno precejšen upad v primerjavi s preteklim letom. Po podatkih iz Perinatalnega informacijskega sistema RS ter Informacijskega sistema spremljanja fetalnih smrti ugotavljamo, da je število najstniških nosečnosti v Sloveniji v zadnjih 25 letih močno upadlo, kar kaže, da so poznavanje, dostopnost in uporaba kontracepcije med mladimi porasli.

5

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

2 MENSTRUALNI CIKLUS Menstrualni cikel je cikel v reproduktivnem obdodbju ženske in traja v povprečju 28 dni. Začne se s prvim dnevom menstruacije, ki običajno traja pet dni. Nato se pojavi proliferativna faza, ki se konča z ovulacijo jajčeca, to je že začetek lutealne ali sekretorne faze. Obdobju menstruacije in proliferacije pravimo tudi folikularna faza, ki traja prvih 14 dni. Lutealna faza pa obsega obdobje zadnjih 14 dni cikla. Razvoj jajčnih foliklov poteka v folikularni fazi. V osnovi gre za nalaganje večjih skladov epitelija na primarni oocit. Vrh doseže s sprostitvijo jajčeca iz graafovega folikla (ki je zrela oblika jajčnega folikla) in preoblikovanjem preostalega folikla v rumeno telesce (corpus luteum), ki je pomembno za sproščanje hormonov v lutealni fazi.

Pomen hormonov pri regulaciji menstrualnega ciklusa: -Gonadoliberin (GnRH)- nastaja v hipotalamusu in se nato v pulzih sprošča pod kontrolo »oscilatorja« v hipotalamusu, kar je zelo pomembno pri sami regulaciji, saj se naprimer ob kontinuiranem sproščanju GnRH zavre nadaljnje izločanje FSH in LH. -Folikle stimulirajoči hormon (FSH), gonadotropin. Izloča ga adenohipofiza pod vplivom GnRH in ki stimulira razvoj jajčnih foliklov s proliferacijo epitelijskih celic folikla. -Luteinizirajoči hormon (LH), gonadotropin, ki ga izloča adenohipofiza pod vplivom GnRH in je odgovoren za nastop ovulacije in spremembo folikla v rumeno telesce. -Estrogeni-ženski spolni hormoni, ki jih izločajo ovariji. Ti so: ß-estradiol, estron in estriol.V splošnem omogočajo razvoj primarnih in sekundarnih ženskih spolnih organov, v smislu menstrualnega cikla pa omogoča proliferacijo in obnavljanje endometrija ter omogoči »val« oziroma »surge« LH, ki je potreben za ovulacijo. Je glavni hormon v folikularni fazi. -Progestini, skupina ženskih spolnih hormonov, ki jih izločajo ovariji, med katerimi je najpomembnejši progesteron. Pomemben je za razvoj sekundarnih spolnih znakov. Med

6

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

menstruacijskim ciklom deluje predvsem v lutelani fazi, kjer omeji proliferacijo, stimulira diferenciacijo in spodbuja sekrecijo iz endometrijskih žlez. Pri regulaciji imajo ključno vlogo medsebojni vplivi teh posameznih hormonov, prav tako imajo velik pomen povratne zanke. V zgodnji folikularni fazi se iz hipotalamusa sprošča GnRH. Posledično se iz adenohipofize sproščata oba gonadotropina, ki nato vplivata na sproščanje estrogena in progesterona iz ovarijev. FSH je v folikularni fazi prevladujoči gonadotropin, vpliva pa na razvoj približno 12 jajčnih foliklov, od katerih en postane dominanten folikel, ki je odgovoren za čedalje višje koncentracije estrogena. Ta se tudi edini ohrani. V nizkih serumskih koncentracijah, v začetku folikularne faze estrogen inhibira izločanje gonadotropinov iz adenohipofize po principu negativne povratne zanke. V sredini samega cikla proti koncu folikularne faze pa se koncentracije estrogena že močno zvišajo, obenem se zadržijo še 36 ur, nakar pride do kratkotrajne pozitivne povratne zanke v izločanju gonadotropinov iz adenohipofize. Pride do izrednega povečanja izločanja predvsem LH, pa tudi FSH. Ta »val« povzroči po desetih urah sprostitev jajčeca in spremembo folikla v rumeno telesce, ki je nadalje odgovorno za porast koncentracij progesterona. Ob tem porastu pride tudi do dviga bazalne telesne temperature, kar lahko izkoristimo za določitev dneva ovulacije. Progesteron prevlada kot spolni hormon v lutealni fazi ter s svojim inhibitornim učinkom na hipotalamus zniža frekvenco »oscilatorja« za izločanje GnRH, kar vpliva na nižjo frekvenco izločanja gonadotropinov. Lutealna faza je omejena z življenjsko dobo rumenega telesca, ki v primeru odsotnosti zanositve zaradi padca koncentracij obeh gonadotropinov propade. Posledično pride do zmanjšanja koncentracij estrogena in progesterona, kar vodi do nekroze stratum functionalis in do krvavitve, ki se navzven kaže kot mestruacija. Padec koncentracije progesterona prekine njegovo inhibitorno delovanje na izločanje GnRH, ponovno pride do izločanja gonadotropinov in ovarijski cikel (spremembe v jajčnikih) se lahko znova ponovi. Pomemben je tudi endometrijski ciklus, kjer pride do spremembe v sluznici maternice. Endometrij ali sluznica maternice je sestavljena iz dveh komponent; pars basalis (ki se ne spreminja) ter pars functionalis (ki je podvržen menstrualnemu ciklusu). -V proliferacijski (estrogenski) fazi pride do proliferacije celic functionalisa iz zarodnih celic basalisa, endometrijske žleze so ravne z ozkimi lumni, izloča se tekoča sluz. -V sekrecijski (progesteronski) fazi je proliferacija zavrta, žleze postanejo zavite s širokimi lumni, izloča se gosta sluz, celice strome kopičijo glikogen in lipide, kar je pomembno za preživetje potencialnega implatiranega oplojenega jajčeca. -V menstruacijski fazi nastopi luščenje endometrija ob sproščanju dveh vazokonstriktorjev, ki povzročata krčenje arterij, katere oskrbujejo pars functionalis. Pride do ishemije endotelija in nekroze functionalisa, kar vodi do krvavitev. Pri tem se sproščajo prostaglandini in druge substance, ki s krčenjem maternice izločajo odmrlo vsebino kot menstruacijo.

3 FARMAKOLOGIJA 3.1 Mehanizem delovanja kontracepcijskih sredstev Da pride do zanositve, mora priti v telesu do različnih sprememb. Poleg ovulacije in zdravih jajčec, se mora spremeniti tudi kemična sestava tekočine v nožnici, tako da lahko semenska tekočina potuje proti maternici in se ena od semenčic združi z jajčecem. Maternična sluznica mora biti odebeljena, da se oplojeno jajčece lahko ugnezdi. Kontracepcija deluje tako, da prepreči vsaj eno od naštetih sprememb. 7

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

3.2 Preprečevanje ovulacije (hormonska kontracepcija (HK) Pomeni preprečevanje sproščanja jajčec v ženskem telesu. Tako delujejo predvsem starejše, visoko odmerne kontracepcijske tablete ( progestin in estrogen ), medtem ko so nizko odmerne kombinirane tablete in “mini tablete” s progestinom dosti manj učinkovite pri preprečevanju ovulacije. Način je podoben naravni inhibiciji ovulacije. Ovulacijo sproži sproščanje estrogena in progestina iz placente in jajčnikov. Estrogen preko negativne povratne zveze vpliva na hipofizo in tako prepreči sproščanje FSH. Progestin pa inhibira nastajanje LH. Odgovoren je tudi za zgostitev cervikalne sluzi, kar oteži gibanje spermijev. Ovulacijo torej zavira tako estrogen kot progestin, kombinacija pa je najbolj učinkovita.

3.3 Postkoitalna kontracepcija (PK) Se uporablja ob potencialni zanositvi po nezaščitenem spolnem odnosu (“after pill”). Tu gre ali za kombinacijo ali samo progestinsko sestavo kontracepcijskega sredstva, kjer pa so odmerki mnogo večji. Prvo tableto je potrebno vzeti v roku 72 ur po spolnem odnosu, drugo pa 12 ur kasneje.

3.4 Preprečevanje oploditve (mehanska kontracepcija, sterilizacija, HK, naravne metode, kemična sredstva, sterilizacija) Vse metode temeljijo na preprečevanju oploditve ženskega jajčeca z moško semenčico.

3.5 Preprečevanje vgnezditve (HK, PK, maternični vložek, sterilizacija) Preprečevanje nosečnosti kljub morebitni oploditvi. Vgnezdenje oplojenega jajčeca je preprečeno mehansko ali fiziološko preko neprimerne zadebelitve maternične sluznice.

3.6 Odstranitev vgnezdenega zarodka (HK, PK) Vakumsko brez/z narkozo in z abortivno tabletko, odvisno od stopnje nosečnosti. Zadnja dva mehanizma posegata že v področje umetne prekinitve nosečnosti, kljub temu, da jih uvrščamo med metode kontracepcije; saj velja, da se nosečnost prične z oploditvijo jajčne celice. Zaradi etične vprašljivosti abortivne kontracepcije nekateri strokovnjaki zagovarjajo mnenje, da se nosečnost prične z vgnezditvijo in ne oploditvijo. Podobno mnenje imajo strokovnjaki, ki se ukvarjajo z raziskavami na zarodkih. Tako so pričeli uporabljati izraz »predzarodek« za neimplantiran zarodek. Tu lahko opažamo pojav prilagajanja definicije življenja glede na trenutne potrebe »lobijev« ali pa celotne družbe.

4 METODE KONTRACEPCIJE Sistematično lahko metode kontracepcije razdelimo v hormonske, barierne in ostale metode.

4. 1 Hormonska kontracepcija

8

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Med hormonske kontraceptive sodijo poleg peroralne kontracepcije še postkoitalna kontracepcija, depo injekcije, vaginalni obroček, transdermalni obliž, maternični vložki in podkožni vsadki. • POSTKOITALNA KONTACEPCIJA ali URGENTNA OZ. JUTRANJA TABLETKA: Se uporablja zgolj kot izhod v sili po nezaščitenem spolnem odnosu ali če je zaščita odpovedala. Najkasneje 72 ur (po novejših podatkih 120 ur) po spolnem odnosu je potrebno vzeti 1 tabletko z večjo dozo (ali 2 tabletki z nižjo dozo v razmiku 12 ur). Način delovanja je posledica vpliva hormonov v tabletki, ki povzročijo preobrazbo jajčeca, ki se tako ne more ugnezditi v sluznico. • DEPO INJEKCIJE: Se med seboj razlikujejo po intervalu aplikacije (na 1-3 mesece). Odmerek hormona v krvi je tukaj enakomeren in ni premorov, kot pri tabletah. Za te pripravke je tudi značilno, da učinkovina ne podleže predsistemskemu metabolizmu, ampak normalnemu (sistemskemu) metabolizmu. Pripravek, ki je registriran tudi v Sloveniji je potrebno vbrizgati vsake tri mesece. Je v obliki suspenzije in vsebuje medroksiprogesteronacetat. Le-ta se kontrolirano sprošča in povzroči zaviranje ovulacije in zgostitev sluzi v kanalu materničnega vratu. Injekcije so zelo zanesljive in imajo vrsto pozitivnih učinkov. So pa tudi nekateri neželeni učinki, kot so glavobol, bolečine v trebuhu, vrtoglavica ter neredne in neperiodične krvavitve. • VAGINALNI OBROČEK ali NOŽNIČNI PRSTAN: Je obroček premera 54mm in debeline 4mm, ki si ga ženska vstavi v zgornjo tretjino nožnice. Osnovni nosilec je zgrajen iz etilenvinilacetata in magnezijevega stearata. V ta nosilec sta vpeti učinkovini etonogestrel in etilestradiol. Vaginalni obroček vstavimo v vagino za tri zaporedne tedne, katerim sledi teden brez obročka, ko nastopi mesečno perilo. Koncentraciji učinkovin se preko cikla sicer znižujeta, vendar pa sta vedno v območju, potrebnem za zaviranje ovulacije. Prav tako kot v primeru obliža učinkovini ne podležeta učinku prvega prehoda jeter, ampak normalnemu jetrnemu metabolizmu. Najpogostejši neželeni učinki, ki so se pojavljali pri uporabi vaginalnega obročka so bili: glavobol, vnetje vagine, beli tok, občutljivost dojk, slabost in zmanjšan libido. • TRANSDERMALNI OBLIŽ: Vsebuje kombinacijo norelgestromina in etilestradiola. Obliž je velik 20 cm2 in je sestavljen iz treh plasti: iz zunanje adhezivne plasti, notranje, ki vsebuje učinkovini in zaščitne, ki jo odstranimo pred nanosom na kožo. Obliž nanesemo enkrat tedensko tri zaporedne tedne. Sledi en teden, ko obliža ne nosimo, takrat nastopi mesečno perilo. Obliž nanesemo na zgornji kvadrant zadnjice, spodnji del trebuha, zgornji zunanji del roke ali zgornji del prsnega koša z izjemo prsi. Hormona skozi kožo prehajata v kri in zanesljivo varujeta pred zanositvijo. Zaradi transdermalne aplikacije učinkovini ne podležeta predsistemskemu metabolizmu. Obliž je enako učinkovit kot tabletke in primeren za ženske v vseh starostnih obdobjih. Pri razvoju farmacevtske oblike je proizvajalec upošteval tudi sodoben način življenja, tako da je obliž odporen na vlago, povečano fizično aktivnost (tudi iz vidika biološke aktivnosti) in vročino. • MATERNIČNI VLOŽEK: Je pripomoček v obliki črke T za preprečevanje nosečnosti. Maternični vložek namesti ginekolog in je namenjen dolgotrajnejši kontracepciji, do pet let. Vsebuje levonorgestrel, ki preprečuje zadebelitev maternične sluznice in s 9

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

tem ugnezditev jajčeca, poleg tega pa povzroči tudi zgostitev sluzi v kanalu materničnega vratu, kar prepreči dostop semenčic v maternico in s tem oploditev jajčeca. • PODKOŽNI VSADKI: Vsebujejo vsebnik s hormonom progestagenom v obliki levonorgestrela ali etonogestrela. Ta se sprošča iz vsadka in zavira ovulacijo ter spremeni naravo sluzi v kanalu materničnega vratu. Namenjeni so dolgotrajnejši kontracepciji, do treh let. Vsadki so dolgi 4 cm in debeli 2mm, namesti se jih pod kožo na spodnjem delu nadlakti pod vplivom lokalne anestezije.

4. 2 Barierne metode kontracepcije: Sredstva uporabljena pri tej metodi lahko delimo na fizikalna (kondom, diafragma in femidom) in kemična (spermicidi). • KONDOM: Spada med zelo pogosto uporabljeno zaščito. V primerjavi s peroralnimi kontraceptivi je manj učinkovit, kar zadeva neželeno nosečnost, vendar pa nas dobro varuje pred spolno prenosljivimi boleznimi. • FEMIDOM: je ženska različica kondoma, njegova uporaba pa se nikoli ni zelo razširila. • DIAFRAGMA: Je sredstvo, ki se vstavi na maternični vrat in mora tam ostati še 6-24 ur po odnosu. Svetuje se uporaba skupaj s spermicidi za povečanje učinkovitosti. Je vse manj v uporabi. Zanesljivost je med 85% in 98%. • SPERMICID: Spada med zaščito s slabšo učinkovitostjo in je manj primeren, saj ga moramo nanesti 15 minut pred spolnim odnosom, ki torej mora biti načrtovan. Po nanosu pa zaščita traja le eno uro.

4. 3 Ostale metode kontracepcije: • STERILIZACIJA: Je kirurški poseg pri katerem ženski prekinejo jajcevode (postopek poteka v splošni narkozi ali pri carskem rezu), pri moškem pa v lokalni anesteziji prekinejo semenovode. Opravljajo jo šele po 35. letu po odobritvi pristojne komisije. Spada med najbolj učinkovite metode. Menstruacija pri ženski po posegu ostane. • NARAVNE METODE: Sem prištevamo temperaturno metodo, koledarsko metodo, metodo opazovanja cervikalne sluzi, simpto-termalno metodo in teste za ugotavljanje plodnih dni. Te metode so manj zanesljive in zahtevajo pozorno opazovanje. Koledarska metoda: je naravna metoda, po kateri se izogibamo spolnih odnosov v dnevih, ko je možna oploditev jajčeca; in sicer 4 dnevi pred ovulacijo(toliko časa se spermiji obdržijo v nožnici) in en dan po ovulaciji(življenjska doba jajčeca). Dan ovulacije določimo z merjenjem bazalne temperature, ki se po ovulaciji dvigne. • PREKINJEN SPOLNI ODNOS: spada med slabo zanesljive metode, saj se že pred izlivom izloči manjša količina semenčic. • METODA LAKTACIJSKE AMENOREJE: Jo lahko uporabljamo zgolj v prvih 6 mesecih po porodu, ko je ženska brez menstruacije in polno doji. Takrat je plodnost manjša in je verjetnost zanositve 2-3%.

4. 4 Razvoj moških hormonskih kontraceptivov:

10

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Hormonska kontracepcija za moške je trenutno še v fazi kliničnih raziskav (III. faza). Temelji na aplikaciji samega testosterona ali v kombinaciji s progestinom. Apliciran testosteron po principu negativne povratne zanke povzroči znižan nivo gonadotropinov (FSH in LH), zaradi tega se zniža intratestikularni naravni testosteron, česar posledica je zmanjšana produkcija moških spolnih celic. V kombinaciji s progestini (levonorgestrel, desogestrel) je učinkovitost mnogo večja, saj progestin s svojim antagonističnim delovanjem na izločanje gonadoliberina in posledično gonadotropinov močno ojača učinek. Največji strah je trenutno povezan z rakom prostate, vendar do sedaj še niso opazili takšnih stranskih učinkov. (2)

5 SINTEZE KONTRACEPTIVOV 5.1 Mestranol IUPAC ime: (17α)-3-metoksi-19-norpregn-1,3,5(10)-trien-20-in-17-ol Mestranol je 3-metilni eter etinil estradiola.Bil je uporabljen pri prvih oralnih kontraceptivih. Je predzdravilo iz katerega se sprosti z demetilacijo aktivna oblika etinil estradiol. Pretvorba v etinil estradiol poteče v jetrih s 70% učinkovitostjo. () CH3

O

H H CH3

KO CH

H

C2H5

CH

O

3-O-metilestron

CH

CH3

CH3

O

C

OH

H H

H3C

H

H

HC

O

C

H CH3

H

O

Mestranol

Komentar: Z kalijevim 2-metil-butan-2-olatom odcepimo rahlo kisel proton na acetilenu in s tem povečamo njegovo nukleofilnost, da lahko napade elektrofilen ogljik v karbonilni skupini. Pride do adicije acetilena na karbonilno skupino.

5.2 Norgestrel IUPAC ime: (17α)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-on Norgestrel je progestin, ki se uporablja v hormonskih kontraceptivih. Je zmes dveh izomerov, dekstro-norgestrala in levo-norgestrela. Le levonorgestrel je biološko aktiven. Uporablja se sam ali v kombinaciji z estrogenom.Veže se na progesteronski receptor in zavira sekrecijo LH in FSH, odebeli cervikalni mukus in upočasni prehod jajčeca. 11

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Komentar: Kalijev terc-butilat v prvi stopnji odcepi rahlo kisel proton v acetilenu in mu s tem omogoči adicijo na karbonilno skupino. Tetrahidrofuran predstavlja topilo. V drugi stopnji pretvorimo metilni eter v karbonilno kislino. Najprej se zgodi odstranitev metilne zaščite z hidroksi skupine v kislem in nato se tavtomerno ravnotežje premakne v smer karbonilne skupine, ker nastane konjugiran sistem, ki je stabilnejši. H3C

O

H

H3C

H

(CH3)3 COK HC

H

THF

CH

Kalijev terc-butilat

O

3-metoski-18-metil-17-okso-2,5(10)-estradien

CH

CH

C

H3C

C

H3C OH

H

H3C

H

OH H

HCl,MeOH; H20, N2 H

H

H

O

O

3-metiloksi-18-metil-19norpregna-2,5(10)-dien20-yne-17-ol

Norgestrel

5.3 Nonoksinol 9 IUPAC ime: (4-nonilfenoksi)metanol Nonoksinol-9 je neionska površinsko aktivna snov in v kontraceptivih se uporablja zaradi spermocidnega učinka. Napada membrane spermijev in jih imobilizira in se uporablja v spermicidnih kremah,gelih,penah in globulah. V šestmesečni študiji leta 2004 je bil neučinkovit v 10%-20%. Uporablja se kot lubrikant pri kondomih. Je aktivna učinkovina pri diafragmah.

O

O

OH

4-nonilfenol

etilen oksid

OH

Nonoksinol 9

12

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Komentar: Poteče nukleofilni napad fenolne hidroksilne skupine na metilno v oksiranu, ki je zaradi deformiranih kotov zelo reaktiven(občutljiv je na nukleofile,reducente,močne oksidante). Pride do odprtja obroča in do nukleofilne subsistucije. Alternativno lahko sintezo etra izvajamo z uporabo Williamsonove sinteze etrov z 2-kloretanolom v prisotnosti npr.NaOEt.

5.4 Norgestimat IUPAC ime: (+)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-17(α)-pregn-4-en-20-in-3-on oksim acetat Norgestimat je derivat progesterona in se uporablja v hormonskih kontraceptivih.V kombinaciji z estradiolom se uporablja za zdravljenje simptomov menopavze. () O

O H3C

O C

H

H3C

CH3 CH

H

H HO

O

CH3 C

NH2OH*HCl,piridin

H H

O

H H

H

N

Norgestimat

Levonorgestrel acetat

Komentar: Poteče adicija s sledečo eliminacijo. Aminska skupina hidroksilamin hidroklorida napade karbonilno skupino in temu sledi eliminacija vode. Nastali produkt je oksim. Piridin je topilo. Začetna spojina vsebuje dve karbonilni skupini vendar poteče reakcija selektivno na močnejšem elektrofilu.

5.5 Dienestrol IUPAC ime: 4,4’-(1,2-dietiliden-1,2-etandiil)bis[fenol] Spojina je sintezni analog estrogena.

13

CH

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Komentar: V prvi stopnji pride najprej do redukcije karbonilne skupine v hidroksilno. Reakcija poteče preko radikalskega mehanizma, in sicer najprej nastane kisikov radikal. Nato sledi premestitev radikala na C atom, saj je le-ta v tem primeru bolj stabilen zaradi večjih steričnih ovir. Nato pride do dimerizacije dveh spojin, ki vsebujeta v svoji strukturi C-radikale.

Z benzoil kloridom tvorimo ester s fenolno hidroksilno skupino V drugi stopnji najprej poteče acetiliranje, ki mu sledi piroliza estra karboksilnih kislin preko mehanizma hidro-aciloksi eliminacije.

14

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Gre za direktno eliminacijo karboksilne kisline do alkena. Reakcija lahko poteče na karboksilnih estrih, ki imajo na C-atomu glede na kisik v alkoholnem delu vodik. Reakcija običajno poteče ob segrevanju na 300-500°C v prisotnosti paladija kot katalizatorja, pri višjih alkenih pa piroliza alkohola lažje poteče v prisotnosti acetanhidrida. S kalijevim hidroksidom v etanolu odstranimo zaščitno skupino v obliki bezoilnega estra.

5.6 Desogestrel IUPAC ime: (17 )-13-etil-11-metilen-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-17-ol Je progestin. Uporablja se v kombiniranih hormonskih kontraceptivih. Kontraceptivi, ki ga vsebujejo, se ponavadi označujejo kot kontraceptivi tretje generacije.

Komentar: V prvi stopnji zaščitimo karbonilno skupino s pomočjo etilenglikola v obliki 1,3-dioksolana. Ta zaščitna skupina je obstojna v šibko kislih in šibko bazičnih pogojih, proti organokovinskim reagentom in hidrogeniranju ter proti hidridnim ionom in oksidantom. Reakcijo izvedemo v

15

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

prisotnosti kislega katalizatorja. Karbonilno skupino bi lahko zaščitili tudi v obliki dimetil ketala, ostale zaščitne skupine pa so običajno neobstojne proti organokovinskemu reagentu, ki ga uporabimo v nadaljevanju, in zato v našem primeru niso uporabne. Drugo stopnjo izvajamo v prisotnosti svinčevega acetata, ki oksidira metilno skupino do karboksilne kisline. Zaradi bližine hidroksilne skupine, vezane na mestu 11, le-ta zreagira s karboksilno skupino v lakton. Svinčev acetat je sicer oksidant, ki pa ne oksidira izoliranih dvojnih vezi. Tretja stopnja je reakcija z Grignard-ovim reagentom. Sicer Grignard-ov reagent v prisotnosti karboksilnega estra zreagira do ketona, ampak pod reakcijskimi pogoji nastali keton običajno zreagira naprej, in sicer poteče substitucija, tako, da nastane t-alkohol. Vendarle pa je izolacija ketona kot večinskega produkta možna v določenih primerih, kot so npr. nizka temperatura, ustrezno topilo (npr. HMPA) ali če nastane sterično oviran keton.

V četrti stopnji s hidrazinom v prisotnosti NaOH poteče reakcija po Wolf-Kishnerju, pri kateri keton pretvorimo v derivat alkana. Kot alternativo bi lahko reakcijo izvedli tudi po Clemmensenu (Zn/Hg/HCl). Sledi reakcija s CrO3 pri kateri hidroksilno skupino oksidiramo do ketona, do oksidacije dvojne vezi pa ne pride. V peti stopnji poteče Wittigova reakcija. Gre za reakcijo med aldehidom ali ketonom in v našem primeru trifenilfosfonijevim ilidom, pri čemer nastane alken. V isti stopnji s HCl odstranimo zaščito v obliki 1,3- dioksolana. Po odščiti pride do premestitve dvojne vezi, saj reakcijo izvajamo v prisotnosti močne kisline. Nastane konjugiran sistem. V šesti stopnji zaščitimo karbonilno skupino v obliki ditioketala, ki zreagira selektivno s samo manj sterično ovirano karbonilno skupino. Reakcija je zelo uporabna, saj lahko zaščitno skupino odščitimo pod različnimi pogoji, kar vodi do različnih produktov: pod pogoji Hg(ClO4)2 dobimo derivat ketona; pod pogoji RaNi dobimo alkan. Pri reakciji z natrijevim borhidridom reduciram karbonilno skupino do hidroksilne. Glede na to, da v tem primeru reakcija poteče selektivno, saj ob pristonosti NaBH4 ne zreducirajo dvojne vezi, bi tudi v primeru kakšnega drugega reagenta morali biti pozorni na pravilno izbiro, kot je npr. Na-Hg ali DIBAL. V sedmi stopnji najprej poteče Birch-Hücklova redukcija z Na v tekočem amoniaku, s katero odstranimo zaščitno skupino ditioketal, hkrati pa se na tem mestu znebimo karbonilne skupine. S CrO3 oksidiramo hidrokslino skupino v karbonilno, do oksidacije dvojne vezi pa ponovno ne pride. V zadnji stopnji ob prisotnosti močne baze povečamo nukleofilnost acetilena, da lažje poteče adicija le-tega na karbonilno skupino.

5.7 Estriol IUPAC ime: (8R,9S,13S,14S,16R,17R)-13-metil-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-dekahidro-6Hciklopenta[a]fenantren-3,16,17-triol Je naravni estrogen. V večjih količinah se izloča samo med nosečnostjo. Pri nosečih ženskah z multiplo sklerozo zmanjšuje znake te bolezni. Raven estriola se meri kot znak zdravja zarodka. Uporabljamo ga za zdravljenje težav, ki so povezane s pomanjkanjem naravnih estogenov.

16

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Komentar: V prvi stopnji izopropenil acetat zreagira s ketonom do ustreznega enol acetata. Reakcija poteče v kislem mediju, kar je v našem primeru 4-metilbenzensulfonska kislina.

Druga stopnja poteče s perbenzojsko kislino, ki je tipičen reagent za tvorbo oksirana na dvojnih vezeh. V tretji stopnji s pomočjo LiAlH4 oksiran zreduciramo do alkohola. Glede na to, da estri na LiAlH4 niso obstojni, tudi ta hidrolizira, enako pa se zgodi tudi z etrom.

5.8 Estriol sukcinat IUPAC ime: (16α,17β)-estra-1,3,5(10)-trien-3,16,17-triol 16,17-bis(hidrogen butandioat) Enaka uporaba kot estrilol.

17

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

Komentar: Anhidrid jantarjeve kisline acilira hidroksilni skupini. Reakcija poteče selektivno le na alkilnih hidroksilnih skupinah, ker kot medij uporabimo piridin. Na fenilnih hidroksilnih skupinah reakcija z jantarjevim anhidridom seveda tudi poteče, a pod pogoji Friedel-Craftsove reakcije (npr. z AlCl3 kot k atalizatorjem).

5.9 Noretinodrel IUPAC ime: 17β-hidroksi-19-nor-17 -pregn-5(10)-en-20-in-3-on Je progestin. Učinkovina se uporablja tudi v obliki transdermalnih pripravkov. Uporablja se v kombiniranih hormonskih kontraceptivih.

Komentar: V prvi stopnji poteče reakcija z Li v tekočem amoniaku, bolj znana kot Birch-Hücklova redukcija. Reakcijo bi lahko izvajali tudi z Na v tekočem amoniaku. Snov raztopimo v etru ali etanolu, dodamo tekoči dušik in Na/Li. Izolirane dvojne vezi se ne reducirajo, monociklične, aromatske spojine pa se reducirajo do nekonjugiranih dienov le v prisnosti alkohola kot donorja protonov. V drugi stopnji gre ponovno za adicijo acetilena na karbonilno skupino v prisotnosti močne baze. V tretji stopnji z ocetno kislino odstranimo zaščitno skupino v obliki metilnega etra. Če spojino zapišemo v drugi tavtomerni obliki, dobimo keto obliko. Ker zaščitno skupino odstranimo v šibko kislih pogojih, do premestitve dvojne vezi ne pride.

18

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

6 KONTRACEPTIVI V REGISTRU ZDRAVIL REPUBLIKE SLOVENIJE V Registru zdravil RS najdemo naslednje kontraceptive (razvrstitev po ATC klasifikaciji): 1.) G02 DRUGA GINEKOLOŠKA ZDRAVILA G02B Lokalni kontraceptivi G02BA Intrauterini kontraceptivi (maternični vložki) -Mirena (levonorgestrel) G02BB Intravaginalni kontraceptivi -Patentex oval (nonoksinol) -NuvaRing 0,120 mg / 0,015 mg vaginalni dostavni sistem (etonogestrel 11,7 mg, etinilestradiol 2,7 mg) 2.) G03 SPOLNI HORMONI IN ZDRAVILA ZA URAVNAVANJE DELOVANJA SPOLOVIL G03A Hormonski sistemski kontraceptivi G03AA Gestageni in estrogeni, enofazni pripravki -Etinilestradiol / Drospirenon Bayer 0,02 mg / 3 mg filmsko obložene tablete (drospirenon 3 mg, etinilestradiol 0,02 mg) -YAZ 0,02 mg / 3 mg filmsko obložene tablete (drospirenon 3 mg, etinilestradiol 0,02 mg) -Liofora 0,02 mg / 3 mg filmsko obložene tablete (drospirenon 3 mg, etinilestradiol 0,02 mg) -Yasminelle 0,02 mg / 3 mg filmsko obložene tablete (drospirenon 3 mg, etinilestradiol betadeksinijev klatrat 0,02 mg) -FEMODEN (etinilestradiol 0,03 mg, gestoden 0,075 mg) -Harmonet 0,02 mg / 0,075 mg obložene tablete (etinilestradiol 0,02 mg, gestoden 0,075 mg) -LINDYNETTE 20 mikrogramov obložene tablete (etinilestradiol 0,02 mg, gestoden 0,075 mg ) -LINDYNETTE 30 mikrogramov obložene tablete (etinilestradiol 0,03 mg, gestoden 0,075 mg ) -Logest 0,02 mg / 0,075 mg obložene tablete (etinilestradiol 0,02 mg, gestoden 0,075 mg) -MARVELON (etinilestradiol 0,03 mg, dezogestrel 0,15 mg) -MICROGYNON (etinilestradiol 0,03 mg, levonorgestrel 0,15 mg) G03AA Gestageni in estrogeni, enofazni pripravki - nadaljevanje -MINULET ( etinilestradiol 0,03 mg, gestoden 0,075 mg) -Rigevidon obložene tablete (etinilestradiol 0,03 mg, levonorgestrel 0,15 mg) -Stediril –d 0,05 / 0,25 mg obložene tablete (etinilestradiol 0,05 mg, levonorgestrel 0,25 mg) -Stediril –m 0,03 / 0,15 mg obložene tablete (etinilestradiol 0,03 mg, levonorgestrel 0,15 mg) -YARINA (etinilestradiol 0,03 mg, drospirenon 3 mg ) -CP EVRA transdermalni obliž (norelgestromin 6 mg, etinilestradiol 600 mcg) -CILEST (norgestimat 0,25 mg, etinilestradiol 0,035 mg)

19

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

G03AB Gestageni in estrogeni, dvo- ali trifazna zdravila -TRINOVUM (etinilestradiol, noretisteron) -Tri-Regol obložene tablete (etinilestradiol + nevonorgestrel 0,03 mg + 0,05 mg-roza) G03AC Gestageni -Cerazette 75 mikrogramov filmsko obložene tablete (dezogestrel) -NORLEVO tablete 0,75 mg (levonorgestrel) G03H Antiandrogeni G03HB Antiandrogeni in estrogeni -DIANE 35 mcg (ciproteronacetat 2 mg, etinilestradiol 0,035 mg)

7 ZAKLJUČEK Prodaja kontraceptivov narašča, saj so mladi vse bolj ozaveščeni o zaščiti pred zanositvijo. To so pokazale tudi raziskave, ki potrjujejo, da se je v zadnjih 25 let število najstniških nosečnosti zmanjšalo. Najbolj zanesljiv način kontracepcije so hormonske in barierne metode, prekinjen spolni odnos ali naravne metode, kot so temperaturna in koledarska metoda, so pa manj učinkovite. Na trgu je veliko pripravkov, ki nas zaščitijo pred neželeno nosečnostjo, zato se lahko odločimo za tisto vrsto kontracepcije, ki nam najbolje ustreza. Najpogosteje se uporablja peroralna kontracepcija in kondomi. V primerjavi s tabletami so malo manj učinkovoti pri preprečevanju nosečnosti, vendar pa nas zaščitijo pred različnimi spolnimi bolezni, ki so v današnjem svetu vse bolj razširjene. Če pa želimo dolgotrajno zaščito, uporabimo depo injekcije, maternični vložek (do 5 let) ter podkožne vsadke. Pri uporabi kontraceptivov je zelo pomemben dialog med farmacevtom in uporabnico, saj ima uporaba kontracepcije tako prednosti kot slabosti. Neželeni učinki zgodnjih kontraceptivov so bili predvsem različne tromboze, rak na dojkah, jetrih in materničnem vratu, pojavljale so se pa tudi endokrine in metabolne motnje. Danes pa velja prepričanje, da nizkoodmerne oblike pri ženskah brez dejavnikov tveganja povzročajo minimalno tveganje za zdravje, nekatere pa imajo tudi pozitivne učinke 20

Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

S10: Kontraceptivi

8 LITERATURA 1. Spatula 2008: 44 2. http://www.mja.com.au/public/issues/172_06_200300/mclachlan/mclachlan.html 3. http://www:wikipedia.org/ (24.4.2009) 4. http://www.zdravila.net (25.4.2009) 5. http://www.ivz.si/knjiznica/arhiv/reg_zdravil/PDA/RZ_ATC.HTM 6. M. B. Smith, J. March: March advanced organic chemistry, reactions, mechanisms and structure, 6th Edition. 7. R. Bruckner: Advanced organic chemistry, reaction mechanism

21