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Rougeole (I). Le virus. Aspects épidémiologiques et cliniques J.-C. Borderon, A. Goudeau, M.-A. Barthez Maladie encore meurtrière (700 000 décès par an dans le monde, dont plus de la moitié en Afrique) malgré antibiotiques et vaccination, la rougeole (en anglais « measles » ou « rubeola », en allemand « Mazern », en espagnol « sarampion », en italien « morbillo ») devrait pouvoir être éradiquée si les buts fixés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) sont atteints. Les pays où la rougeole est déjà éliminée ont deux raisons d’être vigilants. Ils restent sous la menace de cas de rougeole importée par des migrants, ou par leurs ressortissants restés sensibles ayant contracté la rougeole au cours d’un voyage. L’aide aux pays où la rougeole reste endémique, acte de solidarité internationale, doit permettre aussi d’éviter l’importation de rougeole. Deuxième raison, il leur faut maintenir une forte prévention vaccinale dont il n’est prévisible ni si, ni quand elle sera devenue inutile, et donc les recherches de nouveaux vaccins, et de possibilité d’association pour commodité d’administration, continuent. En attendant, pour lutter contre cette maladie, il faut surmonter diverses difficultés dont l’une est liée à la modification de son épidémiologie et de son aspect clinique au fur et à mesure que le nombre de sujets vaccinés augmente. La stratégie vaccinale s’est heurtée à des difficultés qu’il a fallu apprendre à connaître. Une couverture vaccinale de 95 % est nécessaire, associée à un dépistage des cas de rougeole. Dans les pays où la vaccination a permis une réduction importante de la maladie, la mortalité a baissé de moitié pour la majorité des pays défavorisés ou même a complètement disparu. Des complications comme les encéphalites de Van Bogaert, mortelles, sont devenues très rares. Dans les pays où la rougeole est encore fréquente, l’administration de vitamine A pourrait prévenir et améliorer les complications souvent sévères. Comme pour les maladies rares, dans les pays où la rougeole est devenue rare, il convient de maintenir auprès des professionnels de santé un bon niveau de connaissance clinique. © 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Virus de la rougeole ; Pouvoir pathogène expérimental ; Épidémiologie ; Rougeole et immunité ; Pathogénie ; Anatomie pathologique ; Complications de la rougeole

Plan ¶ Virus Historique Classification, structure et multiplication Propriétés antigéniques Culture

1 1 2 2 2

¶ Pouvoir pathogène expérimental

2

¶ Épidémiologie Données classiques À l’ère de la vaccination Vers l’élimination et l’éradication de la rougeole

2 3 3 11

¶ Rougeole et immunité Réponse spécifique Réponse non spécifique

12 12 13

¶ Pathogénie

13

¶ Anatomie pathologique Cellules géantes Lésions cutanéomuqueuses Atteintes du système respiratoire Lésions du système nerveux

13 13 13 14 14

Maladies infectieuses

¶ Clinique Période d’incubation Période d’invasion Période d’éruption Période de desquamation

14 14 14 14 15

¶ Formes cliniques 16 Rougeole modifiée par l’existence d’une immunité acquise partielle 16 Formes malignes (rougeole sévère hémorragique) 16 Rougeole atypique 16 ¶ Complications Complications respiratoires Complications neurologiques Complications digestives Autres complications signalées au cours de la rougeole Immunodépression consécutive à la rougeole Complications liées au terrain

16 17 17 21 21 22 22

■ Virus Historique Si la rougeole a d’abord été distinguée cliniquement de la variole par le médecin persan Rhazes au Xe siècle, ce n’est qu’à

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partir du XVIIe siècle qu’elle est décrite en tant que maladie épidémique distincte (registre de décès à Londres 1629, John Hall à Boston 1657). En 1675, Sydenham la distingue de la scarlatine. Il est cependant vraisemblable qu’au cours de la conquête du Nouveau Monde par les Européens la rougeole fut l’un des germes nouveaux à l’origine des épidémies qui ont anéanti les Amérindiens. Au XVIIIe siècle, la transmission de la maladie est démontrée expérimentalement par Howe lors de tentatives de vaccination par scarification. Ce mode de transmission avait été considéré comme effet indésirable de la vaccination jennérienne, si le donneur est aussi atteint de rougeole. L’entité clinique et le caractère épidémique sont bien précisés au XIX e siècle : en France par Trousseau, Rilliet et Barthez, et au Danemark par Panum (1846) lors d’épidémies aux îles Féroé. La preuve de la transmission par un agent filtrant est apportée en 1911 par Goldberger et Andersen par injection à des singes d’un filtrat provenant de malades atteints de rougeole. La culture du virus, d’abord effectuée par Plotz (1938) et Rake (1940), est obtenue par Enders et Peebles en 1954 sur cultures cellulaires, permettant la mise en évidence du virus.

Classification, structure et multiplication Le virus appartient, à l’intérieur de la famille des Paramyxoviridae, sous-famille des Paramyxovirinae, au genre Morbillivirus, dont il est le seul pathogène pour l’homme. Ce genre inclut aussi de nombreux virus pathogènes pour les animaux domestiques dont le virus de la maladie de Carré du chien et le virus de la peste des petits ruminants. On observe depuis une quinzaine d’années une radiation évolutive qui conduit à l’émergence épidémique de nouveaux Morbillivirus dans des hôtes inhabituels (dauphins, phoques, lions, chevaux, porcs, etc.) [1]. Le franchissement de la barrière d’espèce a été observé en Australie à partir d’un Morbillivirus équin conduisant à deux cas humains mortels [2] . Plus généralement, la famille des Paramyxoviridae semble être une source potentielle d’émergence de nouveaux pathogènes sévères pour l’homme. L’épidémie de virus Nipah, faisant près de 300 cas humains et plus de 100 morts à partir d’une épizootie porcine, en est une illustration inquiétante [3]. Le virus de la rougeole est un virus enveloppé à ARN (acide ribonucléique) dont la capside est hélicoïdale. Le virus polymorphe a un diamètre qui varie entre 120 et 250 nm. L’ARN monocaténaire négatif (antimessager) non segmenté de 15,9 kilobases code pour six gènes. La nucléoprotéine NP est le composant majeur de la capside tubulaire. La grande protéine L (large) est l’ARN polymérase, elle constitue le complexe de transcription avec la protéine régulatrice P (phosphoprotéine). L’enveloppe virale lipoprotéique est tapissée sur sa face interne par la protéine de matrice M, importante pour la maturation du virus. Des spicules hérissent la face externe de l’enveloppe, elles correspondent à la protéine H (hémagglutinine) qui reconnaît les récepteurs des cellules cibles, et à la protéine F responsable de la fusion de l’enveloppe virale avec les membranes cellulaires. Contrairement à d’autres Paramyxovirus ou au virus grippal, le virus de la rougeole n’a pas de protéine de surface ayant une fonction neuraminidase et n’utilise pas les récepteurs cellulaires contenant de l’acide neuraminique. Un premier récepteur cellulaire, le CD46, a été identifié [4] . C’est une protéine membranaire appartenant à la superfamille des immunoglobulines et qui est retrouvée dans un grand nombre de types cellulaires. Elle fixe les composants du complément C3b et C4b et joue un rôle de cofacteur dans l’inactivation de ces deux composants par protéolyse. La réplication du génome viral et la maturation des virus a lieu dans le cytoplasmique de la cellule infectée. La réplication met en œuvre les protéines L, NP et P. Deux protéines non structurales V et C (qui ne sont pas présentes dans le virion) sont probablement requises dans la régulation de la polymérase. La matrice pour la réplication et la transcription n’est pas l’ARN viral mais le complexe ribonucléoprotéique. L’ARN génomique négatif dirige la synthèse des ARN messagers (ARNm) viraux et d’antigénomes positifs. Les antigénomes servent à leur tour de matrice à la production de nouveaux ARN génomiques qui sont incorporés dans les virions néoformés. Une dizaine d’activités enzymatiques cellulaires est

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également mobilisée au cours de la réplication du virus. La polymérase virale assure la transcription des ARN viraux en réinitialisant la transcription à chaque jonction intergènes, et produit ainsi six ARN messagers codant chacun pour une protéine unique [5]. La maturation du virus de la rougeole est un phénomène complexe qui représente un exemple très significatif d’assemblage viral gouverné par les radeaux membranaires (raft). Ces structures sont des microdomaines des membranes cellulaires riches en glycosphingolipides et en cholestérol où sont adressées séquentiellement les protéines virales structurales complexées avec l’ARN [6] . Les nouveaux virus assemblés bourgeonnent à la surface de la membrane cytoplasmique.

Propriétés antigéniques Les anticorps produits après infection et dirigés contre les protéines du virus peuvent être mis en évidence par inhibition de l’hémagglutination d’hématies de singe (anticorps spécifiques de la protéine H), fixation du complément, immunoprécipitation, immunofluorescence, méthodes enzymatiques (Elisa) ou inhibition de l’effet cytopathogène (anticorps neutralisants spécifiques des protéines H et F). Il existe un seul sérotype de virus de rougeole et l’infection confère une immunité durable. Le virus est stable malgré de légères variations antigéniques mineures portant sur les épitopes des protéines H et M. Une variation de la structure génétique et antigénique de la protéine H a été notée lors des récentes épidémies américaines. Des réactions croisées avec des Morbillivirus animaux (maladie de Carré du jeune chien et peste bovine), mais non avec d’autres membres de la famille des Paramyxoviridae, sont dues à une communauté antigénique entre les protéines F et NP des différents virus.

Culture Le virus de la rougeole peut se répliquer dans de nombreuses lignées cellulaires humaines et simiennes. Pour l’isolement, on utilise des cellules primaires de rein embryonnaire humain (HEK) ou de rein de singe ; la lignée lymphoblastoïde de marmouset B95 transformée par l’herpèsvirus d’Epstein-Barr est très sensible. Les lignées continues (Vero, Hela, Kb) sont utilisées pour l’entretien au laboratoire des souches adaptées. La croissance du virus est lente ; l’effet cytopathogène (ECP) n’apparaît qu’après au moins une semaine, parfois après seulement un ou deux passages. Il est caractérisé par l’apparition de syncytia avec cellules géantes multinucléées ou de cellules effilées « en aiguilles ou en étoiles ». Il existe de volumineuses inclusions éosinophiles dans le cytoplasme et les noyaux des cellules multinucléées. En l’absence d’ECP, la présence du virus doit être recherchée au 5e et 10e jour par immunofluorescence ou par hémadsorption d’hématies de singe.

■ Pouvoir pathogène expérimental Seuls les singes et le rat du coton (Sigmodon hispidus) peuvent être infectés par voie nasale. Les singes développent une maladie bénigne, à l’exception du marmouset (petit singe de l’Amazonie) qui peut développer une infection sévère. Les singes peuvent être contaminés au contact de l’homme. Des atteintes neurologiques (encéphalite à inclusions, encéphalite démyélinisante avec autoanticorps) ont été obtenues par inoculation intracérébrale à des hamsters ou des rats. Les souches adaptées en culture sont pathogènes pour la souris ou le hamster et très utilisées pour étudier la persistance virale et le neurotropisme.

■ Épidémiologie Hormis la contagiosité et la transmission du virus aux sujets non immuns, les données épidémiologiques classiques sont modifiées par la vaccination à des degrés divers dépendants de la couverture vaccinale, de sa stratégie et de sa continuité, ainsi que des conditions socioéconomiques. Sont d’abord rappelées les données classiques appartenant à un passé très récent, dont une partie reste d’actualité. Maladies infectieuses

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Données classiques Ces données ont été décrites en Europe et en Amérique du Nord. L’homme est le seul réservoir de virus de cette maladie ubiquitaire. La rougeole est très contagieuse : en l’absence de protection vaccinale, 90 % à 100 % des enfants d’une même famille et 50 % des enfants d’une même classe sont infectés au contact d’un patient. La transmission est directe, d’un malade contagieux (de 2 à 5 jours avant l’éruption à 2 jours après son apparition) à un sujet réceptif, par les gouttelettes de Flügge chargées du virus. C’est pendant la période prééruptive que le malade est le plus contagieux. Il n’existe ni portage asymptomatique ni contamination par les sujets ayant une maladie inapparente. La diffusion de la maladie dépend de la densité de population, du mode de vie permettant les contaminations, et de la proportion de sujets réceptifs dans la population n’ayant pas l’immunité, conférée pratiquement toute la vie, par la maladie apparente ou inapparente. Dans une île comme l’Islande, il y avait trop peu d’habitants (environ 200 000) pour que le virus de la rougeole puisse s’y installer durablement. Chaque épidémie était due à l’apport du virus par un voyageur, et se terminait par l’absence rapide de nouveaux sujets réceptifs. On a pu estimer que cette situation était rencontrée dans toute communauté de moins de 500 000 membres dont la fertilité ne pouvait pas assurer le renouvellement et le maintien d’une population sensible. Dans les villes, la rougeole existait à l’état endémoépidémique, l’épidémie annuelle plus importante tous les 2 ou 3 ans se déclarant en novembre ou décembre, culminant dans les premiers mois de l’année, et tendant à disparaître vers le mois de juin. Les jeunes enfants sont les plus atteints, à partir de l’âge de 6 mois, lorsque l’immunité transmise par la mère a disparu. La maladie est d’autant plus précoce qu’il existe des conditions de promiscuité : crèche, famille nombreuse. Dès l’âge de 6 ans, 80 % des enfants, et à 15 ans presque tous, ont acquis une immunité naturelle. Dans les zones rurales, on voyait la maladie procéder par épidémies plus ou moins rapprochées dans le temps selon le mode d’existence des populations, qui conditionnait la fréquence des risques de contamination, et donc l’âge de survenue de la maladie. Des exemples historiques montrent la rapidité de diffusion de la maladie dans une population isolée : Iles Féroé (Panum 1846), et plus récemment Groenland, où en 1951 une première épidémie toucha 99 % de la population, et en 1959 une deuxième épidémie n’atteignit que des sujets non immunisés par la première vague. La mortalité par rougeole a considérablement régressé avec l’utilisation des antibiotiques. En 1927, dans un service hospitalier parisien, une mortalité de 15 % chez les rougeoleux était considérée comme un bon résultat [7]. Cependant, de 1950 à 1959, environ 500 cas annuels de décès par rougeole étaient rapportés aux États-Unis [8].

À l’ère de la vaccination Pendant les vingt années qui ont suivi l’introduction du vaccin vivant, la rougeole a considérablement régressé dans les pays industrialisés. Malgré les progrès, elle est restée fréquente et meurtrière dans de nombreux pays défavorisés. En 2000, elle était cause de 39,9 millions de cas, avec 800 000 morts par an et 28,8 millions d’années perdues par maladie [9]. C’était la principale cause : 50 à 60 % des 1,6 million de morts attribuables aux maladies de l’enfant prévenables par vaccination, la cinquième cause de décès des enfants de moins de 5 ans. Les pays en développement payaient le plus lourd tribut à cette maladie : 70 % des cas et 84 % des morts par rougeole dans le monde se produisaient en Afrique et Asie du Sud-Est. La rougeole était mortelle dans ces pays pour 1 à 5 % des cas, pouvant aller de 10 à 30 %, surtout en cas d’hypovitaminose A. Onze pays totalisaient 66 % des décès mondiaux : Afghanistan, Burkina Faso, République démocratique du Congo, Éthiopie, Inde, Indonésie, Niger, Nigeria, Pakistan, Somalie, Ouganda). Quarante-cinq pays totalisaient 95 % des décès dans le monde. Maladies infectieuses

Ils ont été ciblés dans le programme de réduction de la mortalité. Ce sont, en Afrique : Angola, Bénin, Burkina Faso, Burundi, Cameroun, République centrafricaine, Tchad, Congo, Côte d’Ivoire, République démocratique du Congo, Érythrée, Guinée Équatoriale, Éthiopie, Gabon, Ghana, Guinée, Guinée-Bissau, Kenya, Liberia, Madagascar, Mali, Mozambique, Niger, Nigeria, Ouganda, Rwanda, Sénégal, Tanzanie, Togo, et Zambie ; en région Méditerranée orientale : Djibouti, Pakistan, Somalie et Soudan ; en Asie du Sud-Est : Bangladesh, Inde, Indonésie, Myanmar et Népal (on peut remarquer l’exemple d’une évaluation faite de 1986 à 2001 de l’impact des vaccinations de routine au Bangladesh [10]. La vaccination contre la rougeole était indépendamment associée à une augmentation de la survie) ; en région Pacifique occidental : Cambodge, République démocratique du Laos, Papouasie Nouvelle-Guinée et Vietnam. Un plan stratégique a été alors établi par l’OMS [11] , estimant qu’il y avait bénéfice à améliorer la couverture vaccinale. Entre 1999 et 2003, plus de 350 millions d’enfants ont été vaccinés selon les recommandations, et des progrès ont été faits dans la vaccination de routine. La mortalité a décru de 39 %. Les gains les plus importants ont été obtenus en Afrique où la mortalité a baissé de 46 %. Ces résultats font espérer que le but fixé en mai 2003 par la 56e Assemblée générale de l’OMS, réduire de moitié la mortalité par rougeole entre 1999 et fin 2005, pourrait être atteint. De plus, quatre régions OMS avaient défini une date d’élimination de la rougeole. Pour cela [12], un élément important de la stratégie était le renforcement de la protection par une deuxième dose de vaccin et/ou par des campagnes nationales de vaccination aboutissant à une couverture supérieure ou égale à 90 % des enfants âgés de moins de 5 ans. D’autres mesures stratégiques ont été décidées [13] : développement de la surveillance des épidémies pour mener des campagnes de prévention, et amélioration de prise en charge des patients par vitamine A et, si nécessaire, antibiothérapie des complications. En 2000, la plupart des pays ont fourni une seconde chance à la vaccination contre la rougeole, soit par un protocole avec deux doses en routine, soit par des campagnes supplémentaires couvrant la totalité des pays pendant 3 ans. Ainsi, en 2000, alors que l’évaluation était de 777 000 décès par rougeole, dont 452 000 en Afrique, plus de 100 millions d’enfants ont bénéficié d’une campagne supplémentaire de vaccination. Il était prévu d’augmenter cette activité de vaccination supplémentaire de 2002 à 2005 [14]. Quarante-cinq pays bénéficiaient alors d’un programme avec une seule dose de vaccin à 9 mois, avec en général, la plus faible couverture vaccinale et la plus importante mortalité. Ils ont été définis comme prioritaires pour obtenir une couverture vaccinale supérieure ou égale à 90 % dans chaque district et une seconde chance de vaccination. Un expert estimait en 2003 [15] que pour réaliser cet objectif, il fallait : • une volonté politique. Importante dans la région des Amériques, elle a abouti. Elle est forte en Afrique subsaharienne et Asie du Sud, où la rougeole est un sérieux problème. Dans certains pays industrialisés où elle n’a pas été une grande priorité, la couverture vaccinale est restée insuffisante (Japon, Italie, France, Allemagne). On attendait que ces pays financent la réduction de circulation du virus dans leur pays et la vaccination dans les pays en développement ; • des partenaires : ministres de la santé, OMS, UNICEF, organisations internationales, GAVI, et, depuis 2001, Measles Initiative (Initiative rougeole) ; • une intégration et coordination d’activités de contrôle accéléré de la rougeole OMS et UNICEF, pour donner la seconde chance de vaccination ; • une assurance de fourniture suffisante de vaccins ; • la recherche et développement de nouveaux vaccins et de nouvelles méthodes d’administration (injecteur sans aiguille, aérosols). Quant à l’évaluation des résultats, chaque année, tous les pays devaient indiquer le nombre d’enfants âgés de 1 an ayant eu une primovaccination. La couverture obtenue par des activités supplémentaires de vaccination est calculée en fonction du nombre de doses administrées à la population cible. De 1999

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8-050-G-10 ¶ Rougeole (I). Le virus. Aspects épidémiologiques et cliniques

Cas rapportés (en milliers) 600 500

Autorisation de mise sur le marché du vaccin

400 Première annonce du projet d'élimination de la maladie

300 200

Cas rapportés (en milliers) 30 25 20 15 10 5 0 85 87 89 91 93 95 97 99 01

Seconde annonce du projet d'élimination de la maladie

100

Année Troisième annonce du projet d'élimination de la maladie

0 62 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00

Année Figure 1. Cas de rougeole déclarés aux États-Unis de 1960 à 2001.

.

à 2003, la couverture a augmenté de 71 à 77 %, avec d’importantes variations régionales. En 2003, 164 pays (soit 85 %) ont offert aux enfants une seconde chance de vaccin, contre 150 (78 %) 2001. Un argument supplémentaire [16] est la baisse des anticorps obtenue après une seule injection dans des pays où le paludisme entraîne un turnover rapide des immunoglobulines. Étant donné qu’il n’existe pas localement de système de recueil de données sur la mortalité, une estimation a été réalisée par un groupe d’experts [17] . Pour l’année 2003, le total des décès estimé était 530 000 (383 000 à 731 000) [13]. Pour un plus long terme, les dates de l’élimination de la rougeole avaient été fixées ainsi : 2000 en Amérique, 2007 en Europe, 2010 au Moyen-Orient. Aucune date pour l’éradication globale n’a été donnée. Le 4 mars 2005, une étude OMS et UNICEF [18] montre que la mortalité due à la rougeole a baissé de 40 % en cinq ans et que l’Afrique est à la pointe des efforts pour réduire de moitié d’ici à la fin 2005, le nombre de décès d’enfants dus à cette maladie. D’après les résultats publiés en 2005 [19] , la réalisation du programme est sur la bonne voie, car en 5 ans seulement (19992003), le nombre de décès a diminué de 39 % dans le monde, dont 46 % en Afrique. Les moyens seront renforcés, avec l’annonce de mise en œuvre du dispositif financier international pour les vaccinations par l’Alliance mondiale pour les vaccins et la vaccination (GAVI). Parmi les membres, un grand nombre de partenaires du développement sont présents : pays en développement et gouvernements donateurs, OMS, UNICEF, Banque mondiale, Industrie du vaccin (pays industrialisés et pays en développement), des instituts de recherche, la Fondation Bill et Melinda Gates, et le Fonds pour les vaccins qui s’occupe au sein de l’alliance des ressources et du financement.

Pays industrialisés L’ère vaccinale a débuté en 1963 aux États-Unis avec l’utilisation d’un vaccin vivant atténué et d’un vaccin tué. Ce dernier, moins répandu, n’a plus été utilisé à partir de 1967 aux ÉtatsUnis et 1970 au Canada car il était moins efficace et a entraîné des phénomènes de sensibilisation (rougeole atypique) chez des sujets par la suite atteints de rougeole, ou recevant le vaccin vivant. En France, c’est le vaccin vivant qui a été commercialisé en 1968. Du fait du début plus tardif et du retard de la vaccination jusqu’en 1989, la régression de la maladie a été plus lente en France qu’aux États-Unis. Malgré des différences, des conditions épidémiologiques analogues se retrouvent décalées dans le temps aux États-Unis puis en France. États-Unis Avant la fin des années 1990 (Fig. 1). Le nombre de cas déclarés avait déjà chuté de 95 % en 1968 (22 000 cas déclarés) [8] pour atteindre en 1983 une réduction de 99 % (1 497 cas

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déclarés), laissant croire que le but de la nouvelle stratégie annoncée en 1979 [20] allait être atteint : éradication de la rougeole autochtone. Cependant, une résurgence de la maladie, modeste mais indiscutable, apparaît en 1989, en augmentation de 462 %, avec 1 819 cas déclarés [21], soit un recul de 12 ans, et plus de 27 000 cas en 1990 [8]. Les sujets le plus souvent atteints ne sont plus les enfants de 5-9 ans d’avant l’ère vaccinale, mais appartiennent à deux catégories : • des jeunes enfants pas encore scolarisés, pour la plupart non vaccinés (couverture vaccinale des enfants de quartiers défavorisés en milieu urbain : 49 à 65 %) [22], ou vaccinés avant l’âge recommandé. Par exemple [23], sur 440 cas de rougeole vus dans un hôpital de Los Angeles, plus de 90 % survenaient à moins de 15 mois. Le coût direct de chaque hospitalisation pour rougeole était de 818,20 dollars. Beaucoup de ces jeunes enfants avaient été contaminés dans un centre de soins [23, 24] ; • des adolescents (15-19 ans) scolarisés, pour la plupart vaccinés après l’âge de 1 an, atteints au cours d’épidémies dans la collectivité scolaire. En 1989-1990, cinq épidémies totalisent 47 % de tous les cas [21] ; 82 % des cas sont groupés dans neuf États [25]. Lorsqu’elles se renouvellent dans une même collectivité, les épidémies sont en moyenne espacées de 7 ans [8]. La stratégie recommandée [22, 23, 26] a donc été double : • vaccination suffisamment précoce des enfants d’âge préscolaire (9 mois puis 15 mois) dans les départements sanitaires où il y avait plus de cinq cas annuels dans cette tranche d’âge, tout en améliorant pour tous la couverture vaccinale ; • ensuite, adoption comme base de la prophylaxie standard de l’administration de deux doses de vaccin, dont une revaccination à l’entrée à l’école. Entre 1989 et 1991, 55 000 cas de rougeole ont été déclarés, avec 132 décès, témoins d’une couverture vaccinale insuffisante de 77,81 % pour les enfants de 1-4 ans et 83 % à l’âge de 2 ans. Après un pic en 1990, la maladie a fortement décliné. Lors d’une épidémie scolaire en 1994, le bien-fondé d’une deuxième dose de vaccin a été confirmé [27], l’efficacité clinique d’une dose étant de 92 %, et de deux doses, 100 %. La majorité des sujets atteints sont des enfants d’âge scolaire correspondant à des échecs de la vaccination, d’où l’utilité de poursuivre les efforts pour promouvoir une deuxième dose de vaccin chez ces enfants, en intensifiant la campagne vaccinale [28] pour atteindre une couverture de 90 % en 1996. La raréfaction des contacts directs a permis de mettre en évidence une transmission par voie aérienne à plus de 30 m du sujet contaminant, dans un stade olympique [29]. Depuis la fin des années 1990. Pour la première fois, l’élimination de la transmission de la rougeole à l’intérieur des États-Unis avait été obtenue en septembre 1993 [30]. Le projet était de maintenir cette situation en entretenant un haut niveau d’immunité. Par la suite, l’essentiel des cas déclarés était lié à l’importation de virus. L’analyse génétique des cas survenus en 1995-1996, qui appartenaient à six groupes distincts, en apporte la preuve, même lorsque la source était inconnue [31]. Aucun de ces virus n’appartenait au groupe 2, qui était associé à la résurgence de la maladie aux États-Unis entre 1989 et 1992. En 1994, l’Organisation sanitaire panaméricaine (PAHO) avait fixé comme but d’éliminer la rougeole de l’hémisphère occidental pour l’an 2000, en intensifiant le rattrapage vaccinal, le maintien de la couverture vaccinale, et le suivi comprenant les moyens épidémiologiques et biologiques [32, 33]. Par la suite, il y a eu quelques alertes, notamment en 1996, et en 1998 en Alaska avec 33 cas notifiés dont 26 confirmés biologiquement [34]. Elles ont fait souligner l’importance d’une modification [35] des recommandations vaccinales datant de 1989 et 1990, dans le but d’obtenir vraiment une élimination de la maladie : • changer l’âge recommandé : 1ère dose à 12-15 mois et 2e dose à 6 ans, pour s’assurer que tous les enfants ont reçu deux doses avant l’entrée à l’école. D’après une enquête menée en Caroline du Nord [36] entre 1995 et 1999, en réalité 22,5 % des enfants étaient vaccinés entre l’âge de 15 et 25 mois, et quelques-uns à 11 mois ; Maladies infectieuses

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• s’assurer que tous les enfants d’âge scolaire en 2001 ont reçu deux doses ; • changer d’intervalle recommandé entre administration éventuelle d’Ig (immunoglobuline) et vaccination ; • mettre à jour l’information sur les effets secondaires et les contre-indications en cas d’infection VIH (virus de l’immunodéficience humaine), allergie à la gélatine, thrombopénie, corticothérapie. Les États-Unis, avec 288 millions d’habitants, et moins de 100 cas par an à la suite d’importation du virus, sont le plus grand pays ayant obtenu l’élimination, et réussi à la maintenir, ce qui fait suggérer que l’éradication est possible. Le CDC (Center for Disease Control and prevention), en annonçant en 2004 que la rougeole a été vraiment éliminée des États-Unis [37, 38], récapitule les moyens employés, ce qui donne l’exemple à suivre : • budget suffisant, large coalition des partenaires, et initiative à l’échelon de la région des Amériques ; • moyens utilisés : obtention d’une couverture vaccinale élevée et surveillée au niveau local, de l’État et du pays, stratégie vaccinale comprenant au moins deux injections, rôle essentiel de la surveillance épidémiologique et de laboratoire. La même année est publiée [39] une étude épidémiologique des cas de rougeole déclarés aux États-Unis de 1997 à 2001. Sur les 540 cas déclarés dans cette période, 362 sont classés comme cas importés, ou liés épidémiologiquement, ou dus à un virus génotypiquement lié à ces cas. Restaient 178 cas inexpliqués, donc potentiellement endémiques. Ces cas étaient disséminés géographiquement et dans le temps, ce qui a éliminé l’hypothèse d’une transmission endémique, à part 13 cas de source inconnue, étalés cependant sur 5 semaines. Des publications ont discuté l’influence de facteurs socioculturels sur la couverture vaccinale. L’origine ethnique a une importance [40]. Une enquête porteà-porte à Chicago a montré que chez les Afro-Américains, la couverture vaccinale a baissé en secteur privé de 88 % en 1996 à 79 % en 1998. Des résultats analogues ont été constatés à Baltimore en 1999 : le programme de vaccination, dont la rougeole, est moins bien suivi pour les Afro-Américains, indépendamment du niveau socioéconomique. Une étude nationale des données de 1999 sur les vaccinations des enfants âgés de 19 à 35 mois [41] a mis en évidence une survaccination de 6,33 % des enfants, plus souvent chez les non-Blancs, à la suite de difficultés de compréhension de l’anglais et de la multiplicité des offres de vaccination. Les auteurs citent les vaccins les plus reçus en supplément : hépatite B, diphtérie, tétanos, polio, mais pas rougeole. L’analyse de ces données nationales de 1997 à 2002 pour les enfants de 19 à 35 mois appartenant à des minorités comprenant différents groupes ethniques auxquels les vaccinations étaient offertes gratuitement [42] n’a pas confirmé que ceux-ci avaient bénéficié de cet avantage. En tout cas, il n’y a pas été mis en évidence de différence du taux d’anticorps spécifiques chez des enfants de 5 à 12 ans vaccinés selon le sexe, l’âge à la première vaccination, l’origine ethnique ou le statut socioéconomique [43]. D’autres facteurs doivent expliquer la différence d’incidence des infections. En revanche, une assurance bienvenue, créée en 1997 à l’initiative du Congrès (SCHIP) a permis de couvrir les enfants non assurés de moins de 16 ans. Une étude [44] comparant les enfants âgés de 10 à 35 mois a montré qu’elle avait permis d’obtenir une couverture vaccinale aussi bonne que pour les enfants bénéficiant d’un autre type d’assurance. Les enfants non assurés sont moins bien vaccinés. Il était donc souhaité qu’ils bénéficient eux aussi de ce programme. Des alertes sont apparues au cours de la surveillance, où, sur le mmWR (bulletin épidémiologique hebdomadaire du CDC) le nombre de cas de rougeole notifiés reste indiqué toutes les 4 semaines, en distinguant les cas indigènes et les cas importés, et en comparant avec la période analogue de l’année précédente. Des bilans ou l’analyse de cas à l’origine de recommandations sont épisodiquement présentés. Maladies infectieuses

Tableau 1. Recommandations sur la prévention vaccinale chez les voyageurs. Groupe d’âge

Âge recommandé

Doses de vaccin

Commentaires pour le vaccin

< 6 mois

> 6 mois

Aucune

Non recommandé

Nourrissons

6-11 mois

1 dose

Résidents de longue durée ou retour : ROR à 12 mois et après 28 jours

Enfants

> 12 mois

2 doses ROR

2 doses à 28 jours d’intervalle

Adultes

Tous âges

2 doses ROR

2 doses, ou antécédent de rougeole. Clinique sûre ou sérologie +

Aucune

Immuns par virus sauvage ?

Adultes nés en 1957 ou avant

Ainsi, en avril 2004, est présentée une analyse pour 2002, où l’élimination de la maladie était presque obtenue, sans certitude. Quarante-quatre cas confirmés avaient été rapportés de 17 États. Dix-huit étaient importés, à l’origine de 15 cas supplémentaires. Pour trois autres cas, l’origine importée était seulement présumée d’après le génotype. En revanche, huit cas ont été classés comme d’origine inconnue, car aucun lien avec une importation n’a été décelé. Trois foyers épidémiques, dont deux avaient le cas initial importé, ont totalisé 19 cas. L’analyse épidémiologique des 37 cas déclarés en 2004, dont 34 confirmés au laboratoire, montre que 27 cas étaient importés et 10 indigènes, dont six secondaires à des cas importés, notamment dans un orphelinat, et quatre seulement sans explication épidémiologique [45]. Dans les cas importés, les pays impliqués étaient divers : Chine (13 cas), Inde (4), Bangladesh (2), Thaïlande (2), et un cas dans chacun des pays suivants : Malaisie, Nigeria, Philippines, Russie, Arabie Saoudite et Royaume-Uni. Un risque de contagion dans l’avion au cours d’un voyage de retour est toujours à craindre. Les experts [46] estiment qu’un sujet non convenablement vacciné a 60 fois plus de risque de contracter la maladie à partir des cas importés. De mars à mai 2004, plusieurs cas ont concerné des étudiants d’un collège de l’Iowa où il y avait eu des exemptions de vaccinations pour raisons non médicales. Il a fallu 2 mois pour enquêter et vacciner les sujets exposés [47]. La dépense a été bien supérieure au coût du traitement des rougeoles non compliquées. En août 2005, dans le bilan pour les années 2001-2004, parmi les 251 cas recensés, 177 concernaient des résidents américains, et 74 étaient importés [48]. Parmi eux, 56 % auraient dû être vaccinés, et 44 % n’en avaient pas l’indication. Parmi les 177 résidents, 55 avaient contracté la rougeole en voyage, dont 12 voyageurs (11 vaccinés et un né avant 1957) n’étaient pas justifiables de vaccination avant le départ à l’étranger, et 43 auraient dû l’être. Il existe des recommandations sur la prévention vaccinale chez les voyageurs (Tableau 1). Un article d’octobre 2005 [49] décrit les mesures nécessitées en Indiana (mai 2005) par une épidémie déclenchée par un cas importé de Roumanie par une adolescente qui a contaminé d’autres personnes au cours d’un rassemblement d’une religion opposée aux vaccinations : 34 ont contracté la rougeole, dont trois ont été hospitalisées, par exposition directe au cas index, ou secondaire, ainsi qu’un infirmier contaminé à l’hôpital, qui n’avait reçu qu’une injection en jeune âge. Les mesures pour arrêter l’épidémie à la suite de l’enquête étendue à trois États, ont été : vaccin et immunoglobulines aux sujets contacts sensibles, et isolement volontaire des patients. Pour ceux qui ont refusé la vaccination, la mesure était l’isolement volontaire à domicile. Le caractère spécifique de cette épidémie a attiré l’attention sur les recommandations pour les communautés de personnes refusant la vaccination, en plus des recommandations pour le personnel soignant et les voyageurs.

5

180 000

0,7

100 %

150 000

0,6

80 %

0,5

60 %

120 000 90 000 5200

60 000

0,4

40 %

0,3

20 %

0,2

0%

30 000

0,1

0

0,0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

Incidence

+ % < 10 ans

Figure 2. Évolution de l’incidence de la rougeole et de la proportion des cas âgés de 10 ans et plus, entre 1988 et 2002.

Nombre de rougeoles

Nombre d'encéphalites 40

500 000

30 20

250 000

10 0

0 1980

1985

1990

1995-96

Encéphalites postrougeoleuses 1980-96 Rougeole 1985-1996

Figure 3. Encéphalites postrougeoleuses (1980-1996) et rougeole (1985-1996).

Canada Proche des États-Unis et moins peuplé, le Canada avait eu jusqu’en 1994 une politique vaccinale différente [50, 51]. Au début des années 1990, malgré une forte couverture vaccinale (96-97 % pour les enfants de 2 ans) les épidémies ont persisté surtout chez les enfants d’âge scolaire, sans doute par absence de réponse immunitaire à la première vaccination, s’accompagnant d’une augmentation de la proportion des cas chez les sujets de plus de 15 ans. En 1992, une conférence nationale de consensus a eu pour but de développer la meilleure stratégie pour obtenir l’élimination de la rougeole d’ici 2005. Différents moyens pour atteindre ce but ont été adoptés, mais l’accent n’a pas été mis sur la nécessité d’un programme de vaccination comportant deux doses. Le nombre de cas de rougeole a augmenté de 512 en 1994 à 2362 en 1995, ce qui représente 80 % des cas confirmés dans le continent américain, dont le Canada compte 3,6 % de la population [50]. En août 1995, le Canada, qui était le seul pays de la région des Amériques à ne pas avoir adopté un programme à deux doses ou un rattrapage, adopta ces principes, le rattrapage atteignant enfants d’âge scolaire et adolescents, sous la surveillance établie par la PAHO, ce qui fut fait dès 1996-1997. Un calcul coût-bénéfice publié en 1998 [52, 53] confirme le bénéfice du programme à deux doses avec ou sans campagne de rattrapage. En 1997, malgré le renforcement des mesures de vaccination des enfants, la rougeole atteignit un plus grand nombre d’adultes [54], ce qui fit prendre des mesures déjà connues aux États-Unis : détermination et immunisation des groupes à risque, dont les voyageurs internationaux. Par la suite, l’évolution se fait vers l’élimination, rencontrant les problèmes déjà décrits aux États-Unis : épidémies, existence de sujets non immuns, cas importés, et donc nécessité de maintenir une couverture vaccinale très élevée. France Avant la fin des années 1990 (Fig. 2–4). C’est avec un décalage par rapport aux États-Unis que s’est mise en place la prophylaxie vaccinale, avec aussi un décalage dans les résultats,

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Source : certificats de santé du 24ème mois et enquêtes en milieu scolaire (SESI)

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1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 Année de naissance CV à 6 ans CV à 2 ans

Figure 4. Évolution de la couverture vaccinale contre la rougeole en France de 1981 à 1999.

et donc dans les discussions sur les modalités d’application du vaccin. En 1981, les taux de mortalité et d’encéphalite étaient égaux à ceux de l’Amérique en 1978, avec des moyens d’investigation bien inférieurs [55]. En 1987, la couverture vaccinale des enfants de 6 ans n’était que de 41,2 %, avec des extrêmes de 11,4 à 74,4 % selon les départements [56]. La mortalité correspondante était estimée à 545 000 cas par an, dont une cinquantaine d’encéphalites aiguës, 15 à 20 encéphalites de Van Bogaert, et une vingtaine de décès par an. Les hospitalisations pour rougeole étaient encore fréquentes, bien qu’en diminution progressive : de 1981 à 1986, 414 malades dont 15 adultes ont été traités pour rougeole dans les hôpitaux de Lyon [57]. Le coût direct, sans compter celui de quatre décès et des séquelles, était estimé à 6 millions de francs, dont 1 709 318 francs pour 1981 et 337 985 francs en 1986. À partir de 1989, des campagnes d’information et de promotion de la vaccination des jeunes enfants (1 à 2 ans) et de rattrapage chez les plus grands ont permis d’obtenir en 1991 une couverture moyenne à 2 ans de 81 % [58] avec 75 départements où elle dépasse 80 %, et 90 % en Ile-de-France [59] . Le nombre de cas estimés, 88 000 en 1992 et 75 000 en 1993, était en déclin. Parallèlement à l’augmentation de la couverture vaccinale, le pourcentage de vaccinés parmi les sujets atteints de rougeole a augmenté de 13,1 % à 21,6 % entre 1984 et 1992. L’amélioration de la protection vaccinale était trop récente en France pour que la situation épidémiologique soit identique à celle d’un pays où la circulation du virus sauvage est rare depuis longtemps. Cependant, les différences tendaient à s’estomper au fur et à mesure qu’augmentait la population non immunisée par la maladie. C’est le cas de l’augmentation des échecs apparents du vaccin. Lorsque la rougeole naturelle était fréquente, nombreux étaient les cas inapparents assurant l’immunité ainsi que les contaminations par virus sauvage des sujets vaccinés, leur assurant un « rappel ». En 1990-91, sur 117 enfants parisiens non vaccinés, dont 42 seulement avaient des antécédents de rougeole, 102 possédaient des anticorps [60]. L’attitude vis-à-vis de la seconde injection dépend du pourcentage de vaccinés chez les sujets atteints (VA). Une seconde dose de vaccin était déjà préconisée aux États-Unis (plus de 40 % de VA). Elle n’était pas préconisée pour seulement 20 % des VA, par exemple à Hong Kong [61]. En France, sur 112 cas dans la banlieue parisienne pendant le premier trimestre 1992, le pourcentage de VA s’élevait à 30,4 %, ce qui était inhabituel, sans relation avec l’âge, la date du vaccin, ni le lot du vaccin. Après plusieurs années de couverture vaccinale importante, il était devenu nécessaire de préconiser en France un rappel vaccinal chez le grand enfant [59]. Les mêmes constatations ont été faites dans d’autres pays européens, et notamment en Suède où d’excellents résultats ont été obtenus depuis 1982 en appliquant un programme de double vaccination. La protection des nouveau-nés pendant les 6 premiers mois, due aux anticorps d’origine maternelle, était habituelle dans un pays où presque toutes les mères ont eu la rougeole. Elle a été très réduite lorsque celles-ci ont eu seulement une immunité vaccinale. La réceptivité du personnel soignant, et donc le risque de rougeole et de contamination des patients, est Maladies infectieuses

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devenue un problème à ne pas négliger. Dans une enquête réalisée alors à l’hôpital d’Orléans, presque tous les employés (461 sur 465) avaient des anticorps contre le virus de la rougeole. Aux États-Unis, 19 des 660 employés d’un hôpital de Californie n’avaient pas d’anticorps et neuf un taux très faible [62], ce qui incitait à dépister et vacciner les sujets non immuns. Une enquête faite aux États-Unis et au Canada [63] a révélé que 9 % des départements de santé publique participants ont noté au moins une épidémie de rougeole ou rubéole où des étudiants en médecine étaient impliqués comme source ou vecteur, d’où la recommandation de contrôler et d’immuniser les nouveaux étudiants, ce qui n’était pas fait dans 40 % des écoles de médecine incluses dans l’enquête. À partir de la fin des années 1990. Le programme de lutte contre la rougeole s’établit avec l’influence des autres pays européens, soit à titre comparatif, soit à titre d’action commune au niveau de l’OMS. Programme de lutte contre la rougeole. Les pays membres de l’Union européenne, dont la France, se sont engagés en 1998 dans une politique d’élimination du virus de la rougeole pour 2007, en suivant l’exemple du continent américain. Cette décision a été prise alors qu’il y avait dans les pays européens un manque de comparabilité des données de couverture vaccinale et de surveillance [64]. Certains pays (Finlande, Suède) avaient un niveau de contrôle très élevé. La maladie était quasiment éliminée. Dès 1982 avait été introduit le programme avec deux doses de vaccin rougeole-oreillons-rubéole (ROR), avec lequel des couvertures vaccinales élevées ont été atteintes rapidement. D’autres pays ont un niveau de contrôle élevé : Danemark, Angleterre, Pays de Galles et Pays-Bas. En 1987, ils ont introduit deux doses de vaccin ROR. Cependant, la transmission de la rougeole persistait, car une couverture vaccinale supérieure à 95 %, nécessaire à l’élimination, n’avait pas été atteinte, notamment aux Pays-Bas, où elle était comprise entre 90 et 95 %. Enfin, le niveau de contrôle était faible, et la couverture insuffisante en Italie, en France et en Allemagne. La couverture vaccinale était 56 % en Italie en 1997, 80 % en France depuis 1991, alors que, à la suite du projet ESEN (Réseau européen de surveillance sérologique), une seconde dose de vaccin, recommandée en France à l’âge 11-13 ans en 1996, l’était depuis 1997 aux 3-6 ans, et que la dose de rattrapage chez les 11-13 ans était maintenue. L’Italie (50 à 100 cas pour 100 000) et la France (plus de 80 cas pour 100 000) sont les pays où l’incidence estimée de la rougeole était la plus forte. En Allemagne, une seconde dose était préconisée à 6 ans, mais on manquait de données d’incidence et de couverture vaccinale. Pour atteindre le but fixé par le Comité régional, la surveillance des cas de rougeole était basée sur la déclaration obligatoire pour les 52 États membres, sauf Autriche, France, Allemagne, Monaco et Turquie [65]. Des recommandations régionales de surveillance [66] ont été établies en 2003 avec pour stratégie l’élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale à l’horizon 2010, et une évaluation intermédiaire en 2005. La stratégie pour atteindre cet objectif présente quatre points pour la rougeole : • obtenir et maintenir une couverture élevée avec deux doses de vaccin par des services de vaccination de routine de haute qualité. Un guide [67, 68] a été établi pour une stratégie d’immunisation supplémentaire dans tous les pays avec des groupes sensibles plus âgés que l’âge de la seconde dose du vaccin de routine, ou en cas de couverture inadéquate, pour obtenir une couverture supérieure à 95 % ; • donner une seconde chance de vaccination contre la rougeole ; • renforcer les systèmes de surveillance par une investigation soigneuse de chaque cas avec confirmation au laboratoire ; • améliorer la mise à disposition des professionnels de santé et du public d’information de haute qualité sur les bénéfices et les risques de la vaccination contre la rougeole. Différents modes de collecte de l’information ont été utilisés. En 2002, un réseau national de laboratoires avait été créé ; 47 pays ont un laboratoire national de référence, relié à un des trois laboratoires régionaux de référence de l’OMS. Maladies infectieuses

Surveillance de la vaccination. Les pays rapportent chaque année le taux de couverture pour la première dose de vaccin des enfants âgés de 12 à 23 mois et les vaccinations supplémentaires. En 2003, sur 52 pays d’Europe, 27 avaient une couverture vaccinale supérieure ou égale à 95 %, et 36 supérieure ou égale à 90 %. Quant au programme de vaccination à deux doses, il était suivi par 49 pays en 2001, et en 2004 par les 52 pays. Résultats sur l’incidence de la maladie. Le nombre de cas déclarés en Europe a diminué de 304 184 en 1991 à 77 000 en 2001. Pour cette année-là, à raison de 22 cas par médecin sentinelle, le nombre de cas estimé pour la France était de 8 460 [69] . L’incidence calculée pour 100 000 habitants a diminué de 36,2 en 1990 à 3,2 en 2003. Pour 2004, l’incidence prévisionnelle était 2,9 en moyenne, alors que 26 pays ont une incidence inférieure à 1 pour 100 000. En 1999-2004, 17 épidémies ont été déclarées : Irlande [70] en 2003-2004 (plus de 200 cas), Italie en 2002-2003, Suisse [71] en 2003, France en 2003, Allemagne [72, 73] en 2003, et quelques États récemment indépendants, tels que la Croatie [74], où pour l’épidémie 20032004 les virus isolés ont été étudiés par génotypage, et l’Albanie [75]. Les épidémies étaient difficiles à surveiller en Albanie, après la guerre et les migrations de population. Un système de surveillance d’urgence (OMS et programme Europa) avait pour but la mise en place, dans le pays, d’un système d’alerte. La détection de cas de rougeole a entraîné une campagne de vaccination rapide chez les enfants réfugiés kosovars et les Albanais, aboutissant à une couverture de 80,9 % des Albanais et 90,1 % des Kosovars. En dehors des épidémies, la prévention passe par l’évaluation de la couverture vaccinale. Par exemple, en Espagne, la couverture vaccinale des enfants, convenable pour les enfants jusqu’à 10 ans, était insuffisante (80,2 %) pour les 11-16 ans : il était donc conseillé de vacciner à l’occasion de toute consultation. Un autre moyen d’évaluer un programme de vaccination et les chances d’élimination de la rougeole d’un pays est le taux de reproduction [76]. Ainsi, en Angleterre et au Pays de Galles [77] en 2003, une étude rétrospective a été publiée sur 665 cas de rougeole recensés de 1995 et 2003, dont 56 % confirmés par IgM salivaires. Il n’y avait pas de persistance du virus, ce qui a été confirmé par la grande variabilité des génotypes, prouvant que les virus étaient importés. La plupart des cas acquis dans le pays étaient donc secondaires à une rougeole importée (taux de reproduction de la rougeole inférieur à 0,7). Le taux de reproduction de la rougeole inférieur à 1 correspond à une transmission limitée à partir d’un cas importé dans un pays où la rougeole a été éliminée. Il faut signaler que 19 pays participent enfin au projet EUVAC.NET de déclaration des cas par courrier électronique mensuel, subventionné par la Commission européenne. En 2001 [78], 18 pays ont participé, et 17 en 2002 [79] et 2003 [80]. La rougeole paraît éliminée d’Islande dès 2001, de Finlande et du Luxembourg dès 2002, du Danemark et de Malte dès 2003. Pour cette dernière année, Portugal, Pays-Bas et Grèce ont une faible incidence (moins de 0,1/100 000). L’Autriche, l’Allemagne, le Luxembourg, la Norvège, l’Espagne et le Royaume-Uni ont une incidence modérée (0,1 à 1). L’Italie, l’Irlande et la Suisse ont une incidence élevée (supérieure à 1). Quatre pour cent des cas étaient importés soit d’Europe, soit d’autres continents. En 2003, la saison s’étend de la fin de l’hiver au début du printemps. La rougeole survient chez enfants et adultes, dont 7 % de vaccinés, avec un maximum dans la tranche des 5-9 ans, suivis par les 10-14 ans, puis les 1-4 ans. La proportion des cas chez les vaccinés augmente avec l’âge : 14 % pour les enfants de moins de 4 ans, 23 % pour l’adulte. Depuis 2002 il y a une chute de 42 % du nombre de cas déclarés par des pays ayant des systèmes de notification universelle. La France, ne disposant que du réseau de surveillance sentinelles, ne faisait pas de déclarations mensuelles. Recommandations françaises. En France, parmi les documents informant de l’évolution de la situation, on retient deux séries d’exposés, disponibles sur internet et par le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (BEH) pour certains, sur la surveillance de la rougeole en France, produits par l’institut de Veille sanitaire. La première date du 20 juin 1997, « Surveillance de la rougeole en France. État actuel et perspectives » [81-93] , la

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seconde du 28 février 2001, « Journée de réflexion du 28 février 2001 » [94-98]. Il faut ajouter des publications d’enquêtes, et des recommandations présentées dans le BEH, aboutissant au changement dans les habitudes apporté par les nouvelles recommandations. Point du 20 juin 1997. La couverture vaccinale au 24e mois, à partir de l’analyse des carnets de santé, a augmenté de 47 % en 1986 à 82 % en 1995 pour l’ensemble de la France. Il y a des disparités départementales, avec un taux en général supérieur dans les départements du Nord. Une enquête de couverture vaccinale en 1997-1998 dans des classes de troisième du département de Seine Saint-Denis, publiée ultérieurement [99], avait montré que le suivi vaccinal des adolescents était insuffisant : 78 % ont reçu une dose de vaccin à valence rougeole. Calculée d’après le réseau sentinelles, l’incidence annuelle, qui avait été de 580 puis 590 cas pour 100 000 habitants, respectivement en 1986 et 1987, a diminué (77 cas pour 100 000) à la suite des campagnes d’incitation à la vaccination ROR des enfants de 15 mois. Une autre constatation a été l’augmentation de l’âge médian des cas. Des fluctuations ont été observées avec augmentation de l’incidence en 1996 et 1997. Le constat d’une couverture vaccinale alors insuffisante a justifié l’introduction d’une deuxième dose sur le calendrier vaccinal en 1996. La prédiction pour les 20 ans à venir, en maintenant le calendrier vaccinal 1997, a présagé que l’objectif d’élimination au niveau européen ne serait pas atteint, avec la survenue de pics épidémiques de grande ampleur tous les 4-5 ans et 35 à 40 % des patients âgés de 10 ans et plus. Le niveau de couverture vaccinale nécessaire pour obtenir l’élimination a amené à conseiller l’administration précoce de la première dose de vaccin et une réduction de l’intervalle entre les deux doses, sans qu’il y ait d’inconvénients à utiliser pour cela la vaccination triple. Le nouvel objectif d’élimination et la diminution de l’incidence sous l’effet du vaccin rendaient nécessaire une évolution de la surveillance de la rougeole. En effet, il était nécessaire d’obtenir une couverture vaccinale de plus de 95 % et le taux de cas secondaires inférieur à 1. On prévoyait que le réseau sentinelles [89] serait devenu insuffisant pour détecter une épidémie. Il fallait donc arriver à repérer tous les cas : identification, validation, investigation de chaque cas, recherche des cas secondaires. Or, il est de moins en moins possible d’établir une surveillance sur un diagnostic médical que l’on rend plus sensible en sensibilisant les médecins, mais de moins en moins spécifique. Une confirmation biologique était donc devenue nécessaire. Un projet pilote testé en 19961997 dans trois départements à couverture vaccinale élevée avait éprouvé des difficultés de déclaration et de délai d’acheminement pour une détection efficace des foyers épidémiques, et confirmé la nécessité de contrôle biologique du diagnostic clinique peu spécifique (spécificité de 40 %). Point du 28 février 2001. Le nombre de cas donnant l’incidence estimée est passé de plus de 100 000 en 1990 à 10 000 en 2000 (en réalité 10 121, nombre compris entre 5 592 et 14 650 et calculé à partir des 23 cas du réseau sentinelles). L’objectif est celui de l’OMS, l’élimination de la rougeole en Europe pour 2007. Ce système de surveillance composé de 500 médecins généralistes volontaires ne peut plus fournir une estimation fiable de cette incidence depuis qu’elle a considérablement diminué. Il faut donc lui associer de nouveaux outils : notification volontaire, déclaration de cas groupés, PMSI (programme de médicalisation des systèmes d’information). On garde une définition clinique des cas, pour inclure tous les cas suspectés, mais le manque de spécificité fait souhaiter le choix de tests biologiques à définir. L’analyse génétique des souches circulantes est envisagée. Une meilleure identification des populations sensibles par tests sérologiques et une meilleure couverture vaccinale, qui est alors à moins de 85 % pour les enfants de 24 mois, sont recherchées. Le but est d’éviter la survenue de bouffées épidémiques et finalement d’obtenir l’élimination de la maladie de France européenne, dont l’obtention et le contrôle demandent de nouvelles méthodes de surveillance à prévoir.

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Épidémies. Par la suite, des études ont été présentées à propos d’épidémies ou de la situation d’un département d’outremer. En région Provence-Côte d’Azur [100-103], le signalement de cas de rougeole diagnostiqués par le laboratoire a entraîné une investigation qui, de janvier à juillet 2003, a permis de recenser dans cette région 89 cas de rougeole, dont 72 confirmés biologiquement. L’incidence prédomine dans trois départements, où la couverture à 2 ans du vaccin est considérée comme insuffisante, de 70 à 81 %, 65 % des patients ont plus de 13 ans. La DGS (Direction générale de la santé) a formulé des recommandations pour les médecins en termes de vaccination et de conduite à tenir autour d’un cas. Même dans le Nord de la France, où la couverture vaccinale est en général meilleure, d’après une enquête réalisée à Lille [104] en 2001, seulement 63,4 % des enfants avaient été vaccinés à 14 mois (± 4 mois). La même année, même dans les groupes à risque, la couverture vaccinale est imparfaite. Cela été signalé à Tours [105] où 10 % des étudiants en médecine ou pharmacie étaient réceptifs à la rougeole, comme à Berne [106] où c’était le cas pour 12 % des étudiants en médecine. Deux enquêtes publiées en 2000 ont étudié la couverture vaccinale dans des départements français d’outre-mer, dans la région Amériques de l’OMS, où la rougeole était en voie d’élimination. En Martinique [107], la couverture vaccinale à 24 mois, de 80,91 %, était insuffisante, mais au niveau de la moyenne nationale (83,8 %). En Guyane [108], la couverture vaccinale à 24 mois était en dessous de 70 % depuis 10 ans dans la zone littorale, et encore plus médiocre, de 46 à 61 %, dans la région du fleuve Maroni. Il fallait donc lancer une campagne de vaccinations de routine et de rattrapage. En janvier 2003, suite de la survenue d’un cas suspect de rougeole à la frontière Guyane-Brésil, l’Organisation panaméricaine de la santé a demandé aux autorités sanitaires de Guyane d’enquêter sur la circulation du virus et d’obtenir une couverture vaccinale supérieure à 95 %. La Guyane française restait le seul territoire d’Amérique du Sud en dehors du plan régional d’élimination de la rougeole promu par l’OMS. Le constat était que la plupart des services de santé ne parvenaient pas à maintenir une couverture vaccinale suffisante pour interrompre la circulation du virus rougeoleux. Les cinq moyens définis [109, 110] dans ce but sont : • l’amélioration des vaccinations de routine ; • des campagnes de rattrapage ; • l’évaluation périodique des activités de vaccination ; • la mise en place ou le renforcement des activités de surveillance des maladies à prévention vaccinale dans le cadre du PEV (Programme élargi de vaccination) ; • la formation et la sensibilisation des vaccinateurs publics et privés.

Pays en voie de développement Avant la fin des années 1990 La morbidité et la mortalité par rougeole restent importantes. Les décès par pneumonie rougeoleuse représentent 15 % des décès par infection respiratoire aiguë, soit 4,5 % des décès des enfants dans les pays en voie de développement [113] . Les facteurs de risque sont : • famille nombreuse ; • surpopulation ; • faible poids de naissance ; • malnutrition ; • hypovitaminose A ; • jeune âge ; • maladies infectieuses et parasitaires associées ; • précarité de l’hygiène. À l’extrême, des épidémies chez des enfants déplacés, non vaccinés, dans des camps de réfugiés, sont très meurtrières. Par exemple, en 1980, 47 % des décès étaient dus à la rougeole dans une région de Somalie, et, en 1985, 53 % dans un camp de réfugiés au Soudan, avec chaque mois, des décès par rougeole de l’ordre de 30 pour 1 000 enfants de moins de 5 ans [114]. Les cas secondaires sont plus graves que le cas index, l’intensité de l’exposition des cas secondaires ayant un rôle aggravant à la fois au stade de maladie aiguë et l’année suivant l’infection. Maladies infectieuses

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Points importants

Recommandations actuelles pour l’élimination de la rougeole, conformément à l’objectif d’élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale en 2010 que se sont fixé les pays membres de la région Europe de l’OMS [111, 112] Calendrier vaccinal (Bulletin épidémiologique hebdomadaire N° 29-30 du 5 juillet 2005) Fiche 2, page 207 du BEH N° 41-42, 2005 Circulaire n°DGS/SDSC 2005/303 du 4 juillet 2005 relative à la transmission obligatoire de données individuelles à l’autorité sanitaire en cas de rougeole et la mise en œuvre de mesures préventives autour d’un cas ou de cas groupés. Page 205 du BEH N° 41-42, 2005 Diagnostic clinique et biologique de la rougeole Annexe 1, fiche 1, page 206 du BEH N° 41-42, 2005 Signalement et notification d’un cas de rougeole Fiche 3, page 208 du BEH N° 41-42, 2005 Conduite à tenir autour d’un cas Fiche 4, page 208 du BEH N° 41-42, 2005 Conduite à tenir au cours de cas groupés Fiche 5, page 210 du BEH N° 41-42, 2005 Fiche d’information sur les kits de prélèvements salivaires pour la confirmation biologique des cas de rougeole Annexe 2, page 211 du BEH N° 41-42, 2005 Modèle de fiche de notification obligatoire Annexe 3, page 212 du BEH N° 41-42, 2005

Dans une zone rurale du Sénégal [115], la mortalité, avec une moyenne de 9,6 %, est 2,9 fois plus importante pour les cas secondaires. Dans un district du Kenya [116] le RR (risque relatif) est de 2,47 et s’élève à 4,69 si le contaminateur est décédé. En milieu hospitalier, la rougeole était la cause de 7,06 % des décès d’enfants à Brazzaville [117]. La maladie est plus grave chez les filles : 7,3 % de mortalité avec un RR de 1,3 par rapport aux garçons dans une zone rurale du Sénégal [118]. Toujours au Sénégal, dans une région où la rougeole entraîne un taux de mortalité de 14 %, le fait de contracter la maladie à partir d’un enfant de sexe opposé augmente le risque de décès (RR = 1,81) [119]. Ces résultats sont à comparer avec des données allemandes du siècle dernier [118] relatant au contraire une mortalité de 10,6 % pour les garçons et 2,4 % pour les filles, et donc un RR de 5,39 pour les garçons. Outre les difficultés liées au coût et à la logistique, la prophylaxie vaccinale, introduite dans les années 1980 avec le programme élargi de vaccination de l’OMS, se heurte au fait que la rougeole atteint fréquemment des enfants très jeunes, y compris des enfants de moins de 9 mois, et 25 % des décès par rougeole surviennent au deuxième semestre de vie [120]. Une explication, en plus de la promiscuité, est la quasi-disparition des anticorps maternels dès l’âge de 6 mois [120, 121]. Le transfert placentaire des anticorps, même chez l’enfant à terme, est réduit à Libreville par rapport aux enfants d’une mère africaine vivant à Paris [122] . Le risque de rougeole précoce est augmenté à Libreville, où 24 % des enfants hospitalisés pour rougeole avaient moins de 9 mois. Plus récemment [123] , les mêmes remarques ont été rapportées en comparant des nouveau-nés en Allemagne et au Niger. Les anticorps antirougeole étaient deux fois plus élevés chez les nouveau-nés allemands, qui étaient les seuls pour lesquels le placenta augmentait la concentration en ces IgG. Seulement 17 % des enfants nigériens restaient protégés contre la rougeole à l’âge de 4 mois. La raison viendrait du fait que le taux très élevé des immunoglobulines des mères au Niger, dû à diverses infections parasitaires et microbiennes, réduit la concentration d’immunoglobulines spécifiques et Maladies infectieuses

totales traversant le placenta. Par ailleurs, moins d’immunoglobulines ont été transmises aux prématurés qu’aux nouveau-nés à terme. Le paludisme cause des lésions placentaires, et donc une réduction du transfert placentaire des immunoglobulines. Cependant, dans une étude réalisée au Kenya [124] cette notion n’a pas été confirmée, et les auteurs remarquent cette différence sans l’expliquer. Ces constatations confirment la nécessité de vacciner avant l’âge d’un an. Or, une étude de l’OMS en Afrique, Asie et Amérique latine en 1986 et 1989 a montré que dans seulement huit pays sur 21, plus de la moitié des vaccins étaient injectés avant 12 mois [125]. Bien qu’incomplets et irrégulièrement répartis, les succès de la vaccination sont importants, parfois rapides : en 1980 une couverture vaccinale de 86 à 97 % était obtenue chez des réfugiés éthiopiens [114]. Nombreuses sont les régions où plus de 50 % des enfants ont été vaccinés. En 1990, dans la région Afrique de l’OMS, la couverture vaccinale rougeole était de 54 %, et pour les régions les plus peuplées, de 54 % au Nigeria, 37 % en Éthiopie, et 44 % au Zaïre [125]. En dehors de son effet préventif, la vaccination diminue la gravité des cas de rougeole. D’une part, elle diminue la mortalité chez les non-vaccinés en diminuant le nombre de cas secondaires, plus graves. Dans un district du Kenya, la mortalité de la rougeole chute de 6,2 à 1,1 % [116]. D’autre part, lorsque la protection conférée aux sujets vaccinés n’empêche pas la survenue de la maladie, celle-ci est moins grave. Le fait a été constaté lors d’une étude comparative de l’incidence de la rougeole chez des enfants de moins de 5 ans dans deux districts urbains de Bissau (Guinée-Bissau) avec vaccination par la souche Schwarz à l’âge de 9 mois, mais avec une couverture vaccinale différente. L’incidence de la rougeole ne diffère pas (6,1 et 7,6 %) avant la vaccination. En revanche, elle est respectivement de 6,1 et 13,7 % chez les enfants de 12 à 23 mois, selon que la couverture vaccinale est assurée à 81 ou 61 %. Bien que 95 % des enfants vaccinés aient des anticorps, l’efficacité clinique du vaccin n’est que de 68 %. Cependant, le risque de décès des enfants vaccinés est divisé par trois. Dans les pays où la rougeole est une cause importante de mort avant 9 mois, particulièrement les zones urbaines hyperendémiques d’Afrique, il est nécessaire de chercher à protéger les enfants avant cet âge. La mortalité est particulièrement influencée par les campagnes de vaccination. Par exemple [126], l’effet d’une campagne de vaccination de masse à Brazzaville en novembre 1986 des enfants de 9 à 36 mois a été une baisse des admissions pour rougeole à l’hôpital, passant de 82,2 à 26,4 % des admissions. La diminution du nombre de cas de rougeole (2 656 les 20 mois précédant la campagne et 435 les 20 mois suivants) ne doit pas faire oublier l’inefficacité sur les enfants d’âge prévaccinal (le pourcentage des enfants de moins de 9 mois admis pour rougeole est passé de 19,5 à 57,2 %) et la persistance de la gravité (3,9 % des rougeoleux sont décédés avant et 4,1 % après novembre 1986). Trois sortes de solutions ont été envisagées. Vaccination à 6 mois avec rappel à 9 mois. Cette stratégie, bien que non recommandée par le Programme élargi de vaccination donne des résultats encourageants lorsqu’elle est possible. Par exemple, au nord du Togo, le nombre de cas de rougeole a chuté de 2 077 en 1984 à quatre en 1989 [127]. Deux doses de vaccin standard sont couramment recommandées à 6 et 9 mois dans les situations à risque tels les camps de réfugiés, les épidémies hospitalières, et les enfants infectés par le VIH (PEV 1993) [128]. Fièvre, infection et diarrhée ne sont pas une contre-indication. Une autre étude faite au Niger [129] conclut que la vaccination précoce à 6 mois a une efficacité de 78 %, plus faible qu’à 9 mois (95 %), avec la souche Schwarz à titre standard. Il est possible d’abaisser l’âge de la vaccination avec une stratégie à deux doses : une dose entre 6 et 8 mois, la seconde dose après 9 mois, avec une efficacité de 93 %. Vaccination avec la souche Schwarz surdosée. En fait, elle ne favorise guère la séroconversion par rapport au vaccin normalement dosé [122].

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Vaccin avec les souches Edmonston-Zagreb (EZ) ou AIK-C surdosées. Administré à 5-6 mois, il entraîne une séroconversion aussi fréquente (70-90 %) que le vaccin Schwarz standard à 9 mois, avec des effets secondaires similaires [130]. Une étude indienne [131] comparant la mortalité globale des enfants vaccinés avec la souche EZ soit à l’âge de 6-8 mois soit à l’âge de 11 mois, conclut que la vaccination précoce, même à 6-8 mois, est efficace et sans danger. Les enfants non vaccinés ont un risque de décès supérieur aux enfants vaccinés, et il y a moins de cas de rougeole chez les vaccinés. La vaccination des 6-8 mois est à recommander, spécialement quand l’incidence de la maladie chez les enfants de moins de 9 mois est élevée. L’OMS a donc recommandé en octobre 1989 l’utilisation de la souche EZ à titre élevé en routine à 6 mois pour des pays où la rougeole est une cause importante de mortalité avant l’âge de 9 mois. Cependant, en 1990, une mortalité plus importante a été décelée en Guinée-Bissau [132] chez des enfants ainsi vaccinés à 4 mois par rapport aux enfants ayant reçu le vaccin standard à 9 mois. La mortalité cumulée à l’âge de 48 mois était respectivement de 15,5 % et 12,7 % pour les garçons, de 36,1 % et 17,9 % pour les filles. Cette augmentation de mortalité était non spécifique, et peut-être due à une sensibilité aux infections. Bien qu’inconstante, la tendance à une baisse de l’immunité cellulaire par rapport aux enfants recevant le vaccin souche Schwarz standard est observée, surtout chez les filles [133]. Des résultats analogues ont été constatés au Sénégal et à Haïti [134]. En revanche, ils n’ont pas été confirmés aux Philippines, au Mexique et au Pérou, où des enfants de plus haut niveau socioéconomique ont été vaccinés. Ces résultats, et des difficultés d’approvisionnement, ont conduit en 1992 l’OMS à recommander que les vaccins à titre élevé soient abandonnés pour l’utilisation en routine [128]. D’ailleurs, une étude menée au Sénégal [135] conclut en 1999 à une augmentation de mortalité due à une plus importante immunodépression. La comparaison d’enfants recevant une forte dose de vaccin Schwarz et des témoins trouve comme seule différence les jours suivants une éruption inconstante, plus fréquente chez les vaccinés. D’après la surveillance de la mortalité pendant 5 à 7 ans, la présence d’une éruption était un élément prédictif d’une mortalité plus importante que les enfants ayant reçu la même dose sans présenter d’éruption, et les enfants vaccinés à 10 mois avec une dose standard. Cutts [136] a revu 30 publications de résultats sérologiques pour des enfants vaccinés au-dessous de l’âge de 9 mois par les souches EZ ou AIK-C, et à 9 mois avec la souche Schwarz. La séroconversion est aussi fréquente, mais il y a moins d’anticorps au-dessous de 9 mois. L’auteur fait une critique méthodologique et souligne la nécessité de standardiser les méthodes biologiques. Une étude faite dans divers pays (Ghana, Inde et Pérou) sur la supplémentation en vitamine A des mères (200 000 UI) et de leurs enfants (25 000 UI) à l’occasion des vaccinations [137], conformément à la recommandation de l’OMS dans les pays où il y a déficit en vitamine A, a conclu que, même bien tolérée, elle est inutile à l’occasion de la vaccination rougeole si les enfants ont déjà reçu trois doses lors de la vaccination DTPolio. Ces préoccupations ne doivent pas faire oublier que les nourrissons sont fréquemment contaminés par des enfants plus grands. Dans une enquête au Brésil en 1983 [138], 93 % des cas de rougeole de l’enfant de moins de 1 an étaient secondaires à des cas chez des enfants plus âgés. Une campagne de presse à Sao Paulo a permis de vacciner 86 % des enfants de 9 mois à 14 ans. Le nombre de cas de rougeole a été divisé par 100. Cette pratique est efficace, mais coûteuse, car beaucoup d’enfants vaccinés étaient déjà immuns. À partir de la fin des années 1990 Les principes généraux ayant été indiqués précédemment, cet exposé est limité à quelques précisions connues ces dernières années. En Afrique. Des résultats sont obtenus, mais beaucoup reste à faire. En 2000, la région Afrique de l’OMS avait adopté un plan pour accélérer la chute de la mortalité par rougeole jusqu’à un chiffre voisin de zéro [139]. En juin 2003, 19 pays africains avaient appliqué la stratégie d’immunisation supplémentaire des

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enfants âgés de 9 mois à 14 ans, et installé une surveillance pour mesurer l’impact sur morbidité et mortalité. La moyenne du déclin du nombre de cas de rougeole entre 2000 et 2003 alors que 82,1 millions d’enfants ont été vaccinés, a été de 91 %. Il n’y eut que très peu de décès. Ces résultats sont bien meilleurs que pour l’ensemble de la région Afrique. Une étude du CDC [140] à propos de la Zambie, pays où le programme de vaccination était resté à une dose à l’âge de 9 mois, a conclu à l’importance d’une seconde dose, qu’elle soit administrée par les services de vaccination habituels ou au cours d’une campagne supplémentaire. Celle-ci a été dirigée d’abord en 1999 sur les enfants de 9 mois à 4 ans, puis en 2002 sur les enfants de 9 mois à 14 ans. Une campagne atteignant ainsi 400 000 enfants par an, et obtenant une couverture de 80 %, préviendrait 29 242 cas en sus du programme existant, et 1 462 morts. Il était ainsi démontré qu’elle était la stratégie la plus efficace et la plus économique pour ce pays. En avril 2003, 21 pays de la région Afrique, constituant un tiers de la population d’Afrique, ont mis en place la surveillance au cas par cas de la rougeole dans tout le pays [141] , en essayant d’obtenir la confirmation biologique du diagnostic (IgM sanguin). 80 % des cas notifiés ont eu un diagnostic sérologique, et 21 % des cas dont les résultats de laboratoire étaient disponibles avaient un IgM positif pour la rougeole. Dix-huit de ces pays avaient, dès mai 2003, achevé des campagnes de vaccination supplémentaires pour les moins de 15 ans. Les 21 pays sont : Burundi, Érythrée, Kenya, Rwanda, Tanzanie, Ouganda (bloc de l’Est) ; Cameroun (bloc central) ; Bénin, Burkina Faso, Ghana, Mali, Sénégal, Guinée, Togo (bloc de l’Ouest) ; Botswana, Lesotho, Malawi, Namibie, Afrique du Sud, Swaziland, Zimbabwe (bloc austral). D’après le bilan de cette activité de surveillance pour 2004 établi en avril 2004 [142], seulement sept pays ont au moins 80 % des districts sanitaires déclarant un cas ou plus avec confirmation biologique du diagnostic. Le nombre de cas rapportés est de 4 980 pour 372,2 millions d’habitants. Un résultat biologique est obtenu pour 4 097 patients, dont 584 avec présence d’IgM spécifiques, et un lien épidémiologique confirme 345 cas. Cependant, les premiers progrès importants avaient été déjà obtenus en Afrique du Sud [143]. En 1999, aucun cas de rougeole confirmé par le laboratoire n’y a été décelé, alors qu’elle était cause de 500 000 décès et priorité de santé publique en Afrique subsaharienne. Ce résultat avait été obtenu grâce à des campagnes de masse en 1997-1998. Au Congo, une enquête de morbidité de 1989 à 2001 dans le service de nourrissons et enfants de 1 mois à 4 ans du CHU de Brazzaville avait déjà constaté l’effondrement de l’incidence de la rougeole, fruit des campagnes régulières de vaccination [144]. Alors que l’« Initiative rougeole » est focalisée sur l’Afrique, la majorité des partenaires travaillent à l’échelle du monde pour réduire la mortalité et réaliser leurs propres programmes nationaux. Malheureusement, les conflits handicapent la stratégie de vaccination, aboutissant à des épidémies, même dans les pays venant de bénéficier d’une campagne supplémentaire de vaccination pour les enfants de 9 mois à 14 ans. Ainsi, au Burkina Faso, une épidémie confirmée sérologiquement est apparue [145] alors qu’une bonne couverture vaccinale avait été obtenue, avec un vaccin efficace à 98 %. La raison en était la provenance de migrants non vaccinés venant de Côte d’Ivoire : dans le premier semestre 2002, 1 287 cas ont été rapportés, dont 707 confirmés sérologiquement, parmi lesquels 358 enfants de 9 mois à 14 ans, non vaccinés, le plus souvent migrants et 265 enfants de plus de 15 ans. Il était difficile, étant donné l’insécurité, d’obtenir une bonne couverture vaccinale des deux côtés de la frontière. En Amérique. Les pays d’Amérique ont obtenu des résultats remarquables [32, 33, 146]. Une couverture vaccinale relativement importante à l’échelon de la région (94 % en moyenne, 71 à 99 % selon les pays), sauf Antilles françaises et néerlandaises, avait été obtenue par des campagnes de vaccination en 19871994. Le projet d’éradication et les moyens ont ensuite été fixés en 1994. La rougeole n’est plus une maladie endémique dans les Amériques, et l’interruption de la transmission a été constatée depuis fin 2002 [146] dans de nombreux pays. En 2002, seuls deux pays d’Amérique latine ont observé une transmission Maladies infectieuses

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autochtone du virus [33]. Le dernier cas de transmission autochtone a été détecté au Venezuela en septembre 2002, et en Colombie en novembre 2002. Pacifique occidental. La région du Pacifique occidental, malgré des progrès dus au PEV, présentait en 1999 des chiffres alarmants. Aux Philippines, la rougeole atteignait environ 12 000 enfants chaque année, et plus de 3 000 en mouraient. Connaissant les résultats obtenus en Amérique latine, ce pays a entrepris d’éliminer la transmission de la rougeole d’ici 2008. La campagne d’élimination a bénéficié du soutien du gouvernement, et de l’aide internationale (OMS, CDC et UNICEF), comme d’autres pays (Inde, pays africains), et l’approbation du groupe consultatif technique du PEV pour la région. Encouragé par l’absence de cas de poliomyélite depuis l’année 2000 et par la résolution de l’OMS sur la réduction de la mortalité due à la rougeole dans le monde, le Comité régional décide en septembre 2003 que l’élimination de la rougeole et la lutte contre l’hépatite B doivent être les deux initiatives phares du PEV pour la région. Cette résolution WPR/RC54.R3 suit la résolution de l’OMS, notamment adopte le schéma vaccinal à deux doses pour assurer une couverture vaccinale de 95 % à chaque cohorte de naissances [147] . Le nombre de cas de rougeole rapportés [148, 149] a baissé de 98 456 (incidence 5,8/100 000 habitants) en 2003 à 1 567 (incidence 1,3/100 000) en 2004, avec respectivement 380 et 22 décès. La chute de l’incidence paraît un meilleur critère que le nombre total de cas, puisque sur 16 pays, la réponse est donnée par 15 pays pour 2003, et 6 pour 2004.

Vers l’élimination et l’éradication de la rougeole

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Maladie strictement humaine, la rougeole appartient aux maladies théoriquement éradicables, après la variole et peutêtre la poliomyélite [150]. Dès le début des années 1980, des équipes américaines (CDC, MIT [Massachusetts Institute of Technology]), qui avaient agi pour éradiquer la variole, estimaient vraisemblable et possible une prochaine éradication de la rougeole. Il fallut attendre 20 ans pour qu’une telle assurance réapparaisse. La condition de l’élimination (disparition de cas autochtones dans un pays) de cette maladie, d’abord de plusieurs pays, puis, à terme, de la planète (éradication), est une couverture vaccinale suffisante d’au moins 95 % [42, 151]. Encore faut-il qu’elle soit homogène. L’obtention et la maintenance d’une telle couverture vaccinale nécessitent non seulement une collaboration internationale, une volonté politique, des programmes nationaux intégrés et des experts coordinateurs consacrés à cette tâche, mais aussi une décentralisation avec l’implication d’un personnel de santé qui connaît les habitants, obtient la confiance du public et la collaboration efficace des journalistes locaux et régionaux [152]. Cette stratégie consiste à identifier rapidement les zones de transmission du virus, et à suivre les personnes sensibles qui, en étant groupées, pourraient permettre la circulation du virus [153]. Une modélisation [154], a tenu compte de la diminution de l’immunité lorsque celle-ci est due uniquement à la vaccination, en l’absence de circulation du virus sauvage. Des sujets vaccinés sont redevenus sensibles à une forme de rougeole plus bénigne à potentiel de transmission plus faible. En tout cas, la rougeole ne réapparaîtrait pas rapidement en présence d’une couverture vaccinale élevée. Cependant, une réémergence de la maladie n’est pas impossible après des dizaines d’années sous forme de rougeole bénigne ou peut-être de rougeole classique. En 1999 [155], l’éradication était espérée dans les 10-15 ans à venir, à condition d’améliorer le contrôle de la rougeole dans les pays à faible revenu, de faire comprendre l’importance de l’enjeu dans les pays industrialisés, et de répondre aux questions techniques sur les stratégies d’élimination. Les craintes portaient sur les obstacles politiques, financiers et techniques, sur l’implication de l’épidémie de VIH, des problèmes de tolérance, et la possibilité d’échec secondaire du vaccin contribuant à maintenir la transmission dans une population à couverture vaccinale élevée. Maladies infectieuses

C’était le cas du Québec, où malgré une couverture vaccinale de 99 %, une importante épidémie est survenue [156] avec 563 cas de rougeole parmi 8 931 enfants et adolescents âgés de 5 à 19 ans dont la couverture vaccinale était de 84,5 %. Pour couper la transmission du virus, il faut que tous les enfants d’âge préscolaire soient vaccinés, et que l’état d’immunité soit maintenu en l’absence de circulation du virus. En effet [8], si dans les milieux où le virus sauvage circule, plus de 90 % des sujets vaccinés 10 à 16 ans plus tôt ont des anticorps décelables, dans des populations peu ou pas exposées (observations au Groenland, en Chine), en 10 ans les anticorps disparaissent chez 10 à 20 % des sujets ayant eu une séroconversion. Il faut donc compter non seulement sur 5 % d’échecs primaires de la vaccination, mais aussi sur au moins 5 à 10 % d’échecs secondaires. À Taïwan, une étude séro-immunologique sur des enfants de 1 à 8 ans [157] du département de pédiatrie de l’hôpital de Taipei, où l’on utilise trois doses de vaccin à valence rougeole, confirme sans autre critère d’évaluation que seulement 85 % des enfants obtenaient une immunité humorale et 15 % une immunité cellulaire après deux doses de vaccin. Les rougeoles chez les sujets vaccinés sont pour la plupart des cas atténués, et vraisemblablement de contagiosité diminuée, mais possibles [158]. La vaccination des jeunes enfants ne doit pas laisser de « poches de pauvreté » à couverture vaccinale insuffisante [133]. Une campagne annuelle de vaccination de masse serait insuffisante, car elle laisserait non protégés pendant plusieurs mois des enfants qui auraient dû être vaccinés entre-temps. Avec cette précaution, une campagne d’éradication a pu être menée à bien en Gambie en utilisant des injecteurs sans aiguille en 19671970. Ce programme a été remplacé en 1971 par une vaccination inadaptée et la rougeole est réapparue [133]. Les revaccinations sont nécessaires, dans le but de diminuer les échecs de la vaccination et de maintenir l’immunité antirougeoleuse. Dans une enquête portant sur 1 650 sujets âgés de 10 à 30 ans, les échecs sont estimés à 4,4 % [91]. Ceux-ci, avec une deuxième dose de vaccin, acquièrent des anticorps à des taux satisfaisants pendant au moins 1 an dans 58 % des cas. Une deuxième injection de vaccin (ou troisième si la première a été faite avant l’âge d’un an) est nécessaire pour protéger les adolescents et adultes et éradiquer la rougeole [159-161]. Une troisième injection à 6 ans en cas de primovaccination à 9 mois a été recommandée à la suite d’un travail effectué à Istanbul [162]. Tant que la rougeole n’a pas été éradiquée de la planète, il ne faut pas relâcher les efforts de vaccination, même dans les pays comme la Finlande, où un programme de vaccination comportant deux injections a abouti à une quasi-éradication, car il existe des cas importés [163]. Ces principes ont été différemment appliqués. En Europe, selon un rapport d’experts indépendants [164], trois facteurs expliquent pourquoi la rougeole n’est pas éliminée de tous les pays : • les méthodes de vaccination diffèrent, allant d’une centralisation à une décentralisation exclusive, avec leurs avantages et inconvénients. Il est donc difficile de proposer des recommandations pour leur harmonisation ; • l’éducation du public dépend beaucoup des médias, qui ne peuvent ou ne veulent pas expliquer de façon compréhensible ; • la volonté politique, capitale, doit permettre d’atteindre au niveau européen des buts communs à des dates bien définies. Une enquête à propos d’une apparente diminution de la couverture vaccinale des enfants de 2 ans en Suède [165] illustre ces difficultés. En réalité, 13 % des enfants non recensés comme vaccinés l’avaient été, et les parents d’enfants réellement non vaccinés avaient décidé de retarder ou de refuser la vaccination par crainte d’effets secondaires. L’enquête conclut à l’importance de la discussion des parents avec un personnel de santé bien habitué à donner des explications. En Slovénie la vaccination contre la rougeole est obligatoire. Une enquête [166] à la suite de réclamations de parents craignant les effets secondaires du vaccin confirme l’intérêt de cette mesure : si cette vaccination était simplement recommandée, 57,6 % des parents

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8-050-G-10 ¶ Rougeole (I). Le virus. Aspects épidémiologiques et cliniques

feraient vacciner leur enfant, alors que 70,7 % croient que la vaccination doit être obligatoire, et 26,9 % qu’elle devrait être décidée par les médecins. Au Moyen-Orient, la Jordanie, où l’effet d’entraînement de la campagne d’éradication de la poliomyélite a abouti à une couverture vaccinale supérieure à 90 % pour les autres maladies, dont la rougeole, est un autre exemple de l’utilité d’une forte incitation à la vaccination [167]. Choisis au hasard, 43 parents ont répondu que leurs enfants avaient reçu les vaccins, dont le vaccin contre la rougeole. Cependant, 15 parents pensaient que les vaccins étaient dangereux, avec une appréhension plus importante contre le vaccin polio. Aux États-Unis, les craintes des parents concernent particulièrement l’autisme et le nombre d’injections. La stratégie insiste donc sur l’importance de l’explication et l’utilité des vaccins associés [168, 169]. En Afrique subsaharienne, une couverture vaccinale estimée en 2001 à 53 %, soit 10 % de moins que pour le BCG, était attribuée à une sous-utilisation plutôt qu’à un manque de services de vaccination [170]. Au Kenya [171], une couverture vaccinale de 50,3 % devrait pouvoir passer à 77 % si le vaccin pouvait être admis en routine à l’occasion d’une visite au centre de santé. Une difficulté d’accès à la vaccination peut être, même si le faible prix du vaccin procuré par l’UNICEF n’est pas demandé (moins de 1 dollar : 0,15 $ pour le vaccin et 0,15 $ pour le matériel assurant la sécurité de l’injection), l’argent réclamé par certains agents de santé « pour couvrir leurs frais d’acheminement » du vaccin, qualifié de « rançon » par des organisateurs de campagnes de vaccination gratuite. Avant d’introduire le programme avec deux doses de vaccin, il faut d’abord assurer la couverture avec une dose, et ne pas attribuer une épidémie à une disparition de l’immunité postvaccinale. Une enquête au Sénégal chez des enfants d’âge scolaire avait abouti à cette conclusion [172]. L’obtention de l’éradication ne dispense pas de vigilance et de vaccination. Il n’est en effet pas possible de laisser les populations sans protection, dans la crainte du bioterrorisme. En tout cas, la vaccination contre les oreillons et la rubéole reste nécessaire, et la suppression de la composante rougeole dans le vaccin triple ne réduit que faiblement son prix. Trois scénarios sont envisagés [173] : • option 1 : passer du schéma actuel deux doses de vaccin rougeole-oreillons-rubéole à une dose ; • option 2 : utiliser un schéma où la 2e dose du vaccin triple est remplacée par une dose de vaccin oreillons-rubéole ; • option 3 : conserver le protocole actuel. C’est l’option 2 qui est la plus économique si on se base sur un rabais de 3 % du prix du vaccin et l’éradication en 2010. Si on s’appuie sur un rabais de 5 % et une éradication pour 2020, l’option 3 est la plus chère. Ces économies sont moins importantes que les estimations initiales, en supposant maintenant que la vaccination sera continuée par crainte du bioterrorisme. L’éradication de la rougeole fera donc faire des économies par disparition de la maladie, mais moins importantes que l’on avait pensé initialement, du fait du nécessaire maintien d’une immunité, et de son coût variable d’un pays à l’autre.

■ Rougeole et immunité Le système immunitaire réagit de façon spécifique pour guérir et acquérir l’immunité. Il réagit aussi de façon non spécifique, avec une immunodépression secondaire à l’atteinte virale. Ces effets sont observés avec le virus sauvage (maladie) et avec le virus atténué (vaccination).

Réponse spécifique Immunité humorale Un sujet infecté développe des anticorps contre l’ensemble des protéines virales. Seuls les anticorps antiglycoprotéine de fusion (F) et antiglycoprotéine d’attachement (H) jouent un rôle dans l’élimination de l’infection et la protection ultérieure (anticorps neutralisants). Les anticorps dirigés contre ces

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protéines d’enveloppe apparaissent à la 2e semaine après le début de l’éruption, puis, après un pic à la 4e ou 6e semaine, décroissent, le titre étant, par exemple, divisé par quatre en 1 an et par 16 en 15 ans, en l’absence de nouveau contact avec le virus. Ils persistent généralement toute la vie lorsqu’une méthode sensible (inhibition de l’hémagglutination ou Elisa) est utilisée pour les déceler. La réponse primaire associe la présence d’IgM et IgG. La présence d’IgM spécifiques, qui ne persistent que rarement plus de 9 semaines, permet d’affirmer le caractère récent de l’infection. Il existe aussi une production d’IgA sécrétoires spécifiques. La persistance à long terme des IgG permet de confirmer les antécédents de rougeole. Le dosage des anticorps est aussi utilisé pour tester l’efficacité d’un vaccin. Ces IgG spécifiques sont de la sous-classe IgG2 chez des adultes convalescents, ou à antécédents de rougeole, et chez les enfants de plus de 4 ans. En revanche, chez les enfants de moins de 3 ans, il n’y a pas d’IgG2, c’est la sous-classe IgG3 qui prédomine. Le rôle protecteur des anticorps est démontré par l’efficacité de la séroprévention et de la protection des nouveau-nés grâce aux anticorps transmis d’origine maternelle. Le degré de protection dépend du titre des anticorps. En dosant les anticorps chez les enfants d’une école avant et après une épidémie de rougeole, on a pu déterminer qu’un titre dosable mais inférieur ou égal à 120 en inhibition d’hémagglutination n’est qu’incomplètement protecteur (maladie sans éruption). Un titre supérieur protège de la maladie, mais sept enfants sur 11, dont le titre d’anticorps était compris entre 216 et 874, ont développé une maladie inapparente (élévation de plus de quatre fois le titre). C’est uniquement pour les sept enfants dont le titre d’anticorps était élevé (supérieur ou égal à 1 052) qu’aucune variation n’a été observée. D’après Erdman [174] une réponse IgM suit une vaccination uniquement en l’absence totale d’anticorps préexistants. En revanche, elle apparaît presque toujours à la suite de l’infection par le virus sauvage, indépendamment de l’état immunitaire antérieur. La réponse anticorps n’est cependant pas indispensable à la guérison puisque des enfants atteints d’agammaglobulinémie guérissent normalement de la rougeole en l’absence de traitement, et ils n’étaient pas à nouveau atteints lors d’expositions répétées avant l’utilisation prophylactique d’immunoglobulines [175, 176].

Immunité spécifique à médiation cellulaire L’activation de l’immunité à médiation cellulaire joue un rôle déterminant dans le contrôle de la rougeole maladie. Chez les malades ayant un déficit en lymphocytes T, qu’il soit congénital ou secondaire (affection maligne, traitement immunodépresseur), la rougeole est souvent mortelle, se manifestant par une pneumopathie à cellules géantes. Une réaction d’hypersensibilité retardée est impliquée dans la genèse de l’éruption morbilleuse, elle n’est pas observée chez ces patients ayant un déficit en lymphocytes T. Des lymphocytes CD4+ et CD8+ spécifiques du virus morbilleux sont présents dans le sang au cours de la rougeole. Cette immunité cellulaire est mise en évidence par le test de transformation lymphoblastique en présence de l’antigène [177] , la protection par CD4+ spécifiques pour le virus de la rougeole des lésions cellulaires dans un modèle expérimental [178], et l’action cytotoxique des CD8+ spécifiques détruisant des cellules cultivées infectées chroniquement par le virus [179]. Après la guérison de l’éruption, on peut mettre en évidence des cellules-mémoires CD4+ et CD8+ qui assurent l’immunisation à long terme [180]. L’immunité à médiation cellulaire a probablement, à elle seule, un rôle protecteur [181] comme le montre le cas de deux médecins dépourvus d’anticorps antimorbilleux mais ayant in vitro une réponse cellulaire spécifique, et paraissant protégés de la maladie malgré des expositions répétées. Maladies infectieuses

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Réponse non spécifique

Polynucléaires

Les conséquences sont surtout une dépression de l’immunité cellulaire, mais l’immunité humorale et la fonction des polynucléaires peuvent être atteintes. Ceci entraîne des risques de complications infectieuses, notamment bronchopulmonaires, fréquents et particulièrement graves dans les pays en voie de développement.

Bien que ne se répliquant pas dans les polynucléaires, le virus de la rougeole est, selon un mécanisme non élucidé, une cause de neutropénie [198] et d’atteinte fonctionnelle (chimiotactisme, migration, phagocytose) [199].

Immunité cellulaire L’atteinte de l’immunité cellulaire est la mieux connue. Dès 1908, von Pirquet constatait une perte de la réactivité à la tuberculine. La réactivité réapparaît progressivement en 4 à 6 semaines, plus longtemps en cas de rougeole compliquée [182]. L’administration de gammaglobulines n’a pas d’effet sur la réapparition de l’allergie retardée [183]. Il existe une perte de l’allergie à Candida, toxine diphtérique, vaccine. Le virus peut être isolé des leucocytes du sang périphérique dès la phase précoce de l’infection. Les monocytes sont les premiers atteints [48], avec pour conséquence l’altération de la présentation de l’antigène, et donc la diminution de l’activation lymphocytaire. Puis le virus atteint les lymphocytes où il est détecté jusqu’à 6 jours après apparition de l’éruption [184] . L’augmentation d’alpha-hydroxybutyrate déshydrogénase, avec rapport alpha-hydroxybutyrate/lactico-déshydrogénase bas dans le sérum d’enfants atteints de rougeole [85] 2 à 3 jours après début de l’éruption, pourrait provenir d’une destruction des lymphocytes infectés ; ce fait est contesté [185]. Les lymphocytes T auxiliaires (CD4+) et suppresseurs (CD8+) sont atteints, qu’il y ait [186, 187] ou non [188] inversion du rapport CD4+/CD8+. Le virus de la rougeole se multiplie plus activement dans les lymphocytes à la suite de son activation par un antigène ou des mitogènes [189, 190], d’où le rôle aggravant d’une infection concomitante. D’après Rice et Casali [185] l’infection n’affecte que les lymphocytes indifférenciés en arrêtant la différenciation, et n’atteint donc que la fonction des cellules NK (natural killer) [191] et la synthèse des IgG, préservant les fonctions des lymphocytes auxiliaires et cytotoxiques. La production de cytokines est diminuée pendant la première semaine de la maladie [192], alors que la lymphoprolifération reste diminuée au moins 1 mois. L’activation immunitaire au cours de la rougeole se manifeste typiquement par l’augmentation de l’interleukine 2 (IL2) et de l’interféron alpha (IFN-alpha) plasmatiques aussi bien chez l’adulte que chez l’enfant pendant la période éruptive. La néoptérine (produit de l’activation macrophagique) et la bêta2-microglobuline [193] sont présentes pendant plusieurs semaines dans le plasma et dans le liquide céphalorachidien (LCR) en cas d’encéphalite auto-immune. L’interleukine 4 (IL4) plasmatique s’élève après disparition de l’éruption et reste élevée jusqu’à la 7e semaine. Ceci suggère une activation précoce des CD8+ (IFNalpha) et des lymphocytes CD4+ de type 1 (IFN-alpha et IL2) durant l’éruption, suivie d’une activation des CD4+ de type 2 (IL4). Griffin [187] émet l’hypothèse que l’action préférentielle des lymphocytes de type 2 tard au décours de la rougeole peut expliquer la réponse immunitaire précoce, et la suppression généralisée des réponses cellulaires de l’immunité. Un élément d’explication de l’immunosuppression serait que la forme soluble du récepteur de l’IL2 produite dans la phase prodromale, avant l’éruption, inhiberait la prolifération des lymphocytes [193, 194] et qu’il y aurait une suppression de production d’IL12, régulateur de l’immunité cellulaire.

Immunité humorale Le virus se multiplie dans les lymphocytes B [195]. Cette action directe jointe à l’action des lymphocytes T auxiliaires explique la moins grande montée des anticorps antitétaniques et antityphiques si le vaccin est injecté 16 jours après le début de l’éruption d’une rougeole que chez des enfants vaccinés entre le 1er et 3e jour de l’éruption [196]. Cependant, le taux d’immunoglobulines reste stable au cours de la rougeole [196] et de la vaccination par le virus atténué [197]. Stimulée par la production d’IL4, l’hyperproduction d’IgE peut être une cause de déclenchement de phénomènes allergiques au cours de la rougeole. Maladies infectieuses

■ Pathogénie Le virus, contenu dans les gouttelettes de Flügge émises par le malade, contamine le sujet indemne et pénètre l’épithélium des voies respiratoires supérieures ou la conjonctive, se multipliant dans les cellules de la muqueuse. Puis il diffuse vers le tissu lymphoïde de voisinage, provoquant une destruction du tissu lymphoïde et une leucopénie marquée. Le virus passe dans le sang (virémie primaire 2 à 3 jours après le contage) et se propage vers le tissu réticuloendothélial dans tout l’organisme. Le « débordement » de cette ligne de défense aboutit, au 5e-7e jour, à une virémie secondaire correspondant à l’infection généralisée. Les localisations prédominantes sont le tractus respiratoire, la peau et la conjonctive. L’atteinte du système nerveux central est mise en évidence par une altération du LCR chez 10 % des patients et des troubles de l’EEG (électroencéphalogramme) chez 50 % d’entre eux. L’infection virale atteint son maximum au 11e-14e jour, puis disparaît en 2 à 3 jours. L’éruption caractéristique est probablement une réaction d’hypersensibilité qui peut ne pas apparaître en cas de déficit de l’immunité cellulaire. Ce schéma [197] est le résultat d’études cliniques et expérimentales. Récemment [200], peut-être à la suite d’améliorations techniques, une virémie plus prolongée (jusqu’au 6e-7e jour après le début de l’éruption) a été mise en évidence chez quatre adultes sur six. Les déterminants de l’hôte apparaissent essentiels dans l’expression clinique de la maladie. Il ne semble pas y avoir de souches particulièrement impliquées dans les rougeoles sévères ou les complications neurologiques.

■ Anatomie pathologique Cellules géantes Des cellules de grande taille sont en effet caractéristiques de la rougeole. Elles furent découvertes par Hecht en 1910 ; c’est Whartin en 1931 qui a insisté sur leur valeur et leur a donné leur nom (cellules de Warthin-Finkeldey). Elles rappellent l’effet cytopathogène du virus décrit par Enders. Ce sont des syncytia de taille variable, multinucléés, comportant jusqu’à plus de 100 noyaux avec éventuellement des corps d’inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques. Elles sont surtout retrouvées dans les formations lymphoïdes associées à une hyperplasie lymphoplasmoréticulaire : elles sont alors le plus souvent sans inclusions. Dans le poumon en revanche (bronche, alvéole), elles peuvent contenir des inclusions acidophiles. Les cellules géantes sont également parfois décrites dans d’autres viscères (estomac, intestin, foie, myocarde, cerveau, vessie, langue, etc.). Ces cellules sont observables du 4e-5e jour avant l’éruption jusqu’au 3e-4e jour après. Elles sont par conséquent contemporaines de la dissémination virale.

Lésions cutanéomuqueuses Les éléments du signe de Koplik correspondent à de petits foyers de nécrose de l’épithélium des glandes sous-muqueuses. Des petites vésicules se forment très rapidement. L’exanthème correspond à une prolifération endothéliale des vaisseaux du chorion. Des microvésicules se forment par un processus de nécrose focale épidermique concernant parfois glandes sébacées et follicules pileux. D’après Suringa [201] les cellules géantes multinucléées sont plus nombreuses, mais la réponse inflammatoire moins importante dans l’énanthème que dans l’exanthème. L’atteinte de la muqueuse digestive, étudiée chez un enfant de 10 mois [202] par biopsie jéjunale, correspond à la présence de particules virales dans les cellules villeuses

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abîmées et à une faible activité disaccharidase pendant la diarrhée (14 jours après le début de la fièvre) ; la structure muqueuse était normale au 28e jour, mais l’activité enzymatique restait faible.

Atteintes du système respiratoire Comme fréquemment en matière d’infection virale, c’est au tout début de la maladie que peuvent être observées les lésions plus particulièrement attribuables au virus avant qu’une surinfection n’apparaisse. Au niveau trachéobronchique apparaît un infiltrat lymphohistiocytaire du chorion avec infiltration péribronchique et une métaplasie malpighienne de l’épithélium. Au niveau alvéolaire, des lésions d’alvéolite catarrhale ou œdémateuse sont observées avec ici également des infiltrats lymphohistiocytaires, responsables de troubles de ventilation. Au stade prééruptif, les cellules géantes précédemment décrites peuvent être retrouvées.

Lésions du système nerveux Cf. infra : « Complications neurologiques ».

L’énanthème apparaît à la 36e heure, c’est-à-dire 2 jours avant le début de l’éruption. L’examen attentif de la bouche recherche le signe de Koplik, décrit par Koplik en 1896, comme de petits éléments blanc bleuâtre punctiformes reposant sur une base érythémateuse d’un rouge brillant. Au début on peut constater seulement deux à trois éléments érythémateux avec en leur centre un petit point blanc bleuâtre. En nombre variable, s’accroissant en quelques heures, ces éléments siègent à la face interne des joues en regard des dernières molaires. Le signe de Koplik est pathognomonique de la rougeole. Sa recherche est donc essentielle, imposant un examen minutieux de la cavité buccale avec un bon éclairage. Il existe fréquemment un érythème ou un piqueté purpurique du voile du palais, des piliers amygdaliens et de la partie postérieure du pharynx. Inconstamment peuvent s’associer : • une éruption fugace urticarienne ou maculeuse, disparue avant le début de l’exanthème ; • une polyadénopathie ; • des signes nerveux : insomnie, convulsions chez le jeune enfant, voire un syndrome méningé. On doit rechercher un début d’éruption à la racine des cheveux et derrière les oreilles et isoler le sujet.

Période d’éruption

■ Clinique Dans sa forme habituelle, « typique », la rougeole évolue selon un cycle bien défini (Fig. 5).

Période d’incubation D’une durée habituelle de 10 à 11 jours, variant de 7 à 18 jours [23], elle est cliniquement muette. Cependant, une fièvre modérée et de discrets signes respiratoires ont pu être observés peu après la contamination.

Période d’invasion Elle dure de 2 à 4 jours. Son début est soit brutal, marqué par une ascension thermique à 39-40 °C, avec asthénie, anorexie et malaises, soit progressif, avec céphalées, troubles du sommeil et modification du comportement. Dans les 24 heures apparaît le catarrhe, suivi de peu par l’énanthème. Le catarrhe se manifeste par : • une rhinite : coryza séreux puis mucopurulent, avec éternuements, voire épistaxis ; • une conjonctivite localisée puis diffuse : les yeux sont rapidement rouges, brillants, larmoyants avec photophobie, parfois sécrétions mucopurulentes ; • une toux rauque, pénible, avec enrouement, témoin d’une atteinte laryngée et trachéale ; • une diarrhée quelquefois associée.

40 39 Température 38 (°C)

Exanthème Il apparaît 14 jours après le contage. Souvent, il survient lors d’une recrudescence de fièvre et du catarrhe. L’éruption de la rougeole est très caractéristique tant par son aspect que par son évolution. Aspect (Fig. 6) C’est une éruption érythématomaculeuse faite d’éléments roses ou rouges, arrondis, de contours irréguliers, mesurant moins de 1 cm de diamètre, distincts les uns des autres et laissant des intervalles de peau saine. Ils s’effacent à la pression. Ils peuvent parfois prendre un aspect papuleux. L’aspect en relief est de grande valeur pour le diagnostic de rougeole chez les sujets de race noire. Il n’y a pas de prurit. Un aspect purpurique, ou même ecchymotique, peut être observé. Évolution L’éruption apparaît derrière les oreilles, à la racine des cheveux, et à la partie supérieure du cou. Elle atteint la face dès le 1er jour, puis le 2e jour, s’étend vers la partie inférieure du corps, au cou, au thorax et aux membres supérieurs. Le lendemain elle gagne l’abdomen et les cuisses pour être diffuse au 4e jour, avec souvent des éléments maculopapuleux confluents au visage et au tronc. Puis l’éruption disparaît dans un ordre chronologique identique à celui de son apparition. L’exanthème dure 6 jours, parfois moins longtemps (3 jours). Quelques aspects particuliers doivent être signalés. L’éruption peut être boutonneuse, quelquefois eczématoïde, faite de grands placards discrètement squameux, prurigineux. Rarement, elle évolue en deux temps avec une nouvelle accentuation de l’éruption au 5e-6e jour.

Autres manifestations cliniques

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Fièvre et malaises

Éruption

Fièvre et malaises, après leur exacerbation au moment de la sortie de l’éruption, s’atténuent au 3e-4e jour alors que l’exanthème est complètement sorti. La fièvre, qui a souvent baissé la veille de l’éruption, s’élève à 39-40 °C, demeure élevée durant la phase d’extension des signes cutanés, puis disparaît souvent brutalement. Toute réascension thermique doit faire craindre une complication.

Signe de Koplik Conjonctivite Coryza Toux

Signes respiratoires 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10

Figure 5. Signes de la rougeole habituelle « typique » (Krugman S, Katz S, p. 224, avec l’autorisation de « Mosby Year Book »).

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Parallèlement, la persistance des signes respiratoires (toux, dyspnée), digestifs (diarrhée), douleurs abdominales (parfois) ou nerveux est habituelle jusqu’à régression de l’exanthème. Maladies infectieuses

Rougeole (I). Le virus. Aspects épidémiologiques et cliniques ¶ 8-050-G-10

Figure 6. Éruption de la rougeole. A. « Typique ». B. « Purpurique ».

Figure 7. Radiographie du poumon. A. Poumon rougeoleux. B. Foyer systématisé de surinfection (foyer apical du lobe supérieur gauche).

La radiographie pulmonaire (Fig. 7A), en dehors de toute complication, montre fréquemment des anomalies incombant à l’atteinte virale, surtout chez l’enfant de moins de 5 ans. Elles s’observent jusque dans 80 % des rougeoles non surinfectées. Les images, déjà présentes lors de la phase d’invasion, sont maximales pendant l’éruption avant de s’effacer progressivement. Loin d’être spécifiques, elles associent : • un élargissement des ombres hilaires : opacités inhomogènes à contour peu net ; • une accentuation de la trame périhilaire réalisant des traînées. Plus rarement sont observées des images interstitielles, une scissurite ou un épanchement pleural modéré. Même dans la rougeole normale on retrouve fréquemment des anomalies de l’électroencéphalogramme. Elles sont précoces, atteignent leur maximum dans la phase éruptive, et s’atténuent les jours suivants. Elles consistent en un ralentissement souvent Maladies infectieuses

asymétrique du rythme postérieur alors que l’enregistrement des déviations antérieures est normal. Il faut ajouter qu’une lymphocytose modérée peut être observée dans le LCR. Autres signes Les signes muqueux, oculaires et buccaux, maximaux au 3e jour, disparaissent ensuite. Le signe de Koplik, qui s’est étendu les 2 premiers jours de l’éruption, disparaît le 3e jour.

Période de desquamation Les éléments cutanés s’effacent, laissant place à des taches bistres d’intensité variable précédant une desquamation le plus souvent fine, furfuracée, passant inaperçue. Elle est parfois plus importante en collerette. La convalescence est de courte durée.

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■ Formes cliniques

Tableau 2. Complications de la rougeole à Lyon a.

Rougeole modifiée par l’existence d’une immunité acquise partielle

Complications

Nombre de malades

% des cas

Otite

67

16,3

C’est une forme atténuée ou fruste, qui se rencontre dans trois circonstances : après une sérothérapie, chez le nourrisson possédant encore des anticorps maternels aux alentours de 4 à 6 mois, et chez les vaccinés. L’incubation prolongée (14 à 20 jours), avec symptomatologie atténuée (fièvre parfois absente, catarrhe et éruption faibles ou absents, signe de Koplik souvent absent), de courte durée, la caractérise. Les complications sont ici très rares. Les formes totalement asymptomatiques rendaient compte de nombre de sérologies positives lors d’enquêtes systématiques. Dans une présentation de 44 cas de rougeole confirmée chez des malades hospitalisés, Makhene [203] ne retrouve ni fièvre, ni éruption pour quatre enfants, deux âgés de 7 semaines et 5 mois, et deux âgés de 2 ans, qui avaient été immunisés 3 semaines auparavant. La toux n’est notée que pour 80 % des malades, le coryza pour 75 %, la conjonctivite pour 64 % et le signe de Koplik pour 30 %. Un malade avec une rougeole modifiée est une source d’infection d’autant plus que le diagnostic est tardif ou non établi.

Laryngite

34

8,2

Convulsion hyperthermique

58

14

Formes malignes (rougeole sévère hémorragique) Elles sont devenues rares, mais leur évolution était brutalement et précocement défavorable, soit à l’apparition de l’éruption, soit durant la phase d’invasion avant même la sortie de l’éruption (rougeoles dites rentrées). En quelques heures apparaît un tableau de la plus haute gravité : hyperthermie à 41 °C avec chute de la tension artérielle, détresse respiratoire, convulsions, trouble de la conscience avec prostration plus volontiers qu’agitation avec délire, vomissements et parfois diarrhée. Des manifestations hémorragiques cutanées à type de purpura et muqueuses apparaissent, dues vraisemblablement à un syndrome de coagulopathie de consommation. L’évolution est alors le plus souvent rapidement défavorable.

Rougeole atypique Décrite aux États-Unis chez des sujets ayant reçu préalablement un vaccin tué (avant 1967), elle a été observée entre 1967 et 1978, et ne peut survenir actuellement que chez des adultes. Quelques cas moins sévères ont été rapportés à la suite d’une injection de vaccin vivant atténué. Ses particularités sont une brutalité du début avec fièvre élevée, myalgies, toux, inconstance du signe de Koplik, caractère volontiers pétéchial ou purpurique de l’éruption parfois urticarienne et prurigineuse, débutant aux extrémités et s’étendant vers le centre, avec une atteinte marquée des poignets et chevilles, paumes et plantes avec œdème des extrémités. Une pneumopathie lobaire ou segmentaire est à peu près constante ; une fois sur deux s’associe un épanchement pleural, d’évolution prolongée. Des images pulmonaires nodulaires peuvent persister plus de 1 an. Une hépatosplénomégalie, une paresthésie et une asthénie ont été signalées. La rougeole atypique a les caractères d’une réponse d’hypersensibilité. La mauvaise protection du vaccin tué paraît liée à sa durée limitée (1 an) et à l’absence d’anticorps au polypeptide F.

■ Complications En dehors des complications liées à un terrain particulier, deux mécanismes sont à l’origine des complications risquant de survenir au cours d’une rougeole. L’atteinte due au virus peut être cause de manifestations inhabituelles, souvent précoces et même inaugurales, parfois retardées (encéphalite subaiguë). Les surinfections, dominées par les localisations respiratoires, ont considérablement diminué en fréquence et en gravité grâce à l’usage des antibiotiques et à l’amélioration du niveau d’hygiène ; il n’en est pas de même dans les pays défavorisés.

16

Bronchite

26

6,3

Bronchopneumopathie

50

12,1

Méningite

4

Encéphalite

11

1 2,6

Diarrhée

17

4,1

Stomatite herpétique

8

1,9

Épistaxis

2

0,5

Purpura thrombopénique

2

0,5

Autres

6

1,4

a

414 malades hospitalisés à Lyon de 1983 à 1988, dont 399 enfants et 15 adultes, parmi lesquels 56 % de complications [96].

Tableau 3. Complications de la rougeole à Chicago a. Complications

Nombre de malades

% des cas

Pneumonie

19

43

Otite moyenne

17

39

Vomissements

16

36

Diarrhée

13

30

Stomatite

10

23

Hypotension

9

20

Atteinte hépatique

5

11

Encéphalite

4

9

Laryngite

4

9

Intubation

4

9

Élévation de l’amylase

1

2

Kératite

1

2

Crise convulsive fébrile

1

2

a 44 malades hospitalisés à Chicago en 1988-1989, dont 51 % de moins de 15 mois, 75 % de moins de 4 ans et 81 % de race noire [102].

La fréquence des complications et leur localisation, avant tout respiratoire, digestive ou neurologique, peut être estimée dans les pays développés à l’aide de quatre exemples : • de 1983 à 1988, 414 malades dont 15 adultes sont hospitalisés pour rougeole dans les hôpitaux de Lyon, dont 56 % pour une complication ; quatre sont décédés (Tableau 2). Plusieurs dizaines de milliers de cas de rougeole sont survenus pendant cette période (taux de vaccination en 1983 : 20 à 30 %, fréquence de la maladie estimée en 1986 : 520 cas pour 100 000 habitants) [57] ; • en 1988-1989, sur 2 232 cas de rougeole dont huit décédés recensés à Chicago, 44 enfants, surtout de milieu défavorisé, sont hospitalisés pour complication [203] (Tableau 3) ; • sur plus de 4 000 cas lors d’une épidémie de rougeole à Los Angeles en 1990, dont 17 décès, 440 sont hospitalisés, dont 44,3 % pour une complication [23] (Tableau 4) ; • en Angleterre et au Pays de Galles [77], la surveillance des décès attribués à la rougeole montre une diminution de 39 en 1970 à 17 en 1983, mais le rapport nombre de décès/nombre de cas de rougeole n’a pas diminué (de 0,9 à 2 pour 10 000 selon les années). Les décès correspondent à : C 144 sujets au préalable normaux, avec prédominance de bronchopneumonies (cause du décès pour 73 % des enfants de moins de 2 ans, et 45 % des enfants de 2 à 9 ans) alors que c’est entre 2 et 9 ans que la mort par encéphalite est plus fréquente, et que les autres causes de décès sont la toxémie, thrombose cérébrale, péricardite aiguë, insuffisance surrénale, coagulation intravasculaire Maladies infectieuses

Rougeole (I). Le virus. Aspects épidémiologiques et cliniques ¶ 8-050-G-10

Tableau 4. Complications de la rougeole à Los Angeles a.

Manifestations bronchiques et pulmonaires

Complications

Nombre de malades

% des cas

Otite moyenne

276

62,7

Diarrhée

197

44,8

Déshydratation

171

38,9

Pneumonie

160

36,4

Vomissements

140

31,8

Laryngite

82

18,6

Trachéite purulente, sinusite

6

1,4

Bactériurie

4

0,9

Divers

11

2,4

a 440 cas vus dans un hôpital pédiatrique de Los Angeles dont 195 (44,3 %) hospitalisés pour complication (âge moyen des hospitalisés : 1,9 ± 2,4 ans ; âge moyen des non-hospitalisés : 2,1 ± 2,5 ans) [106].

disséminée (CIVD) ; la majorité (90 %) de ces décès survenaient après l’âge de 15 mois, et auraient donc pu être prévenus par la vaccination ; C 126 sujets au préalable fragilisés (66 déficits neurologiques, 22 malformations congénitales, neuf déficits immunitaires, 19 leucémies) ; C 175 cas de panencéphalite sclérosante subaiguë entre 10 et 14 ans.

Complications respiratoires Précoces, elles sont plutôt dues au virus ; plus tardives, elles relèvent d’une surinfection.

Surinfections des voies aériennes supérieures Elles restent très fréquentes, et dues aux bactéries commensales du rhinopharynx. La rhinite purulente, la pharyngite érythémateuse ou pultacée sont banales. Leur importance réside dans leur possible évolution vers une infection de l’oreille, une extension vers les voies respiratoires inférieures ou une adénite cervicale. L’otite moyenne demeure la complication la plus fréquente. Elle est d’autant plus fréquente que l’enfant est plus jeune, et est due aux germes habituellement rencontrés dans les otites. La mastoïdite est devenue rare avec l’utilisation des antibiotiques. La laryngite précoce, survenant avant l’éruption ou l’accompagnant, témoin d’un énanthème très congestif lié à l’atteinte virale, parfois impressionnante par la dyspnée qu’elle provoque chez le jeune enfant, et survenant volontiers en pleine nuit, n’est cependant pas grave et cède à un traitement symptomatique d’urgence. À l’opposé, la laryngite tardive, souvent d’origine staphylococcique, est grave, parfois mortelle. La gêne respiratoire intense, avec dyspnée, tirage inspiratoire, et abondantes sécrétions qui obstruent le larynx et la région sous-glottique, nécessite intubation et soins intensifs. Lors de l’épidémie de 1990 à Los Angeles [204], 82 enfants sur 440 hospitalisés pour rougeole ont souffert d’une « laryngotrachéo-bronchite », correspondant le plus souvent à une laryngite précoce, apparaissant entre 4 jours avant et 7 jours après le début de l’éruption, chez des enfants jeunes (14,7 ± 8,2 mois). Souvent sévère (91,5 % des cas sont hospitalisés, 17,3 % en soins intensifs, intubés), la localisation laryngée s’accompagne de trachéite (avec surinfection bactérienne dans un cas sur neuf explorés), et d’atteinte de la fonction pulmonaire, même en l’absence de signes radiologiques de pneumopathie sévère, au cours d’une exploration effectuée chez cinq malades intubés (pneumopathie restrictive et/ou obstructive, diminution de la capacité vitale). Une antibiothérapie chez 68 malades a eu surtout comme indication l’otite ou la pneumopathie, avec une indication au cas par cas pour la localisation laryngotrachéale en fonction des résultats endoscopiques, les germes les plus souvent trouvés étant Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. Maladies infectieuses

En dehors de l’atteinte habituelle du poumon par le virus rougeoleux, on rencontre des manifestations bronchiques et pulmonaires (Fig. 7B) : • bronchiolite aiguë chez le nourrisson, avec gêne expiratoire, pouvant aboutir à une détresse respiratoire aiguë ; • troubles de ventilation apparaissant parfois au cours de l’évolution d’une rougeole. L’atteinte virale bronchique et ganglionnaire, la surinfection bactérienne, l’abondance des sécrétions bronchiques, la fréquence et l’intensité de la toux peuvent jouer un rôle. Il peut s’agir d’atélectasie, s’exprimant à la radiographie par une opacité systématisée, ou une hyperclarté dans une zone limitée du poumon révélatrice d’un emphysème localisé. La rupture d’alvéoles provoquant un pneumothorax, un emphysème médiastinal ou un emphysème sous-cutané est devenue exceptionnelle ; • surinfections bronchiques et pulmonaires avec foyer localisé restent d’observation courante, et évoluent favorablement avec les antibiotiques usuels. Les bronchopneumonies ne sont plus guère constatées que dans les pays moins développés où elles demeurent une cause de mortalité, le pronostic étant amélioré par une antibiothérapie précoce. Apparaissant vers le 4 e -5 e jour après l’éruption, elles se manifestent par une défaillance respiratoire fébrile avec altération de l’état général, râles en foyer à l’auscultation, et opacités mal systématisées multiples. De même, les abcès du poumon ou pleurésies purulentes sont exceptionnels ; • pneumopathie interstitielle à cellules géantes évocatrice de rougeole chez un sujet immunodéprimé ; • séquelles pouvant persister au décours des pneumopathies sévères : emphysème obstructif, dilatation des bronches, fibrose interstitielle.

Complications neurologiques Il existe trois types principaux d’encéphalites rougeoleuses qui diffèrent dans leurs délais de survenue par rapport à la rougeole, dans leurs tableaux électrocliniques, leurs pathogénies et leur gravité [205-207] : l’encéphalite ou encéphalomyélite aiguë, l’encéphalite « aiguë retardée » atteignant surtout les immunodéprimés, la panencéphalite sclérosante subaiguë.

Encéphalite postinfectieuse ou encéphalomyélite aiguë disséminée [3, 123] Sa fréquence est estimée à 1 pour 1 000-3 000 rougeoles. Elle peut survenir à tout âge, en moyenne vers 5 ans. Elle est contemporaine de l’infection rougeoleuse aiguë et peut compliquer n’importe quelle rougeole, sans facteur de prédisposition. Clinique Les signes cliniques surviennent de façon aiguë, habituellement 3 à 6 jours après l’éruption alors que la fièvre a commencé à décroître ou a même disparu. L’encéphalite peut être parfois précoce, voire précéder l’éruption, ou plus tardive, apparaissant vers le 7e-9e jour. Elle se manifeste par une recrudescence de la température (ou quelquefois la persistance de celle-ci) et par des signes neurologiques : • trouble de la vigilance : somnolence, obnubilation puis coma ; • crises convulsives généralisées ou focales, brèves, souvent répétées, pouvant réaliser un état de mal ; • et signes focaux plus rares : syndrome pyramidal marqué par une augmentation des réflexes ostéotendineux et un signe de Babinski unilatéral ou bilatéral, hémiparésie, ataxie, plus rarement paralysie d’un ou plusieurs nerfs crâniens. Des signes d’atteinte médullaire peuvent être associés réalisant le tableau d’encéphalomyélite : troubles sphinctériens surtout, paraparésie ou paraplégie, signe de Babinski bilatéral isolé ou troubles sensitifs. Ces anomalies sont volontiers fluctuantes, variant d’un examen à l’autre.

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Figure 8. Complications neurologiques. A. Tracé électroencéphalographique d’encéphalite morbilleuse chez un enfant de 2 ans. B. IRM d’encéphalite aiguë retardée chez un enfant de 6 ans : hypersignaux corticaux en pondération T2 (TR 1800 TE 80), en incidence coronale. C. Tracé électroencéphalographique d’encéphalite aiguë retardée chez un enfant de 6 ans : activité de pointes lentes périodiques à 1 Hz. D. Tracé électroencéphalographique de panencéphalite sclérosante subaiguë.

Une méningite est souvent retrouvée (85 %), clinique ou décelée seulement par une pléiocytose du LCR à majorité de lymphocytes ou une hyperalbuminorachie modérée (sans hypoglycorachie). Il n’y a pas de sécrétion d’IFN. La distribution des immunoglobulines du LCR est habituellement polyclonale. Les sérologies montrent, dans le sérum, l’apparition ou la montée du taux des anticorps antirougeole de type IgG et IgM. En revanche, dans le LCR, cette ascension des taux est inconstante, précoce et transitoire quand elle existe. L’électroencéphalogramme montre une surcharge lente delta polymorphe ample, diffuse et continue, plus rarement asymétrique, parfois entrecoupée de bouffées de pointes ou de graphoéléments pointus (Fig. 8A). Dans les cas graves, cette dysrythmie lente n’est pas modifiée par les stimulations sensorielles ni par le sommeil. Le scanner cérébral est habituellement normal. Il peut montrer des plages hypodenses cortico-sous-corticales, prenant

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le contraste, irrégulières et parfois disséminées, retardées par rapport aux symptômes cliniques. Ces anomalies peuvent disparaître au cours de l’évolution. Une atrophie corticale peut apparaître plus tardivement, de mauvais pronostic. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut montrer des hypersignaux en pondération T2, classiquement de la substance blanche, mais aussi du cortex, voire des noyaux gris. L’évolution pourrait être plus sévère en cas d’atteinte de la substance grise en IRM. Formes cliniques On retrouve une encéphalite à symptomatologie ataxique pure, de pathogénie comparable. La forme est fruste, parfois limitée à une convulsion fébrile (5 % des rougeoles), accompagnée d’un ralentissement sur l’EEG. Évolution L’évolution est habituellement favorable en quelques jours, cependant une aggravation rapide peut survenir, marquée par Maladies infectieuses

Rougeole (I). Le virus. Aspects épidémiologiques et cliniques ¶ 8-050-G-10

des troubles végétatifs avec une accentuation du coma et parfois un collapsus fatal (taux de mortalité de 3 à 10 % en France, beaucoup plus élevé dans le tiers-monde). Le plus souvent les symptômes s’améliorent spontanément : l’enfant reprend conscience en 3 à 8 jours, parfois plus tardivement (plus de 30 jours). La récupération peut être complète avec la récupération des facultés intellectuelles antérieures et la disparition des signes neurologiques. L’EEG s’améliore parallèlement à la clinique : la réactivité aux stimulations sensorielles réapparaît tout d’abord, puis la surcharge lente se fractionne, le rythme de fond réapparaît et se normalise en quelques semaines (souvent plus tardivement que la guérison clinique). Des séquelles existent dans environ 30 % des cas (10 à 50 %) : neuropsychologiques, troubles du caractère ou du comportement, troubles cognitifs entraînant des difficultés scolaires secondaires, épilepsie ou plus rarement déficit moteur. Neuropathologie La lésion spécifique est vasculaire et périvasculaire. Une infiltration lymphoplasmocytaire périveineuse apparaît d’abord, puis une réaction histiocytaire et gliale, et de nombreux foyers de démyélinisation dans la substance grise et blanche surtout. La pathogénie de cette encéphalite fait intervenir des phénomènes immunologiques, par rapprochement avec l’encéphalite expérimentale provoquée chez l’animal par l’inoculation d’antigènes cérébraux. En général les essais d’isolement viral sont négatifs, et quand il est retrouvé, le virus n’est présent qu’en très petite quantité dans le système nerveux central [208]. Une dysrégulation immunitaire a pu être démontrée dans certains cas, à la phase aiguë de la maladie, par la transformation lymphoblastique des lymphocytes du patient en culture ou par la sécrétion de lymphokines par ces lymphocytes en présence de protéine basique humaine. Il existerait des structures antigéniques communes entre le tissu nerveux et les protéines virales, et la stimulation des lymphocytes B par le virus provoque une sécrétion d’anticorps polyclonaux pouvant reconnaître certaines structures antigéniques du système nerveux central, la réponse immune induite par l’infection virale entraînant un dysfonctionnement plus ou moins grave des différentes cellules cérébrales et des lésions de démyélinisation. La cause exacte de cette réponse auto-immune pathologique n’est pas connue. Il n’y a pas de traitement spécifique, les corticoïdes n’ont pas fait la preuve de leur efficacité dans cette indication.

Autres types de complications nerveuses aiguës On peut retrouver : • une convulsion fébrile ; • une polyradiculonévrite aiguë de type syndrome de GuillainBarré ; • une névrite optique rétrobulbaire ; • une myélite aiguë transverse postrougeoleuse : le début, aigu, est habituellement marqué par des douleurs rachidiennes rapidement accompagnées de troubles sphinctériens et d’un déficit moteur flasque, le plus souvent limité aux membres inférieurs. Plus tard apparaissent les signes d’atteinte pyramidale et en particulier un signe de Babinski bilatéral marquant le passage à la spasticité. Une méningite lymphocytaire est habituellement associée. L’IRM, utile pour éliminer une compression médullaire, peut montrer une moelle trop large avec un hypersignal en T2. L’évolution, comparable à celle des autres myélites postinfectieuses, tend spontanément le plus souvent vers la guérison, malgré un risque de séquelles surtout sphinctériennes ; • une hémiplégie aiguë de mécanisme vasculaire en rapport avec des lésions d’artérite ; • une encéphalopathie aiguë ressemblant au syndrome de Reye. Maladies infectieuses

Panencéphalite sclérosante subaiguë de Van Bogaert (PESS) Elle est devenue exceptionnelle chez les enfants nés en France, et les principaux cas observés actuellement touchent des enfants immigrés ou adoptés. Sa fréquence était estimée à un cas pour 100 000 rougeoles. En France, 212 cas de PESS ont été signalés entre 1980 et 1996, dont 178 chez des enfants résidant en France. Le nombre des cas signalés a nettement baissé avec les années (trois en 1996). Elle survient en moyenne 8 ans après la rougeole, et à un âge moyen de 11 ans (de 2 à 33 ans). Elle est plus fréquente après une rougeole précoce (avant 2 ans dans 48 % des cas), mais la notion de rougeole n’est pas toujours retrouvée [209]. Clinique Au premier stade de la maladie, les premiers symptômes se développent de façon insidieuse, ils sont habituellement dominés par des troubles de la personnalité et des modifications du comportement, puis des difficultés scolaires, et une dégradation mentale progressive avec une atteinte aphasique, apraxique et agnosique. Plus rarement (une fois sur quatre), les premiers symptômes sont liés à l’atteinte neurologique ou aux crises épileptiques (atoniques ou myocloniques). Le second stade évolutif est atteint en 2 à 3 mois, il est caractérisé par des mouvements anormaux de l’axe, responsables de chutes brèves, involontaires de la tête, voire de tout le corps (crises atoniques), ou distaux, souvent plus complexes, de durée plus longue que les myoclonies typiques, bilatérales le plus souvent (sursauts des deux membres supérieurs par exemple). Ces mouvements anormaux se répètent périodiquement mais à fréquence variable, ils disparaissent pendant le sommeil. Des crises épileptiques plus typiques, généralisées ou partielles, sont plus rares. Au troisième stade de l’évolution, la dégradation motrice devient prédominante, caractérisée par un syndrome pyramidal et/ou extrapyramidal, avec des dyskinésies puis une hypertonie fréquente. Elle est associée à une démence sévère, l’enfant devenant grabataire. Enfin, la phase terminale est marquée par un état végétatif, une rigidité de décérébration, un syndrome pseudobulbaire, des troubles de déglutition et des difficultés respiratoires, une dysautonomie. Le tableau clinique est parfois différent, pseudotumoral, avec une hypertension intracrânienne et des signes d’atteinte focale. La maladie peut quelquefois être révélée par des troubles visuels : cécité corticale, trouble de l’utilisation du regard. Examens complémentaires L’EEG est caractéristique (Fig. 8D) quand il montre des complexes d’ondes lentes amples, stéréotypés, périodiques, survenant toutes les 10 secondes environ, parallèlement aux mouvements anormaux. Ces complexes périodiques peuvent être observés avant toute manifestation clinique, ils n’apparaissent parfois que secondairement. Ils sont retrouvés dans 80 à 90 % des cas et alors très évocateurs du diagnostic. Les complexes périodiques peuvent être accentués ou mis en évidence par l’hyperpnée, la stimulation lumineuse intermittente, le sommeil ou encore par une injection de Valium®. Les complexes caractéristiques peuvent être remplacés par des bouffées paroxystiques moins évocatrices de pointes ou de pointes-ondes généralisées ou multifocales. Au début de la maladie, le rythme de fond peut être normal, mais au cours de l’évolution, il s’altère, se ralentit et disparaît progressivement. L’examen ophtalmologique est le plus souvent anormal (75 %) montrant une rétinite papillaire ou une atrophie optique, parfois un œdème papillaire. En exploration fonctionnelle, l’électrorétinogramme est normal mais les potentiels évoqués visuels sont allongés, mal définis. L’imagerie « classique » est peu informative. Le scanner cérébral est souvent normal au début de la maladie, il reflète quelquefois l’hypertension intracrânienne en montrant des ventricules de petite taille, avec une disparition des sillons corticaux. Plus tardivement, il montre l’atrophie cérébrale et

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parfois des lésions hypodenses de la substance blanche. L’IRM est plus sensible mais reste peu spécifique. Elle peut être également normale notamment au début de la maladie. Elle peut montrer des lésions en hypersignal en T2 disséminées, corticales et surtout dans la substance blanche (lésions non spécifiques et pouvant varier et disparaître dans le temps). L’imagerie de diffusion pourrait montrer des anomalies plus précoces. La spectroscopie MR peut révéler des anomalies métaboliques avec une diminution du N-acétylaspartate, y compris dans des zones normales en imagerie. Ces anomalies pourraient être corrélées à l’évolution clinique de la maladie. Dans le LCR il n’y a habituellement pas d’hypercytose ni d’hyperprotéinorachie mais il existe une élévation importante des gammaglobulines et du rapport IgG/albumine par rapport au sérum, traduisant une synthèse intrathécale d’anticorps, avec une distribution oligoclonale en électrophorèse. Il n’y a pas de sécrétion d’IFN. Les sérologies rougeoleuses montrent des anticorps spécifiques (de type IgG seulement) à taux très élevés dans le sérum et surtout dans le LCR dès le début des symptômes. La comparaison des sérologies rougeoleuses sériques et du LCR à d’autres sérologies virales confirme que cette synthèse locale d’anticorps est spécifique. Il est possible de détecter le génome viral par RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction) dans le LCR. Évolution Le plus souvent l’évolution progresse lentement, le décès survenant dans un délai moyen de 2 ans (de 6 mois à 6 ans). Quelques cas peuvent évoluer de façon beaucoup plus rapide, subaiguë, sur quelques semaines. Au contraire, des évolutions prolongées avec des périodes de stabilisation, voire d’amélioration ont été décrites, spontanément ou sous traitement. Traitement Les traitements faisant appel aux corticoïdes, gammaglobulines, facteur de transfert, amantadine, lévamisole, inosinepranobex, etc., n’ont pas d’efficacité démontrée. Divers protocoles thérapeutiques sont proposés, associant le plus souvent IFN-alpha intraventriculaire, voire sous-cutané, et agent antiviral, Isoprinosine ® , lamivudine par voie orale, ribavirine orale ou intraventriculaire. L’interféron bêta a pu aussi être proposé par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Certaines études montrent un allongement de l’évolution et une plus grande fréquence des rémissions (taux de rémission passant de 5 à 37 %) [210, 211]. Ces résultats ne sont pas observés dans d’autres études [212]. Il n’y a pas de diminution de la mortalité. Le traitement symptomatique fait appel aux antiépileptiques (carbamazépine), aux traitements antispastiques ainsi qu’aux mesures de « nursing » (hydratation, alimentation) et de médecine physique. Neuropathologie Les lésions neuropathologiques sont caractérisées par une nécrose cellulaire avec une infiltration périvasculaire mononucléée. Il existe une perte neuronale des foyers de neuronophagie dans la substance blanche et une démyélinisation diffuse associée à une gliose réactionnelle. On observe des inclusions intranucléaires caractéristiques du virus de la rougeole dans les neurones et les oligodendrocytes. L’ARN du virus de la rougeole peut être mis en évidence par des techniques RT-PCR sur le tissu cérébral (à partir de biopsie ou d’autopsie). Le virus lui-même a quelquefois pu être isolé à partir du LCR ou d’une biopsie cérébrale. La pathogénie fait intervenir la persistance d’un virus défectif. Les protéines internes du virus de la rougeole (N et P) peuvent être mises en évidence en grande quantité dans les neurones et les cellules gliales infectées. En revanche, la production des protéines d’enveloppe (F, H et M) est très diminuée sous l’influence d’une restriction spécifique exercée par l’hôte et par l’accumulation de mutations dans les gènes concernés. La maturation virale ne va pas à son terme et le virus est capable de persister sans être affecté par la réponse immunitaire

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spécifique. Les lignées cellulaires obtenues contiennent l’information virale défective mais ne produisent pas de virus infectieux. Les raisons de la transmission virale et de la tolérance restent parfaitement inconnues, elles font intervenir l’interaction entre le virus et ses récepteurs cellulaires, la production locale d’interférons et de cytokines dont les polymorphismes génétiques pourraient expliquer une susceptibilité spécifique de l’hôte. Il n’y a pas de déficit immunitaire démontrable chez les patients atteints de PESS, cependant des variations des souspopulations lymphocytaires pourraient jouer un rôle notamment dans les caractéristiques évolutives de la maladie. Une réponse anormale à l’infection de la rougeole ou un déficit immunitaire transitoire, au moment de la rougeole, pourrait expliquer la persistance du virus. De ce point de vue, des facteurs d’environnement pourraient jouer un rôle (parmi lesquels celui d’une autre infection virale concomitante).

Encéphalite aiguë retardée C’est une complication particulière de la rougeole, encore appelée « meales inclusion body encephalitis » dans la littérature. Connue depuis 1972, elle atteint essentiellement des malades ayant été traités préalablement pour une maladie néoplasique par des immunosuppresseurs mais elle peut survenir chez des sujets normaux. Les observations restent exceptionnelles. Clinique La maladie neurologique débute typiquement brutalement, 2 à 6 mois après une rougeole dont l’évolution immédiate a été simple. Elle se manifeste principalement par des crises épileptiques, souvent répétées et sévères : myoclonies localisées ou crises partielles, réalisant souvent une épilepsie partielle continue avec des myoclonies distales permanentes entrecoupées de quelques crises généralisées. Des troubles neurologiques dominés par une hémiparésie, des troubles d’équilibre avec une altération de la conscience et parfois une choriorétinite s’y associent. L’évolution est extrêmement sévère, la plupart des malades décédant quelques mois après le début de la maladie neurologique, les survivants gardant des séquelles graves. Examens complémentaires L’EEG (Fig. 8C, D) montre toujours d’importantes anomalies lentes bilatérales avec une activité de pointes lentes périodiques à 1 Hz unilatérales ou asymétriques prédominant du côté opposé aux myoclonies (pouvant rappeler l’aspect observé dans les encéphalites herpétiques). Le scanner est habituellement normal, il peut montrer des lésions hypodenses focales. L’IRM (Fig. 8B) montre des anomalies de signal multifocales, atteignant surtout les noyaux gris ou le cortex, de localisation variable dans l’évolution. Le diagnostic est facilité par les sérologies montrant l’apparition, retardée, au début de la maladie neurologique, puis l’ascension des taux d’anticorps antimorbilleux dans le sérum et dans le LCR. Ces anticorps sont principalement de type IgG. Dans certaines observations, le taux d’anticorps reste bas, ce qui est attribué à l’immunodépression. Le LCR peut être normal ou montrer parfois une pléiocytose modérée. Il n’y a pas habituellement de sécrétion d’IFN. Le profil protéique du LCR témoigne d’une synthèse intrathécale d’anticorps. Le déficit immunitaire est variable selon les observations et inconstant : la maladie étant parfois observée en l’absence de tout contexte particulier. Neuropathogénie Le virus est présent en grande quantité dans le tissu cérébral : présence d’inclusions intranucléaires virales en microscopie électronique dans les cellules gliales et les neurones, marquage spécifique en immunofluorescence, hybridation in situ, isolement viral parfois, détection de l’ARN viral par RT-PCR. Les lésions anatomopathologiques sont des lésions de nécroses neuronales focales, avec une gliose extensive, accompagnées Maladies infectieuses

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d’une réaction inflammatoire d’intensité souvent faible (à rapprocher de l’immunodépression). La pathogénie de la maladie fait davantage appel à l’infectiosité directe du virus proliférant et persistant, probablement sous une forme modifiée, chez des patients immunodéprimés, que l’immunodépression soit chimio-induite ou transitoire, endogène ou exogène. Des modifications des gènes codant pour certaines protéines virales ont été mises en évidence, les protéines correspondantes étant, selon les cas, absentes, rapidement dégradées ou non fonctionnelles, ce qui rend compte de l’absence des anticorps correspondants constatée chez les malades. La relation entre l’encéphalite aiguë retardée et la PESS, au cours de laquelle on observe les mêmes types d’anomalies et de mutations, reste peu claire [213]. Traitement Traitement curatif. Il n’y a actuellement pas de traitement curatif efficace. Les traitements palliatifs font appel aux antiépileptiques et aux mesures de nursing et de médecine physique. Traitement préventif. C’est de loin le traitement le plus efficace de ces complications neurologiques gravissimes de la rougeole. Il repose sur le vaccin antirougeoleux.

Sclérose en plaques Aucun argument sérieux ne permet de donner au virus de la rougeole un rôle important dans cette maladie.

Complications neurologiques du vaccin [214] Elles sont caractérisées par : • des convulsions fébriles [205, 206] : complications dominantes survenant dans les 2 semaines suivant le vaccin, elles ont toutes les caractéristiques habituelles des convulsions fébriles (y compris la bénignité d’évolution). Leur fréquence estimée est de 1 pour 87 000 doses, soit 5 pour 100 rougeoles ; • une myélite aiguë transverse dont le tableau et l’évolution sont comparables à ceux des autres myélites postinfectieuses. Une corticothérapie en bolus intraveineux peut être proposée ; • une encéphalite ou encéphalomyélite aiguë, habituellement d’évolution simple (0,3 à 1 pour 1 000 000 de doses vaccinales, soit 1 pour 1 000 rougeoles). La responsabilité directe du vaccin est difficile à affirmer dans bon nombre de cas et les études d’incidence ne montrent pas d’augmentation de la fréquence des encéphalites dans les semaines suivant le vaccin [214]. PESS De très rares cas de PESS ont été rapportés après vaccination [209]. Dans les cas anciens, il est impossible de savoir s’il s’agit d’une complication d’un contact antérieur avec le virus sauvage, d’un échec du vaccin, ou d’une complication vraie du vaccin (sur les sept cas répertoriés en France entre 1980 et 1996, le vaccin a été fait pour trois d’entre eux alors que l’enfant avait contracté antérieurement la rougeole, ou pour deux autres avant l’âge de 1 an, donc avec un risque important d’échec de la vaccination, et sans revaccination ultérieure). Selon l’OMS et l’Institute of Medicine des États-Unis, tous les cas publiés depuis 2001 indiquent, à chaque fois que cela a été étudié, la présence de souches virales sauvages, et non pas vaccinales. De plus, la fréquence de la PESS s’est effondrée aux ÉtatsUnis puis en France, après la généralisation de la vaccination (0,3 pour 1 million de doses, soit 1 pour 1 million de rougeoles).

convaincant en faveur d’une association causale [215, 216] . Parallèlement, au Japon, l’incidence de l’autisme a augmenté au cours des années alors que l’utilisation du vaccin combiné ROR a chuté de façon drastique à partir des années 1990. Les bénéfices de la vaccination sont donc très supérieurs à ses risques. L’existence de lésions cérébrales antérieures ou d’une épilepsie n’est pas une contre-indication à son utilisation.

Complications digestives La déshydratation liée à la diarrhée peut encore s’observer mais elle est surtout fréquente en milieu tropical. Symptômes plus que complications, il existe des formes douloureuses abdominales, pseudoappendiculaires. L’importance de ces formes tient à leur difficulté diagnostique d’autant plus grande qu’elles apparaissent souvent à la période d’invasion, correspondant à une tuméfaction des ganglions mésentériques, alors que l’appendice est sain. Lorsque les symptômes surviennent à la période d’éruption ou plus tardivement, le diagnostic reste difficile, l’appendicite aiguë n’étant pas exceptionnelle à ce stade. Par ailleurs, le virus de la rougeole est un des agents dont le rôle est débattu dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. L’hépatite morbilleuse est rarement mentionnée. De rares cas sont signalés essentiellement chez l’adulte. Une revue de littérature [217] trouve 27 cas décrits chez des malades de 9 à 59 ans, impliquant deux mécanismes différents : 24 fois un dysfonctionnement hépatocellulaire, dont sept avec rougeole atypique souvent asymptomatique et disparaissant en quelques jours, correspondant peut-être à un mécanisme immunologique, et trois fois une cholestase ictérique apparaissant à la place d’une défervescence et persistant 2 semaines ou plus. Cependant, les cas infracliniques chez l’adulte sont fréquents : Nickell [218] retrouve une élévation des enzymes hépatiques (SGOT [transaminase glutamino-oxalo-acétique], SGPT [transaminase glutamique pyruvique], LDH [lacticodéshydrogénase]) chez 14 adultes jeunes sur 17 hospitalisés, avec retour à la normale dans les 14 jours suivant l’admission, sauf pour un malade (6 mois). Chez 65 adultes hospitalisés, Gavish [219] retrouve une atteinte hépatique biologique pour 80 % d’entre eux, avec une augmentation modérée de la phosphatase alcaline fréquente (62 % des malades), atteignant son maximum entre le 5e et le 10e jour de la maladie, et avec hyperbilirubinémie et ictère chez cinq malades. Les cas les plus sévères correspondent aux rougeoles les plus graves, avec surinfection bactérienne fréquente. Il ne semble pas y avoir de séquelles.

Autres complications signalées au cours de la rougeole Complications cardiaques Bien qu’une atteinte myocardique soit fréquemment mise en évidence par l’ECG au cours de la rougeole, myocardite et péricardite ayant une traduction clinique sont exceptionnelles.

Complications hématologiques En dehors des formes graves hémorragiques de la maladie, on peut voir survenir à son décours un purpura thrombopénique et des hémorragies, de pronostic favorable, sauf en cas de localisation dangereuse (cérébroméningée) comme pour d’autres infections virales.

Autisme L’autisme fait polémique. Un lien a été suspecté entre le vaccin combiné ROR et les troubles envahissants du développement en raison notamment d’une augmentation apparente de l’incidence de l’autisme. Cette augmentation est au moins en partie due à une extension diagnostique du « spectre » des troubles envahissants du développement et à leur meilleur diagnostic. Cependant, plusieurs études bien menées (études de population et études cas-témoins) n’ont retenu aucun argument Maladies infectieuses

Complications oculaires Kératites et ulcères cornéens sont devenus exceptionnels dans les pays développés.

Complications ORL Le virus de la rougeole pourrait être à long terme une cause d’otosclérose [220] et de labyrinthite [221].

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Immunodépression consécutive à la rougeole La rougeole est non seulement une cause d’activation, mais aussi une cause de suppression du système immunitaire. Cette immunodépression était responsable de juxtaposition d’autres maladies infectieuses, d’autant plus fréquentes et sévères que la contamination se produisait chez des malades hospitalisés : coqueluche et diphtérie prévenues par la vaccination, tuberculose sévère de primo-infection ou aggravation d’une tuberculose antérieure, autres infections virales (varicelle, herpès, grippe, adénovirus). Des infections mixtes, bactériennes et virales, restent possibles : pneumocoques et Pseudomonas, Salmonella et herpès par exemple [222] ; peu d’entre elles sont publiées. En réalité, des études ont montré que ni la rougeole ni la vaccination n’exacerbent la tuberculose. À l’opposé, il faut rappeler la notion classique et très inconstante d’amélioration de néphrose lipoïdique à la suite de l’évolution d’une rougeole. La fréquence des infections souvent rencontrées dans l’enfance, notamment ORL, dans les semaines qui suivent une rougeole, semble augmentée, bien qu’il n’existe pas d’étude rigoureuse pour le prouver. En revanche, un risque infectieux qui ne serait pas attribuable à une immunodépression postvaccinale a été évalué [223]. C’est le risque théorique lié au terrain responsable d’une réponse immunitaire insuffisante au vaccin. Une étude sérologique d’écoliers âgés de 5 à 12 ans, qui avaient reçu le vaccin ROR à 15 mois, a classé le taux des anticorps IgG rougeole en quatre groupes : non-répondeurs [224], équivoques [225], positifs (142), et hyperrépondeurs (8). Aucune différence n’a été trouvée parmi ces quatre groupes en ce qui concerne la sensibilité à acquérir des infections. Il n’est pas possible d’évaluer l’efficacité clinique dans un pays où la rougeole est éliminée. Non signalés dans cette étude, il existe des facteurs individuels de faible réponse au vaccin rougeole : type HLA (B8, B13, B44, C5), asthme [223, 226, 227]. Une étude de production de cytokine a comparé, après vaccination contre la rougeole, une population répondant normalement tant en anticorps (dosage d’anticorps), qu’en immunité à médiation cellulaire (test de prolifération cellulaire) et une population à réponse faible. L’ARNm des cytokines et ces protéines ont été comparés dans les deux populations. Chez les répondeurs normaux, il y a corrélation entre le taux d’ARNm et celui de chaque protéine, alors qu’il n’y a pas de corrélation chez les mauvais répondeurs. Chez ceux-ci, il existe une prédominance TH1.

Complications liées au terrain Pendant la grossesse Si la rougeole survient pendant la grossesse, la gravité est variable : les données de la littérature paraissent établir une atteinte plus sévère, bien que cela ne soit pas toujours confirmé récemment dans des pays développés. En tout cas, la grossesse peut être associée à des complications sérieuses. Sur 12 cas de femmes enceintes et une femme venant d’accoucher, et hospitalisées pour rougeole, Atmar [228] note neuf pneumonies, sept hépatites, quatre accouchements prématurés, un avortement spontané et un décès. Quatre fois, dans des cas avec pneumonie, s’est produit avortement ou prématurité. Pour trois femmes enceintes hospitalisées pour pneumopathie, Stein [229] note deux menaces d’accouchements prématurés, dont l’une aboutit à la naissance d’un enfant mort-né. Moroi [230] rapporte le cas d’un enfant mort-né à 25 semaines de gestation, probablement à cause de l’infection virale du placenta. La tératogénicité de la rougeole n’est pas prouvée ; celle-ci est associée à une augmentation des avortements spontanés et de la mortalité périnatale. Eberhart-Phillips [231] a recensé à Los Angeles, de 1988 à 1991, 58 cas de rougeole chez des femmes enceintes, dont 35 ont été hospitalisées, parmi lesquelles 15 pneumopathies et trois décès. Un avortement spontané (cinq cas) ou un accouchement prématuré (13 cas) sont presque toujours (16 cas) survenus dans les 2 semaines après le début de l’éruption.

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Chez l’adulte La rougeole n’est pas une maladie bénigne ; une hospitalisation est souvent indiquée. Une étude conduite aux États-Unis lorsque la rougeole y était encore fréquente [232] précise que 33 adultes ont été hospitalisés pour complications de la rougeole sur 68 se présentant à l’hôpital. L’autodescription de la maladie chez un médecin qui avait reçu une seule injection de vaccin dès l’enfance [233] est évocatrice de l’aspect trompeur du début, de la sévérité des symptômes, et de la lenteur de la convalescence, longue de plusieurs semaines.

Chez l’immunodéprimé Les agammaglobulinémiques développent une rougeole ordinaire. Les complications particulières à l’immunodéprimé sont associées à un déficit de l’immunité cellulaire (leucémie, maladie de Hodgkin, traitement immunodépresseur, infection par le VIH, déficit immunitaire combiné sévère). L’incubation peut être prolongée. À propos de neuf cas personnels et de la littérature, Kaplan [234] recense 35 rougeoles en oncologie et 24 chez des malades atteints du sida, avec des complications sévères chez 80 % des malades, et une mortalité de 70 % en oncologie et de 40 % en cas d’infection par le VIH. Orenstsein a indiqué récemment que la rougeole avait été mortelle pour 50 % des enfants infectés par le VIH aux États-Unis. L’éruption manque dans 30 % des cas. La rougeole est souvent méconnue, ce qui favorise sa dissémination. La mort chez les immunodéprimés survient soit par pneumonie à cellules géantes, soit par encéphalite [235]. À Sao Paulo [236], au cours d’une épidémie, huit patients non vaccinés ayant reçu une greffe de moelle osseuse ont été atteints de rougeole, confirmée par sérologie. Tous ont eu une éruption. Un seul a été atteint de pneumopathie interstitielle, les sept autres ont eu une rougeole bénigne, parfois atypique : un patient n’a eu ni fièvre ni toux, et trois aucun signe de Koplik. La pneumonie à cellules géantes se manifeste par une détresse respiratoire et une pneumopathie interstitielle, dues à la multiplication du virus dans l’arbre respiratoire. Des cellules géantes mononucléées sont mises en évidence par le lavage alvéolaire ou la biopsie pulmonaire [237] . Les encéphalites revêtent un aspect particulier, soit d’évolution suraiguë [230, 238], soit d’encéphalite aiguë sans éruption où le diagnostic est difficile et peut faire discuter la biopsie cérébrale [21] , et d’évolution mortelle (cinq décès chez cinq enfants traités pour leucémie), soit une encéphalite d’évolution suraiguë, débutant entre 5 semaines et 6 mois, souvent fatale en 1 semaine à 2 mois [197] . C’est chez les immunodéprimés que peut se rencontrer une infection disséminée due au virus vaccinal : contre-indiquée en cas de déficit congénital atteignant l’immunité cellulaire ou au cours d’un traitement immunodépresseur, la vaccination est indiquée pour les leucémies en rémission et les malades infectés par le VIH. Chez ces malades, pour qui l’évolution de la rougeole est sévère [176], et où le diagnostic sérologique est déficient, la biopsie de l’exanthème a été étudiée [239], montrant une importante réactivité immunoperoxydasique dans les inclusions intranucléaires. Après vaccination, 36 % des enfants restent séronégatifs, principalement lorsque le taux de lymphocytes T4 est bas [240]. D’après une étude récente [241] chez 18 enfants après transplantation hépatique, sept ont développé des anticorps, et aucun n’a eu de complications attribuables au vaccin.

Dans les pays en développement La gravité de la rougeole est liée au jeune âge, surtout en milieu urbain, à la malnutrition, à l’existence de parasitoses et d’infections bactériennes associées, à la fréquence des diarrhées. En revanche, l’évolution clinique de la rougeole ne paraît pas modifiée pendant une infection concomitante à Plasmodium falciparum [242]. Les pneumopathies sont sévères : sur 71 enfants de moins de 5 ans décédés de pneumopathie aux Philippines [243], 35 avaient une rougeole. Parmi ces 35 enfants, neuf avaient une infection virale associée et 15 des infections mixtes bactériennes et virales (staphylocoques Pseudomonas, Haemophilus influenzae). À Dakar, Maladies infectieuses

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en 1985-1987, affectant surtout les enfants de moins de 5 ans, 36,6 % des pneumopathies de rougeole étaient associées à une coqueluche [244] . La rougeole est un facteur de risque de diarrhée d’après une comparaison de 77 enfants péruviens atteints de rougeole et de 77 enfants sains [245] : épisodes diarrhéiques plus nombreux, plus prolongés, davantage de Campylobacter, absence de Rotavirus. Les bactériémies nosocomiales sont plus fréquentes en cas de rougeole sévère que chez les autres enfants hospitalisés. Dans un hôpital d’Afrique du Sud en 1985-1987, l’incidence des bactériémies en cas de rougeole sévère était six fois supérieure à celle des autres malades [246], et ces infections, plus souvent à bacilles à Gram négatif multirésistants, survenaient plus tôt (11,2 jours après l’admission au lieu de 20,5 jours). Les gangrènes des extrémités ne sont pas rares, ainsi que diverses infections bactériennes, pustules, furoncles, ostéomyélites. Les complications oculaires de la rougeole sont fréquentes : kératite surinfectée, xérophtalmie par hypovitaminose A déclenchée ou aggravée par la rougeole, ulcères cornéens et panophtalmie, cause de cécité.

De même, un adulte traité par vitamine A associée à des corticoïdes et des soins intensifs a rapidement guéri d’une pneumonie morbilleuse sévère [29]. .

■ Références [1] [2]

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Hypovitaminose A Pays en développement Elle est fréquente dans les pays en développement, cause non seulement de xérophtalmie, mais aussi d’aggravation des complications, notamment pulmonaires, qu’il y ait ou non des signes de déficit en vitamine A. D’après une publication de 2002, la prévalence de la xérophtalmie d’enfants choisis au hasard dans un hôpital pédiatrique d’Irak [247] était de 29 %, prédominant à l’âge de 1 à 3 ans, et était souvent associée à des infections « fréquentes », comme la rougeole. D’après les résultats d’une méta-analyse [248] de travaux effectués dans divers pays (Népal, Soudan, Inde, Indonésie), les enfants hospitalisés pour rougeole ont une mortalité diminuée de 60 %, et même de 90 % pour les petits enfants, par l’administration de vitamine A. Le traitement administré à des enfants atteints de pneumopathie a réduit la mortalité de 70 %. D’autres résultats indiquent une diminution de sévérité de pneumopathies et diarrhées chez les enfants traités par vitamine A contre placebo [249] . La vitamine A et ses métabolites restaurent l’intégrité et la fonction des surfaces muqueuses, potentialisent la réponse anticorps aux antigènes protéiques, et augmentent la réponse lymphoblastique aux antigènes et aux mitogènes [124]. Elle diminue la mortalité, non la morbidité, en permettant une meilleure défense vis-à-vis des infections secondaires à l’action du virus morbilleux.

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Pays développés Les études menées dans des communautés urbaines aux ÉtatsUnis ont montré, chez des enfants atteints de rougeole, une diminution du taux de rétinol, associée à la sévérité de la maladie (taux bas inférieur ou égal à 0,70 µmol/l). La valeur médiane pour les malades hospitalisés pour rougeole est de 0,58 µmol/l ; elle est de 0,52 µmol/l en cas de pneumopathie et 0,63 É mol/l en cas d’otite associée [250]. D’autres enfants [224], qui n’avaient pas de déficit antérieurement connu, voyaient leur taux de vitamine A nettement diminué pendant la phase aiguë de la rougeole. Une grande partie de ces enfants provenaient vraisemblablement de milieux défavorisés. En accord avec ces résultats, une étude comparative réalisée en Afrique du Sud chez 189 jeunes enfants (âge moyen 10 mois) hospitalisés pour rougeole compliquée, conclut au rôle protecteur de la vitamine A : risque de décès ou de complications majeures divisé par deux, avec un effet favorable même chez les enfants sans déficit nutritionnel [249]. Cette notion semble confirmée par une étude limitée chez 20 enfants atteints de rougeole et apparemment bien nourris, effectuée à Long Beach [251] qui établit l’existence d’une hypovitaminose A (taux sérique inférieur à 0,7 µmol/l) chez 10 enfants alors que 10 témoins sains ont des taux normaux. Maladies infectieuses

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J.-C. Borderon, Praticien hospitalier, maître de conférences des Universités honoraire ([email protected]). Unité de pathologie infectieuse pédiatrique, Centre de pédiatrie Gatien de Clocheville, 49 boulevard Béranger, 37000 Tours, France. A. Goudeau, Professeur des Universités, praticien hospitalier, chef de service. Service de virologie, Hôpital Bretonneau, 2, boulevard Tonnellé, 37044 Tours, France. M.-A. Barthez, Praticien hospitalier. Unité de neurochirurgie-neurologie pédiatrique, Centre de pédiatrie Gatien de Clocheville, 49 boulevard Béranger, 37000 Tours, France. Toute référence à cet article doit porter la mention : Borderon J.-C., Goudeau A., Barthez M.-A. Rougeole (I). Le virus. Aspects épidémiologiques et cliniques. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Maladies infectieuses, 8-050-G-10, 2007.

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