Recettori Per Il Glutammato, Placca Neuromuscolare, Recettori Sensoriali E Loro Tipologie

FISIOLOGIA - 22/03/2005 – lez. N.° 6

RECETTORI PER IL GLUTAMMATO

I recettori non-NMDA lasciano passare solo Na+ e K+, mentre i recettori NMDA lasciano passare anche il Ca2+. Dal momento che il calcio è uno ione che contribuisce poco dal punto di vista elettrico alla segnalazione elettrica, ma che è il fondamentale punto di collegamento tra attività elettrica ed attività metabolica, la funzione svolta dai recettori non-NMDA ed NMDA è leggermente diversa (importante per i processi cognitivi superiori del S.N.C.). Nei testi i recettori non-NMDA sono divisi, a loro volta, in due categorie che prendono il nome AMPA e kainato (il nome deriva sempre dalla sostanza utilizzata per evidenziare la loro funzione nelle cellule). AMPA e kainato sono recettori per il glutammato ionotropici, nonNMDA, che lasciano passare solo Na+ e K+ (un vecchio termine per kainato che veniva utilizzato era quisqualato). Questi recettori per il glutammato tendono a depolarizzare la cellula (il potenziale di utilizzo di questa corrente mista è intorno a 0 mV). Il recettore NMDA è di un solo tipo ed è abbastanza particolare: perché? - è attivato dal glutammato ma in presenza di glicina, quindi la glicina è un co-attivatore. - oltre a far passare Na+ e K+, lascia passare anche Ca2+. Il Ca2+, però non transita subito insieme agli altri ioni, perché, normalmente, quando la membrana si trova allo stato di riposo, i canali per MNDA sono bloccati da Mg2+. Il potenziale negativo all’interno della cellula fa si che lo ione Mg2+ entri nel poro del canale e lo blocchi. Affinché il canale NMDA risulti funzionante è necessario che il potenziale all’interno della cellula aumenti rispetto al valore di riposo, cioè che rimanga un pò depolarizzato. A questo punto il tappo dovuto ballo ione Mg2+ viene sbloccato, Mg2+ fuoriesce dal canale e Na+, K+ e Ca2+ sono liberi di transitare. L’attivazione dei canali NMDA avviene in presenza di glutammato e di glicina, a patto che il potenziale di membrana sia depolarizzato. Il legame del glutammato al canale NMDA, se il potenziale della cellula è ad un valore di riposo, non fa aprire il canale, bisogna aspettare che la membrana si depolarizzi (vedremo che l’attivazione della membrana sarà dovuta all’attivazione dei canali non-NMDA). L’altra classe di recettori per il glutammato sono i recettori metabotropici. Sono anch’essi caratterizzati dallo stesso schema per tutti gli altri tipi di recettori metabotropici. L’azione dei

Vediamo un pò più nel dettaglio quali sono le due classi di recettori per un neurotrasmettitore molto importante per il sistema nervoso centrale: il glutammato (neurotrasmettitore eccitatorio per eccellenza del S.N.C.). Il glutammato convoglia dalla periferia verso l’encefalo tutte le sensazioni (tutti i neuroni coinvolti nelle modalità sensitive utilizzano glutammato), è il neurotrasmettitore per eccellenza nelle vie discendenti (a livello del midollo spinale ed in varie aree a livello della corteccia e delle regioni sottocorticali). Il glutammato possiede due recettori in entrambe le categorie: sia ionotropici sia metabotropici. I recettori ionotropici del glutammato, essendo ionotropici, sono dei canali ionici.

Nell’ambito dei recettori ionotropici, il glutammato possiede due tipi diversi di recettori. Un primo tipo si chiama non-NMDA, ed un secondo prende il nome di NMDA. Il nome deriva dalla sostanza utilizzata per bloccare l’attività di questi recettori: la N-metil-Daspartato. Quale è la differenza sostanziale? (vedremo poi quali sono le funzioni che questa differenza va ad influire nell’ambito del S.N.C.)

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recettori metabotropici per quello che riguarda i secondi messaggeri è diversa; ad esempio: ci sono due classi R1 ed R5 (che vedremo poi bene in farmacologia). Questi due tipi di recettori metabotropici per il glutammato si chiamano mGluR.. ed il numero che indica la forma, danno luogo alla produzione di P3-Dacilglicerolo. Invece le isoforme dalla 2 alla 8 fanno diminuire la concentrazione di AMPc. Sono sempre sistemi secondo messaggero, però il secondo messaggero è utilizzato in maniera differente (ricordiamo, in particolar modo, le isoforme dalla 2 alla 8). Un ultimo tipo di recettore metabotropico per il glutammato è l’mGluR4. Risulta essere atipico e scoperto di recente a livello di alcune cellule gustative; pare che sia il responsabile di una quinta categoria di sapori (sapore tipico del glutammato monosodico). mGluR4 sarebbe la base molecolare della sensazione del sapore che ha il glutammato monosodico (utilizzato come additivo in tutti i cibi, a livello industriale, per aumentare il sapore). Tutto ciò sembrerebbe a carico del recettore, che percepisce il glutammato non tanto come neurotrasmettitore ma come sostanza chimica che darà poi origine ad una sensazione di sapore.

Rispetto ad un tipico contatto sinaptico notiamo che la fibra che giunge al muscolo, fibra che parte da un motoneurone α, non forma un solo bottone sinaptico, ma perde la guaina mielinica, si sfiocca e si divide in tanti rami, ognuno dei quali presenta degli ingrossamenti chiamati varicosità o bottoni presinaptici; ciascuna varicosità è un terminale presinaptico. Anziché avere un solo terminale presinaptico ne ha in media un centinaio.

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE O PLACCA MOTRICE Passiamo ora ad analizzare una sinapsi molto importante, sia per la funzione che svolge, sia perché è stata la prima in cui è stata identificata, dal punto di vista molecolare, la proteina recettore a livello delle membrana postsinaptica. Questa sinapsi è la giunzione neuromuscolare o placca motrice. È di fondamentale importanza per la fisiologia perché rappresenta il punto di contatto fra il motoneurone e le fibra muscolare striata. La placca motrice media l’attività elettrica del motoneurone e la fa diventare contrazione muscolare. Per questo motivo presenta delle caratteristiche che sono leggermente diverse rispetto alle sinapsi che sono presenti fra i neuroni. Analizziamo: - è una struttura macroscopicamente visibile, poiché presenta delle dimensioni che possono essere rilevate ad occhio nudo (le più grandi possono arrivare ad un 1 mm circa di diametro). - l’arrangiamento della membrana presinaptica e di quella postsinaptica è diverso rispetto alle altre sinapsi (dovuto alla funzione che deve svolgere).

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Un’altra differenza è riscontrabile a livello della membrana postsinaptica. In figura 10-1 osserviamo una sezione della fibra muscolare all’altezza della placca motrice. Notiamo la varicosità, precedentemente descritta, e la membrana postsinaptica che (attenzione!) non è un neurone ma una fibra muscolare. Qual è la differenza rispetto alle altre sinapsi tra i neuroni? Queste replicature normalmente non ci sono; può esserci un minimo di invaginazione ma non come a livello della placca motrice. A cosa serve avere tutto questo sistema di ripiegature sotto ad ogni varicosità? Serve per aumentare la superficie di contatto tra il terminale presinaptico ed il terminale postsinaptico (fra neuroni, normalmente non vi è tutta questa necessità). Come sono disposti i recettori a livello della placca motrice? Il terminale presinaptico secerne un solo tipo di neurotrasmettitore che è l’ACh; l’ACh è, di conseguenza, il neurotrasmettitore per eccellenza della placca motrice. Innanzitutto, notiamo che lo spessore dello spazio intersinaptico è un pò più grande rispetto a quello delle sinapsi veloci, che abbiamo detto essere tra i 20 e 40 nm (nella placca motrice siamo intorno a 100 nm di spessore): questo spazio non risulta essere vuoto o riempito solamente di liquido, ma è presente una matrice extracellulare composta da fibre collagene e proteoglicani. Adese a queste si trovano alcune molecole di acetilcolinesterasi, enzima che idrolizza l’ACh. L’ACh per raggiungere il terminale postsinaptico deve farsi strada attraverso queste fibre collagene provviste di acetilcolinesterasi. Passiamo alla disposizione dei canali ionici: si trovano sia in cima alle replicature sia sul fondo di queste. Vediamo un po’ più nel dettaglio com’è arrangiata la placca motrice: il recettore per l’ACh è di tipo ionotropico, viene chiamato nicotinico perché viene attivato dalla nicotina. Esso è localizzato ad altissima densità sulla cresta delle replicature, quindi più vicino possibile alla membrana presinaptica, zona di rilascio del neurotrasmettitore. Esiste un altro tipo di canale ionico sul fondo delle replicature; il canale ionico per il Na+ voltaggio-dipendente. Perché? Poiché nel muscolo abbiamo la generazione di un potenziale d’azione. Il recettore per l’ACh non è in grado di dare origine ad un potenziale d’azione (gli unici canali in grado di dare origine ad un potenziale d’azione sono i canali sodio voltaggio-dipendente). Dal momento che tutta la struttura di questa sinapsi è predisposta ad aumentare l’area di contatto e ad ottimizzare l’affetto del rilascio di ACh, localizzando i canali sodio

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voltaggio-dipendenti in fondo alle replicature, risulterà che saranno presenti a livello della membrana postsinaptica (ciò non avviene in un normale neurone), ma senza sottrarre spazio ai canali recettori per l’ACh che invece devono trovarsi immediatamente sotto ai siti di rilascio. Cosa succede quando l’ACh viene rilasciata a livello del terminale presinaptico? Il disegno rappresenta uno dei primi esperimenti che sono stati condotti sulla placca motrice.

fenomeno analogo. Se sommiamo i picchi notiamo un andamento di tipo esponenziale). Perché la variazione del potenziale di membrana diventa sempre meno cospicua? Perché si propaga in maniera passiva e quindi è attenuata dalla costante “spazio”. Dal momento che la funzione di questa sinapsi è portare a soglia il muscolo e dare origine ad una contrazione, la contrazione deve svilupparsi in maniera simultanea lungo tutta la fibra. Questa propagazione passiva è troppo attenuata per far si che alla destra del grafico in figura sia osservata sicuramente la soglia. Partiamo da un potenziale di membrana che è di circa – 90 mV (un po’ più negativo, medialmente, rispetto a quello dei neuroni) e dobbiamo essere sicuri di portare a soglia tutta la fibra. Una pura propagazione passiva della grande depolarizzazione che si verifica a livello della placca motrice non è sufficiente per portare a soglia le estremità più distali della fibra. Dal momento che una fibra muscolare è innervata da una sola placca motrice, diventa poco probabile che si riesca a portare a soglia simultaneamente tutta fibra perché la depolarizzazione si propaga in maniera passiva. Ecco perché il muscolo necessita dei canali sodio voltaggiodipendenti a livello della placca motrice; questa depolarizzazione (sotto la placca motrice) porterà a soglia la membrana e genererà un potenziale d’azione a livello della membrana postsinaptica della placca motrice che si propagherà simultaneamente lungo tutta la fibra. Solo in questo modo si riesce ad eccitare tutta la fibra. Si verificherà un’entrata di ioni sodio ed una fuoriuscita di ioni potassio. Il potenziale di membrana dal suo valore di riposo al massimo potrà raggiungere il potenziale di equilibrio di questa corrente mista che, essendo composta da sodio e potassio, risulterà attorno agli 0 mV. Man mano che ci spostiamo (ci allontaniamo) il valore massimo potrebbe scendere sotto soglia. Avendo un potenziale d’azione che si propaga lungo tutta la fibra, le depolarizzazione viene innescata dal potenziale di placca (dal rilascio di ACh) e poi prosegue a carico dal potenziale d’azione sostenuto dai canali sodio voltaggio-dipendenti. Vediamo ora come è fatto questo potenziale di placca:

La fibra muscolare è abbastanza lunga da permettere l’inserimento di diversi elettrodi di registrazione, e la fibra che esce dal motoneurone è abbastanza grande da poter essere stimolata direttamente, mediante un elettrodo. Quindi è possibile registrare l’attività di questa sinapsi fornendo noi stessi degli stimoli. Nel disegno possiamo notare la presenza di un filamento che depolarizza il terminale presinaptico, in modo tale da poter rilasciare ACh; notiamo poi la presenza di una serie di elettrodi che registrano il potenziale di membrana a varie distanze dal sito di rilascio dell’ACh. Notiamo inoltre la registrazione elettrica di ciò che succede. La massima variazione del potenziale di membrana si ha in corrispondenza della placca motrice, dove è stata rilasciata ACh che si è legata ai propri recettori. Man mano che ci si allontana dalla placca motrice l’aumento del potenziale di membrana diventa sempre meno consistente (abbiamo già analizzato un

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postsinaptico che è di circa 0.4 mV; ci sono circa 2000 molecole di neurotrasmettitore all’interno di una vescicola. Questa quantità di neurotrasmettitore è chiamata quanto. Il suo effetto a livello della membrana postsinaptica è quello di depolarizzare la membrana di 0,4 mV. Il rilascio di neurotrasmettitore è un fenomeno che prende il nome di quantale perché aumentando l’intensità di stimolazione della fibra vengono fatte fondere un numero sempre crescente di vescicole. Dal momento che ogni vescicola rilascia lo stesso numero di molecole di neurotrasmettitore sarà come sommare tante volte l’effetto quantale di una vescicola di neurotrasmettitore. Invece, andando a stimolare in maniera molto blanda il terminale presinaptico, si sfrutta il rilascio di un certo numero di vescicole; in questo caso si tratterà di alcune vescicole che vengono rilasciate in seguito a delle stimolazioni molto lievi. A livello postsinaptico, il potenziale di membrana assume solo dei valori che sono multipli del valore del rilascio quintale (esempio: se un quanto di neurotrasmettitore depolarizza la membrana di 0,4 mV e se vengono rilasciate due vescicole, il potenziale postsinaptico si depolarizza di 0,8 mV; se invece ne vengono rilasciate, tre di 1,2 mV); non ci sono valori intermedi. È per questo che viene indicato sistema quantale (perché assume soltanto dei valori multipli del valore di base). Questo concetto è valido per tutte le sinapsi (sia fra neuroni, sia a livello della placca motrice). Quale è la differenza fondamentale fra il neurone e la placca motrice? La placca motrice è la sinapsi tra il motoneurone α e la fibra muscolare. Questa sinapsi non ha il compito di stabilire se stimolare il muscolo e dare origine alla contrazione perché la decisione è già stata presa dal motoneurone. Al motoneurone convergono molte vie, discendenti, ascendenti e locali. Nel momento in cui il motoneurone da origine ad un potenziale d’azione deve avvenire la contrazione muscolare. La placca motrice è progettata in modo tale da risultare infallibile (non può permettersi di non dare origine ad una contrazione muscolare quando le viene comandato). Dal momento che un singolo quanto di neurotrasmettitore depolarizza la membrana di 0,4 mV, e noi dobbiamo essere sicuri, per avere una sinapsi infallibile, che si vada sopra-soglia (partendo da -90 mV), dobbiamo avere una depolarizzazione di almeno 50/60 mV.

In questo caso abbiamo dei livelli di membrana in seguito a delle stimolazioni molto basse del terminale postsinaptico. Che cosa succede? Il neurotrasmettitore è contenuto all’interno delle vescicole a livello del terminale presinaptico. Queste vescicole, quando il potenziale d’azione giunge a livello del terminale presinaptico, vengono rilasciate perché aumenta la concentrazione di ca2+ a livello del terminale presinaptico. La concentrazione di ca2+ aumenta perché la depolarizzazione, portata dal potenziale d’azione, fa aprire i canali ca2+ voltaggio-dipendenti. Le vescicole contengono un numero abbastanza costante di molecole di neurotrasmettitore. Si è notato, registrando l’attività spontanea di rilascio (ogni tanto, spontaneamente, una vescicola si fonde con la membrana presinaptica e rilascia il proprio contenuto), che si verifica una depolarizzazione del potenziale

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Quali sono i requisiti tali per cui siamo sicuri che nel momento in cui viene rilasciata ACh si arriverà sempre a soglia? Dobbiamo aumentare enormemente il numero di quanti che vengono rilasciati in seguito ad un singolo potenziale d’azione che arriva sul terminale presinaptico. Come facciamo ad avere questa certezza? Nei modi sopra descritti: gran numero di varicosità, centinaia di terminali presinaptici che scaricano tutti contemporaneamente, alta densità di canali per l’ACh presenti a livello del fondo delle replicature. In seguito all’arrivo di un solo potenziale d’azione viene rilasciato un numero di quanti tale per cui il potenziale postsinaptico eccitatorio della placca motrice (potenziale di placca) è di + 70 mV; da – 90 mV porta il potenziale di membrana a -20 mV (ampiamente oltre soglia). Questi 70 mV, se dividiamo per 0.4 mV, corrispondono a più di un centinaio di vescicole rilasciate in seguito ad un singolo potenziale d’azione. Nei neuroni, normalmente, non è così; in seguito all’arrivo di un singolo potenziale d’azione vengono rilasciati una decina di quanti. Quindi il potenziale di membrana postsinaptico si può depolarizzare, al massimo, di 4 mV (ampiamente sotto soglia). La differenza fondamentale quindi è che la placca motrice, dal momento in cui deve risultare una sinapsi infallibile deve fornire un potenziale postsinaptico eccitatorio, sicuramente, oltre soglia (potenziale di placca); normalmente, ciascuna sinapsi fra neuroni, da origine ad una depolarizzazione di circa 4 mV. Da sola non sarà sufficiente per portare a soglia la membrana postsinaptica. Da qui deriva la necessità del verificarsi di un fenomeno, l’integrazione sinaptica (vedi oltre), che fa si di cercare di sommare insieme tutti questi eventi di rilascio di neurotrasmettitore e portare la membrana a soglia.

Notiamo dei tracciati che mostrano come è possibile capire quali sono gli ioni responsabili della depolarizzazione della membrana postsinaptica o della sua iperpolarizzazione (perché, abbiamo già visto, esistono due tipi di potenziale postsinaptico; uno eccitatorio, EPSP; ed uno inibitorio). Dal momento che abbiamo detto che la corrente ionica dipende sia dalla conduttanza sia dalla forza motrice, come facciamo a capire quale sia la corrente ionica responsabile dei due tipi di potenziale postsinaptico? Vengono fatti degli esperimenti in cui viene fissato e mantenuto costante il potenziale di membrana e, in seguito, si fornisce il neurotrasmettitore. Possiamo registrare la corrente che attraversa la membrana. Se il potenziale di membrana risulterà uguale al potenziale di equilibrio di questa corrente, nonostante i canali ionici vengano aperti, non ci sarà nessuna forza motrice utile per poter trasportare gli ioni e quindi non avremo nessuna corrente ionica (tutto ciò deriva dalla legge di Ohm). Con questo tipo di esperimento si è notato che i potenziali postsinaptici eccitatori sono dovuti ad una corrente che ha come potenziale di equilibrio un valore intorno allo 0. L’unica corrente

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che possiede questo potenziale di equilibrio è la corrente mista di ioni Na e K. Sia nella placca motrice che altrove i potenziali postsinaptici eccitatori sono dovuti ad una corrente mista di ioni Na e K che passano attraverso canali differenti. Per il potenziale postsinaptico inibitorio, il discorso è differente, dove il rilascio di un neurotrasmettitore (come ad esempio GABA o Glicina) da origine, non ad una depolarizzazione della membrana, ma ad una iperpolarizzazione della membrana. In questo caso, sempre attraverso lo stesso metodo sperimentale, si è notato che in realtà il potenziale di equilibrio è attorno a -80 mV (dipende dalla cellula). Uno ione che può possedere un potenziale di equilibrio attorno a -80 mV può essere il Cl- (più frequentemente), a volte è il K+. Il potenziale postsinaptico inibitorio, che è una variazione in negativo del potenziale della membrana postsinaptica, è dovuto, nella maggior parte dei casi, ad una “corrente cloro”, e, con minor frequenza (dipende dal tipo di recettore presente) da una “corrente potassio”. È questo un modo per andare a capire quali sono gli ioni responsabili di questi fenomeni. Abbiamo accennato al fatto che nelle sinapsi fra i neuroni non si è in grado di portare a soglia la membrana postsinaptica in seguito ad uno stimolo dovuto ad un singolo potenziale d’azione. Ecco perché i neuroni possiedono una serie di meccanismi per integrare fra di loro tutte le sinapsi che ricevono e “tirar fuori” una media di tutti questi segnali. L’integrazione sinaptica è la descrizione dei meccanismi che i neuroni utilizzano per sommare fra di loro eventi sinaptici diversi. Se consideriamo, per esempio, che ad un motoneurone convergono circa un migliaio di bottoni presinaptici, il lavoro che esso deve svolgere per unire tutti gli input è notevole. Nonostante ciò i meccanismi con cui vengono integrati questi segnali sono puramente passivi (le basi sono: costante di tempo e costante di spazio). I meccanismi di integrazione sinaptica sono il fondamento di come funziona un neurone, cioè di come esso unisce gli input sinaptici provenienti dalle numerose cellule che lo circondano. I sistemi di integrazione sinaptica sono quattro e sono: - sommazione temporale - sommazione spaziale - convergenza - divergenza

1. sommazione temporale: (vedi figura 11-12 A) notiamo una cellula postsinaptica, di cui andremo a registrare il potenziale di membrana, e una cellula presinaptica, che verrà stimolata (da noi) e darà origine al rilascio del neurotrasmettitore. La prima traccia rappresenta la corrente sinaptica, cioè la corrente che entra attraverso i canali postsinaptici. Sotto: potenziale della membrana della cellula postsinaptica in due casi differenti; primo caso: cellula che possiede una lunga costante di tempo (τ = resistenza di membrana X capacità di membrana); cosa significa possedere una lunga costante di tempo? Il potenziale di membrana varia lentamente nel tempo, caricandosi, e diminuisce lentamente nel tempo, scaricandosi. Giunge il primo stimolo (primo rilascio di neurotrasmettitore): il potenziale di membrana si depolarizza e si ripolarizza lentamente secondo la propria costante di tempo. Vi sarà poi un secondo rilascio di neurotrasmettitore (perché noi andiamo a stimolare nuovamente la cellula): il neurotrasmettitore, nuovamente, si legherà al proprio recettore; la membrana postsinaptica si depolarizza a partire da un valore che è più positivo di quello di riposo perché, nel frattempo, il potenziale di membrana non è ancora tornato al suo valore di riposo (la costante di tempo è molto lunga). In questo modo la cellula può sommare i due eventi sinaptici, perché il secondo evento sinaptico, che darà origine alla stessa depolarizzazione che ha dato origine al primo (sono di uguale intensità), incontra il potenziale di membrana, sulla cellula postsinaptica, che non ha il suo valore di riposo (ma risulta essere più positivo, perché “sta ancora tornando indietro” dall’evento di rilascio precedente). È probabile che sommando tanti eventi di questo tipo si possa arrivare a soglia, generando il potenziale d’azione (nello schema raggiunge il valore di soglia immediatamente dopo il secondo potenziale postsinaptico). Invece una cellula che possiede una costante di tempo molto più breve non è in grado di sommare questi due eventi, come mai? (guardando la figura) notiamo: - primo rilascio di neurotrasmettitore; prima depolarizzazione; la costante di tempo diventa sufficientemente veloce che il potenziale di membrana diminuisce velocemente al suo valore di riposo; quando arriva il secondo rilascio di neurotrasmettitore il potenziale della

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cellula postsinaptica è di nuovo al suo valore di riposo (non c’è niente da sommare); si ripartirà dal punto di partenza. Come fa ad essere portata a soglia la cellula che non è in grado di sommare tutti questi eventi? Ha bisogno di una sequenza di sommazione molto più elevata rispetto alla prima. Con una frequenza di stimolazione più elevata il secondo rilascio di neurotrasmettitore sarebbe sempre più vicino al primo; cosa vuol dire? Arriveremmo ad avere un nuovo rilascio di neurotrasmettitore dove il potenziale di membrana non è ancora tornato al suo valore di riposo. La prima cellula, che possiede una costante di tempo lunga, viene portata a soglia da una frequenza di stimolazione bassa; la cellula con la costante di tempo breve, viene portata a soglia solo se la frequenza di stimolazione è più alta.

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Ecco come possono essere attivati alcuni gruppi di neuroni di relè (vie ascendenti). Se la frequenza di stimolazione delle fibre sensoriali che provengono dalla periferia è bassa, solo alcune cellule dei nuclei di relè verranno eccitate, perché avranno una costante di tempo lunga. Altre cellule avranno bisogno di una frequenza di stimolazione più alta per poter essere eccitate ed arrivare a soglia. È questo un meccanismo

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che sta alla base della selettività di attivazione di alcuni neuroni piuttosto che altri. Questo meccanismo è assolutamente passivo, ma fondamentale per il funzionamento complessivo dei neuroni. sommazione spaziale: (vedi figura 11-12 B) notiamo sempre la presenza della cellula nervosa da cui registriamo il potenziale di membrana; questa volta però disponiamo di due cellule presinaptiche. Sommare spazialmente significa sommare due eventi di rilascio di neurotrasmettitore simultanei delle due cellule prese in considerazione. Dallo schema notiamo che le cellule (a,b) rilasciano il neurotrasmettitore; noi andremo ad osservare il potenziale di membrana a livello del soma, vicino al cono di emergenza. Osserviamo ancora due cellule con caratteristiche passive diverse,vale a dire: la prima possiede una costante di spazio lunga (λ = resistenza di membrana/resistenza assoplasmatica) ; la seconda invece dispone di una costante di spazio breve. - primo caso: costante di spazio lunga; significa che la caduta del potenziale di membrana in funzione della distanza dal sito di rilascio di neurotrasmettitore (in questo caso) risulta essere molto attenuata; essa raggiunge il 36 % del valore di salto massimo molto più in là nello spazio. Cosa succede? Avendo una costante di spazio lunga il valore di potenziale di membrana si ripercuote a livello di b perché si trasmette in maniera assolutamente passiva. Ma, sempre a causa della costante di spazio lunga, a livello di b il potenziale di membrana sarà ancora abbastanza elevato; quando anche b scarica, avremo che scarica non su di un potenziale di membrana che si trova al suo livello di riposo, ma ad un potenziale positivo. È più facile che questi due eventi si sommino e che si possa arrivare a soglia. - secondo caso: la costante di spazio è corta: il potenziale di membrana postsinaptico eccitatorio che si genera si attenua moltissimo; non abbiamo più un aumento significativo del potenziale di membrana perché è attenuato fortemente. Il rilascio di neurotrasmettitore avviene su di un potenziale di membrana che poco è

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lontano dal suo valore di riposo e quindi non può essere sommato in maniera efficace per portare a soglia la cellula. Anche qui notiamo un meccanismo assolutamente passivo che da origine a due risposte completamente diverse; anche questo meccanismo è sfruttato dai neuroni per poter integrare fra di loro gli input sinaptici. La sommazione spaziale è all’origine del fatto che normalmente le sinapsi inibitorie su di un neurone sono quelle asso-somatiche più vicine al cono di emergenza. Perché? Perché il potenziale postsinaptico eccitatorio, l’EPSP, può portare il potenziale di membrana a 0 mV al massimo; quindi fa fare un grande salto al potenziale di membrana (6080-90 mV, dipende da quanto è il potenziale di riposo). Questo salto avviene, ad esempio, a livello di un dendrite, e si propaga in maniera passiva fino al cono di emergenza. Se la costante di spazio è lunga, arriva al cono di emergenza ed è poco attenuato. Al contrario, il potenziale postsinaptico inibitorio è in grado di generare un salto di una ventina di mV (dal potenziale di riposo della cellula, -60,-80 mV, fino al minor potenziale possibile di equilibrio per il potassio, - 97 mV). Questo salto di potenziale è sempre molto più piccolo rispetto al primo. Se le sinapsi inibitorie fossero come quelle eccitatorie, renderebbero molto meno rispetto a quelle eccitatorie perché, a parità di costante di spazio, il Δ V della sinapsi inibitoria è molto più piccolo della sinapsi eccitatoria. Dal momento che le inibizioni sono più importanti rispetto alle eccitazioni dei neuroni, per ovviare questa differenza, in tutti i neuroni le sinapsi inibitorie si propagano molto vicine al cono di emergenza. In questo modo, questa più piccola differenza di potenziale è attenuata meno, essendo più vicina al cono di emergenza (zona in cui dobbiamo osservare l’effetto). Se le sinapsi inibitorie fossero distribuite come le sinapsi eccitatorie, sui prevalentemente dendriti, renderebbero sempre molto meno, perché ogni sinapsi eccitatoria porterebbe ad un potenziale di membrana di + 70 mV, ogni sinapsi inibitoria lo porterebbe verso il basso ma di 30 mV; per ovviare a questo inconveniente e quindi per disporre di un “pareggio” (anche se in realtà il sistema è più spostato verso l’inibizione piuttosto che l’eccitazione), non potendo

aumentare questo salto di potenziale, perché il limite minimo è dato dal potenziale di equilibrio del potassio, si gioca sulla vicinanza rispetto alla zona di innesco, che è quella che conta veramente.

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A parità di λ (costante di spazio), se le sinapsi inibitorie sono più vicine alla zona di innesco, questa differenza di potenziale di 30 mV è meno attenuata. Ecco perché, normalmente, a livello somatico, specialmente in prossimità del cono di emergenza, sono concentrate le sinapsi di tipo inibitorio. convergenza: (figura A “sotto”) esempio: motoneurone α, midollo spinale. Il motoneurone α riceve un numero variabile (1000 circa) di contatti sinaptici, alcuni di natura eccitatoria, altri di natura inibitoria (inibitorio: più vicino possibile al cono di emergenza). Il sistema della convergenza fa si che diverse vie convergano sulla via spinale comune (media un effetto comune a tutte le vie). Per quanto riguarda il motoneurone α: possono essere le vie discendenti dirette o indirette dei circuiti locali, inibitorie o eccitatorie che vanno a terminare sul motoneurone, il quale, se portato a soglia, comanderà la contrazione delle fibre muscolari con cui prende contatto sinaptico. divergenza: (figura B “sotto”) ha significato opposto rispetto alla convergenza. Avremo una singola fibra, inibitoria o eccitatoria, che, anziché prendere contatto sinaptico con una sola cellula, prenderà contatto sinaptico con più cellule postsinaptiche. Questo è un sistema molto comune alle vie dolorifiche; tutti quanti avremo provato a pungerci un dito

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con uno spillo e a “ritirare” tutto il braccio spontaneamente; vi è una sproporzione fra il numero di fibre sensoriali che sono state eccitate dalla puntura dello spillo ed il numero di motoneuroni che sono stati attivati per flettere tutto il braccio. Con la punta dello spillo, di pochi μn di diametro, abbiamo stimolato un paio di fibre; la risposta automatica è stata quella di flettere il braccio stimolando qualche centinaio di motoneuroni. Come è possibile che due fibre noscicettive afferenti riescano a comandare la contrazione di un centinaio di motoneuroni? Divergendo su di essi. Il meccanismo della divergenza è utile quando bisogna comandare un effetto importante a partire da un numero di fibre ridotto. La singola fibra divergendo, in questo caso su più motoneuroni, fa si che, se stimolata, possa far contrarre un intero braccio. Questi ultimi due sistemi si possono rinvenire un po’ ovunque e possono rimediare a funzioni differenti.

Partiamo dal fenomeno più semplice: il post-tetanico. Che cosa è? È l’aumento dell’ampiezza del potenziale postsinaptico eccitatorio se la cellula postsinaptica viene stimolata da dei potenziali di rilascio del neurotrasmettitore piuttosto intensi, con una certa frequenza e per un certo periodo di tempo (vedi grafico). In ascissa notiamo il tempo (min) a partire dalla stimolazione tetanica della cellula postsinaptica; abbiamo indotto un rilascio di neurotrasmettitore da parte della cellula presinaptica con una certa frequenza (ventina/trentina di Hertz, rilasci al secondo) per un determinato tempo; inoltre, ad intervalli temporali, è stata data una singola stimolazione alla cellula postsinaptica, che è andata ha registrare il potenziale postsinaptico eccitatorio, paragonato all’ampiezza che aveva in controllo (prima della stimolazione tetanica); in seguito la cellula è stata stimolata e, a distanza variabile, è stata data una stimolazione unica sviluppando ancora il potenziale postsinaptico eccitatorio. Si è notato un andamento (in %) che rispetto all’ampiezza del controllo, a parte una flessione iniziale, in seguito a risposta di un singolo rilascio di neurotrasmettitore, risulta essere maggiore. Questo fenomeno dura una decina di minuti circa. Cosa vuol dire? Dopo la stimolazione tetanica della fibra, cioè dopo averla stimolata con una frequenza di potenziale d’azione molto alta, la fibra risponde in maniera molto più aumentata rispetto alla sua risposta normale in controllo. In risposta allo stesso rilascio di neurotrasmettitore dopo la stimolazione tetanica la fibra postsinaptica risponde con un potenziale post sinaptico eccitatorio molto più ampio; questo fenomeno ha bisogno del ca2+ a livello extracellulare. In presenza di calcio questo fenomeno è molto più pronunciato. Perché serve il calcio? A cosa è dovuto questo fenomeno? Sono due aspetti che hanno a che fare con un tipo di canale ionico che abbiamo già visto. Questo canale è il canale NMDA per il glutammato. Perché? Perché, durante il treno di potenziale d’azione, il potenziale di membrana rimane sufficientemente depolarizzato a lungo da permettere al Mg2+ di uscire dal canale e di attivarlo. Una volta che il canale risulta attivato, riceve glutammato e fa entrare calcio, il calcio si accumula nella cellula e, tramite l’attivazione di alcune vie di fosforilazione, fosforila i recettori per il glutammato, fa in modo che questi rimangano aperti per un periodo di tempo più lungo; tutto questo contribuisce ad aumentare il potenziale

POTENZIAMENTO POST-TETANICO, FACILITAZIONE, LTP Incominciamo ad osservare alcuni aspetti più evoluti del funzionamento dei neuroni del sistema nervoso centrale. Tre fenomeni: potenziamento post-tetanico, facilitazione, LTP. Sono fenomeni che hanno una funzione fondamentale nei processi cognitivi e di apprendimento a tutti i livelli, sia dal punto di vista motorio sia dal punto di vista cognitivo vero e proprio. Sono dovuti a tutti quei meccanismi molecolari, visti fino ad ora, che sono alla base del funzionamento dei neuroni.

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postsinaptico eccitatorio. Questa è una prima forma di memoria della cellula. Perché? Perché dopo la stimolazione tetanica la cellula risponde in maniera diversa rispetto a prima. È come se si ricordasse di essere stata stimolata in maniera elevata. La risposta che noi otteniamo con la prima stimolazione tetanica dipende dalla stimolazione tetanica stessa. Questo fenomeno non è duraturo ma si esaurisce nell’arco di una decina di minuti.

Questo protocollo sperimentale modifica la forza con cui l’aplysia ritrae le branchie. In figura 65–1 B notiamo il particolare della sinapsi presa in considerazione: sinapsi fra il neurone sensitivo che proviene dal sifone, quello che proviene dalla coda ed il motoneurone che comanda i muscoli delle branchie. Cosa succede? Se si tocca delicatamente il sifone, inizialmente l’aplysia ritrae un pochino le branchie; se si continua a toccare il sifone in maniera blanda, non aggressiva, l’aplysia si adatta e non ritrae più le branchie (si è abituata a questo stimolo non nocivo). Se però, contemporaneamente allo stimolo non

Il passo successivo, un po’ più complicato, è il fenomeno che viene chiamato facilitazione sinaptica; il potenziamento post-tetanico è un meccanismo che ha a che fare con la cellula postsinaptica; il meccanismo di facilitazione sinaptica è un meccanismo presinaptico, in cui la cellula postsinaptica non fa altro che ricevere quello che è l’editor della facilitazione. Il meccanismo è stato studiato nei dettagli non nell’uomo ma nella lumaca di mare, l’aplysia californica, perché possiede delle sinapsi con neurotrasmettitori del tutto simili a quelle umane e perché la “circuiteria” dei neuroni è molto più semplice rispetto a quella dell’uomo. L’aplysia, come tutti gli animali con le branchie esterne, se viene “solleticata” ritrae le branchie per proteggerle. Nella figura successiva notiamo che chi ha fatto l’esperimento è andato a stimolare delicatamente un’altra parte dell’animale, il sifone, piccolo condotto carnoso, sopra le branchie, utilizzato per espellere l’acqua marina e le deiezioni; contemporaneamente si fornisce anche uno stimolo nocivo (elettrico) sulla coda.

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nocivo sulla coda, l’aplysia ritrae le branchie e se si pone poi uno stimolo non nocivo, ritrae le branchie ed è necessario del tempo affinché le branchie vengano nuovamente riespanse. È cambiata la risposta muscolare ad uno stimolo non nocivo; ciò che prima non induceva nessun tipo di movimento (per abitudine) tramite l’associazione dello stimolo non nocivo con quello nocivo, si è trasformato in una risposta opposta ed esagerata rispetto a quella che è l’entità dello stimolo. Si dice che la trasmissione sinaptica nei confronti del motoneurone è stata facilitata. Che cosa succede quando si stimola contemporaneamente sifone e coda? Si ha un rilascio di neurotrasmettitore da parte del terminale sinaptico che va ad agire sul bottone sinaptico. Questa è una di quelle sinapsi che abbiamo catalogato come asso-assoniche. Attenzione: queste sinapsi non avvengono in mezzo agli assoni; di solito avvengono sul terminale presinaptico di un’altra cellula. Questa cellula non rilascia un neurotrasmettitore come il glutammato, rilascia serotonina (il meccanismo che vedremo funziona così anche nell’uomo). La serotonina si lega ad un sistema a secondo messaggero. Il sistema a secondo messaggero in realtà è duplice perché vengono prodotti sia AMPc che D-acilglicerolo. Cosa succede se il rilascio di serotonina è tale per cui vengono innescate attivamente le due vie (dopo una serie di stimolazioni nocive ripetute sulla coda, in modo tale che l’attivazione di queste vie sia massimale)? Attraverso la via dell’AMPc aumenta la concentrazione di AMPc in cellula; questo va ad aumentare la proteinchinasi-A. La proteinchinasi-A svolge una triplice attività: 1. fosforilare, bloccare i canali potassio voltaggio-dipendenti; la PKA viene attivata, fosforila il canale potassio voltaggiodipendente e lo blocca. Bloccare un canale potassio voltaggiodipendente vuol dire rendere più difficile la ripolarizzazione di un potenziale di membrana in seguito ad un potenziale d’azione. 2. fosforilazione di alcune di quelle proteine che vengono implicate nella fusione di vescicole di neurotrasmettitore; queste proteine, se fosforilate, aumentano la propria attività. A parità di depolarizzazione, in seguito a questa fosforilazione verranno rilasciate un numero maggiore di vescicole. 3. fosforilare un tipo di canale ca2+ voltaggio-dipendente in modo tale che questo rimanga aperto per più tempo.

nocivo, le si dà una scossettina sulla coda (stimolo “nocivo”) e si continua ad accoppiare stimolo non nocivo sul sifone e stimolo

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potenziale d’azione lungo questa via, la risposta, in termini di rilascio di neurotrasmettitore, è molto più elevata rispetto a prima. Perché? Entra più calcio (i canali rimangono aperti per più tempo), è molto più efficiente a livello del sistema di fusione delle vescicole, perché le proteine sono fosforilate e più efficienti; la ripolarizzazione della membrana è più lenta perché i canali per il K+ voltaggio-dipendenti sono chiusi. Questa è la facilitazione sinaptica. È un fenomeno unicamente presinaptico, perché una sinapsi (nel nostro caso serotoninergica), attraverso i propri recettori, è andata ad aumentare l’efficienza di un’altra sinapsi (glutammatergica). L’attivazione dell’altra via, che tramite il D-acilglicerolo attiva la PKC, agisce anch’essa sia sui canali calcio che sulle vescicole allo stesso modo. Abbiamo descritto nel dettaglio la prima via, gli effetti dovuti alla PKC della seconda via sono gli stessi. La differenza rispetto al potenziamento postsinaptico è che questo fenomeno è presinaptico ed è innescato, non dall’aumento della frequenza di scarica dello stesso terminale sinaptico a dall’intervento di un’altra via, esterna, che agisce in qualche modo sul primo bottone sinaptico (facilitazione). L’esito finale di tutto si chiama LTP (potenziamento a lungo termine); è un argomento ancora non dibattuto, ma molto investigato perché si è iniziato a parlare di LTP a livello cellulare a partire dai primi anni novanta. La sua importanza sta nel fatto che rappresenta il meccanismo molecolare di base dei fenomeni di apprendimento e di memoria; tutta la nostra facoltà di apprendere, la facoltà di immagazzinare informazioni a lungo termine, dipende dall’innesco di questo meccanismo. Senza questo (ci sono persone che per dei deficit genetici, mancano di alcune componenti di questo meccanismo) non si ha la possibilità di consolidare la memoria (cioè che il ricordo, sia motorio sia cognitivo, permanga per un tempo prolungato). È un fenomeno molto studiato in una regione particolare dell’encefalo, l’ippocampo (nel lobo temporale, si occupa infatti del consolidamento della memoria). Ciò che noi andiamo a vedere è la sinapsi fra i prolungamenti delle cellule della regione CA3 con le cellule della regione CA1 dell’ippocampo. La prima sinapsi che analizziamo mostra una fibra afferente che giunge dalle cellule della regione CA3 dell’ippocampo ed il dendrite di una cellula postsinaptica della regione CA1; la sinapsi è di tipo

Queste tre azioni che hanno un fine comune (prima: blocco dei canali K+ voltaggio-dipendenti; seconda: aumento dell’attività di fusione delle vescicole; terza: aumento di apertura dei canali per il ca2+ voltaggio-dipendenti): nel momento in cui arriva un nuovo

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glutammatergica (noteremo: vescicole piene di glutammato, recettori per il glutammato, AMPA – kainato, NMDA); se il rilascio di neurotrasmettitore da questa cellula è debole, il potenziale di membrana non diventa positivo per un tempo sufficientemente lungo tale da sbloccare il recettore per l’NMDA; quando, o la frequenza di scarica di questa fibra aumenta o, in maniera concomitante, arriva altro rilascio di neurotrasmettitore simultanei (sommazione spaziale/temporale), allora il potenziale di membrana di questa cellula rimane depolarizzato per un tempo sufficientemente lungo per “sbloccare il Mg2+”.

Cosa succede? Il ca2+ entra in cellula ed incomincia ad accumularsi; il disegno non è fatto a caso, la sinapsi è del tipo asso-dendritica ma avviene su quella che è chiamata spina, rigonfiamento del dendrite. Il terminale presinaptico non arriva sul corpo del dendrite, ma arriva su di una espansione a forma di bottone del corpo del dendrite che si chiama spina (tipico dei neuroni dell’ippocampo, e di alcune regioni dell’encefalo).

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Abbiamo detto che, o per l’aumento di frequenza delle cariche della fibra o per l’arrivo, in maniera concomitante di altri potenziali postsinaptici di altre spine dello stesso dendrite, il potenziale di membrana rimane polarizzato per un certo periodo di tempo sufficiente ad aprire il canale NMDA. A questo punto entra il ca2+ in cellula. Aumenta la concentrazione del ca2+, ma a livello della spina (non è un fenomeno che coinvolge tutta la cellula). La spina è fatta in maniera tale da cercare di mantenere locali i fenomeni che lì avvengono. L’effetto immediato è l’attivazione di una ca2+/calmodulina, che a sua volta attiva 2+ ca /calmodulinchinasi, la PKC e una tirosinachinasi. Sono diverse proteine che in ultima analisi vanno a fosforilare i canali non-NMDA per il glutammato. La fosforilazione di questi canali fa aumentare il loro tempo di apertura. Significa che i potenziali postsinaptici eccitatori sono più ampi rispetto a prima; la cellula incomincia a ricordarsi che è stata stimolata con una certa intensità. La novità è che l’attivazione della PKC e della tirosinachinasi probabilmente attivano gli NOsintasi, che sintetizza assido di azoto. L’ossido di azoto è un mediatore sinaptico sui generis: in primo luogo perché un gas; inoltre perché trasmette un’informazione per via metabolica dalla cellula postsinaptica a quella presinaptica (l’ossido d’azoto, era stato classificato insieme all’ATP, dicendo che però risultava essere un po’ particolare). Esso è particolare perché viene prodotto quando aumenta il ca2+ all’interno della cellula; il ca2+ aumenta dopo che sono stati sbloccati i canali NMDA e la cellula è stata stimolata per un certo tempo, ad una certa frequenza, ad una certa intensità, e non si esplica a livello della membrana della cellula postsinaptica, ma, essendo un gas molto liposolubile, diffonde attraverso le membrane e va ad agire a livello delle cellula presinaptica. Si chiama sistema retrogrado di trasferimento dell’informazione, perché va contro a quello che è il normale flusso dell’informazione da cellula presinaptica a cellula postsinaptica. LTP, potenziamento a lungo termine, è un fenomeno che coinvolge inizialmente la cellula postsinaptica ed in seguito anche la cellula presinaptica. l’effetto dell’ossido di azoto a livello della membrana presinaptica è il punto “poco chiaro” di tutto il sistema.

Ciò che si sa è che l’effetto finale è quello di aumentare il rilascio di neurotrasmettitore. È un’azione “facilitante” dell’ossido d’azoto nei riguardi del neurotrasmettitore. Fino ad ora abbiamo notato l’aumento del ca2+, l’aumento dell’attività dei recettori ionotropici non-NMDA per il glutammato e la produzione dell’ossido di azoto. Se la stimolazione finisce qui il ca2+ non entrerà più, poiché, se il potenziale di membrana torna al suo valore di riposo per un sufficiente periodo di tempo, il Mg2+ tappa il recettore per l’NMDA, diminuisce la concentrazione di ca2+ ed il tutto si arresta. Il potenziamento dell’attività sinaptica dura per una decina di minuti circa. Se invece la stimolazione ad alta frequenza continua per più tempo, allora l’aumento della concentrazione di ca2+ all’interno della spina incomincia a farsi sentire anche fuori (nel dendrite); ecco il motivo per cui il fenomeno è considerato a livello della spina: questo sta a significare che la stimolazione perdura nel tempo. Se la stimolazione intensa dura parecchio tempo allora il ca2+ incomincia a diffondersi in maniera significativa anche all’esterno. A livello del dendrite, sulla membrana (ma non nella spina) è situata la adenilatociclasi. Viene attivata dalla ca2+/calmodulina, produce AMPc. L’AMPc attiva tutta una serie di proteine e un fattore traduzionale che si chiama Creb1. Questo fattore promuove la sintesi di nuove proteine. Un fenomeno inizialmente elettrico, che è il potenziale postsinaptico eccitatorio, da origine ad una sintesi di nuove proteine. Vengono sintetizzate tutte le proteine necessarie a costruire una nuova sinapsi (nuovi accettori per il glutammato… tutto il patrimonio di proteine che serve per costruire una nuova spina). Che cosa succede? Quando la stimolazione si è protratta nel tempo, nel giro di ore, questa neosintesi di proteine di canali ionici darà origine alla formazione di una nuova spina dendritica, la quale richiamerà un nuovo terminale sinaptico. In questo momento, di fatto, la sinapsi è potenziata in modo stabile. Come mai? Ora anziché avere una sola spina, ne abbiamo due (l’attività quindi risulta aumentata); inoltre creare dal nulla una nuova sinapsi, fa si che questa memoria non sia dovuta a mediatori che poi spariscono. Questa via risulta facilitata in maniera perenne.

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L’effetto del rilascio del neurotrasmettitore, visto che entrambe le sinapsi derivano dalla stessa cellula, è aumentato in maniera indefinita. LTP è la base dei fenomeni di apprendimento e di memoria a lungo termine. Come facciamo a ricordarci per tutta la vita certe nozioni, certi movimenti? C’è una parte di memoria che noi trascuriamo (probabilmente quella più rilevante), che è la memoria implicita (il cervelletto ha un ruolo assolutamente predominante in tutto questo). Perché alcuni circuiti, a livello dell’ippocampo ed in altre aree cerebrali, vengono modificati in questo modo? esistono delle modificazioni perenni a carico delle sinapsi che fanno si che esistano dei circuiti preferenziali attraverso cui corre l’informazione e, in qualche modo (non ancora ben chiaro), fa si che noi possiamo ricordare come compiere i movimenti. È molto più complesso di come è stato spiegato, ma fondamentale per capire i processi evoluti e piuttosto complicati dell’encefalo.

Dividiamo in recettori in: meccanorecettori, recettori che rispondono ad uno stimolo meccanico, a energia meccanica; quindi abbiamo: meccanorecettori tattili, fonorecettori, recettori dell’equilibrio, propriocettori (informano, dal punto di vista meccanico, come si trovano le varie parti del corpo); viscerorecettori (esempio: recettori di parete dei seni carotidei (vedi sistema circolatorio) che rilevano la pressione sanguigna) che però, a tutti gli effetti,traducono in energia meccanica; fotorecettori che, come stimolo specifico, hanno la luce; i chemiorecettori, che come stimolo specifico hanno sostanze chimiche; abbiamo chemiorecettori olfattivi,ed alcuni viscerorecettori, come ad esempio i glomi carotidei (rispondono al Ph per esempio); termorecettori, alcuni sono viscerorecettori (ad esempio alcuni neuroni che si trovano a livello dell’ipotalamo,rispondono direttamente alla temperatura del tessuto dell’ipotalamo); propriocettori che rilevano la temperatura ma in un ambito normale; nocicettori che rilavano la temperatura quando questa esce dal suo ambito normale (<10 C° o >45 C°). Un’ultima classe di recettori che nell’uomo non sono ancora stati trovati, ma che in altre specie sono stati già descritti, sono gli elettrorecettori, cellule in grado di recepire dei campi elettrici e dei campi magnetici; sono sicuramente presenti nei pesci elettrici (anguilla elettrica…) e nel muso dello squalo martello (elettrorecettori presenti in corrispondenza del muso, necessari per individuare le prede che non vede ma avverte dal punto di vista elettrico). Parole sacre: L’energia dello stimolo specifico che suscita la risposta nel recettore non è assolutamente energia che genera ed ottiene l’impulso nervoso. L’impulso nervoso è il potenziale d’azione, l’energia che genera e sostiene il potenziale d’azione è il potenziale elettrochimico degli ioni che non ha niente a che vedere con l’energia dello stimolo, che è in grado di dare origine al potenziale d’azione a livello del recettore. È come dire che l’energia meccanica che io impiego per schiacciare un bottone ed accendere le luce non è l’energia che tiene accesa una lampadina; l’energia che tiene accesa la lampadina è l’energia elettrica, quella che fornisco io è quella meccanica necessaria per accendere l’interruttore. Localizzazione dei recettori: a seconda di dove sono localizzati possono ricevere stimoli dall’ambiente interno o dall’ambiente

RECETTORI: CLASSIFICAZIONE Cominciamo analizzare i recettori, parlando della loro classificazione. Come vengono classificati? Si classificano secondo due tipologie: a seconda dello stimolo specifico e a seconda della loro localizzazione. Che cosa è lo stimolo specifico? Lo stimolo specifico è quella modalità di stimolazione di un recettore che da origine ad una risposta con il minimo di energia possibile. Traduciamo: i fotorecettori dell’occhio, come stimolo specifico, hanno la luce. La luce è quella modalità di stimolazione del fotorecettore che ottiene risposta dal fotorecettore con il minimo di energia possibile. Un pugno in un occhio ci fa vedere le stelle, nel senso vero della parola, perché si vedono dei lampi di luce. L’energia meccanica del pugno ha stimolato il fotorecettore perché abbiamo visto le stelle, ma non uno stimolo specifico, perché l’energia meccanica necessaria per farci vedere le stelle con un pugno in un occhio è molto superiore a quella che la luce fornisce. Qualsiasi tipo di recettore risponde se l’energia somministrata è esagerata, la specificità sta nel fatto che ci sono diversi tipi di recettori specifici per certe forme di stimolazione perché,quella forma di stimolazione, sarà quella che con una minima energia è in grado di dare origine ad una risposta.

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esterno; gli esterocettori ovviamente sono localizzati in maniera tale da recepire degli stimoli provenienti dall’ambiente esterno; gli enterorecettori invece sono localizzati in maniera tale da recepire informazioni dall’ambiente interno; a seconda di dove essi sono collocati nell’organismo prendo tre nomi diversi: viscerorecettori (per quanto riguarda i visceri); recettori dell’equilibrio, che hanno una localizzazione loro, particolare, nell’orecchio medio (sacculo, otricolo e tre canali semicircolari); i propriorecettori, localizzati a livello delle articolazioni e della muscolatura scheletrica (informazioni, meccaniche, relativamente alla posizione delle leve articolari e allo stato di contrazione e di tensione dei muscoli).

La seconda disposizione che possiamo trovare invece è che il nostro recettore sia costituito da una cellula di senso secondaria che prende contatto con una cellula di senso primaria che è sempre un neurone però attraverso una sinapsi elettrica. In questo caso (vedi figura) la cellula nervosa di senso secondaria può essere un neurone ma può essere anche un altro tipo di cellula, non necessariamente un neurone. La cellula di senso primaria è sempre un neurone, ed è quello il cui corpo è ospitato all’interno dei gangli delle radici dorsali dei nervi spinali. L’accoppiamento fra queste due cellule avviene mediante una sinapsi di tipo elettrico. Un esempio di tutto ciò sono le cellule dei canali semicircolari del sacculo e dell’otricolo (cellule cigliate), cellule di senso secondarie, accoppiate elettricamente alla cellula di senso primaria, la quale va a formare il nervo vestibolare. Solo la cellula di senso secondaria possiede la zona recettoriale, cioè possiede tutto quel macchinario proteico, di canali ionici ecc…necessario a tradurre le stimolo in un segnale elettrico. Ciò che prima era a carico della cellula di senso primaria, adesso è a carico della cellula di senso secondaria. È la cellula di senso secondaria che traduce lo stimolo in un segnale elettrico. Questo segnale elettrico passa, attraverso la sinapsi elettrica, e giunge alla prima regione utile in grado di dare origine ad un potenziale d’azione che appartiene alla cellula di senso primaria, prima zona che possiede canali di Na2+ voltaggio dipendenti. Perché esistono sistemi sensoriali di questo tipo? Perché la traduzione dello stimolo può risultare talmente complessa da richiedere una cellula intera con delle strutture particolari e con un metabolismo particolare, in modo da far si che lo stimolo venga efficacemente tradotto in un segnale elettrico (ciò che si vedrà quando studieremo la traduzione nei canali semicircolari, sacculo ed otricolo). Rispetto alla prima situazione, non è una questione di canali ionici ma è una questione di come è arrangiato l’intero

ANATOMIA DEI RECETTORI Ci sono tre categorie secondo cui le cellule sensoriali sono arrangiate. La prima (la più semplice) sostiene che la cellula recettoriale è, di fatto, una cellula nervosa che termina in maniera assolutamente libera in un tessuto; è una semplice terminazione nervosa sensitiva. Ad esempio il corpuscolo del Pacini (possiede lamelle intorno, a struttura accessoria; non sono quindi toccate dal recettore); un esempio più semplice sono le fibre nocicettive, terminazioni libere nei vari tessuti. N.B.: ricordare che C. d P. rappresenta una cellula sensitiva con terminazione libera nonostante esso abbia le lamelle. Come è fatta questa semplice terminazione nervosa sensitiva? È costituita da una cellula che si chiama cellula di senso primaria che è la stessa cellula nervosa che ha il proprio corpo cellulare, il pirenoforo, nei gangli dorsali delle radici spinali, che poi proietta al midollo spinale; una regione di questa cellula nervosa è chiamata zona recettoriale e ospita il patrimonio di canali ionici e strutture che devono tradurre lo stimolo specifico in fenomeno elettrico; sarà una regione di questa cellula che possiederà tutto il sistema molecolare (canali ionici, ma nono solo..) atto a tradurre in un segnale elettrico lo stimolo che viene ricevuto. Accanto a questa, ci sarà una zona (tratteggiata in rosso) che è il primo punto in cui è possibile generare un potenziale d’azione. Esso è distinto dalla zona recettoriale. Una porzione di membrana ospita le strutture per tradurre lo stimolo, un’altra porzione di membrana invece ospita i canali ionici di sodio voltaggio dipendenti che danno origine al potenziale d’azione se vengono portati a soglia.

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metabolismo,affinché vi sia una traduzione fedele di uno stimolo, in questo caso, meccanico in fenomeno elettrico.

Due nozioni fondamentali: 1. potenziale del recettore 2. potenziale generatore Sono due aspetti molto importanti per la fisiologia sensoriale. Con il termine potenziale del recettore si definisce la variazione del potenziale di membrana della regione recettoriale di un recettore. Nel primo caso, il potenziale del recettore è la variazione del potenziale di membrana della zona recettoriale in seguito alla ricezione dello stimolo. Negli altri due casi, il potenziale del recettore, è il potenziale di membrana della cellula di senso secondaria, quando questa recepisce lo stimolo, perché la zona recettoriale è a carico della membrana della cellula di senso secondaria. Il potenziale del recettore si propaga: nel primo caso in modo passivo; nel secondo caso attraverso una sinapsi elettrica; nel terzo caso attraverso una sinapsi chimica. Quindi si trasferisce alla cellula di senso primaria. Il potenziale di membrana dovuto all’istaurarsi del potenziale del recettore a livello del primo punto utile che da origine al potenziale d’azione si chiama potenziale generatore. Il nome deriva dal fatto che in potenza può generare il potenziale d’azione; lo farà solo se porterà “la zona rossa” (vedi figura) oltre soglia. Possiamo avere un potenziale del recettore, ma possiamo avere un potenziale generatore che non da origine ad un potenziale d’azione perché il potenziale generatore, è il potenziale che è dovuto arrivare fino alla prima zona in grado si generare l’azione. Nel primo caso è arrivato in maniera passiva, poiché sono due regioni contigue della stessa cellula; nel secondo caso il potenziale si è propagato per via passiva attraverso la sinapsi elettrica; nel terzo caso tramite una sinapsi chimica; non è detto, quindi, che, essendoci una sinapsi chimica, il potenziale del recettore diventi un

La terza categoria di recettori, invece, prevede lo stesso tipo di cellule, quindi una cellula di senso secondaria ed un neurone di senso primaria, collegate però fra di loro per mezzo di una sinapsi chimica. Un esempio di tutto ciò sono le cellule della retina. La zona recettoriale è ancora ospitata sulle membrane della cellula di senso secondaria; si parla ancora di uno stimolo complesso che necessita di una cellula separata con un metabolismo e delle caratteristiche diverse rispetto ad una cellula di senso primaria per tradurre efficacemente lo stimolo. La zona recettoriale, è a livello della cellula di senso secondaria; lo stimolo viene tradotto in un segnale elettrico, modifica l’attività della sinapsi ed arriva alla prima zona capace di dare origine ad un potenziale d’azione, che si trova sulla cellula di senso primaria. Perché abbiamo una sinapsi chimica anziché una sinapsi elettrica? 1. affinché il flusso dell’informazione sia ben diretto (da cell. di senso secondaria a primaria). Nella sinapsi elettrica invece sappiamo che il flusso dell’informazione può variare. 2. affinché la sinapsi chimica possa essere modulata. Un sistema recettoriale basato su sinapsi chimiche, fra cellula di senso primaria e secondaria, si presta molto bene a delle elaborazioni dello stimolo prima che queste vengano convogliate verso i centri superiori. La sinapsi chimica si presta, per tutto quello che abbiamo visto, ad essere elaborata.

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potenziale generatore talmente efficace da dare origine ad un potenziale d’azione. Sono due entità che funzionalmente hanno origine diversa: il potenziale del recettore è il potenziale della parte di membrana che traduce lo stimolo; il potenziale generatore è il potenziale di membrana della parte di membrana che ha i canali Na+ voltaggiodipendenti e che può dare origine al potenziale d’azione. Il potenziale generatore dipende dal potenziale del recettore, ma non viceversa.

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