Penicilinas.2303 (nxpowerlite)

Pared celular: Penicilinas y otros β – lactámicos Farmacología 2007 Universidad de Santiago Dr. Carlos Beltrán

Penicilinas: Historia 

Descubrimiento 1928 (Fleming). Origen: Penicillium spp.



Producción comercial: Chain y Florey. En uso desde 1940, inicialmente asociado a Probenecid para disminuir la dosis



Anillo β – lactámico + tiazolidina (6 amino penicilánico) con cadena lateral que da espectro y PK



Necesidad de aumento de espectro:   

Meticilina: estafilococo Ampicilina: algunos Gramnegativos Carbenicilina: Pseudomonas

Piperacilina Amino PNC G

Penicilinas

Grampositivo

β - lactamasas Mb externa Porina

Peptidoglicano

PBP Espacio periplásmico Gramnegativo

Mecanismo de acción 

Inhibición de síntesis de peptidoglicano (todos los β – lact)   

Citoplasma: monómeros de disacáridos (N acetil glucosamina – NAG- y N acetil murámico – NAM) asociados a pentapéptidos Transporte al exterior y transglicosilación independiente de PNC Fase final de ensamblaje que da integridad a la pared por PBP enlaces cruzados por puentes amido  transpeptidación y pérdida de alanina  carboxilación menos crítica 



Acción lítica por mecanismos desconocidos que incluyen autolisis pero no se requiere lisis para la muerte bacteriana



Se requiere replicación activa para actividad

Ensamblaje final del peptidoglicano

PBP o PFP 

Familia con 4 tipos de proteínas con acción transpeptidasa



Son el 1% de las proteínas de mb. La unión de atb induce la síntesis de PBPs fijas (PBP o β – lactamasa) o solubles



Difieren en número y función entre especies lo que en parte explica el espectro de PNCs



Se numeran en orden descendente según PM     

las con PM > 50kD son esenciales las de bajo PM son carboxipeptidasas las PBP 1 son importantes en la elongación (lisis) las PBP 2 en elongación y forma bacilar (formas redondas) las PBP 3 en la división (formas filamentosas)

Acción de β – lactámicos sobre PBP

Resistencia a β - lactámicos 

β – lactamasas   



Impermeabilidad de membrana externa o bien eflujo activo  



A, B, C y D son PBPs solubles (salvo B) inactivas en la síntesis de pared celular se unen en forma covalente con el β – lactámico y lo hidrolizan con lo que se liberan y se unen a una nueva molécula las B son metalo enzimas (Zinc) que actúan por otros mecanismos

ausencia o deleción de porinas reduce entrada de β – lactámico pero no de nutrientes generalmente se asocian a producción de β – lactamasas

Cambio en la afinidad de las PBP por el β – lactámico  

producción de PBP extra con baja afinidad (PBP5 enterococo; PBP2a SAMR) mutación

Clasificación de β - lactamasas Clase Amber - Bush

Localización genética

Tipo

Grampositivos A Cromosomas Gram (-) TEM – SHV 2a,2b,2c,2e,2f Plasmidios βLEE B 3

Cromosomas Metalo β lactamasas

C 1

Cromosomas Plasmidios

D 2d

Plasmidios

Sustrato Penicilinas Cefalosporinas * Carbapenemes Todos excepto monobactames

AmpC

Penicilinas Cefalosporinas

Cloxacilinasa

Penicilinas Cloxacilina

β - lactamasas de espectro expandido 

Enzimas capaces de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas de amplio espectro y monobactámicos



Derivadas de enzimas tipo TEM y SHV



Localizadas en plasmidios y transferibles entre cepas y entre especies bacterianas



Prevalencia en aumento entre E. coli y K. pneumoniae especialmente

Prevalencia de β - lactamasas de espectro extendido en latinoamérica SITIO



BACTEREMIA



NEUMONIA



ITU





% BLEE ( BLEE / TOTAL )

E. coli 7.7 % )

( 74 / 960

25.2 %

( 23 / 91 )

HERIDA

5.9 % )

( 47 / 801

TOTAL

11.6 % )

( 21 / 181

8.1 % ( 165 / 2.033 )

K.

pneumoni ae

45.4 % ( 251 / 553 ) 36.9 % )

( 80 / 217

31.9 % )

( 53 / 166

41.8 %

( 38 / 91 )

41.1 % ( 422 / 1.027 )

3.060 CEPAS DE ARGENTINA, BRASIL, CHILE, COLOMBIA, MEXICO, URUGUAY Y VENEZUELA RECOLECTADAS DESDE 1997 A 1999 Y EVALUADAS POR MICRODILUCION ( NCCLS )

Sentry 1997 - 1999

Relevancia clínica de resistencia 

Pacientes infectados con bacterias β - LEE + tienen mayor mortalidad si reciben antibióticos susceptibles a β - LEE



Fracaso clínico mayor de 50% en pacientes con bacterias β - LEE + tratados con cefalosporinas a pesar de Kirby – Bauer sensible



Si se detecta presencia de β - LEE, penicilinas, cefalosporinas incluido cefepime, aztreonam deben ser reportadas como resistentes independiente de la susceptibilidad por Kirby – Bauer Drugs 2003; 63(4): 353-65;

J Clin Microb 2001; 39: 2206-12

Relevancia clínica de resistencia 

Efecto inóculo: CIM a cefalosporinas aumenta dramáticamente por ↑ del inóculo



Efecto inóculo puede llevar a fracaso con bacterias sensibles in vitro a cefepime o β - lactámicos + inhibidores de β - lactamasas



Ciertas infecciones como intraabdominales o endocarditis pueden tener carga bacteriana mayor a 106 a 107 UFC/ ml



Sobreproducción de β - lactamasas o asociación a ↓ de permeabilidad son factores que pueden llevar a fracaso Pediatr Inf Dis J 1997;16:s49-55

Clasificación de penicilinas 

Penicilina    



Penicilinas antiestafilocóccicas 



sólo indicadas para estafilococo; pierden eficacia para enterococo

Aminopenicilinas   



Gram (+) no productores de β – lactamasas (CIM <0.1 mcg/ ml) Neisseria spp. Espiroquetas Anaerobios Gram (+) y Gram (-) no bacteroides ni algunas Prevotella spp.

mantienen todo el espectro de PNC endocarditis, meningitis (Listeria spp.), respiratorias, orina, H pylori agregan algunas enterobacterias no productoras de β – lactamasas

Penicilinas antipseudomónicas  

carboxipenicilinas: menos activas contra enterococo ureidopenicilinas

CIM para las principales penicilinas Penicilina Amoxicilina Cloxacilina Piperacilina Neumococo

0.01

0.02

0.04

0.02

S pyogenes

< 0.01

0.02

0.04

0.02

Estafilococo

> 25

> 25

0.4

25

Enterococo

3

1.5

> 25

1.5

Clostridium sp

0.5

0.05

> 0.5

0.05

Bacteroides sp

32

32

> 500

32

E coli

100

3

> 1000

8

Klebsiella sp

> 400

200

> 1000

16

Pseudomonas sp

> 500

> 500

> 1000

16

Neumococo

Enterococo

Pseudomonas spp.

Farmacología de las penicilinas 

Absorción VO PNC G y antipseudomónicas no se absorben  PNC V y amoxicilina tiene buena absorción y ampicilina y antiestafilocóccicas parcial 

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Distribución amplia excepto SNC, ojo, próstata, páncreas  inflamación meníngea la aumenta a 1 a 10% 

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Unión a proteínas 



Vida media 



variable; alta para PNC y antiestafilocóccicas

corta; ≤ 1 hora

Eliminación principalmente renal (probenecid – ajuste con HD)  también metabolismo hepático y excreción biliar (antiestafilocóccicas) 

Reacciones adversas 

Hipersensibilidad desde rash a anafilaxis severa  ácidos peniciloico y penicilánico son determinantes mayores pero hay menores. Actúan como haptenos ligados a proteínas  IgE: reacciones anafilácticas pero también dermatitis, vasculitis y enfermedad del suero  las principales PNC y ampicilina 



Hematológicas

neutropenia reversible; anemia hemolítica es rara  disfunción plaquetaria con carboxipenicilinas 



Renales e hidroelectrolíticas

nefritis intersticial con antiestafilocóccicas  hipokalemia por sobrecarga sódica con PNC y carboxipenicilinas 



SNC 



Gastrointestinales 



convulsiones por PNC y ampicilina impiden uso intratecal diarrea por Clostridium difficile por ampicilina

Hepáticas

Carbapenemes: Farmacología 

Derivados de tienamicina (Streptomyces cattleya)



Carbono por azufre en 1; doble enlace entre C2 – C3 y configuración trans en C6 (estabilidad β – lactamasas)



Sin absorción VO. Niveles algo más bajos: ± 60 μg/ml pero 150 μg/ml para Erta (S = CIM 8 μg/ ml)



V1/2 corta: 1 hora. Administración c/ 6 – 8 horas. Erta 4 horas (c/ 24 horas)



Penetración a tejidos: 10 – 30%



Excreción renal y lisis por DHP renal (imipenem). Mero y Erta tiene anillo pirrolidínico en R2 que les da estabilidad



Mero radical diferente C2: menos epileptógeno

Carbapenemes: Acción y resistencia    

Penetración por OprD: imipenem más dependiente Alta resistencia a β - lactamasas, aún βLEE Unión a PBP de alto PM de Gram (+) y Gram (-) 2 y 1A Mecanismos de resistencia:  No expresión de OprD (imipenem): Pseudomonas aeruginosa  Eflujo activo Mex A – Mex B (meropenem): BGGNF  Metalo β - lactamasas: Stenotrophomonas maltophilia  Carbapenemasas no metaloenzimas A y C: Pseudomonas aeruginosa  Δ PBP: SAMR, Enterococcus spp, Acinetobacter baumanii

Diferencias entre carbapenemes 

Espectro similar salvo ertapenem que no actúa contra BGNNF



Imipenem algo más activo contra Gram (+) y Meropenem contra Gram (-)

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Vida media larga y niveles más altos para Ertapenem



RAM similares salvo vómitos (infusión rápida) y convulsiones para Imipenem

Carbapenemes: limitaciones 

Resistencia intrínseca:     



Resistencia adquirida:   

 

Enterococcus spp resistente a β - lactámicos Staphylococcus aureus meticilino resistente Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Clostridium difficile

Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Enterobacterias

Monoterapia en neumonía por P. aeruginosa Imipenem en infecciones del SNC

Monobactámicos 

Muchas bacterias producen monobactames

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Aztreonam único de uso clínico (Chromobacterium violaceum)

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β – lactámicos monocíclicos resistentes a β – lactamasas salvo C

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Espectro exclusivo contra Gramnegativos por unión sólo a PBP 3 de estas bacterias

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Sin absorción VO; peak 60 mcg/ ml; V ½ 2 horas y eliminación renal

Inhibidores de β - lactamasas 

Ácido clavulánico y derivados de ácido penicilánico: sulbactam y tazobactam

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Actividad antibacteriana débil salvo Neisseria spp. y Acinetobacter baumannii

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Potentes inhibidores suicidas de β lactamasas grupos A y D plasmidiales y cromosomales (incluso βLEE) con lo que devuelven actividad al antibiótico coformulado

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Equivalentes en espectro siendo clavulánico el más potente, sulbactam el de mayor espectro y tazobactam el más balanceado



Tienen V ½ de 1 hora, peak altos, buena penetración tisular (sólo tazobactam en LCR) y escasas RAM