Principios (nxpowerlite)

Principios de la terapia antimicrobiana: mecanismos de acción, espectro y resistencia Farmacología 2007 Universidad de Santiago Dr. Carlos Beltrán

Historia 

> 2.500 años atrás: China – Grecia: uso de semillas, vino, hierbas con propiedades antimicrobianas



1900s: arsénico (Salvarsan), bismuto



1936: sulfas



1940s: penicilina y estreptomicina

Elección de un antibiótico: agente 

Identificación del agente:    



Examen directo: Gram o Ziehl Nielsen y presencia de leucocitos Cultivos (antes de inicio de tratamiento) Inmunológicos: antígenos, anticuerpos Material genético por polimerasa en cadena

Epidemiología: 

Conocimiento de la epidemiología local y los principales agentes involucrados en el tipo de infección

Neumococo Enterococo

Pseudomonas spp.

TBC

Etiología de NAC en Chile

100%

80%

60%

44% 40%

20%

17%

20%

1%

14% 8% 3% 7% 7% 6%

S. pneumoniae H. influenzae M. pneumoniae Chlamydia Legionella Influenza A VRS hMPV Infección mixta S/agente

0% Luchsinger V et al. Dg etiológico de NAC en adultos. XXIII Sochinf, Nov 2006

Elección de un antibiótico: resistencia 

Susceptibilidad del o los agentes a antibióticos   



Kirby Bauer: sensidiscos E – test Métodos cuantitativos: 

CIM: Concentración mínima a la cual se suprime la replicación y el crecimiento bacteriano a las 18 – 24 horas



CBM: Concentración mínima que evita el recrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs

Panorama local de R de los probables agentes

Concentración sérica

Susceptibilidad cuantitativa

CBM

CIM

Concentración mínima que evita el 99,9% de recrecimiento bacteriano al subcultivar sin atbs

Concentración mínima a la cual se suprime el crecimiento bacteriano visible a 18 – 24 horas Concentración subinhibitoria: ↓ adherencia y opsonización fagocitosis y lisis

Tiempo

Elección de un antibiótico: resistencia 

Resistencia natural:   



Enterobacterias a penicilina Grampositivos a aztreonam Anaerobios a aminoglucósidos

Resistencia adquirida: plasmidios, trasposones   

Enzimas inactivadoras: β – lactamasas, inactivadoras de AG Modificación de la penetración: impermeabilidad o eflujo Modificación de sitios blanco: PBP, ADN girasa, DHF reductasa

Blancos clásicos de antimicrobianos 

Pared celular



Membrana citoplasmática



Síntesis proteica



Síntesis de ácidos nucleicos



Plegamiento de ADN

Mecanismos generales de resistencia 

Menor adquisición del antibiótico:  



Producción de enzimas inactivadoras:  



Menor expresión de porinas Eflujo activo

β - lactamasas Transferasas de aminoglucósidos: fosforilasas, adenilasas, acetilasas

Modificación de receptores:  

PBP DNA girasa

Material genético de resistencia 

Expresión (desrepresión) genes, mutación o adquisición



Selección de genes de resistencia



Diseminación de genes de resistencia 

Cromosomales



Plasmidiales



Trasposones Weinstein. Emerging Infectious Diseases 2001; 7: 188 - 191

Surgimiento de resistencia a los antimicrobianos Bacteria sensible Bacterias resistentes

Mutaciones

XX

Transferencia de genes de resistencia

Nueva bacteria resistente

xx

Exposición a antimicrobianos

xx

Cepas resistentes raras

xx

Selección de cepas resistentes a los antimicrobianos

xx

xx

xx

Cepas resistentes predominantes

Resistencia de S. pneumoniae

COLOMBIA

VENEZUELA

I = 42.8 % R = 4.8 % BRASIL I = 26.8 % R = 2.3 %

CHILE MEXICO

I = 27.3 %

I = 43.3 %

R =3–7%

R = 23.3 %

URUGUAY I = 34.6 % R = 19.2 % ARGENTINA I = 19.0 % R = 4.3 %

Resistencia de agentes causantes de infecciones nosocomiales: CDC

25 % Resistencia

10 8 6 4

20 15 10 5

2

0

0 19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00

% Resistencia

12

30

Pseudomonas aeruginosa resistente a fluoroquinolona

19 89 19 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00

14

Klebsiella pneumoniae resistente a cefalosporina de 3a generación

Pacientes de unidades de atención general Pacientes de unidades de cuidados intensivos Fuente : National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

β - lactamasas de espectro expandido 

Enzimas capaces de hidrolizar penicilinas, cefalosporinas de amplio espectro y monobactámicos



Derivadas de enzimas tipo TEM y SHV



Localizadas en plasmidios y transferibles entre cepas y entre especies bacterianas



Prevalencia en aumento entre E. coli y K. pneumoniae especialmente

Relevancia clínica de resistencia 

Pacientes infectados con bacterias β - LEE + tienen mayor mortalidad si reciben antibióticos susceptibles a β - LEE



Fracaso clínico mayor de 50% en pacientes con bacterias β - LEE + tratados con cefalosporinas a pesar de Kirby – Bauer sensible



Si se detecta presencia de β - LEE, penicilinas, cefalosporinas incluido cefepime, aztreonam deben ser reportadas como resistentes independiente de la susceptibilidad por Kirby – Bauer Drugs 2003; 63(4): 353-65;

J Clin Microb 2001; 39: 2206-12

Relevancia clínica de resistencia 

Efecto inóculo: CIM a cefalosporinas aumenta dramáticamente por ↑ del inóculo



Efecto inóculo puede llevar a fracaso con bacterias sensibles in vitro a cefepime o β - lactámicos + inhibidores de β - lactamasas



Ciertas infecciones como intraabdominales o endocarditis pueden tener carga bacteriana mayor a 106 a 107 UFC/ ml



Sobreproducción de β - lactamasas o asociación a ↓ de permeabilidad son factores que pueden llevar a fracaso Pediatr Inf Dis J 1997;16:s49-55

Estrategias para prevenir la aparición de resistencia 

Uso racional de antibióticos:  

Uso empírico y de - escalamiento Antibióticos profilácticos



Control de antimicrobianos



Uso en dosis óptimas



Uso asociado en ciertas condiciones



Rotación de antibióticos

Elección de un atb: hospedero 

Edad:    



Aclorhidria 5% (20 – 29) vs 35% (>60). absorción de penicilina y ↓ de ketoconazol ↓ función renal: niveles de imipenem (convulsiones) y AG (ototoxicidad) ↓ función hepática: daño por HIN 0,3% (20 – 34) vs 2,3% (> 50). En RN síndrome gris por cloranfenicol y kernicterus por sulfas Toxicidad acumulativa y mayor riesgo de sensibilización por usos previos

Factores genéticos:  

Acetiladores rápidos de HIN: incidencia de polineuropatía Déficit de G6PDH: hemólisis por sulfas, furantoínas, cloranfenicol

Elección de un atb: hospedero 

Gestación:    



Teratogenicidad: β – lactámicos, macrólidos y anti TB no Toxicidad fetal o materna: tetraciclinas dentición e hígado graso Penetración a la leche: sulfas kernicterus o hemólisis PK: volumen de distribución y ↓ niveles plasmáticos

Velocidad de eliminación: 

Ajuste de dosis con falla renal: Penicilina e imipenem: convulsiones; piperacilina: alt. plaquetarias  AG: toxicidad de VIII par  Tetraciclinas: contraindicadas por acentuación de la uremia 





Ajuste de dosis con falla hepática: macrólidos, lincosaminas, cloranfenicol, metronidazol, anti TB y azólicos

Interacciones farmacológicas:  

Rifampicina metabolismo y ↓ niveles de anticoagulantes Cloranfenicol e inhibidores de proteasa ↓ metabolismo y T1/2

Elección de un atb: hospedero 

Sitio de infección: el factor más importante     

El antibiótico requiere alcanzar y superar varias veces la CIM en el sitio de infección (penetración) Niveles plasmáticos >> niveles en el sitio salvo macrólidos Unión a proteínas plasmáticas disminuye penetración pero es rápidamente reversible y tiene poca importancia práctica Los atbs liposolubles (cloranfenicol, rifampicina, trimetoprim) son más difusibles a nivel de membranas (SNC) que los polares (AG) Existen sitios críticos para la penetración de antibióticos:      

SNC: cefalosporinas 3ª y 4ª G, cloranfenicol, sulfas, rifampicina Vegetaciones en endocarditis (biofilm). Las bacterias modifican su metabolismo y ↓ susceptibilidad a antibióticos Hueso Próstata Tejidos desvitalizados y pus: inactiva AG Cuerpos extraños. Biofilm y alteración de mecanismos inmunes locales

Elección de un antibiótico 

Agente, resistencia natural y adquirida



Características clínicas e inmunes del hospedero Sitio de infección

 

Características del antibiótico: espectro, toxicidad, impacto en resistencia futura, costo



Farmacocinética y penetración a tejidos; concentración dependientes y dependientes de tiempo



Farmacodinamia

Antibiótico

e

Sensibilidad

un

m

in

Fa rm ac oc

a

st

in ét ic a

ci da To xi

ue

sp

ón ci

Re

ec

f In

d

Paciente

Bacteria Farmacodinamia

Uso asociado de antibióticos 

Prevención de la aparición de resistencia:   



TBC: mutaciones cromosómicas Staphylococcus aureus: R rápida a rifampicina Helicobacter pylori

Infecciones polimicrobianas:   

Intrabdominales y pélvicas Pie diabético Neumonía nosocomial



Tratamiento inicial y de – escalación posterior



Reducción de toxicidad por disminución de dosis



Sinergia

Sinergia

Antagonismo

Efecto aditivo

(A+B) > A + B

(C+D) < C + D

(E+F) = E + F

Sinergia 

Endocarditis por enterococo   



Infecciones por Pseudomonas aeruginosa:   



Se ha objetivado reducción de mortalidad

Neutropenia febril: 



Mecanismo similar de sinergia Mayor eficacia clínica también atribuible a ↓ de R Por extensión se hace con quinolonas

Shock séptico por Klebsiella spp.: 



Penicilina (ampicilina) + gentamicina (estreptomicina) salvo R de alto nivel a AG (> 2.000 mcg/ ml) Β – lactámico daña la pared y ↑ entrada de AG Por extensión estreptocóccicas (ttos cortos) y estafilocóccicas

Menor mortalidad con agente sensible a ambos antibióticos

Sulfas – trimetoprim: 

Doble acción en metabolismo bacteriano de folatos

Uso asociado de antibióticos 

En general se sobreutilizan

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Puede haber antagonismo   



Eventos adversos  

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Menos relevante in vivo que in vitro pero puede ser más significativo con compromiso inmune Bactericida (penicilina) + bacteriostático (tetraciclina) Mayor inducción de β – lactamasas (2 β – lactámicos)

+5% de RAM a antibióticos en hospitales Asociados aumenta el riesgo y se dificulta individualización

Aumentan los costos