когнитивныeнарушении.pdf

СОДЕРЖАНИЕ

РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

ПСИХИАТРИЯ / НЕВРОЛОГИЯ

2016

СОДЕРЖАНИЕ

В.В. Верещагин. Двери Тимура (Тамерлана). 1871–1872. Холст, масло, 213×168. Государственная Третьяковская галерея, Москва

НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ 6

Проблема когнитивных нарушений в клинической практике – С.В. Прокопенко, Е.Ю. Можейко, Т.Д. Корягина, Т.С. Анай-оол, Е.Г. Шанина, М.М. Петрова

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ 11 Совершенствование психиатрической помощи детскому и подростковому населению Москвы (вопросы организации и терапии) – Е.Л. Усачева, О.Ф. Панкова, П.В. Безменов, Т.П. Тарасова, А.В. Абрамов, И.В. Дорина 19 Гормональная терапия эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне – О.А. Шидловская, Е.Д. Белоусова

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ 24 Фармакотерапия рассеянного склероза: лечение обострений, иммуномодулирующая терапия – М.А. Курапов, Я.В. Власов

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 28 Тревожные расстройства у детей и подростков – Н.Н. Заваденко 35 Психосоматические соотношения у пациентов гастроэнтерологического стационара – Л.В. Ромасенко, В.М. Махов, И.М. Пархоменко, Т.В. Турко, Л.Н. Угрюмова

41 Особенности формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией в амбулаторной практике (натуралистическое исследование) – Л.Н. Горобец, В.С. Буланов, А.В Литвинов 46 Новые возможности оптимизации терапии депрессий в геронтопсихиатрической практике – Я.Б. Калын , С.И. Гаврилова, Т.П. Сафарова, О.Б. Яковлева, В.С. Шешенин, В.В. Корнилов, Е.С. Шипилова

КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА И РЕКОМЕНДАЦИИ 55 Острый периферический вестибулярный синдром: возможности купирования – О.В. Зайцева, А.Ф. Хирнеткина, К.В. Оверченко

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ 59 Эффективность и безопасность ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве – А.В. Ушкалова, Е.А. Ушкалова

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ 65 Мексидол: современные аспекты фармакокинетики и фармакодинамики – А.В. Щулькин ФАРМАТЕКА — 2016

1

СОДЕРЖАНИЕ

Правила оформления подписки на журнал “Фарматека” через издательство Если вы оформляете подписку на юридическое лицо, перечислите деньги платежным поручением. Если вы оформляете подписку на частное лицо, вы можете оплатить подписку почтовым переводом или через Сбербанк, используя форму ПД-4.

Педиатрия

2

Гастроэнтерология / Гепатология

3

Репродуктивное здоровье

4

Пульмонология / ЛОР / ОРВИ /

Период подписки

Цена, руб.

Журнал “Фарматека”

Один номер из №№1–20 2017

221,00

Журнал “Фарматека”

Январь-июнь №1–10 2017

2210,00

Инфекционные заболевания / Иммунология 5

Эндокринология

6

К конгрессу “Человек и Лекарство”

7

Неврология / Ревматология

8

Онкология

9 10

Кардиология / Неврология Поликлиника

11

Педиатрия

12

Репродуктивное здоровье

13

Кардиология / Неврология

14

Пульмонология / ЛОР / ОРВИ /

• • • •

Название издания

Тематический план выхода специализированных № выпусков журнала в 2016 году 1

В платежном документе (платежном поручении или форме ПД-4) нужно указать: точный адрес доставки, включая почтовый индекс; период подписки; контактное лицо; контактный телефон.

Инфекционные заболевания / Иммунология

ООО “Бионика Медиа”, 117452, г. Москва, Чонгарский бульвар, д. 9 ИНН 7726645530, КПП: 772601001, Р/с 40702810238110013468 в ПАО Сбербанк России г. Москва, БИК: 044525225 к/с 30101810400000000225

Адрес редакции: 117420, г. Москва, а/я 1 ООО “Бионика Медиа” журнал “Фарматека” тел./факс редакции: (495) 332-02-68, 334-43-88 E-mail: [email protected] [email protected]

15

Гастроэнтерология / Гепатология

16

Эндокринология

подписка и распространение:

17

Онкология

18

К XI Национальному конгрессу терапевтов

19

Неврология / Ревматология

(495) 332-02-63 E-mail: [email protected]

20

Терапевтический практикум

2

www.pharmateca.ru

ФАРМАТЕКА № 20 — 2009

ОТ РЕДАКЦИИ

РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ Председатель — Ю.Б. Белоусов, д.м.н., проф., чл.-корр. РАН Е.С. Акарачкова – д.м.н. Е.Л. Насонов – д.м.н., проф., Ю.А. Александровский – д.м.н., проф. чл.-корр. РАН Ю.Г. Аляев – д.м.н., проф.,чл.-корр. РАН В.С. Никифоров – д.м.н., проф. А.С. Аметов – д.м.н., проф. С.Г. Пак – д.м.н., проф., М.Б. Анциферов – д.м.н., проф. чл.-корр. РАН Д.М. Аронов – д.м.н., проф. Н.Н. Потекаев – д.м.н., проф. Г.П. Арутюнов – д.м.н., проф. В.Н. Прилепская – д.м.н., проф. А.А. Баранов – д.м.н., проф., В.Е. Радзинский – д.м.н., проф. академик РАН – д.м.н., проф. А.П. Рачин - д.м.н., проф. И.Г. Бакулин – д.м.н., проф. В.В. Садовский – д.м.н., проф. Е.А. Белоусова – д.м.н., проф. И.А. Самылина – д.м.н., проф., А.Ф. Вербовой – д.м.н., проф. чл.-корр. РАН П.Н. Власов – д.м.н., проф. А.А. Свистунов – д.м.н., проф. М.Г. Глезер – д.м.н., проф. В.П. Сметник – д.м.н., проф. Л.А. Горячкина – д.м.н., проф. А.А. Спасский – д.м.н. Д.В. Дупляков – д.м.н., проф. Е.А. Ушкалова – д.м.н. А.А. Зайцев – д.м.н., проф. В.В. Фомин – д.м.н., проф. Д.А. Затейщиков – д.м.н., проф. (первый зам. председателя) И.Н. Захарова – д.м.н., проф. Б.Д. Цыганков – д.м.н., проф. С.К. Зырянов – д.м.н., проф. И.Е. Чазова – д.м.н., проф. Л.П. Кисельникова – д.м.н., проф. А.Г. Чучалин – д.м.н., проф., Ю.А. Крестинский – зам. председателя академик РАН М.В. Леонова – д.м.н., проф. С.В. Шалаев – д.м.н., проф. И.В. Маев – д.м.н., проф., чл.-корр. РАН М.В. Шестакова – д.м.н., проф. Н.А. Мухин – д.м.н., проф., академик РАН И.С. Явелов – д.м.н., проф. Л.С. Намазова-Баранова – д.м.н., проф. И.о. Главного редактора — В.В. Фомин Научные редакторы — В.И. Соколенко, В.М. Полонский, Е.А. Куликова Ответственный секретарь — Е.В. Полякова Выпускающий редактор — Н.С. Зайцева Заведующая редакцией — Л.В. Линник Арт-директор — М.А. Лындина Корректор — Л.Ю. Андреева Художники-дизайнеры — И.А. Панова, М.И. Полякова, А.И. Смирнов Оператор верстки — Ю.В. Дорошина

Журнал российского научного медицинского общества терапевтов

УЧРЕДИТЕЛЬ: ООО «Бионика Медиа Инновации» ИЗДАТЕЛЬ: ООО «Бионика Медиа» Председатель Совета директоров — И.Г. Красивская Генеральный директор — Д.А. Огурцов Заместитель Генерального директора — А.В. Власова

www.bionika-media.ru Адрес издателя: 117420, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 57 Адрес редакции: 117420, г. Москва, а/я 1 Телефон редакции (495) 334-43-88 Факс (495) 334-22-55 http://www.pharmateca.ru E-mail: [email protected], [email protected] Подписка и распространение: Тел. (495) 332-02-63 Размещение рекламы: ООО «Бионика Медиа» Тел. (495) 786-25-57 E-mail: [email protected] Директор по продажам — В.В. Милоянина Руководитель Департамента по рекламе в медицинской прессе — А.С. Корнеев Департамент по рекламе в медицинской прессе — Н.В. Семенова, О.В. Вахромеева, А.В. Титова, Н.И. Дивлекеева, А.В. Донских, И.В. Климова, А.М. Яснова Свободная цена Издание зарегистрировано 24.03.93; перерегистрировано «Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)» ПИ № ФС77-59679 от 23.10.14 Отпечатано в ООО «Борус-Пресс» 300041, г. Тула, ул. Сойфера, д. 6 Тел. (495) 748-67-34

Подписные индексы по каталогу Роспечать: 79689 – полугодовой, 81888 – годовой. ISSN 2414-9128 (электронная версия)

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК). Индексируется в EBSCO Information Services (EBSCO). Импакт-фактор РИНЦ - 0,402 Совокупный тираж 25 350 экз. Тираж сертифицирован Национальной тиражной службой Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. Любая перепечатка статей, опубликованных в журнале, возможна только с письменного разрешения редакции.За содержание рекламных материалов редакция ответственности не несет.

В.В. Фомин, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии №1 лечебного факультета; проректор по лечебной работе ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Глубокоуважаемые коллеги! Каждое новое десятилетие приносит открытия в области медицины и меняет наше отношение и взгляды на ситуацию в целом. В 1940-х гг. общественность не желала слышать о раке, в 1980-х – о ВИЧ. В наше время появились «новые» болезни, о которых также не принято говорить открыто – психические расстройства. Это привело к тому, что миллионы пациентов не обращаются за помощью, потому что им стыдно признаться в том, что им необходима помощь специалистапсихиатра. или потому, что они не понимают, что их состояние – это болезнь, поддающаяся лечению. Многочисленные публикации ученых за последние два десятилетия свидетельствуют о неблагополучном состоянии психического здоровья детей и подростков. Часто встречающимися являются тревожные расстройства, среди детского и подросткового населения их частота варьируется от 9 до 32%. У многих пациентов тревожные расстройства долго остаются неустановленными, что влечет за собой отсутствие применения специализированной помощи и лекарственной терапии. В России невысокая обращаемость за психиатрической помощью подростков с пограничными психическими расстройствами вовсе не свидетельствует об их отсутствии, а скорее объясняется недостаточной компетентностью их родных в вопросах психического состояния ребенка либо активным протестом против получения специализированный медицинской помощи самого подростка, ведущего асоциальный образ жизни. Модернизация системы оказания психиатрической помощи детям и подросткам на основе биопсихосоциального подхода должна носить комплексный характер с учетом совершенствования лекарственного обеспечения, расширения форм психологической коррекции и социальной адаптации. Рост патологии развития детей младшего возраста требует расширения профессиональной помощи, включая смежных специалистов (психологов, логопедов, дефектологов, психотерапевтов), новых форм организации самого процесса лечения. Проблема когнитивных нарушений все чаще обсуждается в современной литературе в связи с всеобщим старением населения. В пожилом возрасте отмечена наибольшая распространенность когнитивных нарушений, ведущих к ухудшению качества жизни пациента и его общего состояния. В настоящее время активно развиваются новые методы диагностики и медикаментозной терапии когнитивных расстройств. Ведь без сомнения, нормальное когнитивное функционирование – одно из условий полноценной повседневной жизнедеятельности человека. Между тем лечение рассеянного склероза продолжает оставаться одной из наиболее серьезных проблем современной неврологии. По экспертным оценкам, в Российской Федерации не менее 150 тыс. человек страдают этим заболеванием с неясной этиологией. За последние годы достигнуты большие успехи в контроле активности и прогрессирования заболевания. В ближайшее время к выходу на рынок планируется еще несколько инновационных иммуномодулирующих препаратов и препаратов для симптоматического лечения рассеянного склероза, применение которых сделает более эффективными контроль прогрессирования заболевания и сохранение активности пациентов, что в перспективе повысит качество их жизни. ФАРМАТЕКА — 2016

3

НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ

ПРОБЛЕМЫ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ FDA зарегистрировало новое лекарственное средство для лечения рассеянного склероза Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA, USA) одобрило к применению новое лекарственное средство, Zinbryta (даклизумаб), для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (РС) с неадекватным ответом на использование ранее двух и более препаратов. Zinbryta (даклизумаб) – рекомбинантное гуманизированное антитело IgG1 (анти-Тас), которое связывается с CD25-рецептором на поверхности лимфоцитов, препятствуя активации и росту лимфоцитов, которые участвуют в иммунной атаке при РС. Также даклизумаб способен повышать активность естественных клетоккиллеров — других клеток иммунной системы. Эффективность Zinbryta была продемонстрирована в двух клинических исследованиях: первое – с участием 1841 пациента по сравнению Zinbryta и лекарственного средства Авонекс (интерферон) («золотой» стандарт лечения пациентов с РС), в котором наблюдалось уменьшение частоты клинических рецидивов при приеме даклизумаба; второе – сравнительный анализ Zinbryta с плацебо (412 испытуемых) с аналогичными результатами. Специалисты управления предупреждают о серьезных повреждениях печени, в т.ч. опасных для жизни, которые могут возникать при использовании препарата. В связи с этим прием лекарственного средства, согласно рекомендациям экспертов, должен сопровождаться постоянным контролем основных показателей функции печени (fda.gov). Обнаружен белок, ассоциированный с болезнью Хантингтона Нарушение контроля качества и производство аномального белка являются центральным механизмом развития болезни Хантингтона и других нейродегенеративных расстройств.

4

ФАРМАТЕКА — 2016

Нейробиологи из Калифорнийского университета в Ирвайне, США (University of California, Irvine, USA), Лесли Томпсон (Leslie Thompson) и Джозеф Очаба (Joseph Ochaba) с кафедры нейробиологии и поведения (Department of Neurobiology & Behavior), а также психиатрии и поведения человека (Department of Psychiatry & Human Behavior) совместно с коллегами из Калифорнийского университета в Ирвайне и Детской больницы Филадельфии (Children’s Hospital of Philadelphia) обнаружили, что избыточная экспрессия гена PIAS1, приводящая к образованию белков хантингтина (Huntingtin (HTT) и убиквитина (SUMO) с аберрантным накоплением аномальных нерастворимых сверхвысокой молекулярной массы белковых комплексов приводит к развитию mHTT-ассоциированных фенотипов болезни Хантингтона, а уменьшение накопления данной формы мутантного белка сопровождается улучшением клинического состояния пациентов, снижением нейровоспаления и нормализацией основных маркеров воспалительного гомеостаза в стриатуме. Кроме того, введение PIAS1-направленной mРНК значительно улучшает поведенческие реакции у испытуемых. Полученные результаты подтверждают связь между аномальным накоплением расширенных полиглутамин-зависимых видов нерастворимых белков и патогенезом нейродегенеративных заболеваний, что позволяет предположить перспективность фенотипической PIAS1-модуляции с целью разработки эффективных стратегий терапии болезни Хантингтона (Neuron. 2016;90(Issue 3):507–20). Выявлен ген PSEN1, ответственный за раннее развитие болезни Альцгеймера Австрийские неврологи представили данные проведенного исследования, результаты которого опубликованы в Journal of Alzheimer’s Disease. Ученые заявили о разработке новой теории и открытии гена PSEN1, ответственного за возникновение ранних форм болезни Альцгеймера. «Большинство мутаций, которые приводят к деменции Альцгеймера до достижения

пенсионного возраста, обнаружены в гене PSEN1, – отмечает руководитель исследования, доцент Школы биологических наук Michael Lardelli. – К счастью, ранние формы болезни встречаются не так часто – лишь в 1% всех случаев заболевания. Тем не менее результаты проведенной научно-исследовательской работы крайне важны, т.к. посвящены гену PSEN1 и его мутациям, что позволит получить больше информации о развитии обеих форм деменции Альцгеймера – ранней и поздней». Ученые установили, что белок, вырабатываемый геном PSEN1, участвует во многих процессах, происходящих в клетке, но главным образом в двух – контроль обмена веществ и дыхания. При возникновении различных мутаций в данном гене отмечаются метаболические нарушения с повышенной выработкой токсических веществ, свободных радикалов, аномальных белков, в т.ч. бета-амилоида, ассоциированного с болезнью Альцгеймера (eurekalert.org). Немецкие ученые запатентовали новый метод диагностики болезни Альцгеймера Ученые из Геттингенского университета (University of Göttingen) и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний (German Center for Neurogenerative Diseases, DZNE) совместно с исследователями из Рурского университета Бохума (Ruhr-Universität Bochum, RUB) разработали новый метод, позволяющий диагностировать болезнь Альцгеймера на ранней стадии. Метод основан на иммунохимическом анализе с использованием инфракрасного сенсора, покрытого высокоспецифичными антителами, выявляющими маркеры заболевания в биологических жидкостях, таких как кровь или спинномозговая жидкость. Датчик сенсора реагирует на наличие или увеличение концентрации биомаркеров (неправильно свернутого бета-амилоида), которые могут появиться более чем за 15 лет до появления клинических проявлений заболевания. «Чем раньше выявлена болезнь Альцгеймера, тем выше вероятность успешного лечения. В связи с этим появление нового и точного диагностического теста является

НОВОСТИ МЕДИЦИНЫ

уникальной разработкой», – отмечают руководители исследовательского проекта Клаус Герверт (Klaus Gerwert) и Йенс Вильтфанг (Jens Wiltfang). В настоящее время инфракрасный сенсор успешно апробирован на 800 добровольцах, продемонстрировав диагностическую точность в 84% случаев при исследовании образцов крови и в 90% – на образцах спинномозговой жидкости (J. Biophotonics. 2016;9(3):224). БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ Тикагрелор превосходит аспирин в профилактике повторного инсульта, инфаркта миокарда и смерти больных острым инсультом или транзиторной ишемической атакой Международное двойное слепое контролируемое клиническое исследование, проведенное в 674 международных центрах 33 стран мира с участием 13 199 пациентов, показало, что антиагрегант тикагрелор (180 мг нагрузочной дозы в первый день, затем 90 мг два раза в день в течение 2–90 дней) превосходит аспирин (300 мг в первый день, затем 100 мг ежедневно в течение 2–90 дней) в качестве лекарственного средства для профилактики повторного инсульта и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда или смерть) у больных острой церебральной ишемией или транзиторной ишемической атакой. В течение 90 дней наблюдения сердечно-сосудистые осложнения отмечались у 442 (6,7%) из 6589 пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 497 (7,5%) из 6610 пациентов, получавших аспирин (относительный риск [ОР] – 0,89; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,78– 1,01; р=0,07). Ишемический инсульт развился у 385 (5,8%) пациентов, применявших тикагрелор, и у 441 (6,7%) получавшего аспирин (ОР – 0,87; 95% ДИ – 0,76–1,00). Развитие тяжелого кровотечения наблюдалось в 0,5% случаев при приеме тикагрелора и в 0,6% – аспирина, внутричерепные кровоизлияния – в 0,2 и 0,3% соответственно. Частота фатальных кровотечений была сопоставимой в иссле-

дуемых группах – 0,1 и 0,1% (N. Engl. J. Med., May 10, 2016. DOI: 10.1056/ NEJMoa1603060). КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Изменения в глутаматергической нейротрансмиссии приводят к развитию шизофрении Мета-анализ 59 рандомизированных клинических исследований (n=3137) показал взаимосвязь повышения глутамата и глутаматэргических метаболитов в лимбических областях головного мозга, выявляемого с помощью протонных исследований и магнитно-резонансной спектроскопии с развитием психических нарушений. Так, у больных шизофренией отмечалось многократное увеличение уровня глутамата в базальных ганглиях (отношение рисков [ОР] – 0,63; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,15– 1,11) и глютамина в таламусе (ОР – 0,56; 95% ДИ – 0,02–1,09), а также содержания этих соединений в Glxбазальных ганглиях (ОР – 0,39; 95% ДИ – 0,09–0,70) и в нейронах медиальной височной доли (ОР – 0,32; 95% ДИ – 0,12–0,52) по сравнению с группой здоровых добровольцев. При дальнейшем анализе полученных результатов проведенных исследований было отмечено, что повышенные уровни глутамата в медиальной лобной доле значительно повышает вероятность развития психоза у предрасположенных лиц (ОР – 0,26; 95% ДИ – 0,05– 0,46), в то время как в медиальной височной ассоциирован с хронической шизофренией (ОР – 0,40; 95% ДИ – 0,08–0,71) (JAMA Psychiatry. Published online June 15, 2016. doi:10.1001/ jamapsychiatry.2016.0442). Циталопрам – препарат выбора для комбинированного лечения клинических проявлений депрессии Первое рандомизированное плацебоконтролируемое многоцентровое клиническое исследование с участием 395 испытуемых (308 [78,0%] женщин и 325 [82,3%] белой расы) по сравнительной оценке эффективности применения комбинированной фармакотерапии различными антидепрессантами и

психо- с монотерапией антидепрессантами в лечении осложненной депрессии, проведенное в медицинских центрах в Бостоне (штат Массачусетс, США), в Нью-Йорке (штат Нью-Йорк, США), в Питтсбурге (штат Пенсильвания, США) и в Сан-Диего (штат Калифорния, США), показало, что наиболее оптимальным способом уменьшения клинических проявлений заболевания является сочетание психотерапии с лекарственным средством циталопрам. Препарат избирательно блокирует обратный нейрональный захват серотонина в синапсах нейронов центральной нервной системы с минимальным эффектом в отношении обратного захвата норадреналина и допамина, способствует улучшению настроения, купирует чувство тревоги, уменьшает чувство страха и напряжения, устраняет дисфорию, уменьшает навязчивые состояния, практически не вызывает седативного эффекта. Так, положительный ответ участников исследования отмечен в 82,5% случаев при использовании циталопрама с курсами психотерапии против 54,8% – при приеме плацебо (относительный риск [ОР] – 1,51; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,16–1,95; р=0,002). Статистически значимых различий в использовании схем антидеприссант+сеансы психотерапии и монотерапия антидепрессантом не наблюдалось – 83,7 против 82,5% соответственно (ОР – 1,01; 95% ДИ – 0,88–1,17; р=0,84). Однако симптомы депрессии значительно снизились, когда в качестве медикаментозной терапии был применен циталопрам по сравнению с другим «стандартным» антидеперессантом – 83,7 против 69,3% (ОР – 1,21; 95% ДИ – 1,00–1,46, р=0,05; скорректированное среднее значение [стандартная ошибка] разницы – 2,06; 95% ДИ – 4,02–0,11; р=0,04). При этом эффективность комбинированной терапии не уменьшалась со временем по сравнению с монотерапией: частота положительного ответа составила на 12-й неделе лечения 45,9 против 37,9% (ОР – 1,21; 95% ДИ – 0,82–1,81; р=0,035) и на 20-й неделе – 69,3 против 54,8% соответственно (ОР – 1,26; 95% ДИ – 0,95–1,68; р=0,011) (JAMA Psychiatry. 2016;73(7):685–94).

ФАРМАТЕКА — 2016

5

АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

ПРОБЛЕМА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ С.В. Прокопенко, Е.Ю. Можейко, Т.Д. Корягина, Т.С. Анай-оол, Е.Г. Шанина, М.М. Петрова

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава РФ, Красноярск

PROBLEM OF COGNITIVE IMPAIRMENT IN CLINICAL PRACTICE S.V. Prokopenko, E.Yu. Mozheyko, T.D. Koryagina, T.S. Anay-ool, E.G. Shanina, M.M. Petrova SBEI HPE «Krasnoyarsk State Medical University n.a. Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky» of RMH, Krasnoyarsk

В статье рассмотрен спектр когнитивных нарушений, которые встречаются в клинической практике, их значение в повседневной жизни пациентов, связанные с ними проблемы восстановления. Очерчено место мемантина в лечении когнитивных расстройств различной степени выраженности и различной этиологии. Рассмотрены возможности использования оригинального и генерических препаратов мемантина. Ключевые слова: когнитивные функции, когнитивные нарушения, мемантин The article describes the range of cognitive impairments that occur in clinical practice, their importance in the daily livings of patients, and associated recovery problems. The place of memantine in the treatment of cognitive disorders of varying severity and different etiologies is discussed. The possibilities of the use of original memantine and generic drugs are considered. Key words: cognitive functions, cognitive impairment, memantine

О

дним из условий полноценной повседневной жизнедеятельности человека, бесспорно, остается нормальное когнитивное функционирование. Активную познавательную деятельность обеспечивают высшие психические (когнитивные) функции: внимание, память, речь, мышление, гнозис, праксис. Проблема когнитивных нарушений (КН) все чаще обсуждается в современной литературе в связи с постарением населения и большей распространенностью КН в пожилом возрасте, постоянно развивающимися возможностями диагностики и медикаментозной терапии когнитивных расстройств. Нарушение внимания является наиболее часто встречающимся когнитивным расстройством при острой и хронической патологии центральной нервной системы, при некоторых метаболических и токсических синдромах. В формировании адекватного уровня внимания принимают участие определенные структуры ствола мозга, лимбико-ретикулярного комплекса, медиобазальных отделов височных и лобных долей [1]. Протекающие в них нейродинамические процессы обеспечивают способность фиксировать стимулирующие воздействия окружающего мира, возможность избирательного восприятия модально-специфических и модально-

6

ФАРМАТЕКА — 2016

неспецифических сигналов. Нарушение уровня активации в этих структурах влечет за собой снижение концентрации внимания, затруднения сосредоточения и переключения, низкую толерантность к умственной нагрузке [2]. Подобные нейродинамические нарушения в свою очередь могут вызывать значительные затруднения в осуществлении гностических, мнестических, интеллектуальных процессов, что имеет большое практическое значение в диагностике и выборе методов реабилитации [3]. При модально-специфических нарушениях внимания часто наблюдается синдром игнорирования (главным образом в зрительной и тактильной сферах), который может значительно усложнять реабилитационный процесс [4, 5]. Функция памяти определяет фиксацию, хранение и воспроизведение следа информации после прекращения воздействия стимула [1]. Модальнонеспецифические нарушения памяти возникают вследствие поражения лимбической системы (лимбическая кора, гиппокамп, миндалина). Клинически это проявляется в виде Корсаковского амнестического синдрома с грубыми расстройствами памяти на текущие события, сопровождающимися психопатологическими и эмоциональноволевыми нарушениями [6]. В ходе нейропсихологического обследования воз-

можна диагностика модально-специфических нарушений в виде зрительной, пространственной, тактильной, обонятельной, вкусовой, слуховой, моторной амнезий [7, 8]. Широкий спектр заболеваний головного мозга может вызывать амнестический синдром, значительно снижающий качество жизни больного и его родственников, а также резко ограничивающий профессиональную и бытовую деятельность. В клинической практике важно дифференцировать истинное нарушение памяти от депрессии, в результате которой могут возникать трудности фиксации, удержания и воспроизведения заученного материала [9]. Прогрессирующая амнезия при нейродегенеративных заболеваниях, главным образом при болезни Альцгеймера, ведет к быстрой инвалидизации, зависимости в быту. Важной функцией практического невролога является как можно более раннее установление факта снижения памяти и назначение специфической терапии пациентам с амнестическим синдромом. Речь – это специфическая человеческая когнитивная функция, средство общения. Очаговые поражения определенных структур левого полушария у правшей вследствие разнообразных этиологических факторов могут вызывать нарушение речи: афазию и другие расстройства речевой деятельно-

АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

сти, в частности алексию, аграфию [1]. Согласно принятой в настоящее время классификации, выделяют семь видов афазий: акустико-гностическая, акустико-мнестическая, амнестическая, семантическая, афферентная моторная, эфферентная моторная, динамическая. При поражении височной доли коры, а также стыка височной и нижнетеменной долей доминантного полушария, (у правшей – левого) развиваются акустико-гностическая, акустико-мнестическая, амнестическая и семантическая афазии, связанные с первичным нарушением понимания речи, смысла слов и фраз. Это приводит к затруднениям актуализации образов, нарушениям номинативной функции речи, появлению непродуктивной лексики и как следствие – нарушению интеллектуальной деятельности в целом [10]. При поражении теменной доли коры доминантного полушария развивается афферентная моторная афазия, связанная с нарушением сложного синтеза кинестетических ощущений оральноартикуляторного аппарата, статической артикуляторной апраксией, нарушением преимущественно экспрессивной речи. Такие расстройства проявляются в затруднении поиска отдельной артикуляторной позы, необходимой для произнесения нужного звука. Эфферентная моторная и динамическая афазии, обусловленные поражением лобной доли доминантного полушария, приводят к нарушениям преимущественно экспрессивной речи. При относительной сохранности понимания речи у больных эфферентной моторной афазией страдает плавность перехода с одной артикулемы на другую, часто возникают стереотипии, персеверации, грубо нарушена фразовая речь. Для пациентов с динамической афазией характерна инактивность в речи, отсутствует мотивация к самостоятельным высказываниям. Афазии практически всегда являются инвалидизирующим фактором, резко ограничивают трудовую деятельность, социальные и бытовые контакты. Восстановление речи у двух третей пациентов вызывает значительные трудности, требует иногда многолетней интенсивной работы специалистовлогопедов – афазиологов [11].

Такие функции лобных отделов коры, как мышление и интеллект, в настоящее время все чаще интерпретируются как исполнительные или регуляторные. Это связано со способностью индивидуума устанавливать цели деятельности, выбирать пути их достижения, контролировать правильность промежуточных действий и регулировать их в случае отклонения от цели [1, 12]. Таким образом, у пациентов с поражением лобных долей, преимущественно их префронтальных отделов, наблюдается типичная нейропсихологическая симптоматика: нарушение целеполагания, постановки задач, планирования деятельности, произвольного побуждения к достижению цели; страдает оценка промежуточных результатов, коррекция дальнейших планов и поведения. Подобный симптомокомплекс может служить серьезным препятствием в восстановлении нарушенных функций у больных – проведении реабилитационных мероприятий, самостоятельных тренировках бытовых навыков [13]. Зрительные, пространственные, кожно-кинестетические, слуховые агнозии – это результат поражения задних отделов головного мозга. Они связаны с расстройством восприятия соответствующих стимулов первичными и вторичными корковыми полями височных, теменных и затылочных долей. Нарушения гнозиса в клинической практике зачастую являются труднокурабельными состояниями, требующими специальных целенаправленных реабилитационных воздействий, длительного применения фармакологических средств [14]. Апраксия представляет собой невозможность совершения ранее усвоенных произвольных движений, действий в результате перенесенных сосудистых, травматических, инфекционных, нейродегенеративных заболеваний с поражением лобных и теменных долей коры головного мозга, мозолистого тела, в ряде случаев – таламуса [1, 15]. Сам пациент часто не осознает свой дефект и не предъявляет активных жалоб, врачи в общеневрологической практике часто не устанавливают наличие этого синдрома и считают, что апраксия специального лечения и реабилитации не требует [13]. В то же время существуют

доказательства, согласно которым больные апраксией имеют более выраженные ограничения в повседневной жизни [16]. Нарушения праксиса представляют значительные трудности в работе по восстановлению произвольных движений. Использование медикаментозных методов и специальных реабилитационных программ имеет незначительный и нестойкий эффект [17]. Диагностика КН – сложный процесс, требующий высокой квалификации специалиста-нейропсихолога, который устанавливает качественную сторону нарушения, выделяет основной нейропсихологический синдром, устанавливает механизм развития первичных и вторичных дефектов когнитивной сферы, дает точный топический диагноз поражения. Наряду с этим в повседневной практике принято использовать различные скрининговые методы, позволяющие врачу, не имеющему нейропсихологической подготовки, заподозрить и подтвердить наличие когнитивных расстройств и установить степень их выраженности. Такими скрининговыми методами могут быть валидизированные шкалы оценки когнитивных функций – краткая шкала оценки психического статуса (MMSE – MiniMental State Examination; M.F. Folstein и соавт., 1975), тест рисования часов (S. Lovenstone, S. Gauthier, 2001), шкала «Мини-ког», Монреальская шкала оценки КН (Z.S. Nasreddineetal, 2005) и другие тесты. В последние годы все чаще встречаются попытки автоматизировать процесс диагностики КН, сделать его более объективным, измеряемым, менее зависящим от квалификации оценивающего специалиста. В исследованиях, проведенных на кафедре нервных болезней Красноярского медицинского университета, предложен способ оценки зрительно-пространственной когнитивной дисфункции по определению скорости и угловых показателей трехмерного узнавания предметов [18]. Важной проблемой служит диагностика КН у двуязычных пациентов, а также лиц тех национальностей, для которых не проводились крупномасштабные исследования по валидизации имеющихся методов тестирования. Так, в продолжающемся исследовании

ФАРМАТЕКА — 2016

7

АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

С.В. Прокопенко, Т.С. Анай-оол с участием коренных жителей Республики Тыва установлено принципиальное различие в результатах когнитивного тестирования при использовании русскоязычных шкал оценки по сравнению с теми же шкалами, переведенными и адаптированными на родной язык коренного населения. Таким образом, нарушения высших психических функций даже в виде изолированного монофункционального расстройства могут вызывать большие проблемы в качестве жизни пациента. Последние несколько десятилетий ознаменовались прогрессом в изучении биохимических нейротрансмиттерных изменений в головном мозге в патологических условиях. В частности, широко обсуждается вопрос нарушения системы глутаматного цикла в нервных клетках коры головного мозга, гиппокампа, базальных ганглиев [19]. Глутамат является основным возбуждающим медиатором центральной нервной системы, участвует в формировании следов памяти, осуществлении процессов нейропластичности, реализует свое действие через N-метилD-аспартат (NMDA)-рецепторы [20]. Перевозбуждение этих рецепторов, обусловленное повышенным выделением глутамата, приводит к избыточному накоплению внутриклеточного кальция, что вызывает гибель нейронов. Это явление известно под названием «глутаматная эксайтотоксичность» [21]. Существует множество данных, подтверждающих, что эксайтотоксичность, опосредованная NMDA, играет важную роль в ряде заболеваний, как острых (инсульт), так и хронических (болезнь Альцгеймера) [22]. В аспекте лечения нарушений высших мозговых функций одним из эффективных препаратов является мемантин. Этот препарат обладает уникальным фармакологическим свойством дозированно повышать возбудимость постсинаптической нейрональной мембраны под действием глутамата и таким образом уменьшать избыточную глутаматергическую активность, не блокируя ее полностью. Мемантин является неконкурентным обратимым блокатором NMDA-рецепторов, повышающим порог возбудимости постсинаптической

8

ФАРМАТЕКА — 2016

мембраны, делает возможным распознавание стимулов в условиях повышенного глутаматного «шума» и одновременно оказывает нейропротекторное действие [23]. На сегодняшний день существует множество исследований эффективности мемантина при деменциях различного генеза и различной степени выраженности КН на момент начала терапии. Так, результаты мета-анализа 6 рандомизированных исследований, в которых приняли участие 1826 пациентов с умеренно выраженной и тяжелой деменцией вследствие болезни Альцгеймера, позволили сделать вывод, согласно которому применение мемантина на протяжении достаточно длительного периода времени обеспечивает не только улучшение мнестических функций и способности к обучению, повышению эффективности выполнения ряда психометрических тестов, но и улучшает способность к самообслуживанию, повышает качество жизни больных [24]. При сосудистой деменции проведено два длительных плацебо-контролируемых исследования (исследование MMM-300 проведено во Франции и включило более 300 пациентов, исследование MMM-500 проведено в Великобритании и включило более 500 пациентов). В этих исследованиях продолжительностью 6 месяцев показано положительное действие мемантина на когнитивные функции пациентов с легкой или умеренной сосудистой деменцией. В обоих исследованиях зарегистрирована более высокая эффективность препарата для пациентов с микроваскулярной и смешанной деменцией по сравнению с таковыми, имеющими макроструктурные изменения на магнитно-резонансной томограмме [25, 26]. Способность мемантина уменьшать выраженность КН, возникших вследствие цереброваскулярных заболеваний, отмечена также в ходе проведения отечественного многоцентрового клинического наблюдения, включившего 148 пациентов с умеренными КН и деменцией легкой степени [27]. Любопытные результаты получены при исследовании эффективности

мемантина в отношении поведенческих нарушений, в т.ч. ажитации и агрессии, у пациентов с деменцией умеренной и тяжелой степеней. Значимый эффект терапии позволяет во многих случаях избегать назначения антипсихотических препаратов или уменьшать их дозу [28]. R. Schmidt и соавт. (2007) подтвердили нейропротективный потенциал с замедлением скорости развития церебральной атрофии на фоне приема мемантина больными болезнью Альцгеймера по данным магнитнорезонансной морфометрии в динамике. На фоне приема мемантина имеется тенденция к замедлению атрофии гиппокампа. Однако нейропротективный потенциал только предстоит доказать в будущих более тщательно спланированных клинических исследованиях [29]. Перспективным направлением является исследование способности мемантина тормозить образование нейрофибриллярных клубочков, что может замедлять прогрессирование не только болезни Альцгеймера, но и других тау-патий (лобно-височной деменции, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации и др.) [30]. Все вышеперечисленные исследования были проведены с целью обоснования эффективности применения оригинального мемантина – Акатинола. В настоящее время на фармацевтическом рынке появляются отечественные и зарубежные генерические аналоги Акатинола. Пока не представлено двойных слепых плацебо-контролируемых исследований в отношении новой генерации препаратов, однако появляются отдельные клинические исследования их эффективности и безопасности. Таким образом, лечение умеренных и тяжелых КН при некоторых неврологических, психических и соматических заболеваниях, профилактика прогрессирования деменции могут осуществляться с помощью современного блокатора NMDA-рецепторов мемантина и его аналогов. Своевременная и адекватная терапия способствует уменьшению выраженности когнитивного снижения и нагрузки на родственников и ухаживающий персонал.

АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

ФАРМАТЕКА — 2016

9

АКТУАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ

ЛИТЕРАТУРА 1. Хомская Е.Д. Нейропсихология. 4-е изд. СПб., 2007. 496 с. 2. Levitt T., Johnstone B. The assessment and rehabilitation

of

attention

disorders.

Ed.

B. Johnstone, H.H. Stonnington. Rehabilitation of neuropsychological disorders. A practical

12. Burdess P.W., Alderman N. Eхecutive dys-

1999;38:735–67.

functions. Ed. by L.H Goldstein., J.E. McNeil.

23. Дамулин И.В. Новая нейропротективная и

Clinical neuropsychology. A practical guide to

терапевтическая стратегия при деменци-

assessment and management for clinicians. Ltd.,

ях: антагонист NMDA-рецепторов Акатинол

England, 2004. P. 185–208.

Мемантин. РМЖ. 2001;9(25):1178–82.

13. Григорьева В.Н., Ковязина М.С., Тхостов А.Ш.

24. Winblad B., Jones R., Wirth Y., Stöffler A., Möbius H.

guide for rehabilitation professionals. New York,

Когнитивная

London, 2009. 23–45.

инсультом и черепно-мозговой травмой.

disease:

Н. Новгород, 2012. 324 с.

clinical trials. Dement. Geriatr. Cogn. Disord.

3. Lezak M.D., Howieson D.B., Loring D.W. Neuropsychological assessment. 4-th edition. New York, 2004. 1016 p.

реабилитация

больных

14. Cicerone K.D., Dahlberg C.,

с

Kalmar L.,

Langenbahn D.M., Malec J.F., Bergquist T.F.,

Memantine in moderate to severe Alzheimer’s a

meta-analysis

of

randomised

2007;24(1):20–7. 25. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stöffler A., Möbius

4. Barret A.M. Remediation of spatial neglect,

Felicetti T., Giacino J.T., Harley J.P., Harrington

H.J., Forette F.. Efficacy and Safety of Memantine

apraxia and other cognitive disorders after

D.E., Herzog J., Kneipp S., Laatsch L., Morse P.A.

in Patients With Mild to Moderate Vascular

stroke. Materials of 60th Annual Meeting of

Evidence-based

Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled

American Academy of Neurology. Education

recommendations for clinical practice. Arch.

Program Syllabus. Chicago, April 12–19, 2008.

Phys. Med. 2000;81(12):1596–615.

8AC006.17. 8AC006.27. 5. Manly T., Mattingley J.B. Visuospatial and attentional disorders. Ed. by L.H. Goldstein, J.E

cognitive

rehabilitation:

15. Hanna-Paddy B., Heilman K.M., Foundas A.L. Cortical

and

subcortical

contribution

Trial (MMM 300). Stroke. 2002;33:1834–39. 26. Wedlock

G.,

Möbius

H.J.,

Stöffler

A.

A double-blind, placebo-controlled multicentre

to

study of memantine in mild to moderate

ideomotor apraxia. Analysis of task demands and

vascular dementia (MMM-500). Int. Clin.

McNeil. Clinical neuropsychology. A practical

error types. Brain. 2001;124(12):2513–27.

guide to assessment and management for

16. Goldenberg G., Daumuller M., Hagman S.

27. Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Захаров В.В.,

clinicians. Ltd., England, 2004. P. 229–51. 6. Доброхотова Т.А., Зайцев О.С. Психопатология черепно-мозговой травмы / Под ред. А.Н. Ко-

Assessment and therapy of compleх activities

Мхитарян Э.Я. Эффективность Акатинола

of daily living in apraхia. Neuropsychol. Rehabil.

Мемантина у пациентов с недементными

2001;11:147–69.

когнитивными расстройствами. Результаты

новалова, Л.Б. Лихтермана, А.А. Потапова.

17. Bowen A., West C., Hesketh A., et al.

Клин. руководство по черепно-мозговой

Rehabilitation for Apraхia. Evidence for Short-

травме. М., 1998. C. 269–313.

Term Improvements in Activities of Daily Living.

7. Корсакова Н.К., Московичюте Л.И. Клин. ней-

Psychopharmacol. 2002;17:297–305.

Stroke. 2009;40(5):396–97.

многоцентрового клинического наблюдения. Неврол. журн. 2010;2:52–8. 28. Gautheir S., Wirth Y., Mоbius H.J. Effects of Memantine

in

Behavioural

Symptoms

in

18. Способ восстановления когнитивных функций

Alzheimer’s Disease Patients: An Analysis of

8. Skeel R.L., Edwards S. The assessment and

при цереброваскулярной патологии. Патент

the Neuropsychiatric Inventory (NPI) Data of

rehabilitation of memory impairments. Ed. by

РФ № 2 586 312(13) C1 Опубликовано:

Two Randomized, Controlled Studies. J. Geriatr.

B. Johnstone, H.H. Stonnington. Rehabilitation

10.06.2016. Бюл. № 16.

Psychiatry. 2005;20:1–6.

ропсихология. М., 2003. 144 с.

29. Schmidt R., Ropele S., Ebenbaue B., et al.

of neuropsychological disorders. A practical

19. Kornhuber J., Wiltfang J. The role glutamate in

guide for rehabilitation professionals. New York,

dementia. J. Neural. Transm. 1998;53:277–87.

Memantine effects on brain volume, glucose

20. Mao J. NMDA and opioid receptors: their inte-

metabolism and cognition in AD patients. Eur. J.

London, 2009. P. 47–73. 9. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. Справочное руководство для врачей. М., 2003. 160 с. 10. Цветкова Л.С. Афазия и восстановительное обучение. М., 2001. 256 с. 11. Poeck K., Huber W., Willmes K. Outcome of

ractions in antinociception, tolerance and neuroplasticity. Brain Res. Rev. 1999;30:289–304.

Neurology. 2007;14(1);25–6. 30. Li L., Sengupta A., Haque N., Grundke-Iqbal I.,

21. Kemp J.A., McKernan R.M. NMDA receptors as

Iqbal K. Memantine inhibits and reverses the

drug targets. Nature Neurosci. 2002;5:1039–42.

Alzheimer’s type abnormal hyperphosphorylation

22. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well-tolerated N-methyl-D-aspartate

intensive language treatment in aphasia. Speech

(NMDA) receptor antagonist – a review of

Hear Disord. 1989;54(3):471–79.

the

preclinical

data.

Neuropharmacology.

of tau and associated neurodegeneration. FEBS Letters. 2004;566:261–69. Поступила / Received: 04.08.2016 Принята в печать / Accepted: 30.09.2016

Автор для связи: С.В. Прокопенко – д.м.н., проф., зав. кафедрой нервных болезней с курсом медицинской реабилитации ПО, ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ, Красноярск; тел. 8 (391) 274-31-74 Corresponding author: S.V. Prokopenko – MD, Prof., Head of the Department of Nervous Diseases with the Course of Medical Rehabilitation PGE SBEI HPE «Krasnoyarsk State Medical University n.a. Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky» of RMH, Krasnoyarsk; tel. 8 (391) 274-31-74 Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Прокопенко С.В., Можейко Е.Ю., Корягина Т.Д., Анай-оол Т.С., Шанина Е.Г., Петрова М.М. Проблема когнитивных нарушений в клинической практике. Фарматека. 2016;Психиатрия/ Неврология:6–10. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Prokopenko S.V., Mozheyko E.Yu., Koryagina T.D., Anay-ool T.S., Shanina E.G., Petrova M.M. Problem of cognitive impairment in clinical practice. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:6–10. (in Russian) © Коллектив авторов, 2016

10

ФАРМАТЕКА — 2016

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТСКОМУ И ПОДРОСТКОВОМУ НАСЕЛЕНИЮ МОСКВЫ (ВОПРОСЫ ОРГАНИЗАЦИИ И ТЕРАПИИ) Е.Л. Усачева1, О.Ф. Панкова2, П.В. Безменов1, Т.П. Тарасова1, А.В. Абрамов1, И.В. Дорина1 1

ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков» ДЗМ, Москва 2 ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва

IMPROVEMENT OF PSYCHIATRIC CARE IN CHILD AND ADOLESCENT POPULATION OF MOSCOW (ISSUES OF ORGANIZATION AND TREATMENT) E.L. Usacheva1, O.F. Pankova2, P.V. Bezmenov1, T.P. Tarasova1, A.V. Abramov1, I.V. Dorina1 1

SBHCI “Scientific and Practical Center of Mental Health of Children and Adolescents” of Moscow Healthcare Department 2 FSBEI HE “Russian National Scientific Medical University n.a. N.I. Pirogov” of RMH, Moscow

Рассмотрены вопросы организации современной стационарной психиатрической службы для детского населения, проанализированы основные современные тенденции психопатологии у детей и подростков, обобщен и представлен передовой опыт работы специалистов одного из ведущих психиатрических учреждений Москвы, даны конкретные предложения по модернизации службы, улучшению и совершенствованию методов обследования и лечения при оказании психиатрической помощи детскому населению. Ключевые слова: психиатрическая помощь, тенденции психопатологии The problems of organization of modern inpatient psychiatric care for the pediatric population are discussed; the main current trends of psychopathology in children and adolescents are analyzed, the advanced experience of specialists of one of the leading psychiatric institutions in Moscow is summarized. The article presents specific proposals for modernization of psychiatric care, improvement and elaboration of methods of examination and treatment in psychiatric care for pediatric population. Key words: psychiatric care, trends in psychopathology

М

ногочисленные публикации отечественных ученых за последние два десятилетия свидетельствуют о неблагополучном состоянии психического здоровья российских детей [1–9]. Приводятся сведения о том, что 40–80% российских школьников имеют отклонения в психическом здоровье. По данным Н.К. Сухотиной, показатели нервно-психической болезненности детей в населенных пунктах с высоким уровнем антропогенного загрязнения (к которым относится Москва) составляют 52–71 на 100 человек детского населения [5]. Согласно эпидемиологическим данным, приведенным Е.В. Макушкиным и соавт. [6], распространенность психических расстройств в Российской Федерации (РФ) в 2012 г. составила 3036,6 на 100 тыс. детей и 3497,8 на 100 тыс. подростков. С другой стороны, в исследовании, проведенном в Новосибирске, третьем по величине городе России [9], при поддержке Wellcome Trust с использованием методик, разработанных R. Goodman в Лондонском Институте психиатрии, реальная распространенность психи-

ческих расстройств у детей и подростков составила 15–20% от всего детского населения. Данные официальной отчетности по Москве противоречат федеральным показателям, и уровень распространенности психических заболеваний у детей и подростков мегаполиса существенно ниже, чем в целом по стране. Так, согласно данным статистической формы № 10, в 2015 г. к участковым психиатрам Москвы обращались 23 156 детей и 4951 подросток, т.е. распространенность психических расстройств составила 1452,2 и 1822,4 на 100 тыс. населения соответственно. Если провести анализ динамики изменений уровня болезненности психическими расстройствами с 2004 по 2015 г., можно констатировать, что распространенность психических расстройств в детско-подростковом населении Москвы существенно снизилась, поскольку в 2004 г. составляла 2201,8 и 5018 на 100 тыс. детей и подростков соответственно. Между тем низкие показатели официальных статистических данных, характеризующие состояние психического здоровья детскоподросткового населения Москвы, не отражают реального положения дел.

Об этом, в частности, свидетельствует факт увеличения доли расстройств, достигающих психотического уровня в структуре заболеваемости детскоподросткового населения. Так, если в 2004 г. (согласно данным статистической формы № 10) этот показатель составил 1,6%, то в 2015 г. он увеличился в 5,5 раза и составил 9,1% всей заболеваемости в амбулаторной сети. Аналогичная ситуация наблюдается в стационарном звене детской психиатрической службы: при практически неизменном уровне госпитализации (число госпитализаций×1000/численность населения), соответствующем 1,32 в 2004 г. и 1,35 в 2015 г. на 1000 населения, доля пациентов, поступающих в психотическом состоянии, увеличилась втрое – с 5,9 до 16,7% всех госпитализированных больных в 2004 и 2015 гг. соответственно. Последние данные свидетельствуют об увеличении числа инвалидов по психическим заболеваниям среди детей и подростков Москвы: если в 2004 г. показатель инвалидности составил 191,7, то в 2015 г. он достиг 224,0 на 100 тыс. детско-подросткового населения.

ФАРМАТЕКА — 2016

11

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Приведенные показатели свидетельствуют о том, что реальная распространенность психических расстройств в детско-подростковой популяции Москвы значительно выше. К основным причинам низкой обращаемости населения за медицинской помощью относятся недостаточная осведомленность законных представителей в вопросах психического здоровья ребенка, стигматизация психиатрической специальности, увеличение предложений услуг консультативных учреждений, обращения в которые не попадают в официальную медицинскую статистику. При этом многие специалисты считают, что существующая система оказания медицинской специализированной помощи детям нуждается в модернизации [4, 6, 8, 11]. В связи с вышеизложенным становится крайне актуальной проблема совершенствования современных подходов к оценке качества помощи, разработке адекватных критериев и стандартов, механизмов управления качеством помощи. ГБУЗ «Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков им. Г.Е. Сухаревой» ДЗМ (далее НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ) – крупнейшее психиатрическое детское учреждение в России, в структуре которого имеются стационар и поликлиническое диспансерное отделение. Специализированная помощь в НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ осуществляется в различных режимах и формах, что позволяет наиболее эффективно использовать лечебно-диагностические возможности отделений. Среди задач НПЦ ПЗДП им Г.Е. Сухаревой ДЗМ приоритетное значение имеет раннее выявление психических расстройств у детей. С этой целью в поликлиническом отделении открыты кабинеты ранней диагностики (психиатра, логопеда) для приема детей в возрасте от года. Консультации пациентов данного возраста проводятся ведущими специалистами микропедопсихиатрии в нашей стране (д.м.н., профессором Г.В. Козловской и ее сотр.). Выявление психических нарушений у детей с 2 лет диктует необходимость создания условий для проведения лечебно-диагностических

12

ФАРМАТЕКА — 2016

мероприятий, включающих клинические и инструментальные методы обследования: проведение видео-ЭЭГ (электроэнцефалография) мониторинга, исследований когнитивных вызванных потенциалов, нейровизуализационных методов исследования, а также комплексные психолого-педагогические обследования (логопедов, дефектологов, педагогов). Наиболее оптимальным режимом госпитализации для детей раннего возраста является их совместное пребывание с одним из родителей. В НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ, одном из немногих детских психиатрических учреждений в стране, функционирует отделение «Мать и дитя». В условиях отделения работают группы психологической помощи и психообразования родителей, проводится семейная психотерапевтическая работа. Благодаря дифференцированной системе режимов и индивидуальному подходу удается достигать постепенного расширения адаптационных возможностей детей с особенностями психического развития и их постепенной социализации. Особенностью ГБУЗ НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ является наличие в его структуре Единого центра защиты детей (ЕЦЗД), созданного в мае 2014 г., целью которого стало оказание комплексной медико-психологической помощи детям, попавшим в кризисную ситуацию. Помощь осуществляется на принципах анонимности как заочно по телефону доверия, работающему в круглосуточном режиме, так и очно в кабинете кризисной помощи. Ежегодно поступает около 2,5 тыс. звонков от родителей, самих детей и подростков, от других взрослых (педагогов, школьных психологов, других родственников). Около четверти телефонных обращений связано с переживанием несовершеннолетними трудной жизненной ситуации (суицидальное поведение, физическое, психологическое, сексуальное насилие). Оказание помощи заключается в снятии остроты кризисного состояния у абонента путем психотерапевтической беседы, в предложении решений проблемы, послужившей причиной звонка. Если имеющиеся у абонента проблемы невозможно решить в формате

телефонной беседы, он приглашается на очную консультацию в кабинет кризисной помощи. В среднем около 750 респондентов обращаются за очной анонимной консультативной медико-психологической помощью. При наличии показаний в виде выраженной остроты и актуальности переживаний ребенку осуществляется краткосрочная курсовая кризисная психотерапевтическая помощь (3–5 сессий). Как показала практика, в этой форме психологической коррекции нуждаются примерно 20% всех обратившихся несовершеннолетних. Превалирующими у взрослых являются телефонные обращения, адресованные к проблемам, связанным с психическим здоровьем детей (от 34,9 до 41,3%). В этом случае специалисты телефона доверия (медицинские психологи) проводят психопросветительскую работу, направленную на дестигматизацию психиатрической помощи, представляют исчерпывающие объяснения о порядке получения специализированной помощи, направляют на консультацию в кабинет кризисной помощи. В 2015 г. в связи с выявлением признаков психических расстройств 175 (23,6%) детей были направлены к психиатру по месту жительства, 175 (23,6%) – в поликлиническое диспансерное отделение ГБУЗ НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ, 19 (7,7%) – на экстренную госпитализацию в стационар ГБУЗ НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ. Помимо вышеизложенного специалисты ЕЦЗД осуществляют психологическое сопровождение несовершеннолетних при проведении следственных мероприятий с целью профилактики вторичной психотравматизации в процессе следственных действий. За 2 года было проведено психологическое сопровождение 239 уголовных дел, связанных с половой неприкосновенностью несовершеннолетних. В составе ЕЦЗД организована выездная консультативная психиатрическая бригада, специалисты которой по обращениям медицинских организаций Москвы оказывают необходимую консультативную помощь с соблюдением законодательства Российской Федерации в случаях суицидального

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

поведения детей, жестокого обращения с детьми либо иных кризисных ситуаций. Ежегодно осуществляется более 150 выездов. Можно заключить, что организационные мероприятия, повышающие доступность психиатрической помощи детям и подросткам в Москве, реализованы в полной мере. Однако оценку качества и эффективности оказания специализированной помощи невозможно провести без учета распространенности и патоморфоза основных форм психической патологии у детей и подростков – пациентов психиатрического стационара за последние 17 лет. В период с 1999 по 2015 г. стационарное лечение в ГБУЗ НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ ежегодно получали от 1812 (2010) до 2571 пациента (2015) (рис. 1) при стабильном, как уже упоминалось, уровне госпитализаций (1,31– 1,35 на 1000 населения), что соответствует показателям, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения. Показания к госпитализации: наличие острых психотических состояний, гетеро- и аутоагрессивных проявлений (в т.ч. суицидальных), нервной анорексии, а также необходимость проведения комплексного медико-психологопедагогического обследования детей с выраженной социальной дезадаптацией. Выявлена устойчивая тенденция перераспределения психических расстройств в детском и подростковом возрасте в сторону «омоложения», связанных с ростом патологии развития (рис. 2). На рис. 3 показана нозологическая структура психической патологии у детей и подростков, находившихся на стационарном лечении в 1999 и 2015 гг. Как видно на представленных диаграммах, наибольшие доли расстройств приходятся на три группы (обозначения в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра – МКБ-10): • Органические, включая симптоматические, психические расстройства (F0) – 40% в 1999 г. и 16% в 2015 г. • Умственная отсталость (F7) – 24% в 1999 г. и 22% в 2015 г. • Расстройства психологического (психического) развития (F8) – 8% в 1999 г. и 36% в 2015 г.

Из рис. 3 видно, что в течение анализируемого периода наиболее стабильной в количественном отношении является доля пациентов с диагнозом F7 – умственная отсталость (УО), варьирующаяся в диапазоне от 22 до

26%. Однако существенно изменился качественный состав пациентов в 2013–2015 гг. по сравнению с таковым в 1999–2000-х. При изучении динамики клинических характеристик больных было выявлено, что значитель-

ФАРМАТЕКА — 2016

13

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

но увеличилась частота коморбидных расстройств и их тяжесть (нарушения поведения, наличие пароксизмальных расстройств эпилептического и неэпилептического генеза). За изученный период стабильной оставалась частота расстройств шизофренического спектра (F2), невротических (F4), эмоциональных расстройств и расстройств поведения, начинающихся обычно в детском и подростковом возрасте (F9). Наиболее редко выставлялись диагнозы аффективных расстройств (F3) и поведенческих синдромов, связанных с физиологическими нарушениями и физическими факторами (F5). Весьма заметные изменения произошли в квалификации психических расстройств, связанных с органической патологией головного мозга. Если в 1999–2000 гг. доля органических, включая симптоматические, психических расстройств (F00-F09) составляла 40% всей патологии пациентов психиатрического стационара, то в 2013–

14

ФАРМАТЕКА — 2016

2015-х данный диагноз был выставлен лишь 16% пациентов (рис. 4). Подобная динамика вряд ли отражает истинную проблему органической психической патологии в детском возрасте, принимая в расчет имеющиеся данные о распространенности пре- и перинатальной патологии у выхаживаемых благодаря успехам неонатологии ослабленных и недоношенных детей с критической массой тела [13, 14]. Невысокая обращаемость за психиатрической помощью подростков с пограничными психическими расстройствами отнюдь не свидетельствует об их отсутствии, а скорее объясняется недостаточной компетентностью их законных представителей в вопросах психического состояния ребенка либо активным протестом против получения специализированной медицинской помощи самого подростка, ведущего асоциальный образ жизни. Более чем в 4 раза увеличилась доля пациентов с расстройствами психического (психологического) развития

(F8) – с 8% в 1999–2000 гг. до 36% в 2013–2015-х (рис. 5), что обусловлено общей тенденцией роста распространенности форм данной группы в детской популяции Москвы. Так, если в 1999–2000 гг. доля пациентов, наблюдавшихся амбулаторно на всей территории Москвы с диагнозом F8, составляла 25,5%, то в 2013–2015 гг. она составила 46,6% всех обратившихся больных. Данная тенденция имеет общемировой характер; в частности, в США объявлена «эпидемия аутизма». Основную массу среди пациентов группы F8 (Расстройства психического [психологического]) развития составляют пациенты с задержкой психического развития (ЗПР) – от 60 до 70%, кодируемые непропорционально часто используемым шифром F84.8 (Другие общие расстройства развития). Дифференцированный подход к оказанию помощи как на госпитальном, так и на амбулаторном этапе лечения, по нашему мнению, требует от пациентов данной группы более тщательного анализа психопатологической структуры имеющихся расстройств, на что указывалось ранее в работах отечественных психиатров [15, 16]. Это связано с тем, что констатация задержки психического развития не раскрывает ее причин, среди которых могут быть разнообразные биологические (чаще всего органические), эндогенные и внешние (социальные) факторы. Учет данных факторов, характер имеющихся психических нарушений и их динамика должны стать основой для назначения лечебных (фармакологических) методов и коррекционных мероприятий. В связи с нарастанием тяжести психического состояния детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) и их выраженной социальной дезадаптацией, наличием у них коморбидных расстройств доля пациентов, госпитализированных в НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ с РАС, выросла с 2% в 1999–2000 гг. до 12% в 2013–2015-х от общего числа госпитализированных больных. Статистически значимо чаще диагностировались заболевания из рубрики F21 – Шизотипическое расстройство (рис. 6), причем большинство случаев (до 60%) квалифицировалось как

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

F21.8 – Шизотипическое личностное расстройство. Несмотря на недостаточную корректность формулировки данного диагноза для детского и подросткового возраста, предлагаемые в МКБ-10 критерии данной рубрики предусматривают отсутствие превалирующей или типичной для шизофрении симптоматики, что позволяет достаточно широко их трактовать. Целесообразность использования рубрики F21.8 можно с большой долей убедительности объяснить незрелостью личности и психики в детскоподростковом возрасте, полиморфностью и рудиментарностью имеющихся расстройств, их недостаточной синдромальной очерченностью и динамичностью, что дает основание относить выявляемые шизофренические расстройства непсихотического уровня именно к данной форме психической патологии. Дальнейшая динамика расстройств рубрики F21.8 изучается нами с использованием клинико-катамнестического метода. Неврозоподобные проявления в детском и подростковом возрасте гораздо чаще рассматриваются в рамках адаптационных, тревожных и обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР). Психопатоподобные нарушения преимущественно относятся к группе расстройств эмоций и поведения с началом, приходящимся на детский и подростковый возраст. В целом же психопатологические проявления психотического уровня преобладали в группе расстройств шизофренического спектра, к которым относятся атипичные психозы из рубрик F23 – Острые и преходящие психотические расстройства, и F25 – Шизоаффективные расстройства. При этом если расстройства, относимые к рубрике F23, оставались на стабильных цифрах в пределах 5–10%, то в группе шизоаффективных расстройств наблюдался двукратный рост в 2015 г. Таким образом, на основе анализа структуры заболеваемости пациентов детского психиатрического стационара можно заключить, что острота и тяжесть психических расстройств у детей и подростков, послуживших основанием для госпитализации, требуют в рамках реализации биопсихосоциальной парадигмы лечения

использования эффективной медикаментозной терапии, комплекса социально-психологической, психологопедагогической, логопедической и дефектологической коррекции. Использование психофармакотерапии у детей и подростков имеет весьма широкие показания: от воздействия на конкретные симптомы и синдромы (депрессия, эпилептические приступы, навязчивости и др.) с учетом седативного и антипсихотического действий до общей коррекции поведения, улучшения когнитивных функций и т.д. Известно, что у детей и подростков фармакокинетические процессы имеют особенности, выражающиеся в более высоких темпах лекарственного метаболизма и элиминации препаратов, которые необходимо учитывать при использовании психофармакотерапии [18–20]. Данные особенности связаны с функциональной незрелостью и повышенной проницаемостью гематоэнцефалического и гистогематического барьеров, неравномерностью созревания нейрональных рецепторов с ретардацией дофаминовых структур мозга, высокой энтерогепатической циркуляцией. С этими феноменами связана сложность подбора оптимальных доз препаратов ввиду отсутствия линейной зависимости: сравнительно невысокие дозы препарата, дающие необходимый лечебный эффект, и раннее появление нежелательных побочных эффектов на фоне приема препаратов, для которых подобные действия не характерны при

использовании взрослыми, например, дискинезии при приеме хлорпротиксена, тиоридазина. Главная сложность при назначении фармакотерапии в детской практике заключается в крайне ограниченном выборе препаратов, обусловленном отсутствием их сертификации в РФ. Это вызвано недостаточностью сведений об эффективности и безопасности их применения, которые могут быть получены при проведении клинических исследований, организованных согласно принципам доказательной медицины, требующих значительных экономических затрат. Проведенный нами тщательный анализ всех официальных инструкций, касающихся использования нейролептиков и антидепрессантов в детском и подростковом возрасте [21], позволил выделить в 2015 г. лишь 18 нейролептиков, включая атипичные, и 6 антидепрессантов, на которые имеются разрешения (см. таблицу). Как видно из приведенной таблицы, подавляющее большинство нейролептиков и антидепрессантов последнего поколения не разрешены к применению в детском возрасте (моложе 12 лет). Из антипсихотиков первого поколения наиболее широко используется галоперидол (производное бутирофенона), обладающий широким спектром клинических эффектов (антипсихотическим, антигаллюцинаторным, антиманиакальным, седативным и пр.) и представленный несколькими лекарственными формами (инъекционной,

ФАРМАТЕКА — 2016

15

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Таблица Нейролептики и антидепрессанты, официально разрешенные к применению в детском и подростковом возрасте в России Препараты Разрешенный возраст Нейролептики: - хлорпромазин С 3 лет - левомепромазин С 12 лет - промазин С 12 лет - алимемазин С 7 лет - перициазин С 3 лет (в каплях) - тиоридазин С 4 лет - трифлуоперазин С 3 лет - перфеназин С 12 лет - клозапин С 5 лет - хлорпротиксен С 6 лет - сульпирид С 14 лет - тиаприд С 6 лет - амисульприд С 15 лет - галоперидол С 3 лет - рисперидон С 5 лет - палиперидон С 12 лет - зуклопентиксол Точных данных нет - флуфеназин (депо) С 12 лет Антидепрессанты: - имипрамин С 6 лет - амитриптилин С 6 лет - кломипрамин С 5 лет для лечения ОКР - флувоксамин С 8 лет для лечения ОКР - сертралин С 6 лет - пирлиндон Нет сведений о возрасте

таблетированной, раствором для перорального применения), что позволяет успешно подбирать необходимые дозы для детей. Не меньшее значение в детской и подростковой практике имеет другой нейролептик-антипсихотик – трифлуоперазин, используемый как для лечения галлюцинаторно-бредовых расстройств, так и в случае других позитивных расстройств (навязчивости при шизофрении и в структуре обсессивно-фобических синдромов, структурные расстройства мышления). Широко используется также перфеназин, имеющий широкий спектр действия от улучшения показателей ассоциативной сферы, в частности, у детей с аутизмом, шизотипическим расстройством до купирования продуктивной симптоматики в виде сверхценных идей (при нервной анорексии и других нарушениях) и расстройств бредового регистра. Из «мягких» нейролептиков наибольшее распространение в последние годы получил алимемазин, обладающий легким седативным действием, применяемый при неврозоподобных состояниях эндогенного и органического генеза с преобладанием сенестопатических, ипохондрических, фобических проявлений,

16

ФАРМАТЕКА — 2016

при тревожно-депрессивных расстройствах, а также при нарушениях сна. Наиболее часто используемыми в детской и подростковой практике атипичными нейролептиками являются клозапин и рисперидон, имеющие широкий спектр действия и широкий диапазон дозировок. Данные преимущества можно подтвердить на примере рисперидона. Внесение расстройств аутистического спектра в показания к его применению, а также появление его жидкой формы, позволяющей более тщательно титровать дозу для пациентов дошкольного возраста, привело к тому, что использование этого препарата в ГБУЗ НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ за 3 года (2012–2015) возросло более чем в 10 раз. Однако нельзя не отметить ограничения использования атипичных нейролептиков, связанные с риском развития метаболического синдрома (повышение массы тела, гиперпролактинемия, гипергликемия, сахарный диабет), наиболее часто наблюдаемого у пациентов пубертатного возраста. Имеются трудности в назначении поддерживающей терапии пациентам с непрерывно текущими формами процессуальных заболеваний (параноид-

ная шизофрения), т.к. из всех существующих нейролептиков пролонгированного действия имеется разрешение к использованию с 12-летнего возраста только флуфеназина. Вариантом выбора является использование классических нейролептиков для купирования острого психотического состояния с последующим переводом больного на поддерживающую терапию атипичными нейролептиками. Серьезные проблемы имеют место и при использовании антидепрессантов. В силу отмеченных выше юридических и экономических сложностей эффективные препараты последних поколений (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или норадреналина, препараты с рецепторным механизмом действия и ряд препаратов других групп) не получили официального разрешения к использованию детьми и подростками, а в их инструкциях к применению присутствует ремарка «данных об использовании у лиц до 18 лет не имеется». В связи с этим в реальной отечественной клинической практике имеется разрешение на применение в основном препаратов первого поколения (неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналин группы трициклических антидепрессантов). Вместе с тем следует отметить, что, по мнению ведущих специалистов в области фармакотерапии [22], эффективность трициклических антидепрессантов при депрессии у детей не доказана даже при приеме высоких доз препаратов (до 5 мг/кг), хотя при этом достигается такая концентрация в сыворотке крови, которая у взрослых считается терапевтической. В зарубежной литературе негативно оценивается эффективность трициклических антидепрессантов в лечении депрессии у детей и подростков, кроме того, указывается на высокий риск развития побочных эффектов. Однако наш клинический опыт не подтверждает отсутствия эффекта трициклических антидепрессантов при эндогенных депрессиях в детском и подростковом возрасте. Напротив, неэффективность разрешенных препаратов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (сертралин, флу-

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

и профилактики, которые могут быть успешно модифицированы для широкого применения в российской системе здравоохранения [27]. Изменения подходов к диагностике, лечению и реабилитации должны касаться расстройств шизофренического спектра в связи с ростом непсихотических форм (4-кратный рост шизотипического расстройства с 10% в 1999 г. до 40% в 2015-м). Это касается прежде всего расширения возможностей применения в отношении детей и подростков эффективных психотропных средств последних поколений, обладающих наименьшими побочными эффектами, для чего необходимо совместными усилиями проводить мероприятия по сертификации данных лекарственных средств в детской практике. Модернизация системы оказания психиатрической помощи детям и подросткам на основе биопсихосоциального подхода должна носить комплексный характер с учетом совершенствования лекарственного обеспечения, расширения форм психологической коррекции и социальной адаптации.

воксамин) при тяжелых эндогенных депрессиях заставляет переводить пациентов на трициклические антидепрессанты. С целью профилактики возможных побочных эффектов все пациенты перед назначением психофармакотерапии консультируются врачами-педиатрами, а при необходимости – кардиологами и другими специалистами. Таким образом, анализ деятельности ГБУЗ НПЦ ПЗДП им. Г.Е. Сухаревой ДЗМ позволил выявить ряд устойчивых тенденций в структуре психопатологии детей и подростков, обращающихся за психиатрической помощью в Москве. В частности, увеличение числа обращений по поводу психического здоровья детей раннего и дошкольного возраста, связанное с ростом патологии психического развития, включая расстройства аутистического спектра, снижение числа пациентов с органическими психическими расстройствами, относительную стабильность показателей распространенности умственной отсталости, расстройств шизофренического спектра, аффективных и невротических расстройств. Полученные дан-

ные обосновывают необходимость разработки новых форм оказания психиатрической помощи детскому населению. С учетом выявленных тенденций, вероятных в среднесрочной перспективе, возможна разработка научно обоснованных рекомендаций по оптимизации оказания психиатрической помощи детям и подросткам в условиях стационара. Рост патологии развития детей младшего возраста требует расширения полипрофессиональной помощи, включая смежных специалистов (психологов, логопедов, дефектологов, психотерапевтов), новых форм организации. С целью профилактики госпитализма и повышения потенциала ресоциализации пациентов необходимо развивать стационарзамещающие технологии (детские дневные психиатрические стационары), экономичность которых в 6 раз выше стационара с круглосуточным пребыванием [23–26]. С учетом сходства типов психических расстройств у детей и подростков и ключевых факторов риска в России и в западных странах вполне возможно использовать разработанные в других странах методы лечения

1. Шевченко Ю.С., Северный А.А., Иовчук Н.М.

7. Пронина Л.А. Сравнительная характеристика

11. Менделевич Б.Д. Научное обоснование

Проблемы охраны психического здоровья

показателей распространенности психиче-

совершенствования психиатрической помо-

детей и подростков. Журнал неврол. и психи-

ских и поведенческих расстройств у детей

щи детскому населению (комплексное соци-

атр. им. С.С. Корсакова. 1998;98(9):37–40.

и подростков Российской Федерации и

ально-гигиеническое и медико-организаци-

2. Поташева А.П., Малахова О.А., Борисова Л.Б.

Центрального федерального округа в 2000–

онное исследование). Дисс. докт. мед. наук.

«Детское психическое здоровье» – новый

2007 гг. Росс. психиатр. журн. 2009;6:87–93.

ЛИТЕРАТУРА

М., 2010.

психиатрической

8. Пронина Л.А. Динамика показателей госпи-

помощи детям и подросткам. Росс. психиатр.

тализации детей с психическими расстрой-

развития психиатрической помощи детям и

журн. 2000;2:64–8.

ствами по регионам Российской Федерации

подросткам в Москве. Росс. психиатр. журн.

проект

pеоpганизации

3. Волошин В.М., Казаковцев Б.А., Шевченко Ю.С.

в 2012 г. Материалы пятого национального

и др. Состояние и перспективы развития дет-

конгресса по социальной и клинической пси-

ской психиатрической службы в России. Соц. и клин. психиатр. 2002;2:5–10.

хиатрии 11–13 декабря 2013 г. 12 с. 9. Макушкин Е.В., Демчева Н.К., Творогова Н.А.

12. Портнова А.А., Усачева Е.Л. Перспективы

2012;3:25–9. 13. Баркун Г.К., Лысенко И.М., Журавлева Л.Н. и др. Катамнез детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

4. Козловская Г.В. Состояние психического здо-

Психические расстройства в детском и под-

Вестник Витебского государственного мед.

ровья детского населения. Соц. и клин. пси-

ростковом возрасте у городских и сель-

университета. 2013;12(2):63–9.

хиатр. 2002;2:22–5.

ских жителей Российской Федерации в

14. Laptook

W.

Adverse

Neurodevelopmental

1991–2012 гг. (эпидемиологическое иссле-

Outcomes Among Extremely Low Birth Weight

детей, проживающих в районах с различным

дование). Журнал неврол. и психиатр.

Infants With a Normal Head Ultrasound:

уровнем антропогенного загрязнения. Дисс.

им. С.С. Корсакова. 2014;1:3–14.

5. Сухотина Н.К. Нервно-психическое здоровье

докт. мед. наук. М., 2002.

10. Слободская Е.Р. Психическое здоровье детей

Prevalence

and

Antecedents.

Pediatrics.

2005;115(3):673–80.

6. Макушкин Е.В. Совершенствование и модер-

и подростков: распространенность отклоне-

15. Шевченко Ю.С., Северный А.А. Клиническая

низация психиатрической помощи детско-

ний и факторы риска и защиты. Вопросы

оценка детской психической патологии в

му населению страны. Рос. психиатр. журн.

психического здоровья детей и подростков.

современных классификациях. Соц. и клин.

2006;4:4–7.

2008;8(2):8–21.

психиатр. 2009;19(4):29–33.

ФАРМАТЕКА — 2016

17

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

16. Корень Е.В., Куприянова Т.А. Классификация

препараты, рекомендованные к примене-

ции Уральского Федерального округа (13 мая

в детской психиатрии в перспективе при-

нию у детей и подростков. Вопросы пси-

2014 г.) / Под ред. Е.В. Малининой, Е.В. Ма-

нятия МКБ-11. Соц. и клин. психиатрия.

хического здоровья детей и подростков.

2014;24(2):56–9.

2012;12(1):109–23.

17. Рид Дж.М., Краснов В.Н., Кулыгина М.А.

21. Современные

Подготовка МКБ-11: основные задачи, прин-

используемые

в

ципы и этапы пересмотра классификации

методическое

пособие

психических и поведенческих расстройств. Соц. и клин. психиатр. 2013;23(4):56–61. 18. Kearns G.L., Abdel-Rachman S.M., Alander S.W.,

кушкина. Екатеринбург, Челябинск. 2014. 25. Организация многопрофильных бригад в

психотропные

средства,

психиатрии. /

Учебно-

Под

ред.

О.Ф. Панковой. М., 2015. 58 с. 22. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. В 4 книгах. Книга 2. М., 2006. 333 с.

детско-подростковой службе Свердловской области.

Методические

рекомендации.

Екатеринбург, 2013. 26. Багаев В.И., Злоказова М.В., Бочарова И.А. Современная организация психиатрической помощи детскому населению Кировской

et.al. Developmental pharmacology – drug

23. Шалимов В.Ф. Развитие внебольничной дет-

области. Рос. психиатр. журн. 2009;6:77–80.

disposition? Action and therapy in infants and

ской психиатрической службы через интегра-

27. Ван Вайнгарден-Кремерс P., Горюнов С.В.

children. N. Eng. J. Med. 2003;349:1157–67.

цию в систему образования. Росс. психиатр.

Некоторые аспекты организации психиа-

журн. 2012;3:30–5.

трической помощи в Нидерландах. Журнал

19. Шацберг А.Ф., Коул Дж.О., Де Баттиста Ч. Руководство по клинической психофарма-

24. Совершенствование и оптимизация специ-

кологии / Под общ. ред. А.Б. Смулевича,

ализированной помощи детскому насе-

С.В. Иванова. М., 2013. 606 с.

лению

20. Данилова Л.Ю., Киреева И.П. Психотропные

при

психических

неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2012;112(12):69–75.

расстройствах.

Поступила / Received: 08.09.2016

Материалы научно-практической конферен-

Принята в печать / Accepted: 19.09.2016

Автор для связи: О.Ф. Панкова – к.м.н., проф. кафедры психиатрии и медицинской психологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ, Москва; e-mail: [email protected] Corresponding author: O.F. Pankova – PhD, Professor at the Department of Psychiatry and Medical Psychology FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow; e-mail: [email protected] Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Усачева Е.Л., Панкова О.Ф., Безменов П.В., Тарасова Т.П., Абрамов А.В., Дорина И.В. Совершенствование психиатрической помощи детскому и подростковому населению Москвы (вопросы организации и терапии). Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:11–8. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Usacheva E.L., Pankova O.F., Bezmenov P.V., Tarasova T.P., Abramov A.V., Dorina I.V. Improvement of psychiatric care in child and adolescent population of Moscow (issues of organization and treatment). Farmateka. 2016;Psihiatrija/ Nevrologija:11–8. (in Russian) © Коллектив авторов, 2016

18

ФАРМАТЕКА — 2016

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ С ПРОДОЛЖЕННОЙ СПАЙК-ВОЛНОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ ВО СНЕ О.А. Шидловская, Е.Д. Белоусова Отдел психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

HORMONE THERAPY OF EPILEPTIC SYNDROMES WITH PROLONGED SPIKE-WAVE ACTIVITY DURING SLEEP O.A. Shidlovskaya, E.D. Belousova Department of Psychoneurology and Epileptology SRCI of Pediatrics n.a. Yu.E. Veltischev FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow

В настоящий момент гормональная терапия эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне является перспективным развивающимся направлением эпилептологии. Отдельные клинические примеры и глобальные метаанализы неизменно подтверждают эффективность гормонов в тех случаях, когда не удается достигнуть успеха с помощью антиэпилептических препаратов. Однако до сих пор не разработаны единые подходы к выбору препарата и схемы его назначения. В данной статье рассмотрены возможные механизмы действия стероидов. Приведены показания к применению гормонального лечения, сведения об эффективности и переносимости. На основе собственного опыта предложен протокол дифференцированной тактики гормонального лечения эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Выбранная тактика позволяет добиваться положительного эффекта в отношении снижения числа эпилептических приступов и предотвращать развитие тяжелого нейрокогнитивного дефицита у 70–80% пациентов. Ключевые слова: эпилепсия, продолженная спайк-волновая активность во сне, гормональная терапия, дети, энцефалопатия Currently, hormone therapy of epileptic syndromes with prolonged spike-wave activity during sleep is a promising developing area in epileptology. Some clinical studies and global meta-analyzes inevitably confirm efficacy of hormones when success can not be achieved using anti-epileptic drugs. However, unified approaches to the choice of the drug and schemes of its administration are not been developed until now. This article discusses the possible mechanisms of action of steroids. Indications for hormonal treatment, data on efficacy and tolerability are presented. Based on own author’s experience, protocol of differentiated tactics of hormonal treatment of epileptic syndromes with prolonged spike-wave activity during sleep is suggested. The chosen strategy allows to achieve a positive effect in reducing the number of seizures and prevent the development of severe neurocognitive deficits in 70–80% of patients. Key words: epilepsy, prolonged spike-wave activity during sleep, hormone therapy, children, encephalopathy

Э

нцефалопатия с электрическим эпилептическим статусом в фазу медленного сна, или ESES (сокр. от англ. Encephalopathy with electrical status epilepticus during slow sleep), – состояние, при котором не столько эпилептические приступы (ЭП), а сама эпилептиформная (межприступная) активность способствует нарушению высших психических функций. Данное состояние характеризуется неоднородностью клинических проявлений и специфической электроэнцефалографической картиной в виде продолженной спайк-волновой активности в фазу медленного сна (сокр. CSWS от англ. Сontinuous spike and waves during sleep) [1]. В настоящее время границы двух определений ESES и CSWS стерты, они часто употребляются как синонимы [1–3]. ESES/ CSWS – широкое понятие, объединяющее спектр близких по клинической картине эпилептических синдромов, к которым относятся непосредствен-

но эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью, синдром Ландау–Клеффнера (ЛКС) и атипичная эволюция доброкачественных фокальных эпилепсий детства (роландической и редко – синдрома Панайотопулоса). При данной патологии основным неблагоприятным фактором прогноза являются не ЭП, которых в отдельных случаях может и не быть, а приобретенные интеллектуальные и двигательные нарушения, которые становятся необратимыми при продолжительности заболевания более 18 месяцев [2]. Цель лечения синдромов с ESES/ CSWS – скорейшее подавление эпилептической активности и, соответственно, ЭП, что предупреждает дальнейшую нервно-психическую деградацию. Тем не менее, назначая лечение, следует понимать, что при чрезмерно длительном существовании ESES/ CSWS улучшение на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) уже не обеспечивает

нормализацию психоречевого развития. В этом случае целью терапии будет уменьшение числа ЭП и/или предупреждение дальнейшего регресса. Вернуть нормальное психоречевое развитие ребенку в случае позднего начала адекватной терапии уже не удается. Обоснование целесообразности применения и показания к гормональной терапии (ГТ) Наиболее наглядным доказательством эффективности ГТ являются данные ретроспективного мета-анализа лечения 575 пациентов с ЕSES/ CSWS, проведенного в 2015 г. (рис. 1) [3]. Исследование подтвердило, что наиболее эффективный подход – это применение именно ГТ, которая оказалась эффективнее антиэпилептических препаратов (АЭП), в т.ч. бензодиазепинов. В резистентных к ГТ случаях прибегают к хирургическому лечению, которое позволяет улучшать состояние большинства пациентов.

ФАРМАТЕКА — 2016

19

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Согласно данным литературы, показаниями к назначению ГТ при синдромах с ЕSES/CSWS являются [2, 3]: • неэффективность или недостаточная эффективность АЭП; • частые ЭП и/или статусное течение приступов; • нейрокогнитивный регресс, а именно появление двигательных, поведенческих или речевых нарушений (даже в отсутствие ЭП). Возможные механизмы эффективности ГТ Наиболее перспективным направлением в изучении точки приложения стероидов является разработка модели воспаления. В 2011 г. группой ученых были проведены исследования, доказавшие повреждение гематоэнцефалического барьера при эпилепсии [4]. При магнитно-резонансной томографии головного мозга было показано появление очагов изменения сигнала, напоминающих таковые при воспалении и соответствующих локализации эпиактивности на ЭЭГ. При изучении эпилептического статуса у крыс, предварительно получивших дексаметазон, количество особей с развившимся эпилептическим статусом сократилось, а время до его начала значительно увеличилось по сравнению с группой контроля, а также снизилась смертность экспериментальных животных. Результаты исследования позволили сформулировать гипотезу о том, что восстановление целостности гематоэнцефалического барьера может быть одним из механизмов, участвующих в противоэпилептическом действии глюкокортикостероидов (ГКС) [4]. Другая группа авторов в своих исследованиях сосредоточилась на эффек-

Препарат

Период полужизни, ч в плазме

в тканях

Гидрокортизон

1,5

8-12

Преднизолон Метилпреднизолон

3–4 3–4

18–36 18–36

Дексаметазон

>5

36–50

тах нейростероидов [5]. Было высказано предположение, будто если эндогенные гормоны при катамениальной эпилепсии могут влиять на частоту возникновения судорог, то экзогенные гормоны также могут быть способными изменять возбудимость нейронов. В экспериментальных моделях эпилепсии были показаны возбуждающие нейрональные эффекты эстрогена и ингибирующее действие прогестерона [6]. Важно отметить, что влияние прогестерона на фармакоиндуцированные ЭП было дифференцированным в зависимости от пола: у самок прогестерон имел противосудорожные эффекты, в то время как у самцов эффект был проконвульсантным. Это можно объяснить влиянием многих факторов, в т.ч. наличием полового диморфизма в областях мозга, ответственных за генерацию и контроль ЭП, и в медиаторных системах [6]. По мнению других ученых, эффект применения ГТ может быть обусловлен увеличением периода полураспада АЭП, повышением их концентрации в крови, усилением постсинаптического действия, ингибированием высвобождения возбуждающих аминокислот и

поддержанием стабильного мембранного потенциала [7]. Протоколы ГТ В лечении синдромов с продолженной спайк-волновой активностью применяют как гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией – гидрокортизон, так и их синтетические аналоги – преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон и в редких случаях – тетракозактид (синтетический адренокортикотропный гормон). Ниже приведена табл. 1, содержащая данные, позволяющие дифференцированно подходить к выбору препарата и его доз. При разных ежедневных схемах приема ГКС следует назначать первую дозу в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 – днем (около полудня) [8]. Эффективность ГТ оценивается по уменьшению числа ЭП (или их полному прекращению) и по позитивной динамике на ЭЭГ – уменьшение спайк-волнового индекса во сне, а также по позитивной динамике пси-

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных ГКС [8] ТормоПротивовосЭквиваМинералокорПороговая жение Диабетопалительная лентная тикоидная доза синдрома секреции генность* активность* доза**, мг активность* Кушинга, мг/сут АКТГ* Короткого действия 1 20 1 1 1 30 Средней продолжительности действия 4 5 4 0,3 4 10 5 4 4 0 4 8 Длительного действия 30 0,75 35 0 30 2

* В условных единицах, позволяющих оценить данный эффект по сравнению с разными ГКС. ** Приводятся дозы для перорального приема; при парентеральном пульсовом введении дозы для разных синтетических ГКС увеличиваются в 4–10 раз.

20

ФАРМАТЕКА — 2016

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Таблица 2. Протоколы ГТ при синдромах с ESES/CSWS (сводная таблица по данным литературы) Число Продолжительность Авторы, год Синдром Препарат Доза пациентов терапии Chen J. и соавт., ESES 15 Дексаметазон 0,15 мг/кг/сут 4 недели с дальнейшим 2016 снижением на протяжении 6–10 месяцев Chen J. и соавт., ESES 27 Метилпреднизолон 15–20 мг/кг/сут Всего 3 курса с дальнейшим 2014 Преднизолон №3 пероральным приемом ЛКС 6 1–2 мг/кг/сут № 4 преднизолона в течение Атипичная доброкачественная 49 6 месяцев эпилепсия Bast T. и соавт., ESES/ЛКС 15 Метилпреднизолон 20 мг/кг/сут № 3 1 раз в неделю – 2 месяца 2014 Другие эпилепсии кроме 39 синдрома Веста Buzatu M. ESES 44 Гидрокортизон 5 мг/кг/сут 21 месяц со снижением и соавт. 2009 дозы Inutsuka M. ESES/CSWS 4 Синтетический АКТГ 0,01–0,04 мг/ 11–43 дня и соавт., 2006 кг/сут Sinclair D. ESES 2 Преднизолон 1 мг/кг/сут 6 месяцев и соавт., 2005 ЛКС 8

хических и речевых функций и поведения ребенка. Среди применяемых препаратов лучше всего изучен метилпреднизолон. Последним и самым крупным является ретроспективное исследование J. Chen и соавт. (2014), включившее 82 пациента (табл. 2). Все они получили три курса метилпреднизолона в виде внутривенных инфузий в течение трех дней, с последующим пероральным приемом преднизолона в течение четырех дней. После трех курсов пероральный прием преднизолона был продолжен до 6 месяцев. Время персистирования CSWS cоставило от 2 до 10 лет. В результате общая эффективность достигла 83% с максимумом среди пациентов с синдромом Ландау–Клеффнера [9]. Эффективность метилпреднизолона была доказана и по результатам другого ретроспективного исследования, где предлагалась иная схема ГТ, причем не только для пациентов с ESES (табл. 2) [11]. Она включала четыре курса метилпреднизолона в дозе 20 мг/кг/сут по 3 дня каждую неделю. После четырех недель у 30 из 54 (56%) пациентов в общей выборке и у 11 из 15 (73%) – с ESES и синдромом Ландау–Клеффнера получен положительный эффект. Средняя продолжительность терапии составила 11 недель.

Препарат Дексаметазон Метилпреднизолон Метилпреднизолон Гидрокортизон Преднизолон

Данные по протоколам (выбор препарата, его доза и продолжительность лечения) остальных исследований по ГТ синдромов с ESES/CSWS также приведены в табл. 2. В табл. 3 представлены показатели эффективности лечения, частоты рецидивирования и развития побочных эффектов гормональных препаратов в зависимости от длительности курса. Из данных, приведенных в табл. 3, следует, что гидрокортизон не уступает по эффективности метилпреднизолону и его применение вполне целесообразно [12]. Улучшение было достигнуто 34 из 44 (77,2%) пациентов, включая нормализацию ЭЭГ у 21 пациента, получавших лечение гидрокортизоном по 5 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы на протяжении 21 месяца [12]. В то же время дексаметазон может по своей эффективности уступать метилпреднизолону. Собственные данные по эффективности метилпреднизолона Для оценки эффективности применения ГТ было проведено собственное ретроспективное исследование, включившее 43 пациента в возрасте от 2 до 14 лет с синдромами с ESES/ CSWS (индекс продолженной спайкволновой активности во сне соста-

Длительность лечения, месяцы 6–10 6 2 21 6

вил 50% и более). Метилпреднизолон назначался сначала в виде пульсовой терапии: внутривенно капельно в дозах 25–30 мг/кг/сут в течение 3 дней, затем по 15 мг/кг/сут в течение 2 дней. Продолжительность пульсовой терапии в 5 дней обусловлена тем фактом, что именно в эти сроки (от третьего до пятого дня), как правило, происходит сокращение числа или прекращение ЭП. В те же сроки наблюдается сокращение частоты эпилептиформных разрядов, которое можно увидеть и на обычной рутинной 20-минутной ЭЭГ бодрствования (записывать ЭЭГ сна в такие короткие сроки в обычной клинической практике не всегда представляется возможным в силу трудоемкости исследования). После первого курса пульс-терапии пациенты были разделены на две группы: в первую вошли дети без значительных нейрокогнитивных нарушений (n=17), во вторую – больные с выраженными нейрокогнитивными и/ или речевыми нарушениями и тяжелым течением заболевания (n=26). Пациентам первой группы были проведены повторные курсы пульс-терапии 1 раз в месяц в аналогичных дозах на протяжении еще 5 месяцев. Пациентам второй группы после окончания первого курса инфузионной терапии был

Таблица 3. Эффективность применения различных схем терапии [9–14] Частота побочных Частота Эффективность, % эффектов, % рецидивирования, % 47 – 57 83 – 62 73 50 – 77,2 16 41 90 40 –

ФАРМАТЕКА — 2016

21

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

Побочные эффекты Остеопороз Стероидная язва Торможение секреции АКТГ Задержка натрия, отеки Повышение АД Потеря калия Миопатия Инфекция Психотропный эффект Лунообразное лицо Гирсутизм Пурпура Стрии Угри Повышение аппетита

Таблица 4. Побочные эффекты длительного1 применения высоких доз2 ГКС [8] Кортизон, Преднизон, Метилпреднизолон Дексаметазон гидрокортизон преднизолон ++ ++ ++ +++ ++ +++ (+) ++ ++ ++ ++ +++ +++ + (+) + ++ + (+) + ++ + (+) ++ ++ (+) (+) ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ ++ + +++ ++ ++ (+) ++ ++ ++ ++ +++ + + (-) + ++ ++ + + ++ ++ + +++

Продолжительность лечения ≥3. Доза эквивалентна ≥10 мг преднизолона. +++ сильные эффекты; ++ отчетливые эффекты; + незначительные эффекты; (+) крайне редкие эффекты; (-) нет эффектов.

1 2

назначен пероральный прием метилпреднизолона по 1,5 мг/кг/сут с постепенным снижением дозы на протяжении 5 месяцев. Таким образом, общая продолжительность ГТ в обеих группах составила 6 месяцев. Положительная динамика оценивалась по сокращению числа ЭП более чем на 50% или их полному купированию, снижению индекса эпилептической активности, улучшению нейрокогнитивных функций и речи. Эффективность применения метилпреднизолона составила 76 и 80% в первой и второй группах соответственно, а в целом при эпилептических синдромах с ESES/CSWS – 79% (34/43). Переносимость ГТ В табл. 4 представлены данные о возможных побочных эффектах ГТ и времени их появления. Родители детей, получающих ГТ, должны быть информированы о мерах профилактики побочных эффектов: соблюдение гипокалорийной рациональной диеты, прием препаратов калия, контроль уровня глюкозы в крови и артериального давления, раннее назначение антибактериальной терапии при инфекционных заболеваниях. Также необходимы контроль минерального обмена (биохимическое исследование крови) и ранняя профилактика остеопороза. Жизнеугрожающих осложнений не отмечено ни в одном из исследований, представленных в табл. 4, все негативные реакции имели временный характер и полностью регрессировали по завершении лечения.

22

ФАРМАТЕКА — 2016

Продолжительность ГТ По мнению большинства авторов, самый короткий курс ГТ не должен быть менее 3 месяцев, в среднем он занимает от 6 месяцев до 1,5 лет [1–3]. После 3 месяцев приема гормонов снова проводится оценка эффективности и при необходимости – коррекция терапии. Собственный опыт и литературные данные свидетельствуют о том, что неэффективность одного типа гормонального препарата не является предиктором резистентности к ГТ в целом. Смена препарата может позволить достигнуть положительного эффекта. Это наглядно показано на примере терапии дексаметазоном [10]. Из 15 пациентов с ESES/CSWS от 7 был получен эффект после 4-недельного лечения дексаметазоном. Важно отметить, что из 7 больных, ответивших на терапию, 5 ранее были резистентными к терапии преднизолоном в сравнимых дозах. Можно предположить, что это явление связано с отличиями в химической структуре метаболитов применяемых лекарственных средств и, соответственно, с различными механизмами их действия [10]. Негативной стороной ГТ синдромов с ESES/CSWS является значительная частота рецидивирования заболевания. После прекращения лечения частота рецидивов колеблется в диапазоне от 30 до 78%, и в основном они развиваются в течение 2 месяцев после прекращения терапии [10]. В таких ситуациях рекомендуется прибегать к повторным курсам ГТ. Пока нет данных о том, что

повторная ГТ по выбору препарата или дозам должна отличаться от первоначального курса [10–14]. В заключение стоит отметить, что потенциальная польза от назначения ГТ при синдромах с продолженной спайкволновой активностью во сне превосходит возможные побочные эффекты этого лечения. Она часто позволяет вернуть ребенку нормальную речь и когнитивные функции, а также позволяет контролировать ЭП. В отсутствие адекватного лечения синдромов с ESES/ CSWS ЭП становятся реже или прекращаются только к периоду полового созревания, замещение продолженной спайк-волновой активности физиологическими паттернами наступает примерно к 11 годам, но приобретенные нейропсихологические нарушения различной степени выраженности сохраняются на всю жизнь. Выводы 1. ГТ является наиболее эффективным методом лечения синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Прогноз заболевания тем лучше, чем раньше начато лечение и чем менее выражен нейрокогнитивный дефицит. 2. Показаниями к ГТ при синдромах с ESES/CSWS являются неэффективность или недостаточная эффективность АЭП, частые ЭП и/или статусное течение приступов, нейрокогнитивный регресс (появление двигательных, поведенческих или речевых нарушений даже в отсутствие ЭП).

КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ

4. ГТ должна иметь длительный характер (не менее 6 месяцев). В отсутствие положительного эффекта через 3 месяца терапии необходимо прибегнуть к смене препарата (на другой ГКС). 5. Строгая профилактика развития побочных эффектов ГТ может позволить минимизировать их частоту. 6. После завершения гормонального лечения пациент в течение не менее 6 месяцев должен находиться под наблюдением невролога с регулярным проведением ЭЭГ сна и нейропсихологического тестирования.

3. Соотношение терапевтического потенциала и частоты побочных эффектов позволяет утверждать, что

одним из препаратов выбора для длительной терапии синдромов с ESES/ CSWS является метилпреднизолон.

1. Berg A.T., Berkovic S.F., Brodie M.J. Buchhalter J.,

of pediatric drug resistantepileptics. PLoS One.

prospective study of dexamethasone therapy

2011;28;6(3):e18200.

in refractory epileptic encephalopathy with

ЛИТЕРАТУРА Cross J.H., van Emde Boas W., Engel J., French J., Glauser T.A., Mathern G.W., Moshé S.L., Nordli D.,

5. Velíšková J., Desantis K.A. Sex and hormonal

Plouin P., Scheffer I.E. Revised terminology

influences on seizures and epilepsy. Horm.

and concepts for organization of seizures and

continuous

spike-and-wave

during

sleep.

Epilepsy Behav. 2016;55:1–5. 11. Bast T, Richter S., Ebinger F., Rating D.,

Behav. 2013;63(2):267–77.

Wiemer-Kruel A., Schubert-Bast S. Efficacy and

epilepsies: report of the ILAE Commission on

6. Stevens S.J., Harden C.L. Hormonal Therapy

Classification and Terminology, 2005–2009.

for Epilepsy. Curr. Neurol. Neurosci. Rep.

tolerability of methylprednisolone pulse therapy

Epilepsia. 2010;51(4):676–85.

2011;11:435–42.

in childhood epilepsies other than infantile

2. Kramer U., Sagi L., Goldberg-Stern H., Zelnik N.,

7. Yuan Q., Li F., Zhong H. Early diagnosis, treatment

spasms. Neuropediatrics. 2014;45(6):378–85.

Nissenkorn A., Ben-Zeev B. Clinical spectrum

and prognosis of epilepsy with continuous spikes

12. Buzatu M., Bulteau C., Altuzarra C., Dulac O.,

and medical treatment of children with electrical

and waves during slow sleep. Int. J. Clin. Exp.

Van Bogaert P. Corticosteroids as treatment of

status epilepticus in sleep (ESES). Epilepsia.

Med. 2015;8(3):4052–58.

epileptic syndromes with continuous spike-

2009;50:1517–24.

8. Городецкий

В.В.,

Тополянский

А.

В.,

waves during slow-wave sleep. Epilepsia. 2009;50(7):68–72.

3. Van den Munckhof B., Van Dee V., Sagi L.,

Лаптев А.О. Глюкокортикоидная терапия

Caraballo R.H., Veggiotti P., Liukkonen E.,

сегодня: эффективность и безопасность.

13. Inutsuka M., Kobayashi K., Oka M., Hattori J.,

Loddenkemper T., Sánchez Fernández I.,

Лечащий врач. 2002;3. http://www.lvrach.

Ohtsuka Y. Treatment of pilepsy with electrical

Buzatu M., Bulteau C., Braun K.P., Jansen F.E.

ru/2002/03/4529238/

status epilepticus during slow sleep and its related disorders. Brain Dev. 2006;28(5): 281–86.

Treatment of electrical status epilepticus in

9. Chen J., Yang Z., Liu X., Ji T., Fu N., Wu Y.,

sleep: A pooled analysis of 575 cases. Epilepsia.

Xiong H., Wang S., Chang X., Zhang Y., BaoX.,

2015;56(11):1738–46.

JiangY., Qin J. Efficacy of methylprednisolone

treatment of Landau-kleffner syndrome and

therapy for electrical status epilepticus during

continuous spike-wave discharge during sleep.

Puvenna V., Teng Q., Alexopolous A., Janigro D.

sleep in children. Zhonghua Er Ke Za Zhi.

Pediatr. Neurol. 2005;32(5):300–6.

Efficacy of anti-inflammatory therapy in a

2014;52(9):678–82.

4. Marchi N., Granata T., Freri E., Ciusani E., Ragona F.,

model of acute seizures and in a population

10. Chen J., Cai F., Jiang L., Hu Y., Feng C. A

14. Sinclair D.B., Snyder T.J. Corticosteroids for the

Поступила / Received: 29.06.2016 Принята в печать / Accepted: 25.07.2016

Автор для связи: О.А. Шидловская – невролог, отдел психоневрологии и эпилептологии НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва; тел. 8 (495) 483-44-07, e-mail: [email protected] Corresponding author: O.A. Shidlovskaya – Neurologist, Department of Psychoneurology and Epileptology SRCI of Pediatrics n.a. Yu.E. Veltischev FSBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow; tel. 8 (495) 483-44-07, e-mail: [email protected] Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Шидловская О.А., Белоусова Е.Д. Гормональная терапия эпилептических синдромов с продолженной спайк-волновой активностью во сне. Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:19–23. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Shidlovskaya O.A., Belousova E.D. Hormone therapy of epileptic syndromes with prolonged spike-wave activity during sleep. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:19–23. (in Russian) © О.А. Шидловская, Е.Д. Белоусова, 2016

ФАРМАТЕКА — 2016

23

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

ФАРМАКОТЕРАПИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА: ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЙ, ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ М.А. Курапов1, Я.В. Власов2

2

1 ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», Самара Кафедра неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Самара

PHARMACOTHERAPY OF MULTIPLE SCLEROSIS: TREATMENT OF EXACERBATIONS, IMMUNOMODULATORY THERAPY M.A. Kurapov1, Ya.V. Vlasov2 2

1 SBHCI Samara Regional Clinical Hospital n.a. V.D. Seredavin, Samara Department of Neurology and Neurosurgery FSBEI HE “Samara State Medical University” of RMH, Samara

Лечение рассеянного склероза в настоящее время является одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. В статье обсуждаются проблемы фармакотерапии пациентов в стадии обострения, тактика перехода с препаратов первой линии на препараты второй линии, применение препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза. Ключевые слова: рассеянный склероз, лекарственная терапия, фармакотерапия, пульс-терапия, препараты, изменяющие течение рассеянного склероза Currently, treatment of multiple sclerosis is one of the most serious problems of modern medicine. The article discusses the problems of pharmacotherapy of patients during exacerbation, tactics of conversion from first-line drugs to second-line drugs, the use of multiple sclerosis disease modifying drugs. Key words: multiple sclerosis, drug therapy, pharmacotherapy, pulse therapy, multiple sclerosis disease modifying drugs

Р

ассеянный склероз (РС) – это хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС) с дегенеративным компонентом, которое поражает в основном лиц молодого возраста и почти с неизбежностью приводит к инвалидизации [1]. В структуре заболеваний ЦНС РС занимает четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения, эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте – второе после эпилепсии. По экспертным оценкам, в Российской Федерации (РФ) не менее 150 тыс. лиц страдают РС [2]. На данный момент РС остается заболеванием с неясной этиологией, для которого отсутствует препарат, который бы полностью излечивал заболевание. Однако за последние годы достигнуты большие успехи в контроле активности и прогрессирования заболевания. Основными патогенетическими механизмами на данный момент признаются два процесса: демиелинизация – повреждение миелина за счет очагового воспаления, и нейродегенерация – диффузное повреждение аксонов и гибель нервных клеток. Одновременно происходят процессы ремиелинизации и адаптации нервной системы за счет нейропластичности.

24

ФАРМАТЕКА — 2016

В задачи данной статьи входит освещение проблемы лекарственной терапии РС на данный момент, представление современных данных о лечении обострений РС, препаратах¸ изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), и появляющихся инновационных иммуномодулирующих препаратах. Статья ориентирована на практикующих неврологов, терапевтов и врачей общей практики, которые в той или иной степени осуществляют ведение пациентов с РС. Лекарственная терапия РС состоит из трех основных направлений: купирование обострений, иммуномодулирующая терапия (ПИТРС) и симптоматическая терапия. Купирование обострений РС Обострение РС – это появление новой или нарастание имеющейся неврологической симптоматики, выявляемое при клиническом обследовании и сохраняющееся более 24 часов [2]. Если нарастание симптомов связано с сопутствующим заболеванием или повышением температуры и проходит после стабилизации общего состояния – это состояние расценивается как «псевдообострение». На ранних стадиях ремиттирующего течения PC неврологические нарушения, связанные с легким или уме-

ренным обострением заболевания, могут практически полностью регрессировать без специального лечения. В многочисленных небольших исследованиях показано, что более быстрый и полный регресс симптоматики может наблюдаться после курса сосудистометаболической терапии, куда входят препараты тиоктовой кислоты, аминокислотные и пептидные препараты, ноотропные средства, антиоксиданты, антиагреганты и ангиопротекторы [1, 3, 4]. В последние 2–3 десятилетия основной группой препаратов в лечении обострений РС являются синтетические глюкокортикостероиды, которые пришли на смену препаратам адренокортикотропного гормона (АКТГ) [2]. При обострениях PC, проявляющихся только в виде оптического неврита, при наличии активных очагов, выявляемых с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), препаратами первого выбора являются кортикостероиды. Проведение пульс-терапии кортикостероидами считается обязательным при появлении новых или значительном нарастании отчетливых двигательных и координаторных нарушений, нарушений функций черепных нервов или тазовых органов, а также при выявлении активных очагов в стволе мозга

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

или спинном мозге по данным МРТ с использованием парамагнитного контраста, даже при нетяжелой клинической картине. Следует отметить, что на данный момент выявление «активных» очагов на МРТ не считается обязательным для постановки диагноза обострения РС и начала гормонотерапии при значимом нарастании неврологического дефицита [5]. Клиническая эффективность пульстерапии кортикостероидами была подтверждена в двойных слепых рандомизированных исследованиях [6]. На фоне терапии быстро и достоверно уменьшается число активных очагов по данным МРТ, накапливающих парамагнитный контраст [6]. Наиболее часто используется внутривенное капельное введение метилпреднизолона по 1000 мг в 400–500 мл физиологического раствора или раствора декстрозы 1 раз в сутки. У детей дозировка рассчитывается на килограмм массы тела. Число инфузий варьируется от 3 до 7 в зависимости от тяжести обострения, в некоторых случаях при тяжелом обострении после внутривенного курса метилпреднизолона назначают пероральный прием преднизолона с 20 мг с постепенной отменой [1, 6]. В некоторых случаях, особенно при частых тяжелых обострениях, ремиттирующе-прогрессирующем или вторично-прогрессирующем течении PC с обострениями используют короткий курс дексаметазона внутривенно или внутримышечно [6]. Побочные эффекты от пульс-терапии глюкокортикостероидами, как правило, невелики и хорошо купируются, хотя имеются случаи индивидуальной непереносимости. Наиболее грозными являются ульцерогенное действие с риском кровотечения, колебания артериального давления, редкие побочные эффекты: нарушения сердечного ритма, острые психозы, эпилептические припадки. Поэтому при наличии значимых факторов риска гормонотерапию следует проводить в условиях стационара (при нетяжелых обострениях возможен дневной стационар). Обязательным является сопровождение курса кортикостероидов гастропротекторами и препаратами калия [1]. В последнее время активно обсуждается возобновление применения препа-

ратов адренокортикотропного гормона (АКТГ) для лечения обострений РС при наличии противопоказаний к применению глюкокортикостероидов либо недостаточном эффекте после проведения пульс-терапии. Было показано, что курс АКТГ (1 мл внутримышечно ежедневно) сопоставим по эффективности с терапией обострения РС метилпреднизолоном внутривенно. На настоящий момент отдельные центры рекомендуют применение АКТГ внутримышечно ежедневно минимум 5 дней и при необходимости до 15 дней при наличии противопоказаний к глюкокортикостероидам или через 1–2 недели после курса пульс-терапии метилпреднизолоном, который не дал эффекта [7]. В настоящее время показано, что существует некоторый процент пациентов, не отвечающих на терапию ни метилпреднизолоном, ни АКТГ. В таких случаях в качестве второй линии терапии обострения РС самым высоким уровнем доказательной базы обладает плазмаферез (в настоящее время внесен в рекомендации Food and Drug Administration) [8, 9]. В нескольких исследованиях показали значительно бóльшую эффективность обмена плазмы по сравнению с внутривенными иммуноглобулинами G, циклофосфамидом и натализумабом при терапии обострения [10]. В среднем пациентам проводится до 5 или 10 процедур обменного плазмафереза 5% от массы тела 1 раз в неделю либо чаще. Наиболее опасным побочным эффектом плазмафереза является острая реакция на плазму. Также отмечается риск флебитов, тромбоэмболии легочной артерии, повышение уровня печеночных трансаминаз, аритмии и инфаркта миокарда [8]. Препараты, изменяющие течение РС Гормональная пульс-терапия не показала долгосрочного эффекта на течение заболевания, поэтому для предупреждения повторных обострений и прогрессирования заболевания рекомендуется длительное применение патогенетической терапии – ПИТРС. В настоящее время в основном применяются иммуномодуляторы и иммуносупрессоры, которые уменьшают выраженность воспалительного процесса в ЦНС, для

некоторых из них доказано влияние на нейродегенерацию. Вопросы назначения и отмены использующихся в настоящее время ПИТРС, а также требования к мониторингу состояния больных отражены в рекомендациях Всероссийского общества неврологов и в принятой Росздравнадзором РФ технологии лечения РС с использованием ПИТРС (разрешение ФС № 2009/400 от 17.12.2009) [1], стандартах оказания медицинской помощи и протоколе ведения больных РС от 18.04.05. Однако за последние годы появились новые препараты с большим опытом применения за рубежом, которые проходят или уже прошли процедуру регистрации в РФ. В настоящее время препаратами первой линии являются интерфероны-β (ИФН-β) и глатирамера ацетат. В многочисленных исследованиях доказано, что раннее применение ПИТРС ведет к более благоприятному течению заболевания и сопровождается более благоприятным прогнозом по отношению к отсроченному назначению препаратов [1]. Препараты ИФН-β представляют собой рекомбинантные ИФН-β человека (ИФН-β-1b). Препараты ИФН-β отличаются по режиму дозирования и способу введения: ИФН-β-1b и ИФНβ-1а подкожно (п/к) используются в высоких дозах при частом введении (высокодозные ИФН-β), ИФН-β-1а внутримышечно (в/м) в относительно небольшой дозировке (низкодозный ИФН-β). Все препараты показали свою эффективность в виде снижения частоты обострений и замедления прогрессирования инвалидности, что подтверждается позитивной динамикой на МРТ. Высокодозные ИФН-β назначаются как при ремиттирующем РС, так и при вторично прогрессирующем РС с обострениями, тогда как низкодозный ИФН-β – только при ремиттирующем РС. Профиль побочных эффектов ИФН-β включает локальные реакции в местах инъекций, комплекс гриппоподобных симптомов (повышение температуры тела, озноб, слабость), реже отмечают изменения уровней ферментов печени, лимфопению, тромбоцитопению и депрессию [5]. Терапия проводится длительно, зачастую годами. Со временем возможно формирование нейтрализующих антител к ИФН-β, приво-

ФАРМАТЕКА — 2016

25

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

дящее к исчезновению эффективности любых ИФН-β. Глатирамера ацетат (ГА) представляет собой смесь синтетических полипептидов, состоящих из L-изомеров глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина. Препарат применяется ежедневно п/к 20 мг 1 раз в сутки. В исследованиях показано снижение частоты обострений и замедление прогрессирования нейродегенеративного процесса [2]. Терапия ГА чаще всего переносится хорошо. Среди побочных эффектов отмечаются реакции в местах инъекций препарата (боль, покраснение, отек, очень редко атрофия кожи или подкожной клетчатки в месте инъекции, абсцесс) и системная вазомоторная реакция после инъекции (по клиническим проявлениям близка к панической атаке). С учетом того что все препараты первой линии являются инъекционными, очень большую роль играет приверженность пациентов терапии и контроль побочных эффектов. В настоящее время в связи с истечением срока патентной защиты как препараты ИФН-β, так и глатирамера ацетат имеют биоаналогичные и генерические аналоги, в т.ч. и отечественного производства. Следует отметить, что эффективность препаратов первой линии в контроле прогрессирования заболевания не является абсолютной и, по данным метаанализов, колеблется в пределах 29–34% в плане снижения риска обострений и 12–30% в плане прогрессирования неврологического дефицита за 1 год при оценке по функциональным системам шкалы EDSS (Expanded disability status scale) Курцтке [4]. Препараты второй линии принято назначать при неэффективности или непереносимости ПИТРС первой линии или при редких злокачественных вариантах PC. По мере накопления опыта и внедрения планов управления рисками роль этих препаратов может изменяться, т.к. новые препараты обладают гораздо большей клинической эффективностью и в будущем они могут рекомендоваться как препараты первой линии. Митоксантрон и другие цитостатики. Чаще всего в нашей стране применяется митоксантрон, который блокирует процессы репликации и транскрипции в

26

ФАРМАТЕКА — 2016

активированных иммунокомпетентных клетках, подавляя их пролиферацию. Клинические исследования показали, что на фоне терапии митоксантроном отмечается значительное снижение частоты обострений и замедление прогрессирования инвалидизации больных, в т.ч. при вторично прогрессирующем РС, что подтверждается уменьшением числа активных очагов, по данным МРТ, в динамике [2]. Длительность курса митоксантрона ограничивается потенциальными побочными эффектами, среди которых наиболее важны повышение риска лейкозов (до 3,3%) и кардиотоксическое воздействие [1]. Считается, что кумулятивная доза препарата не должна превышать 80–100 мг. Поэтому его используют только при неэффективности препаратов ИФН-β и ГА на этапе вторично-прогрессирующего течения или при злокачественном течении РС [5]. Согласно отечественным рекомендациям, митоксантрон вводится стационарно одновременно с метилпреднизолоном 1 раз в 3 месяца. Применение цитостатиков значительно ограничивает возможности применения инновационных ПИТРС, поэтому к назначению цитостатической терапии необходимо подходить крайне ответственно. Другие цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин) используются крайне редко при злокачественных формах демиелинизирующего процесса. Одной из основных причин более редкого применения цитостатиков является появление возможности применения более эффективных и безопасных препаратов, например моноклональных антител. Натализумаб. Это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к специфическим рецепторам на эндотелии сосудов, блокировка которых препятствует адгезии активированных лимфоцитов и обусловливает невозможность их миграции через гематоэнцефалический барьер. С появлением моноклональных антител впервые стало возможным появление новой концепции NEDA (no evidence of disease activity, отсутствие доказательств активности заболевания). У 37% пациентов на фоне 2-летнего курса терапии натализумабом отсутствовали

какие-либо клинические (обострения, прогрессирование заболевания) и MPTпризнаки активности PC. У 64% отсутствовала клиническая активность, у 57% – МРТ-активность [10]. При столь высокой эффективности главным, что ограничивает широкое применение препарата, является грозный побочный эффект терапии – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) из-за активации JC-вируса (John Cunningham), высокие титры антител к которому присутствуют более чем у 50% обследованных пациентов в РФ. ПМЛ проявляется когнитивным, психическим нарушением, изменениями эмоциональной сферы, судорогами, значительным нарастанием неврологического дефицита вплоть до комы, описаны случаи летального исхода. На МРТ при этом отмечаются крупные сливные очаги в белом веществе, располагающиеся субкортикально в одном или обоих полушариях. Следует отметить, что симптомы ПМЛ неспецифичны и нарастают медленно, что требует постоянной настороженности не только врачей, но и родственников пациентов. На фоне терапии натализумабом требуется постоянное динамическое наблюдение за титрами JC-вируса и МРТ-контроль в динамике с обязательным контрастным усилением [4]. На данный момент в РФ зарегистрированы таблетированные иммуномодулирующие препараты: финголимод, диметилфумарат и терифлуномид. Финголимод является агонистом рецептора сфингозин-1-фосфата на поверхности лимфоцитов. Механизм действия основан на блокировке миграции лимфоцитов из вторичных лимфатических органов (лимфатические узлы, селезенка, лимфатическая ткань слизистой оболочки) в кровоток и затем – в головной мозг. Профиль побочных эффектов: брадикардия, усиление атриовентрикулярной блокады в начале курса, назофарингиты, головная боль, диарея, лимфопения, обострение герпетической инфекции и др. Применяется в дозировке 0,5 мг 1 раз в сутки. В многоцентровом исследовании при сравнении с плацебо частота обострений снижалась на 54%, на 30% замедлялось прогрессирование инвалидности, по данным EDSS [1].

НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Диметилфумарат зарегистрирован для лечения PC в России. Это препарат на основе эфиров фумаровой кислоты, который обладает цитопротективным и противовоспалительным действиями [5]. Рекомендуемая дозировка – 240 мг 2 раза в сутки. Среди наиболее частых побочных эффектов диметилфумарата отмечены специфическое чувство «приливов, горения» и гастроинтестинальные расстройства. Терифлуномид – новый пероральный иммуномодулятор группы малонитрилиамидов, который используется в лечении ревматоидного артрита. Применяется в дозировке 14 мг 1 раз в сутки. Эффективность в плане снижения частоты обострений оценивается в 28–31%, прогрессирования по EDSS – в 30% Спектр побочных эффектов: диарея и тошнота, истончение волосяного покрова на голове, головная боль, артралгии, назофарингит, редко – нейтропения. Препаратами третьей линии, которые применяются в отдельных случаях, на

данный момент считаются внутривенные иммуноглобулины и внутривенная иммуносупрессивная терапия (ВИСТ) с пересадкой стволовых клеток. Вопрос подбора и назначения оптимального иммуномодулирующего препарата остается открытым. Наиболее перспективным в этом направлении считается разработка и внедрение персонализированной медицины – т.е. определение факторов (генетических, иммунологических, биохимических, рецепторных), которые играли бы роль предикторов в оценке предполагаемой эффективности конкретного препарата у конкретного пациента. Формат статьи не позволяет подробно остановиться на симптоматической терапии РС. Спектр назначаемых препаратов достаточно широк, большинство из рекомендуемых препаратов нашло отражение в приказе Минздрава РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при РС в стадии ремиссии» № 1542н от 24.12.12. С учетом междуна-

родных рекомендаций и консенсусов по РС обоснованно применение препаратов не по прямому назначению (часть из них присутствует в стандарте, часть пока отсутствует в связи с противоречивостью данных на момент принятия стандарта): миорелаксантов для уменьшения тремора и тазовых нарушений, антиконвульсантов (в т.ч. прегабалина и габапентина) для уменьшения болевого синдрома, тремора и спастичности, антидепрессантов (в т.ч. дулоксетина) с целью контроля невропатических ощущений, препаратов мемантина, для которых показана эффективность в плане контроля нистагма, препаратов амантадина – для контроля утомляемости при РС [11]. В ближайшее время планируется к выходу на рынок еще несколько инновационных иммуномодулирующих препаратов и препаратов для симптоматического лечения, применение которых сделает более эффективными контроль прогрессирования заболевания и сохранение активности пациентов, повысит качество жизни больных РС.

ЛИТЕРАТУРА 1. Аутоиммунные заболевания в неврологии /

Шмидт. Ярославль-Москва, 2015. 68 с.

American Academy of Neurology. Neurology. 2011;76(3):294–300.

Под ред. И.А. Завалишина, М.А. Пирадова,

6. Miller D.M., Weinstock-Guttman B., Bethoux F.,

А.Н. Бойко, С.С. Никитина, Н.Н. Спирина, А.В.

Lee J.C., Beck G., Block V., Durelli L., LaMantia L.,

10. O’Connor P.W., Goodman A., Willmer-Hulme A.J.,

Переседовой Клиническое руководство. М.,

Barnes D., Sellebjerg F., Rudick R.A. A meta-

Libonati M.A., Metz L., Murray R.S., Sheremata

2014. Т. 1. 400 с.

analysis of methylprednisolone in recovery

W.A., Vollmer T.L., Stone L.A., Natalizumab.

from multiple sclerosis exacerbations. Multiple

Multiple Sclerosis Trial Group. Randomized

Sclerosis. 2000;6:267–73.

multicenter trial of natalizumab in acute MS

2. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Руководство для врачей. М., 2012. 272 с. 3. Тарасова С.В., Курапов М. А. Опыт при-

7. Berkovich R. Treatment of Acute Relapses

менения препаратов тиоктовой кислоты

in

в комплексном лечении пациентов с обо-

2013;10(1):97–105.

стрением рассеянного склероза. Фарматека. 2014;19:59–63. 4. Рассеянный склероз. Клиническое руковод-

Multiple

8. Tumani

H.

Sclerosis.

Neurotherapeutics.

Corticosteroids

relapses: clinical and MRI effects. Neurology. 2004;62:2038–43. 11. Henze T., Rieckmann P., Toyka K.V. Multiple

plasma

Sclerosis Therapy Consensus Group of the

exchange in multiple sclerosis. J. Neurology.

and

German Multiple Sclerosis Society. Symptomatic

2008;255(Suppl. 6):36–42.

treatment of multiple sclerosis. Multiple Sclerosis

9. Cortese I., Chaudhry V., So Y.T., Cantor F.,

Therap Consensus Group (MSTCG) of the

Cornblath D.R., Rae-Grant A. Evidence-based

German Multiple Sclerosis Society. Eur. Neurol.

5. Ведение больных рассеянным склерозом.

guideline update: Plasmapheresis in neurologic

2006;56(2):78–105.

Методические рекомендации / Под ред. Н.Н.

disorders. Report of the Therapeutics and

Поступила / Received: 25.07.2016

Спирина, А.Н. Бойко, И.О. Степанова, Т.Е.

Technology Assessment Subcommittee of the

Принята в печать / Accepted: 05.08.2016

ство / Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. М., 2011. 528 с.

Автор для связи: М.А. Курапов – врач-невролог Центра демиелинизирующих заболеваний и рассеянного склероза Самарской области, ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина», Самара; e-mail: [email protected] Corresponding author: M.A. Kurapov – neurologist at the Center of Demyelinating Diseases and Multiple Sclerosis of the Samara region, SBHCI Samara Regional Clinical Hospital n.a. V.D. Seredavin, Samara; e-mail: [email protected] Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Курапов М.А., Власов Я.В. Фармакотерапия рассеянного склероза: лечение обострений, иммуномодулирующая терапия. Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:24–7. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Kurapov M.A., Vlasov Ya.V. Pharmacotherapy of multiple sclerosis: treatment of exacerbations, immunomodulatory therapy. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:24–7. (in Russian) © М.А. Курапов, Я.В. Власов, 2016

ФАРМАТЕКА — 2016

27

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ Н.Н. Заваденко

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

ANXIETY DISORDERS IN CHILDREN AND ADOLESCENTS N.N. Zavadenko

Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Faculty of Pediatrics SBEI HE RNSMU n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow

Частота встречаемости тревожных расстройств (ТР) среди детского и подросткового населения варьируется от 9 до 32% и имеет тенденцию к возрастанию при переходе от младших возрастных групп к более старшим. Однако у многих пациентов ТР долго остаются неустановленными, что влечет за собой отсутствие применения специализированной помощи и лекарственной терапии. В статье рассматриваются особенности возрастных детских страхов, клинические проявления ТР, в т.ч. ТР в связи с разлукой в детском возрасте, селективного мутизма, фобического ТР детского возраста, социального ТР детского возраста, генерализованного ТР детского возраста, панического расстройства, агорафобии. Перспективным лекарственным средством для лечения ТР является Тенотен детский. По данным многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности и безопасности применения Тенотена детского в течение 12 недель у 98 детей и подростков с ТР в возрасте от 5 до 15 лет при оценке тревожности с помощью шкал Г.П. Лаврентьевой и Т.М. Титаренко и SCAS, а также теста тревожности по Р.Тэммил и соавт. детям 5–7 лет, более выраженный регресс симптомов на фоне применения Тенотена детского по сравнению с плацебо зарегистрирован у пациентов 5–7 лет по показателям «Социальная фобия», «Страх физической травмы» и, у пациентов 8–15 лет – «Панические атаки и агорафобия», «Сепарационная тревожность», «Социальная фобия». Анксиолитическая активность препарата наиболее значимо проявилась у детей в возрастной группе 5–7 лет, что подтверждает необходимость ранней диагностики и лечения ТР у детей. Ключевые слова: тревожные расстройства, фармакотерапия, Тенотен детский The prevalence of anxiety disorders (AD) among child and adolescent population varies from 9 to 32% and tends to increase during the transition from the younger age groups in the older ones. However, ADs remain undiagnosed in many patients, which lead to the lack of specialized care and pharmacotherapy. The article discusses the features of the childhood age-related fears, clinical manifestations of ADs, including separation AD of childhood, selective mutism, phobic AD of childhood, social AD of childhood, generalized AD of childhood, panic disorder, and agoraphobia. Tenoten kid is a promising drug for the treatment of ADs. In a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial of efficacy and safety of Tenoten Kid for 12 weeks in 98 children and adolescents with ADs aged 5 to 15 years, according to assessment of anxiety using scales developed by G.P. Lavrentieva and TM Titarenko, and SCAS, and anxiety test developed by R.Tammil et al. for children 5–7 years, more pronounced regress of symptoms during treatment with Tenoten Kid compared to placebo was registered in 5–7-year-old patients in terms of «social phobia» and «physical injury fear», in 8–15-year-old patients – in terms of «panic attacks and agoraphobia», «separation anxiety» and «social phobia». The anxiolytic activity of the drug was significantly more pronounced in 5–7 year-old children, which confirms the need for early diagnosis and treatment of ADs in children. Key words: anxiety disorder, pharmacotherapy, tenoten kid

Т

ревожные расстройства (ТР) представляют одну из самых частых групп патологических состояний в клинической практике среди пациентов всех возрастов: их распространенность в течение жизни (lifetime prevalence) составляет около 30% [1]. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости ТР среди детского и подросткового населения варьируется от 9 до 32% и характеризуется тенденцией к возрастанию при переходе от младших возрастных групп к более старшим [2]. ТР могут выступать в качестве как

28

ФАРМАТЕКА — 2016

самостоятельного, так и сопутствующего состояния при многих заболеваниях нервной системы у детей, включая нарушения развития речи и школьных навыков, синдром дефицита внимания и гиперактивности, первичные головные боли (мигрень и головную боль напряжения), эпилепсию, последствия перинатальных поражений нервной системы, черепно-мозговых травм, нейроинфекций, расстройства аутистического спектра и др. Формирование ТР происходит постепенно. У большинства взрослых

пациентов с эмоциональными расстройствами (включая ТР и депрессию) первые симптомы манифестировали в детстве или отрочестве и при этом обычно диагностировали ТР [3]. Однако у многих детей и подростков ТР долго остаются неустановленными, что влечет за собой отсутствие применения специализированной помощи и лекарственной терапии, а вслед за этим – хронизацию ТР. Необходимо отличать тревогу как нормальный и предвосхищающий ответ на угрожающие или стрессорные воздействия от манифестации ТР. Еще

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

З. Фрейд использовал термин «сигнальная тревога» для обозначения умеренно болезненного ожидания какойлибо неприятной ситуации, которое предупреждает: «Впереди опасность!» [4]. Тревога выполняет приспособительную сигнальную функцию для подготовки на уровне организма к «встрече» опасности и выбора реакции на нее: «атака, борьба» или «уход, избегание». В норме проявления тревоги носят кратковременный характер (транзиторны) и хорошо поддаются контролю индивидуума. Условно выделяют психологические проявления тревоги и различные физические (соматические) симптомы, большинство из которых связано с дисбалансом регуляции (активацией) вегетативной нервной системы. Между тем тревога носит двойственный характер [4]. Что касается позитивной стороны, то она предотвращает повторение болезненных или деструктивных ситуаций, повышает уровень мотивации, позволяя ребенку максимально использовать свои способности, порождает механизмы защиты, которые могут быть социально адаптивными и способствовать дальнейшему развитию. Но, с другой стороны, тревога способна закреплять неадекватные, саморазрушительные защитные механизмы и причудливым образом искажать как мышление, так и действия [4]. Проявления тревоги приобретают клиническую значимость в тех случаях, когда: • становятся значительными их выраженность и продолжительность; • симптомы возникают в отсутствие стрессорных факторов; • симптомы нарушают физическое (соматическое) и социально-пси

Возраст От рождения до 6 месяцев 7–12 месяцев 1–5 лет 6–12 лет 12–18 лет

хологическое функционирование и адаптацию индивидуума. ТР – группа синдромов эмоциональных нарушений, которые характеризуются интенсивной и хронической тревогой, субъективными ощущениями беспокойства, напряжения, опасений и мрачных предчувствий, переживаний ущерба, а также появлением необычно сильного страха, не соответствующего содержанию вызывающих его ситуаций или объектов [4–6]. Все формы ТР сопровождаются изменениями на трех уровнях: 1. Эмоциональном: опасения, переживания ущерба, мысли об уклонении от вызывающих тревогу и страх ситуаций. 2. Поведенческом: выбор стратегии избегания и использование т.н. приемов безопасности (обращение к объектам и ситуациям, которые не позволяют развиваться крайне выраженному страху, с формированием «ритуалов»). Избегание – ключевой признак ТР, обычно сопровождается активным уклонением от специфических ситуаций, мест или стимулов, но может иметь и стертые проявления в виде неуверенности, нерешительности, стремления к одиночеству. 3. На физиологическом уровне наблюдается активация вегетативной нервной системы: учащенное сердцебиение, учащенное дыхание, усиленное потоотделение и др. Симптомы ТР существенно варьируются у разных детей и подростков, зависят от формы ТР и возраста пациентов, а также претерпевают изменения с течением времени по мере их взросления. Симптомы ТР могут быть распределены на три основные группы:

• Симптомы эмоциональных нарушений – постоянное беспокойство, грусть, раздражительность и гневливость, ощущение разочарования и недовольства, плач, которые не соответствуют существующим обстоятельствам и сохраняются продолжительное время. • Изменения поведения и внешние проявления – избегание друзей и сверстников, совместных с ними занятий, повторные обращения к взрослым за утешением и поддержкой, ненужные частые извинения перед другими людьми, склонность к дрожанию или тремору, нарушения сна (трудности засыпания, беспокойный сон, страшные сны, бессонница). • Соматические нарушения в виде головной боли, головокружения, чувства нехватки воздуха с приближением обморока, ощущения спазмов и болей в животе, тошноты, рвоты, поноса, парестезий (покалывание, онемение) в области лица или рук, неустойчивости или слабости в ногах и др. С учетом концепции «интернализации–экстернализации» [7] лиц с ТР относят к «интернализаторам», т.е. болезненные симптомы у них преимущественно «направлены вовнутрь». Эти симптомы включают беспокойство, страхи, чувство неполноценности, стеснительность, замкнутость, уединенность, навязчивости, плаксивость, грусть. Одним из ключевых признаков ТР является страх, но его не следует отождествлять с тревогой. Тревога – это комбинация эмоций, и страх – одна из них. Страх как нормальная эмоция представляет собой реакцию на внешнюю угрозу и имеет адаптивный харак-

Таблица 1. Нормальные возрастные страхи у детей и подростков Виды страхов Громких звуков, быстрых изменений положения тела, потери физической поддержки, быстрого приближения незнакомых объектов Незнакомых людей, приближающихся объектов, неожиданного появления перед ребенком не известных ему предметов и людей Незнакомых людей, разлуки с родителями, природных явлений (бурь), животных, насекомых, темноты, громких звуков, чудовищ, привидений, некоторых предметов и технических устройств, посещения туалета, телесных травм Сверхъестественных существ, телесных травм, тяжелых болезней (рак), смерти, грабителей, оставаться дома одному, неудач, критических замечаний, наказаний Тестов и экзаменов в школе, плохих оценок в школе, телесных травм, недостатков своей внешности, внимания со стороны сверстников, проблем в личных отношениях, безопасность

ФАРМАТЕКА — 2016

29

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

тер, предупреждает индивидуума о том, что ситуация может быть физически или психологически опасной. При этом страхи характеризуются нормальной возрастной эволюцией (табл. 1). Так, боязнь громких звуков и внезапных движений, по всей вероятности, врожденная, а во 2-й половине первого года жизни начинает проявляться боязнь незнакомых людей [4]. У детей раннего возраста возникают страхи темноты, животных. Наряду с ними могут отмечаться нереалистичные страхи, такие как боязнь воображаемых животных и вымышленных персонажей (чудовищ, призраков и др.). В дошкольный период появляются страхи, обусловленные опытом, в частности страх перед совершением «плохих» поступков, боязнь неудачи, дорожных происшествий, пожара. У школьников преобладают реалистичные страхи: по отношению к некоторым животным (собакам, насекомым) и природным явлениям, перед телесным повреждением, неудачами в учебе. Также присутствуют некоторые иррациональные страхи, например темноты, перед змеями, мышами [4]. Примерно в десять лет возникают страхи, связанные с тяжелыми болезнями, смертью. В подростковом периоде нередко встречается страх потерпеть неудачу в школе и спортивных занятиях, появляется беспокойство по поводу своей внешности и ее оценки сверстниками, перспектив получения профессии и будущих заработков, тревога по поводу войны. Иррациональные страхи наблюдаются редко, но не исчезают полностью (страхи темноты, бурь, животных, кладбищ). Нередко страхи (фобии) – изолированное явление, которое не должно рассматриваться в качестве признака заболевания. Однако легковозникающий страх, который ребенок испытывает постоянно, или интенсивный страх, граничащий с паникой, требуют внимания специалиста. Помощь необходима и в тех случаях, когда имеются очевидные социальные нарушения: при отказе выходить на улицу из-за страха встретить собаку или пережить приступ паники, отказе посещать школу. В клинической картине ТР страхи отличаются устойчивым и

30

ФАРМАТЕКА — 2016

неадаптивным характером, в частности [5]: • чрезмерной интенсивностью, которая не соответствует ситуации (количественный аспект); • необычным содержанием и необычностью объектов, вызывающих страх (качественный аспект); • неадекватностью реакции той ситуации, в которой она возникла; • хронизацией страха; • отсутствием возможности для уменьшения или преодоления страха; • существенными ограничениями в повседневной жизни. В конечном итоге проявления ТР отражаются на всех сферах жизни, заметно ухудшая общее самочувствие ребенка, показатели его школьной успеваемости, взаимоотношения в семье и обществе. Из-за чрезмерных тревожности, стеснительности и стыдливости у ребенка ограничиваются возможности устанавливать дружеские контакты, проявлять активность на уроках в школе (например, он не поднимает руку в ответ на вопросы педагогов), участвовать в общественных делах и мероприятиях со сверстниками. Под термином «тревожные расстройства» подразумевается группа синдромов. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10 [8] – они представлены в разделе «Эмоциональные расстройства с началом, специфическим для детского возраста,– F93», в DSM-V – Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders [9] – в разделе «Тревожные расстройства», среди них (в скобках представлены шифры по МКБ-10 и DSM-V): • ТР в связи с разлукой в детском возрасте (F93.0, 309.21). • Селективный мутизм (F94.0, 312.23). • Фобическое ТР детского возраста (F93.1); в DSM-V – «Специфические фобии», кодирование осуществляется в зависимости от провоцирующих стимулов [9]: животные (например, пауки, насекомые, собаки) (F40.218, 300.29); окружающая среда (например, высота, бури, вода) (F40.228, 300.29); травма, связанная с взятием крови/ инъекцией (например, иглы, инвазивные медицинские проце-

дуры) (F40.23X, 300.29). В МКБ10 имеются дополнительные шифры [9]: F40.230 – страх крови; F40.231 – страх инъекций и трансфузий; F40.232 – страх других медицинских процедур; F40.233 – страх физической травмы; ситуационные (например, самолеты, лифты, замкнутые пространства) (F40.248, 300.29); другие (например, ситуации, которые могут приводить к удушью или рвоте, у детей – громкие звуки или костюмированные персонажи) (F40.298, 300.29). • Социальное ТР детского возраста (F93.2, 300.23). • Генерализованное ТР детского возраста (F93.8, 300.02). • Паническое расстройство (F41.0, 300.01). • Агорафобия (F40.00, 300.22). Основные клинические проявления ТР у детей и подростков представлены в табл. 2. Подробно о современных диагностических критериях см. МКБ-10 [8] и DSM-V [9]. Патогенетические механизмы тревожных расстройств Ранее по отношению к ТР применялся термин «детский невроз». Однако это понятие не вполне верно, поскольку в соответствии с ним эмоциональные трудности ребенка проистекают от неосознанных внутренних психологических конфликтов [4]. По современным представлениям, развитие ТР происходит при взаимодействии биологических, психологических и средовых факторов [6]. Факторы риска включают родительскую тревожность, особенности темперамента ребенка с тенденцией к замкнутому стилю поведения, травматические/негативные/стрессовые события в жизни ребенка, а также стиль воспитания [6]. Поскольку различные ТР детского возраста нередко встречаются в виде семейных случаев, большое внимание уделяется изучению наследственной предрасположенности и генетических механизмов ТР. Нейробиологические механизмы (наследственность и ранние повреждения мозга, обусловленные перинатальной патологией) могут

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 2. Формы ТР у детей и подростков РаспростраВозраст Форма ТР Основные клинические проявления ненность (по начала ТР данным DSM-V) Страх и болезненные опасения о том, что при реальной или воображаемой ТР в связи 5–8 лет Около 4% детей, с разлукой угрозе расставания что-то плохое случится с ребенком или его близкими 1,5% подростков (обычно родителями). Ребенок стремится избежать расставания. Испытывает чрезмерный страх, печаль, уходит в себя. С другой стороны, наблюдаются приступы ярости, крика со стремлением удержать рядом близкого человека. Отказывается быть в ситуациях, когда может оказаться без близких: оставаться спать вне дома, ходить в гости к друзьям или родственникам, быть дома одному или без родителей, посещать школу Селективный мутизм Ребенок перестает разговаривать со всеми, кроме небольшого круга знакомых До 5 лет Менее 1% детей людей. Это продолжается в течение нескольких месяцев. Несмотря на сохранную речь, сознательно отказывается от речевого (а иногда и от любого) общения в ситуациях, являющихся для него психотравмирующими (как в детском коллективе, так и среди взрослых). Ребенок не просто отказывается говорить, он не в состоянии этого сделать из-за ощущения, что его речь словно «застывает». Со временем он учится предвидеть ситуации, которые провоцируют мутизм, и старается их избегать. Селективный мутизм возникает в период активного становления речи или при поступлении в детский сад, либо в школу, что ограничивает коммуникативные возможности, может искажать психическое развитие, затруднять социальную адаптацию ребенка Фобическое ТР Интенсивный страх перед определенными ситуациями и объектами, От раннего 6–9% детей (специфические сопровождающийся реакцией избегания из-за убежденности в том, они возраста до и подростков фобии) опасны и причинят вред/травму. Самые распространенные патологические 10 лет страхи у детей вызываются: • животными – собаками и птицами; • насекомыми и пауками; • темнотой; • громкими звуками, особенно связанными с природными явлениями; • клоунами, людьми в масках и выглядящими необычно; • видом крови, инъекциями, болезнями Социальное ТР Интенсивный страх, сопровождающийся реакцией избегания, перед 7–13 лет 2–7% детей и подростков ситуациями, связанными с социальными контактами, любыми формами поведения в общественных местах, когда ребенку/подростку кажется, что у него ничего не получится, его оценят негативно, могут высмеять. К таким ситуациям относятся публичные выступления, ответы на уроках перед классом, сдача экзаменов, новые знакомства со сверстниками, беседы со старшими или руководящими лицами, в т.ч. с педагогами в школе, встречи и др., когда индивидуум оказывается в центре внимания окружающих Генерализованное Чрезмерная тревога с ощущением возможности неблагоприятного развития 10–12 лет Около 1% ТР самых разных событий и обстоятельств, имеющих отношение к семье, подростков состоянию своего здоровья и членов семьи, финансовому положению, друзьям, школе, спортивным выступлениям, а также повседневным делам. Характерны постоянный поиск поддержки у родителей и других людей в связи с собственными страхами, избегание всего нового, негативных новостей, неопределенных ситуаций, вероятности допустить ошибку. Типично наличие во время беспокойства соматических симптомов, бессонницы, раздражительности, нарушений концентрации внимания, мышечного напряжения Редко у детей Паническое Повторяющиеся и развивающиеся неожиданно, без связи с какой-либо Чаще в молодом и подростков расстройство ситуацией приступы крайней тревоги (паники), которые быстро достигают взрослом пика проявлений, сопровождаются угрожающими, по мнению пациента, возрасте, но соматическими симптомами (ознобоподобная дрожь, нехватка воздуха, иногда могут сердцебиение, боль или дискомфорт в груди, головокружение, тошнота, начинаться профузный пот, оцепенение, парестезии, чувство бессилия), страхом смерти в 13–15 или сумасшествия лет, крайне редко – в детстве Редко у детей и Агорафобия Характеризуется интенсивной тревогой и страхом в отношении реальных или Чаще предполагаемых ситуаций, с которыми связаны опасения развития панической в молодом подростков взрослом атаки, и избеганием данных ситуаций. К таким ситуациям относится возрасте, но пребывание в местах, из которых трудно выбраться быстро: иногда могут • общественный транспорт; начинаться • открытые пространства (рынки, мосты, парковки); в 13–15 • закрытые пространства (магазины, кинотеатры, театры); лет, крайне • нахождение в очереди или толпе людей; редко – • пребывание в одиночестве вне дома в детстве

ФАРМАТЕКА — 2016

31

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

%

Рис. 1. Динамика долей пациентов с различной степенью тяжести тревожных расстройств на 4-й, 8-й, 12-й неделях терапии 100 80 60 40 20 0 Тенотен Плацебо детский

Тенотен Плацебо детский

Тенотен Плацебо детский

Тенотен Плацебо детский

Визит 1

Визит 2

Визит 3

Визит 4

нении методов психотерапии (рациоприводить к дисфункциям ряда мознальной, когнитивно-поведенческой, говых структур и нейромедиаторных Высокий уровень тревожности семейной, др.) и фармакосистем. ГАМКиндекса (γ-аминомасляная Рис. 2. Снижение тревожности у детей лет вигровой процессеи лечения Средний уровень 5–7 тревожности терапии. Л.С. Чутко [6] справедливо кислота)-ергическая, норадренергичеНизкий уровень тревожность рекомендует коррекционную ская и серотонинергическая системы Визит 1 Визит 2 Визит 3 начинать Визит 4 работу с тревожными детьми по трем рассматриваются в качестве ключевых 0 -1,2 основным направлениям: повышению в отношении патофизиологии ТР и -2 самооценки механизмов действия анксиолитиче-4,8 ребенка; обучению ребенка -4 способам снятия мышечного и эмоциоских препаратов. Предполагается, что -6 -5,4 нального напряжения; отработке навыдальнейшее изучение нейробиологи-8,3 -8 -9,8 ков владения собой в ситуациях, травческих механизмов ТР, в т.ч. с при-10 методов функциональной мирующих его. В фармакотерапии применением Плацебо -11,9 меняются препараты нескольких групп, нейровизуализации, позволит -12 Тенотен уточнить детский включая небензодиазепиновые транкфундаментальные механизмы тревоги, вилизаторы, препараты седативного и роль дисфункций различных областей вегетостабилизирующего действий, мозга и обосновать рациональные подселективные ингибиторы обратного ходы к терапии ТР. захвата серотонина, мягкие нейролептические средства. Хотя имеется достаЛечение ТР у детей точно широкий спектр препаратов для и подростков лечения ТР, практическое применение Лечение ТР у детей и подростков многих из них для детей и подростков основывается на комплексном приме-

32

ФАРМАТЕКА — 2016

ограничено в связи с отсутствием исследований их эффективности в данных возрастных группах, а также вероятностью побочных эффектов [5, 6, 10]. Поэтому интерес специалистов вызывает новый препарат – Тенотен детский (ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ», Россия; ЛСР-003309/07061009), разработанный для лечения психоэмоциональных и неврологических нарушений в детском возрасте на основе антител к мозгоспецифическому белку S100 в релиз-активной форме (РААТ S100). Тенотен детский выпускается в форме таблеток для рассасывания, содержит релиз-активные антитела к мозгоспецифическому белку S100, афинно очищенные – 0,003 г. Препарат оказывает модифицирующее влияние на функциональную активность белка S100, осуществляющего в мозге сопряжение синаптических (информационных) и метаболических процессов [11]. За счет ГАМК-миметического и нейротрофического действия РА-АТ S100 активизируют стресс-лимитирующие системы головного мозга, способствуют восстановлению процессов нейрональной пластичности. Препарат оказывает противотревожное (анксиолитическое) действие, не вызывая нежелательных гипногенного и миорелаксантного эффектов; улучшает переносимость психоэмоциональных нагрузок; обладает стресс-протекторным, ноотропным, антиамнестическим, противогипоксическим, нейропротекторным, антиастеническим, антидепрессивным действиями [11]. Материал и методы В многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения Тенотена детского в течение 12 недель для детей и подростков с ТР [12] были включены 98 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 5 до 15 лет с подтвержденным диагнозом ТР: ТР в связи с разлукой в детском возрасте – F93.0, фобическое ТР детского возраста – F93.1, социальное ТР детского возраста – F93.2, генерализованное ТР детского возраста – F93.8. Пациенты были рандомизированы в две группы: в 1-й группе 48 лечи-

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

лись препаратом Тенотен детский, во 2-й – 50 пациентов получали плацебо. Препарат назначался по 1 таблетке 3 раза в сутки вне связи с приемом пищи в течение 12 недель, сублингвально, до полного растворения. В процессе лечения выполнялись 3 визита пациента к врачу в течение 12 недель – на 4-й (визит 2), 8-й (визит 3) и 12-й (визит 4) неделях, в ходе которых регистрировали динамику проявлений ТР. Выраженность ТР (от легкой до тяжелой степени) определяли с помощью шкал оценки тревожности у детей и подростков Г.П. Лаврентьевой, Т.М. Титаренко [13] и SCAS (Spence Children’s Anxiety Scale) [14], детям 5–7 лет дополнительно проводился тест Р. Тэммил и соавт. для детей 5–7 лет. Исходная частота ТР различных степеней тяжести была сопоставимой в двух группах. Подавляющее большинство детей имели высокий (59% в группе Тенотен детский и 65% в группе плацебо) либо средний (39 и 35% соответственно) уровень тревожности. Результаты исследования Сравнительные результаты лечения, выражающиеся в изменении долей пациентов из групп Тенотен детский и плацебо, перешедших в более легкую степень выраженности ТР, представлены на рис. 1. Уже через 4 недели лечения удельный вес детей с высоким уровнем тревожности в группе Тенотен детский снизился с

59 до 33% (против 65 и 46% соответственно в группе плацебо). К окончанию 12-недельного курса терапии доля детей с высокой выраженностью тревожных расстройств составила 20% (против 35% в группе плацебо), а удельный вес пациентов со средним уровнем тревожности возрос до 78% (против 65% в группе плацебо). Анализ показателей индекса тревожности по результатам теста Р. Тэммил и соавт. [15], проведенный в младшей возрастной группе пациентов 5–7 лет, свидетельствовал о выраженной положительной динамике у пациентов группы Тенотен детский (рис. 2). Средние значения индекса тревожности у детей младшей возрастной группы за 12 недель лечения Тенотеном детским снизились на 11,9 балла (против 8,3 балла в группе плацебо). При этом значимое снижение уровня тревожности в группе Тенотен детский наблюдалось уже через 8 недель лечения, и этот эффект устойчиво возрастал через 12 недель лечения. Как показало начальное обследование всех пациентов с помощью Шкал детской тревожности SCAS, исходные индивидуальные значения суммарного балла SCAS существенно превышали нормативные показатели [14]. В дальнейшем более выраженный регресс симптомов на фоне применения Тенотена детского по сравнению с плацебо зарегистрирован у пациентов 5–7 лет по Шкалам SCAS «Социальная фобия» и «Страх физической травмы»,

у пациентов 8–15 лет – «Панические атаки и агорафобия», «Сепарационная тревожность», «Социальная фобия». Частота побочных эффектов при лечении Тенотеном детским не отличалась от таковой побочных эффектов при использовании плацебо, что свидетельствует о безопасности препарата. Как видно из представленных данных, положительная клиническая динамика за 12 недель наблюдения отмечалась в группе плацебо и могла определяться тем, что пациенты и их родители уже с периода скринингового наблюдения начинали регулярно контактировать с квалифицированными специалистами. Улучшение информирования родителей о проблемах детей и способах их преодоления способствовало нормализации взаимоотношений между родителями и детьми, психологического климата в семьях. Заключение Таким образом, применение препарата Тенотен детский в течение 12 недель эффективно в лечении детей и подростков с ТР, способствует переходу ТР с высокой степени тяжести на более низкую. Следует подчеркнуть, что его анксиолитическое действие особенно отчетливо проявилось у детей младшей возрастной группы 5–7 лет, и данный факт подтверждает необходимость ранней диагностики и лечения ТР у детей.

ЛИТЕРАТУРА 1. Silverman W.K., Field A. Anxiety disorders in children and adolescents. Cambridge University C.A.,

Gabbidon

5. Ремшмидт Х. Детская и подростковая психиатрия. Пер. с нем. М., 2001. 624 с.

Press: 2011. 429 p. 2. Essau

Пер. с англ. СПб., 2007. 670 с.

J.

Epidemiology,

comorbidity and mental health service utilization.

6. Чутко Л.С. Тревожные расстройства в общеврачебной практике. СПб., 2010. 192 с.

10. Creswell C., Waite P., Cooper P.J. Assessment and management of anxiety disorders in children and adolescents. Arch. Dis. Childhood. 2014;99:674–78. 11. Хакимова Г.Р., Воронина Т.А., Дугина Ю.Л.,

In: Essau C.A., Ollendick T.H., eds. The Wiley-

7. Achenbach T.M. Manual for the Child Behavior

Эртузун И.А., Эпштейн О.И. Спектр фар-

Blackwell handbook of the treatment of

Checklist. Burlington, University of Vermont

макологических эффектов антител к белку

childhood and adolescent anxiety. Chichester:

Department of Psychiatry. 1991.

Wiley-Blackwell. 2013:23–42.

8. МКБ-10 – Международная классификация

S100 в релиз-активной форме и механизмы их реализации. Журн. неврол. и психиатр.

3. Kim-Cohen J., Caspi A., Moffitt T.E., et al. Prior

болезней (10-й пересмотр). Классификация

им. С.С. Корсакова. 2016;116(4):100–13.

juvenile diagnoses in adults with mental disorder:

психических и поведенческих расстройств.

12. Заваденко Н.Н., Симашкова Н.В., Вакула И.Н.,

developmental follow-back of a prospective-

Исследовательские диагностические крите-

Суворинова Н.Ю., Балакирева Е.Е., Лобаче-

longitudinal cohort. Arch. General Psychiatry.

рии. СПб., 1994. 208 с.

ва М.В. Современные возможности фарма-

2003;60:709–17.

9. Diagnostic and Statistical Manual of Mental

котерапии тревожных расстройств у детей

4. Венар Ч., Кериг П. Психопатология развития

Disorders, 5th edition (DSM-V). American

и подростков. Журн. неврол. и психиатр.

детского и подросткового возраста: 8-е изд.

Psychiatric Association. Washington,. 2013. 947 p.

им. С.С. Корсакова. 2015;115(11):33–43.

ФАРМАТЕКА — 2016

33

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

13. Лаврентьева Г.П., Титаренко Т.М. Практиче-

Psychometric properties of the Spence Children’s

ности. В кн.: Л.М. Костина. Игровая терапия с

ская психология для воспитателя. Киев,

Anxiety Scale with young adolescents. J. Anxiety

тревожными детьми. СПб., 2003. 160 с.

Disord. 2003;17(6):605–25.

1992. 124 с. 14. Spence

S.H.,

Barrett

P.M.,

Turner

C.M.

15. Тэммпл Р., Амен Э.В., Дорки М. Тест тревож-

Поступила / Received: 01.08.2016 Принята в печать / Accepted: 15.08.2016

Информация об авторе: Н.Н. Заваденко – д.м.н., проф., зав. кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва; e-mail: [email protected] Corresponding author: N.N. Zavadenko – MD, Prof., Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics, Faculty of Pediatrics FSBEI HE Russian National Scientific Medical University n.a. N.I. Pirogov of RMH, Moscow; e-mail: [email protected] Автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Заваденко Н.Н. Тревожные расстройства у детей и подростков. Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:28–34. Author declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Zavadenko N.N. Anxiety disorders in children and adolescents. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:28–34. (in Russian) © Н.Н. Заваденко, 2016

ВНИМАНИЮ АВТОРОВ! Уважаемые авторы приглашаем Вас к сотрудничеству с редакцией журнала «Фарматека». «Фарматека» – это рецензируемый медицинский журнал, входящий в перечень ВАК, выпускающий 20 постоянных тематических номеров в год по разным специальностям, а также несколько спецвыпусков по тематикам аллергология/дерматология, стоматология, психиатрия, остеопороз. Рукопись статьи должна быть предоставлена в 2 экземплярах, напечатанной стандартным шрифтом 14 через 1,5 интервала на одной стороне белой бумаги размером А4 (210×295 мм) с полями в 2,5 см по обе стороны текста. Рукопись статьи должна включать: 4. таблицы; 1. титульный лист; 5. рисунки и подписи к ним; 2. резюме; 6. библиографию. 3. ключевые слова; Страницы должны быть пронумерованы.

Таблицы. Каждая таблица должна иметь название и порядковый номер соответственно упоминанию ее в тексте. Cтолбцы в таблице должны иметь краткие заголовки. Все пояснения, включая расшифровку аббревиатур, размещаются в сносках.

Все материалы предоставляются также на электронном носителе и обязательно дублируются по электронной почте. E-mail: [email protected] В рукописи должно быть официальное направление учреждения, в котором проведена работа. На первой странице статьи должны быть виза и подпись научного руководителя, заверенная круглой печатью учреждения. На последней – подписи всех авторов, что дает право на ее публикацию в журнале и размещение на сайте издательства.

Книги

Титульный лист должен содержать: 1. название статьи; 2. фамилии и инициалы авторов; 3. полное название учреждения и отдела (кафедры, лаборатории), в котором выполнялась работа; 4. Регалии (ученая степень и должность) и контакты автора, ответственного за связь с редакцией: е-mail, номер телефона. Резюме Объем резюме должен быть не более 200–250 слов. Также указываются «ключевые слова» (от 3 до 10 слов), способствующие индексированию статьи в информационно-поисковых системах. Текст Объем оригинальной статьи, как правило, не должен превышать 9 страниц, кратких сообщений и заметок из практики – 3–4 страницы. Объем лекций и обзоров не должен превышать 12 страниц.

Подписи к иллюстрациям. Нумерация дается арабскими цифрами соответственно номерам рисунков. Подпись к рисунку состоит из названия и «легенды» (объяснения частей рисунка, символов, стрелок и других его деталей). Иллюстрации. Формат файла рисунка tiff или jpeg, расширение от 300 dpi. Библиография (список литературы). В списке все работы перечисляются в порядке цитирования (ссылок на них в тексте), арабскими цифрами в квадратных скобках.

Примеры: 1. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная артериальная гипертензия как патология клеточных мембран. М., 1987. 2. Levey A.S. Clinical evaluation of renal function. In Greenberg A. (ed.) Primer on kidney disease. San Diego (California): Academic Press, 1998. P. 20–27.

Журналы

1. Вербовая Н.И., Капралова И.Ю., Вербовой А.Ф. Содержание остеопротегерина и адипокинов при гипотиреозе у женщин. Врач. 2014;8:66–8. 2. Peralta C.A., Shlipak M.G., Wasser-Fyr C., Bosworth H., Hoffman B., Martins S., Oddone E., Goldstein M.K. Association of antihypertensive therapy and diastolic hypotension in chronic kidney disease. Hypertension. 2007;50:474–80.

Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. Статьи, ранее опубликованные или направленные в другой журнал или сборник, к публикации не принимаются. Статьи, оформленные не в соответствии с указанными правилами, возвращаются авторам без рассмотрения. По всем интересующим вопросам обращаться в редакцию по тел. 8 (909) 150-02-82; e-mail: [email protected] Редакция журнала также помогает в подготовке и выпуске книг и методических пособий.

WWW.PHARMATECA.RU

34

ФАРМАТЕКА — 2016

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПСИХОСОМАТИЧЕСКИЕ СООТНОШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКОГО СТАЦИОНАРА Л.В. Ромасенко1, В.М. Махов2, И.М. Пархоменко1, Т.В. Турко2, Л.Н. Угрюмова2

ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава РФ, Москва 2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, Москва 1

PSYCHOSOMATIC RELATIONS IN HOSPITAL PATIENTS OF GASTROENTEROLOGICAL PROFILE L.V. Romasenko1, V.M .Makhov2, I.M. Parkhomenko1, T.V. Turko2, L.N. Ugryumova2 1

FSBI “Federal Medical Research Center of Psychiatry and Narcology n.a. V.P. Serbsky” of RMH, Moscow 2 SBEI HPE “First Moscow State Medical University n.a. I.V. Sechenov” of RMH, Moscow

Актуальные в гастроэнтерологической практике психосоматические расстройства (36% стационированных пациентов нуждаются в консультировании психиатра) могут быть дифференцированы как: а) соматогенные и психогенные психические расстройства на фоне актуальных гастроэнтерологических заболеваний (37%); б) соматизированные психические расстройства (47%); в) психические расстройства, коморбидные соматическому заболеванию (16%). Многолетний опыт подтверждает эффективность междисциплинарного сотрудничества гастроэнтерологов и психиатров, что позволяет исчерпывающим образом оценить состояние пациента, обосновать оптимальную лечебную тактику в зависимости от специфики психосоматических соотношений в индивидуальной картине болезни. Ключевые слова: психические расстройства у пациентов гастроэнтерологического стационара, организация лечения In gastroenterological practice, actual psychosomatic disorders (36% of hospital patients in need of psychiatric counseling) can be differentiated as: a) somatogenic and psychogenic mental disorders on the background of current gastroenterological diseases (37%); b) somatized mental disorders (47%); c) psychiatric disorders, comorbid to somatic diseases (16%). Long-term experience confirms the effectiveness of interdisciplinary collaboration of gastroenterologists and psychiatrists, allowing to exhaustively assess the condition of the patient, justify the optimal treatment tactics depending on the specificity of psychosomatic relations in the individual clinical manifestation of the disease. Key words: mental disorders in hospital patients of gastroenterological profile, organization of treatment

Р

аспространенность психических расстройств в общемедицинской практике обусловлена частотой сочетанных соматических и психических расстройств. Сопутствующие психические расстройства, такие как депрессия, увеличивают расходы на лечение на 50%, а деменция – на 75% [1]. Примерно 50% пациентов гастроэнтерологического стационара не имеют органической патологии, объясняющей эти симптомы [2]. В гастроэнтерологической практике имеют место практически все известные психические расстройства, начиная от невротических, личностных реакций и заканчивая грубыми психоорганическими синдромами; чаще всего они сопутствуют функциональной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Таким образом, проблема коморбидности соматической и психической патологии представляется высокоактуальной.

Известно, что изучение функциональных гастроэнтерологических нарушений является предметом междисциплинарных исследований. Соответствующую международную ассоциацию возглавляет известный психиатр D.A. Drossman. С 2014 г. проходит активное обсуждение современных критериев диагностики функциональных гастроэнтерологических синдромов (IV Римских согласительных критериев). Предлагается многоосевая диагностика болезненного состояния (многомерный клинический профиль) с выделением пяти категорий оценки: категориальный диагноз – категория А; уточнение диагноза (например, синдром раздраженного кишечника [СРК] с поносами) – категория Б; оценка влияния расстройства на функционирование пациента (слабое, умеренное, сильное) – категория С; психосоциальное воздействие (психические расстройства) – категория Д; физиологические аномалии или биомаркеры – категория Е.

С учетом актуальности междисциплинарных исследований в клинической гастроэнтерологии было проведено настоящее исследование; его цель – выявление психосоматических соотношений у пациентов гастроэнтерологического стационара. Материал и методы В 2015 г. в ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (в Университетской клинической больнице № 1 в отделении гастроэнтерологии № 2) сотрудниками отделения психосоматических расстройств ФГБУ ФМИЦПН им. В.П. Сербского были обследованы 250 пациентов с различными заболеваниями ЖКТ, направленных на консультацию к специалистам-психиатрам, что составило 36% от общего числа стационированных лиц в том году. Больные направлялись на консультирование в связи с несоответствием характера их жалоб данным объективного обследования либо с

ФАРМАТЕКА — 2016

35

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

учетом пожеланий пациентов (типичные жалобы на расстройства сна, эмоциональную нестабильность, неустойчивое настроение). Были обследованы 152 женщины и 98 мужчин в возрасте от 17 до 80 лет (средний возраст – 41,2±8,6 года). Преобладали пациенты с высшим образованием (133 человека). Среднее специальное образование было у 105 человек, среднее – у 12. В браке состояли 140 пациентов, 38 были разведены, 32 – вдовые; 12 обследованных пациентов были инвалидами по соматическому заболеванию, 1 – в связи с хроническим психическим заболеванием в форме шизофрении. За медицинской помощью к психиатрам в прошлом обращались всего 5 человек. C учетом выявленных у пациентов психосоматических расстройств [3, 4] были дифференцированы три группы обследованных. В первую клиническую группу были включены пациенты с соматогенными и психогенными психическими расстройствами на фоне актуальных гастроэнтерологических заболеваний – 92 (37%) человека; во вторую – пациенты с соматизированными психическими расстройствами – 108 (47%); в третью – с коморбидными соматическими и психическими расстройствами – 50 (16%) человек. Таким образом, среди обследованных лиц преобладали пациенты с актуальными гастроэнтерологическими заболеваниями (142 пациента, 53%), а сочетание психических расстройств и соматических заболеваний было выявлено у 158 (47%) больных. При организации консультации пациент давал согласие на проведение психиатрического обследования и подписывал информированное согласие в соответствии с Законом об оказании психиатрической помощи. Далее врач-психиатр проводил клиническую беседу по сбору анамнеза, оценивал актуальное психическое состояние на синдромальном уровне с учетом критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра. В истории болезни запись специалиста включала диагноз и терапевтические рекомендации, при необходимости – полное обоснование диагноза (например, синдрома маскированной депрессии). Терапия проводилась в период пре-

36

ФАРМАТЕКА — 2016

бывания пациента в стационаре, а в дальнейшем – амбулаторно в клинике или по месту проживания пациента. Результаты психиатрического обследования обсуждались с лечащим врачом или на консилиуме врачей и учитывались при обосновании диагностической концепции (превалирование соматических/психических расстройств), соответственно – соматической/психосоматической лечебно-диагностической модели болезни. Такой подход позволял реализовывать на паритетных началах комплексное взаимодействие врачей разных специальностей. В процессе проводимой психофармакотерапии в ряде случаев возникали сложности в связи с ипохондрическим характером переживаний и поведения пациентов, которые опасались приема новых препаратов, развития медикаментозной зависимости. В процессе разъяснения риска и пользы действия препаратов пациенты, как правило, соглашались начать терапию под наблюдением врачей-психиатров и гастроэнтерологов. В период обследования в клинике осмотр психиатром (при необходимости – психофармакотерапия) осуществлялся в среднем 2–3 раза в неделю. Результаты исследования В первой группе (пациенты с соматогенными и психогенными психическими расстройствами на фоне актуальных гастроэнтерологических заболеваний) были обследованы больные следующими соматическими заболеваниями: язвенный колит, болезнь Крона, первично диагностированный рак (желудок, кишечник, поджелудочная железа), единичные случаи; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки или желудка в стадии обострения, эрозивный гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), дивертикулез кишечника (преобладали пациенты с дивертикулитом). У пациентов с язвенным колитом заболевание характеризовалось хроническим рецидивирующим течением с различным уровнем поражения кишечника (частичным или тотальным), по степени выраженности болезни преобладали случаи со среднетяжелым и тяжелым течением, с наличием вне-

кишечных проявлений, гормональнозависимые. Как правило, пациенты страдали железодефицитной анемией, ГЭРБ, гастритом. При болезни Крона заболевание также характеризовалось хроническим рецидивирующим течением, среднетяжелыми формами, терминальным илеитом и осложнялось железодефицитной анемией. При оценке психического состояния больных такими тяжелыми соматическими заболеваниями были выявлены выраженные астенические соматогенные расстройства в форме слабости, утомляемости, сонливости в дневное время, а также нарушение ночного сна, слезливость, эмоциональная лабильность, сниженное настроение. Помимо этих базисных соматогенных расстройств у пациентов отмечались личностные и невротические реакции тревожно-депрессивного спектра, истерические, ипохондрические. Пациенты жаловались, что обострение заболевания у них часто провоцируется различными важными жизненными событиями, которые сопровождаются тревогой, страхом, чувством невосполнимой потери или разочарованием. Так, у одной из больных обострение возникло после смерти тяжелобольного мужа, за которым она длительно ухаживала, игнорируя собственные проблемы со здоровьем. Пациентам этой группы назначали легкие анксиолитические или седативные препараты (как правило, транквилизаторы); при значимых расстройствах настроения на фоне некупирующегося болевого синдрома – малые дозы сульпирида. Лечение подобных состояний – достаточно сложная проблема; крайний вариант терапии язвенного колита – оперативный. Существует мнение, будто при коморбидности колита и большого депрессивного расстройства показаны антидепрессанты, релаксационная психотерапия, способствующие редукции боли и поносов [5]. У больных злокачественными опухолями на начальных этапах госпитализации были выявлены выраженные астенические расстройства, которые врачи-гастроэнтерологи расценивали как депрессию – проявление длительной соматической болезни. Пациенты отмечали выраженную слабость, отсут-

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ствие побуждений к деятельности, сниженное настроение, ухудшение состояния во второй половине дня, неудовлетворительный сон, снижение аппетита, массы тела, запоры, сменяющиеся поносами в течение нескольких дней, кал с примесью крови. В связи с тем что пациенты длительно страдали гастритами, ГЭРБ, хроническим холециститом, панкреатитом, они не придавали значения нарушению самочувствия, продолжали работать, периодически занимались самолечением; к гастроэнтерологам обращались в случаях значительной потери массы тела, кровотечений, болевого синдрома. При психиатрическом обследовании был установлен диагноз соматогенной астении; терапия в этих случаях не назначалась. В процессе обследования и малоэффективной соматотропной терапии пациентам был установлен диагноз злокачественной опухоли и рекомендовано оперативное лечение. Пациенты с ГЭРБ, язвенной болезнью, эрозивным гастритом и гастродуоденитом часто испытывают некардиальные боли в грудной клетке, у некоторых из них они доминируют в клинической картине. Астенические расстройства и нарушения сна были выявлены у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка. Пациенты отмечали, что первые симптомы обострения проявлялись расстройствами сна с частыми пробуждениями, кошмарными сновидениями, в дальнейшем – болевым синдромом. Обострению заболевания у 80% больных язвенной болезнью предшествовали различные стрессовые жизненные события. Пациенты описывали состояние выраженного эмоционального напряжения, тревоги. Как правило, им выставляли диагноз «расстройство адаптации с тревожными или тревожно-субдепрессивными синдромами». Депрессивные расстройства имели синдромально незавершенный характер, проявлялись незначительным снижением настроения. К стандартной терапии язвенной болезни в первые 7–10 дней обострения обычно добавляли транквилизаторы: этифоксин в дозе от 100 до 150 м/сут, фабомотизол от 30 до 50 мг/сут или бензодиазепиновые траквилизаторы

(диазепам 10 мг/сут, альпразолам 0,5– 1,0 мг/сут). В период стихающего обострения при сохранении астенодепрессивных расстройств и болевого синдрома к терапии добавляли малые дозы сульпирида (от 100 до 200 мг/сут), курс лечения – до 4 недель. У пациентов с эрозивным гастритом и гастродуоденитом при констатации соматогенных психических расстройств психофармакотерапия была аналогичной. При наличии нозогенных или личностных расстройств психофармакотерапия также носила лишь дополнительный характер и была направлена на коррекцию нарушений сна и стабилизацию эмоциональной лабильности. При дивертикулезе кишечника с дивертикулитом и без пациенты имели гастроэнтерологический анамнез длительностью от 2 до 10 лет; их лечили по поводу СРК с различными клиническими вариантами. У всех пациентов имели место анатомические особенности строения кишечника в виде долихосигмы, кроме того, части пациентов диагностирована ГЭРБ, другие соматические заболевания. На консультацию психиатра они были направлены в связи с тревожными расстройствами и ипохондрическими страхами возможности запоров, «тяжелой интоксикации» в связи с запорами, а также канцерофобическими переживаниями, некупирующимися болями по ходу кишечника. Согласно заключению психиатра, у больных имели место личностные и невротические реакции в связи с обострением соматического заболевания. При проведении необходимой соматотропной терапии, диетотерапии состояние пациентов компенсировалось. В случаях клинически завершенных тревожно-депрессивных, тревожно-фобических синдромов применяли малые дозы антидепрессантов, преимущественно группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, нейролептики в малых дозах (сульпирид 100 мг/сут, тиоридазин 10–15 мг/сут, перфеназин 2–3 мг/сут), а также транквилизаторы (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 1 мг/сут, этифаксин 100 мг/сут). Таким образом, соматогенные и психогенные психические расстройства носили симптоматический харак-

тер на фоне обострения соматического заболевания либо представляли собой соматогенные проявления психической дезадаптации; кроме того, дополнялись психическими расстройствами в рамках реакций личности на болезнь. Во всех этих случаях задачей консультанта-психиатра было оказание психотерапевтической поддержки и медикаментозной помощи для адекватной адаптации пациента к ситуации, связанной с болезнью. В ряде случаев психиатр оказывался «связующим звеном» между пациентом и врачомгастроэнтерологом в связи с «двойным» влиянием соматической болезни на психику человека: соматогенным и психогенным [6]. Вторую группу наблюдений составили 108 пациентов с соматизированными психическими расстройствами; преобладающие гастроэнтерологические диагнозы в этой группе – функциональные расстройства в форме СРК и функциональной диспепсии, которые сочетались с явлениями поверхностного гастрита, дисформией желчного пузыря; в четырех наблюдениях СРК был диагностирован наряду с дуоденогастральным рефлюксом. Все пациенты были направлены на консультацию к психиатру в связи с несоответствием их жалоб данным объективного обследования либо особенностями поведения (отказ от предлагаемой терапии, приверженность неадекватной диете, стремление к повторным обследованиям). При психиатрическом обследовании у пациентов этой группы на синдромальном уровне установлены легкие и умеренно выраженные депрессивные расстройства (тревожные, ипохондрические, истерические). Эти состояния могли быть квалифицированы и как соматизированные – психические расстройства, маскированные массивной гастроэнтерологической симптоматикой (тошнотой, рвотой, ощущениями кома в горле, болями в эпигастрии, по ходу кишечника, запорами или поносами, снижением массы тела и др.). Преобладали пациенты с циклотимией, а также с рекуррентными депрессивными расстройствами (60% пациентов). Пациенты с личностной патологией и невротическими синдро-

ФАРМАТЕКА — 2016

37

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

мами в форме тревожно-фобических и панических расстройств, коморбидных СРК составили 15%, с сенестоипохондрией при шизотипическом расстройстве – 15%. В единичных случаях речь шла о невротических расстройствах тревожно-фобической структуры с паническими атаками и СРК при алкоголизме, в четырех наблюдениях СРК и дуодено-гастральный рефлюкс оказались коморбидными нарушениями пищевого поведения с синдромом нервной анорексии. Соматизированный характер депрессии (преобладание в клинической картине болезни гастроэнтерологических симптомов) и предопределял типичные проблемы ее диагностики. Основное значение имели активно выявляемые жалобы, характеризующие депрессивный синдром: нарушение настроения от легкой грусти, усталости до выраженной тоски, снижение психической активности в виде падения интересов, инициативы, волевые нарушения, нарушения соматического тонуса, плохое самочувствие, особенно в первой половине дня, слабость, нарушения сна, головные боли, ощущения нехватки воздуха, заложенности в груди, отсутствие чувства удовольствия, дисфункции различных функциональных систем, пониженная самооценка и необоснованное чувство вины, страх онкологического заболевания. Анализ гастроинтестинальных и экстрабдоминальных жалоб позволил составить целостное представление о маскированном депрессивном синдроме с соматовегетативными расстройствами в виде СРК. Среди пациентов, страдающих СРК с коморбидной личностной патологией, преобладали лица с истерическим складом, реже встречались циклоидные, тревожно-мнительные и сенситивно-шизоидные личности. Пациенты с личностными расстройствами (достаточно компенсированными), как правило, ранее за психиатрической помощью не обращались. Основными жалобами, в связи с которыми они поступали в клинику, были понос, снижение массы тела, боли по ходу кишечника, как правило драматического, преувеличенного характера. Выявляемые расстройства

38

ФАРМАТЕКА — 2016

оценивались как функциональные. Анамнестические данные свидетельствовали о том, что жалобы со стороны ЖКТ отмечались у больных с детства, выражались в неустойчивости аппетита, частых диспепсиях, непереносимости ряда продуктов, тошноты, рвоты. В ситуациях эмоционального напряжения у них возникали позывы на дефекацию, понос. При этом если соматогения способствовала непосредственному выявлению кишечных расстройств, то психогении часто провоцировали у больных вначале приступы сердцебиений, головных болей и лишь затем нарушения функций кишечника. Кишечные дисфункции не удавалось купировать традиционными диетическими и медикаментозными средствами. Внимание больных фиксировалось на болевых ощущениях, мучительных позывах на дефекацию. Постепенно у больных формировался страх таких позывов в общественных местах. Больные начинали соблюдать особую диету, принимали препараты с закрепляющим действием. Одновременно у них возникал страх онкологического заболевания, по поводу чего они начинали обследование. Необходимо подчеркнуть, что пациенты испытывали страх именно возникновения позыва, при том что при прицельном расспросе выяснялось, что стул у них бывает не более 2 раз в сутки, преимущественно перед выходом из дому. Тревога и страх «позора» возникали в самых неожиданных ситуациях, поэтому их поведение носило отчетливый избегающий характер. У части больных этой группы основные жалобы касались непонятных болей по ходу кишечника, не связанных с приемом пищи, но усиливались при эмоциональном напряжении. Больные отмечали у себя также слабость, снижение работоспособности, эмоциональное напряжение, упадок сил, постоянную тревогу. К пациентам этой группы можно было отнести и больных хроническим алкоголизмом с СРК, коморбидным тревожнофобическим и паническим расстройствами, которые обычно возникали впервые на фоне синдрома похмелья, а в дальнейшем фиксировались в процессе течения болезни. Отмечено заострение личностных особен-

ностей пациентов, формировались тревожные расстройства, выявлены неустойчивость настроения с дисфориями, истерическими реакциями, выраженная вегетативная неустойчивость, панические атаки, коморбидные СРК. Таким образом, результаты оценки больных данной группы (характер облигатной личностной патологии, тип реагирования) свидетельствуют, что закономерности выявления и клинической динамики СРК в значительной мере обусловлены неблагоприятными динамическими сдвигами – состоянием декомпенсации личностного расстройства с усугублением картины болезни за счет соматоформных, тревожно-фобических, конверсионных и депрессивных расстройств. Особую группу составили пациенты с преобладанием в клинической картине ипохондрических расстройств, которые с учетом критериев психиатрической диагностики могли быть расценены в рамках неврозо- и психопатоподобной шизофрении. Навязчивая ипохондрия проявлялась у пациентов с астено-ипохондрическими, субдепрессивными и тревожно-фобическими расстройствами с избегающим поведением. При сверхценной ипохондрии больным были присущи такие особенности, как охваченность болезненными переживаниями, стеничность с повторными попытками обследования, установки на немедленное оперативное вмешательство, поиск «истинной причины» их плохого самочувствия, создание собственной концепции их заболевания, в ряде случаев у этих пациентов имела место тяжелая ятрогенная патология в виде последствий ненужных операций, которых пациенты активно добивались. Начало заболевания пациенты связывали с конкретными фактами пищевого отравления, после лечения которого антибиотиками у них возникали боли по ходу кишечника, поносы. Они начинали обследование, лечение. К традиционным методам терапии присоединяли нетрадиционные – оптимальная, по их мнению, диета, различные приемы «очищения» организма. Нередко на фоне неадекватной диеты больные теряли массу

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

тела, что создавало новые проблемы для обследования. К предлагаемой терапии они относились крайне настороженно, требовали повторных обследований, предъявляли все новые и новые жалобы, настаивали на обследовании с участием аллерголов, хирургов и других специалистов. Предлагаемую седативную терапию отвергали или быстро прекращали. Анализ истории болезни этих пациентов свидетельствовал о том, что и до появления кишечных дисфункций у них имели место определенные психические расстройства: эпизоды нервной анорексии, «невроз сердца», очерченные депрессивные состояния. Заболевания в этой группе отличались худшим прогнозом, прежде всего потому, что больные отвергали адекватные методы терапии, предпочитая повторные длительные обследования. Четырем пациенткам женского пола молодого возраста (от 22 до 26 лет) был установлен диагноз нарушения пищевого поведения вследствие нервной анорексии. Эти больные тщательно скрывали свои болезненные переживания и жаловались на нарушения пищеварения, тошноту, боли через10– 15 минут после приема пищи, вздутие живота, боли по ходу кишечника, запоры по нескольку дней. При этом пациенты совершенно игнорировали факт резкого снижения массы тела (индекс массы тела составлял в среднем 17 кг/ м²), утверждая, что они вынуждены соблюдать строгую диету, т.к. иначе у них возникает спонтанная рвота. Они обследовались у эндокринологов-гинекологов в связи с нарушением менструального цикла, у дерматологов – в связи с лечением различных дерматитов и неоднократно стационарно – у гастроэнтерологов. При проведении прицельного расспроса пациентов и их родителей выяснялось, что у них имеет место нарушение пищевого поведения с соблюдением строгой диеты, вызыванием рвоты после приема слишком большого, по их мнению, количества пищи, а также спонтанные рвоты и боли в животе, страх приема пищи, связанный не только с опасением прибавки массы тела, но и с явлениями диспепсии. Пациенты принимали большие дозы слабительных,

делали клизмы, говорили о желании провести гидротерапию кишечника для «полного очищения». При обследовании ЖКТ у них были выявлены тяжелые функциональные расстройства в виде дуодено-гастрального рефлюкса и функциональной диспепсии. Пациенты отказывались от приема как соматотропных, так и психотропных препаратов, настаивали на необходимости низкокалорийных диет, предпочитали самолечение. Третью клиническую группу (50 наблюдений) составили пациенты с гастроэнтерологическими заболеваниями и коморбидными психическими расстройствами. Среди заболеваний ЖКТ преобладали пациенты с ГЭРБ, осложненной рефлюкс-эзофагитом или эзофагитом (85%), имели место случаи язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, единичные случаи нарушения пищеварения (после полипэктомии желудка и удаления липомы желудка). Психические расстройства были представлены преимущественно депрессивными синдромами различной структуры (тревожными, ипохондрическими, маскированными, истерическими), легкими и умеренно выраженными в рамках расстройств адаптации, циклотимии, рекуррентных и биполярных аффективных расстройств. Помимо этого, как и в предыдущей группе, имели место тревожно-фобические, панические и сенесто-ипохондрические расстройства. Важная клиническая особенность картины болезни заключалась в том, что в период ремиссии соматического заболевания все его симптомы реализовывались в жалобах больных, но уже в структуре психопатологического расстройства, что особенно отчетливо проявлялось при депрессии. Другими словами, имело место т.н. психосоматическое копирование симптоматики соматического заболевания [7]. Например, при ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у пациентки с рекуррентным депрессивным расстройством все жалобы носили диспепсический характер, а симптомы тревожной депрессии выявлялись только при прицельном расспросе. Показателен клинический

случай длительного наблюдения (в течение пяти лет) пациента, перенесшего гепатит С, получавшего специфическую противовирусную терапию с полным выздоровлением (РНК HCV – hepatitis C virus отрицательная). Пациент ежегодно осенью ложился в клинику с различными гастроэнтерологическими жалобами на изжогу, разлитые боли по ходу кишечника, поносы, снижение массы тела, слабость. Ему выставляли следующие диагнозы: ГЭРБ, гастроэзофагеальный рефлюкс, дистальный рефлюкс – эзофагит, дуоденит, дивертикул двенадцатиперстной кишки, паренхиматозный панкреатит в фазе стихающего обострения. Несмотря на проводимое лечение, состояние пациента не компенсировалось. Перед последней госпитализацией он оставил работу, т.к. из-за стойких расстройств сна у него полностью нарушились суточные ритмы, беспокоили мучительные мышечные боли, слабость, страх онкологического заболевания. В связи с жалобами на бессонницу пациент был направлен на консультацию психиатра, ему был установлен диагноз «умеренно выраженное депрессивное расстройство с сенсоипохондрическим синдромом в рамках биполярного аффективного расстройства». Пациенту была подобрана терапия антидепрессантами, в дальнейшем – стабилизирующая противорецидивная терапия (нормотимики в сочетании с нейролептиком); длительность ремиссии, по данным катамнеза, на амбулаторном лечении – 5 месяцев. Заключение Анализ показывает, что при коморбидности соматических и психических расстройств, как правило, психические заболевания манифестируют значительно раньше (в детском, подростковом возрасте) при циклотимии, биполярном расстройстве, шизофрении. Имеют место психосоматические соотношения по типу балансирования. В клинической картине соматогенных психических расстройств, расстройств адаптации, при личностной патологии наблюдается параллельное развитие психопатологических синдромов и соматических дисфункций;

ФАРМАТЕКА — 2016

39

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

в дальнейшем возможна конвергенция и дивергенция коморбидных расстройств. Приведенные данные свидетельствуют о многообразии механизмов становления психосоматических расстройств, соответственно, о необходимости дифференциации их лечебнодиагностических моделей у пациентов гастроэнтерологического стационара. Многолетний опыт подтверждает эффективность междисциплинарного сотрудничества гастроэнтерологов и психиатров, что позволяет исчерпы-

вающим образом оценивать состояние пациента (многомерный клинический профиль по D.A. Drossman), обосновать оптимальную лечебную тактику в зависимости от специфики психосоматических соотношений в индивидуальной картине болезни. При организации медицинской помощи больным следует учитывать и особенности данного контингента. Это пациенты социально сохранные, идентифицирующие себя как больные соматическими заболеваниями, соответственно, апеллирующие исключительно к интернистам;

1. Rundell J.R. Medical conditions associated with

3. Александровский Ю.А. Пограничные психи-

пациенты «трудные» с точки зрения диагностики, терапии, реабилитации. Одновременно это пациенты с актуальными, а нередко и приоритетными проблемами психического здоровья, которые становятся очевидными для врача-интерниста в процессе малоэффективного обследования и лечения. Своевременное в рамках интрамурального подхода вовлечение психиатра в диагностический, а затем и лечебный процесс повышает эффективность терапии, существенно снижает ее затратность.

ЛИТЕРАТУРА psychiatric disorder. New Oxford Textbook of Psychiatry. 2012:1081–90. 2. Hamilton J., Campos R., Creed F. Anxiety, depression and management of medically

ческие расстройства. М., 2000. 496 с. 4. Смулевич А.Б. Психосоматическая медицина. Психические расстройства в общей медицине. М., 2007;1:3–9.

unex-plained symptoms in medical clinics.

5. Walker E.A. Dealing with patients who have

J. R. Coll. Physicians Lond. 1996;30(1):

medically unexplained symptoms. Semin. Clin.

18–20.

Neuropsychiatry. 2002;7(3):187–95.

6. Скворцов К.А. Психика соматического больного. Соматопсихические расстройства. М., 1946. C. 11–5. 7. Ромасенко Л.В. Психосоматические расстройства в общей медицинской практике: диагностика, терапия. М., 2014. 153 с. Поступила / Received: 26.07.2016 Принята в печать / Accepted: 05.08.2016

Автор для связи: Л.В. Ромасенко – д.м.н., проф., заслуженный врач РФ, рук. отделения психосоматических расстройств ФГБУ ФМИЦПН им. В.П. Сербского Минздрава РФ, Москва; e-mail: [email protected] Corresponding author: L.V. Romasenko – MD, Prof., Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Psychosomatic Disorders FSBI FMRCPN n.a. V.P. Serbsky of RMH, Moscow; e-mail: [email protected] Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Ромасенко Л.В., Махов В.М., Пархоменко И.М., Турко Т.В., Угрюмова Л.Н. Психосоматические соотношения у пациентов гастроэнтерологического стационара. Фарматека. 2016;Психиатрия/ Неврология:35–40. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Romasenko L.V., Makhov V.M., Parkhomenko I.M., Turko T.V., Ugryumova L.N. Psychosomatic relations in hospital patients of gastroenterological profile. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:35–40. (in Russian) © Коллектив авторов, 2016

40

ФАРМАТЕКА — 2016

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ДИСФУНКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ (НАТУРАЛИСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) Л.Н. Горобец, В.С. Буланов, А.В. Литвинов Московский НИИ психиатрии – филиал ФГБУ ФМИЦПН им. В.П. Сербского Минздрава России, Москва

FEATURES OF DEVELOPMENT OF NEUROENDOCRINE DYSFUNCTION IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA IN OUTPATIENT PRACTICE (NATURALISTIC STUDY) L.N. Gorobets, V.S. Bulanov, A.V. Litvinov Moscow SRI of Psychiatry – Branch of FSBI FMRCPN n.a. V.P. Serbsky of RMH, Moscow

В статье в сравнительном аспекте обсуждаются данные о частоте встречаемости нейроэндокринных дисфункций (НЭД) у больных параноидной шизофренией при проведении длительной антипсихотической терапии в условиях амбулаторной практики. В целом НЭД сформировались у 94,3% больных. Частота развития НЭД у исследованных больных в зависимости от вариантов терапии варьировалаcь от 90,5 до 100%. Значимо (p<0,01) чаще НЭД у больных параноидной шизофренией формируются при назначении двух и более антипсихотиков или сочетании антипсихотика и антидепрессанта по сравнению с антипсихотиками первого и второго поколений, применяемыми в виде монотерапии. Средние уровни пролактина были значимо (p<0,01) выше у женщин при всех вариантах терапии и значимо (p<0,01) превышали таковые при терапии антипсихотиками второго поколения независимо от гендерного фактора. Кроме того, спектр клинических проявлений синдрома нейролептической гиперпролактинемии у женщин был значительно шире по сравнению с больными мужского пола. Ключевые слова: шизофрения, антипсихотическая терапия, нейроэндокринные дисфункции, гиперпролактинемия, метаболические нарушения The article discusses data on the frequency of incidence of neuroendocrine dysfunction (NED) in patients with paranoid schizophrenia during long-term antipsychotic therapy in outpatient practice in the comparative aspect. Generally, NED has formed in 94.3% of patients. Frequency of development of NED in patients varied from 90.5 to 100% depending on therapy options. NED in patients with paranoid schizophrenia with appointment of two or more antipsychotics or combination of antidepressant and antipsychotic compared with first and second generation antipsychotics used as monotherapy are formed significantly more often (p<0.01). Average prolactin levels were significantly higher (p<0.01) in women with all variants of therapy and significantly higher (p<0.01) than those against the background of treatment with second-generation antipsychotics, regardless of gender. In addition, the spectrum of clinical manifestations of syndrome of neuroleptic-induced hyperprolactinemia in women was significantly greater compared to male patients. Key words: schizophrenia, antipsychotic therapy, neuroendocrine dysfunction, hyperprolactinemia, metabolic disorders

Введение Антипсихотические препараты составляют одну из главных групп психофармакотерапевтических средств и занимают центральное место в современной психиатрической практике [6]. Следует отметить, что основное внимание исследователей и практических врачей долгое время было направлено на изучение эффективности применяемых антипсихотических средств в отношении психопатологической симптоматики. Так, при купирующей психофармакотерапии учитывалась симптомоспецифичность антипсихотических препаратов (влияние на галлюцинаторно-бредовую симптоматику, возбуждение, антидепрессивное действие и т.д.). При длительной противо-

рецидивной терапии одной из основных оценок эффективности оказалось отсутствие рецидивов психического заболевания. Значительно меньше внимания уделялось изучению переносимости антипсихотиков (АП) – побочным эффектам и осложнениям (экстрапирамидным двигательным расстройствам, нейроэндокринным дисфункциям – НЭД, токсическому эффекту и др.). За последние десятилетия в связи с современными требованиями к проведению психофармакотерапии, а также с появлением АП нового поколения изменились основные параметры оценки оптимального результата лечения, среди которых наряду с эффективностью все большее значение приобретают параметры

переносимости [1, 4, 6]. Необходимо подчеркнуть, что исследование и решение проблемы переносимости (побочных эффектов в целом и НЭД в частности) АП – одна из важных задач на современном этапе оптимизации терапии психических больных. Анализ результатов эпидемиологических и клинических исследований свидетельствует о высокой распространенности НЭД среди больных шизофренией при проведении антипсихотической терапии (АПТ), которая составляет от 3 до 100% [3, 5, 6, 10, 12, 14]. По данным ряда исследований, частота встречаемости синдрома нейролептической гиперпролактинемии (СНГП) при проведении АПТ в целом колеблется в пределах 4–95%, причем

ФАРМАТЕКА — 2016

41

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

%

19]. Вместе с тем в доступной литеу женщин репродуктивного возраста Рис. 1. Частота встречаемости НЭД у исследованных больных ратуре отсутствуют данные о частоте эти показатели составляют 42–93%, у формирования НЭД при проведении мужчин 100 – 42–47%, при этом распротерапии двумя и более АП, а также при страненность метаболических наруше* 80 сочетанном применении АП и антиний (МН) варьируется в пределах 6,7– 604, 7–9, 13, 15, 21, 22]. Обращает депрессантов (АД). 92% [2, Таким образом, исходя из приводина себя внимание большой разброс 40 *, ** мой в литературе информации, актуальприводимых показателей, что, на наш ** 20 можно объяснить ** изучение частоты взгляд, рядом при-** ным представляется и особенностей формирования НЭД у чин, к0 которым относятся разнород1-я группа характер2-я группа больных 3-яшизофренией группа 4-я группа при различных ность и выборочный исслевариантах длительной АПТ в амбуладуемого клинического материала; НЭД СНГП МН торных условиях. В первую очередь недостаточность изучаемых выборок; * р<0,01 –учета значимость межгрупповых различийэто (критерий χ2). с тем обстоятельством, связано отсутствие возрастных, антропо** р<0,01 – значимость внутригрупповых различий (критерий χ2). что НЭД, являясь одним из показатеметрических, временных, фармакогенлей переносимости АПТ, значительно ных и других факторов; игнорироваухудшают качество жизни и социальное ние современных требований к попуфункционирование больных шизофляционным и эпидемиологическим ренией. Кроме того, реальная оценка исследованиям и т.д. В то же время распространенности НЭД позволит следует подчеркнуть, что, по данным разработать и внедрить в психиатричеS. Madhusoodanan и соавт. (2010), расскую практику более четкие стратегии в пространенность, в частности, СНГП отношении профилактики, диагностинедооценена, особенно в отношении ки и коррекции этой патологии. АП первого поколения (АПП), таких Целью настоящего исследования как галоперидол, хлорпромазин, тиобыло изучение частоты встречаемости ридазин и др. Авторы подчеркивают, и особенностей клинических характечто это вызвано трудностями диагнористик НЭД у больных параноидной стики бессимптомной СНГП, нежелашизофренией в процессе длительной нием пациентов сообщать о симптоАПТ в условиях амбулаторной пракмах, которым они не придают значения тики. или которые их смущают (в частности, сексуальным расстройствам), и низкой Материал, методы и дизайн осведомленностью со стороны враисследования чей в отношении различных аспектов Для оценки частоты встречаемости СНГП. На протяжении двух последних НЭД были обследованы 122 пациендесятилетий появилось значительное та с верифицированным диагнозом количество публикаций, касающихся «параноидная шизофрения» (F-20), исследований частоты встречаемости согласно международной классификатех или иных НЭД при терапии АП ции болезней 10-го пересмотра. В их второго поколения (АВП) [2, 3, 7, 10,

42

ФАРМАТЕКА — 2016

число входили 26 (21,3%) мужчин и 96 (78,7%) женщин в возрасте от 16 до 55 лет. Средний возраст пациентов в целом составил 30,2±1,8 года (мужчины – 32,0±2,6 года; женщины – 28,5±3,7). Все пациенты находились под динамическим амбулаторным наблюдением в 22 психоневрологических диспансерах Москвы. Критерии включения в исследование: возраст от 16 до 55 лет; отсутствие органических заболеваний ЦНС, эндокринных заболеваний, тяжелых форм соматических и гинекологических заболеваний, беременности и лактации; длительная (не менее 6 месяцев) терапия антипсихотическими препаратами; наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Соответствующие установленным критериям больные направлялись в отдел психиатрической эндокринологии МНИИП – филиала ФГБУ ФМИЦПН им. В.П. Сербского Минздрава России для проведения исследования уровня пролактина и консультации психоэндокринолога. Клинико-эндокринологическое исследование проводилось с использованием специальной ранжированной карты обследования больных. Определение уровня содержания пролактина проводилось иммуноферментным методом на фотометре вертикального сканирования Multiscan Agent («Labsystems», Финляндия) с использованием реактивов фирмы «АлкорБио». Нормативные показатели пролактина: для женщин – 70–700 мМЕ/л; для мужчин – 50–500 мМЕ/л. Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием компьютерной программы Statistica 7 с вычислением средних значений, стандартного отклонения от среднего, критерия Вилкоксона, критерия Манна–Уитни, критерия χ2. Результаты и обсуждение Из 122 больных, составивших исследуемую выборку, 41 (33,6%) пациент находился на долечивании, 81 (66,4%) получал поддерживающую противорецидивную терапию. АПТ больных включала: АПП – трифлуоперазин, галоперидол, перфеназин, зуклопентиксол, флуфеназин; АВП – риспери-

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

дон, рисперидон конста, палиперидон, палиперидона пальмитат, сертиндол, амисульприд, клозапин, кветиапин, оланзапин. Препараты назначались как в виде монотерапии, так и в сочетанном виде – т.н. полипрагмазия (ПП). Кроме того, в ряде случаев в качестве аугментации больные получали АД – пароксетин, флувоксамин, миртазапин, эсциталопрам, кломипрамин и амитриптилин. В дальнейшем для анализа влияния различных вариантов АПТ на формирование НЭД было сформировано 4 группы: 1-я (21 пациент; 17,2%) – терапия АПП; 2-я (60 пациентов; 49,18%) – терапия АВП; 3-я (14 пациентов; 11,47%) – терапия ПП и 4-я группа (27 пациентов; 22,13%) – сочетание АП и АД (АП+АД). В целом НЭД были выявлены у 115 пациентов, что составило 94,3% от общей выборки. Были диагностированы следующие виды патологии: микропролактинома – 1 пациент, ожирение (индекс массы тела >30,0 кг/м2) – 9, избыточная масса тела (индекс массы тела 25–29,9 кг/м2) – 10, СНГП – 95; у 7 пациентов НЭД отсутствовали. Частота формирования НЭД у исследованных больных в зависимости от вариантов терапии варьировалась от 90,5 до 100% (рис. 1). Значимо (p<0,01) чаще НЭД формировались у больных параноидной шизофренией при назначении ПП (3-я группа) и сочетании АП и АД (4-я группа) – в 100% случаев по сравнению с 1-й (АПП) и 2-й (АВП) группами, где частота встречаемости НЭД составила 90,5 и 93,3% соответственно. Полученные данные в отношении развития НЭД при терапии АПП и АВП в целом согласуются с данными научной литературы [6, 20, 21], но отличаются от полученных нами в предыдущих исследованиях данных в отношении АВП, при приме-

нении которых частота НЭД составила от 56,4 до 61,8% [3, 4]. Это связано в первую очередь с тем фактом, что в указанных работах проводилось изучение монотерапии различными АВП, а в данном исследовании столь четкого разграничения по применяемой терапии провести не представлялось возможным в связи с недостаточным числом больных, получавших идентичную терапию. Сравнить полученные нами данные по частоте развития НЭД при ПП и сочетанном применении АП и АД с результатами других исследований не удалось, т.к. в доступной литературе подобная информация отсутствует. Исходя из особенностей клинических проявлений НЭД, можно выделить два основных симптомокомплекса: СНГП и МН. Как следует из рис. 1, различные варианты терапии ассоциируются с разной представленностью указанных симптомокомплексов. Значимо (p<0,01) чаще СНГП формируется в процессе терапии ПП (84,4%) по сравнению с другими вариантами лечения. МН значимо (p<0,01) чаще развиваются при сочетанном применении АП и АД (35%). Вместе с тем следует отметить, что при всех выделенных нами вариантах АПТ частота встречаемости СНГП достаточно высока и значимо (p<0,01) превышает частоту МН, что безусловно требует повышенного внимания к разработке стандартов диагностики и коррекции СНГП. Полученные нами результаты в отношение формирования МН в определенной степени отличаются от литературных. В большинстве исследований частота встречаемости МН при терапии АПП составляет от 6,7 до 62%, при терапии АВП – от 40 до 92% [2, 7, 10, 14, 21, 22]. Одним из возможных объяснений этого факта может быть то обстоятельство, что практи-

ческие врачи, участвовавшие в данном исследовании, более избирательно направляли на обследование больных с клиническими проявлениями СНГП, несмотря на то что это не являлось критерием включения в исследование. Анализ частоты встречаемости НЭД с учетом гендерного фактора внутри групп показал, что только у женщин 1-й группы (АПП) НЭД формируются значимо (p<0,01) чаще по сравнению с мужчинами. В остальных группах встречаемость НЭД у мужчин и женщин не имели различий (табл. 1). Формирование СНГП значимо (p<0,01) чаще происходило у женщин и мужчин при терапии ПП (3-я группа) по сравнению с другими вариантами лечения. Значимых (p<0,01) различий в частоте формирования синдрома у мужчин 1-й, 2-й и 3-й групп выявлено не было. При терапии АП+АД СНГП у женщин формировалось значимо (p<0,01) чаще по сравнению с мужчинами. МН значимо (p<0,01) чаще отмечалось у мужчин 4-й группы по сравнению с больными мужского пола других групп и по сравнению с женщинами при терапии АП+АД. Среди пациенток 1-й и 4-й групп частота развития МН значимо (p <0,01) превышала таковую при терапии АВП и ПП. Полученные данные по роли гендерного фактора в формировании НЭД согласуются с данными литературы [11, 20]. Структура выделенных симптомокомплексов характеризуется следующими клиническими проявлениями: СНГП – нарушения менструального цикла в виде аменореи и олигоменореи, галакторея, снижение либидо; МН – повышение аппетита и прибавка массы тела. Сравнительная частота клинических проявлений НЭД у исследованных больных с учетом гендерного фактора представлена в табл. 2.

Таблица 1. Частота встречаемости НЭД у исследованных больных с учетом гендерного фактора (%) АПП (1-я группа, n=21) АВП (2-я группа, n=60) ПП (3-я группа, n=14) АП+АД (4-я группа, n=27) Варианты М (n=4) Ж (n=17) М (n=19) Ж (n=41) М (n=5) Ж (n=9) М (n=2) Ж (n=25) 94,7 92,7 100* 100** 100* 100* НЭД 75 94† 80* 88,8** 50 80† СНГП 75 76,5 73,7* 82,9† † † МН – 17,6** 21,1 9,7 20† 11,2 50*† 20** Примечание. % рассчитан от числа пациентов каждого пола в выделенных группах (критерий χ2). * р<0,01 – значимость межгрупповых различий у мужчин (критерий χ2). ** р<0,01 – значимость межгрупповых различий у женщин (критерий χ2). † р<0,01 – значимость внутригрупповых различий между мужчинами и женщинами.

ФАРМАТЕКА — 2016

43

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В 3-й группе частота этого нарушения Галакторея в данном исследовании (p<0,01) преобладает у мужчин, выявлена только у пациенток зна- пролактина Рис. 2. Сравнительные показателииуровня в исследованных группахв 4-й группе – у женщин. Значимо (p<0,01) чимо (p<0,01) чаще представлена у 2500 при терапии ПП. Нарушения чаще прибавка массы тела сопровоженщин * ждается повышением аппетита у женменструального цикла в виде аменореи 2000 щин при терапии АВП, у мужчин – также значимо (p<0,01) чаще наблю1500 при терапии АП+АД. дались у пациенток с данным вариан** Как было указано выше, всем пацитом1000 терапии. Частота формирования ентам было проведено исследование олигоменореи была невысокой при 500 уровня пролактина. Повышение его всех видах терапии, однако значимо 0 чаще представлена у женсодержания наблюдалось у 96 (83,6%) (p<0,01) АПП (n=21) АВП (n=60) ПП (n=14) А+АД (n=27) пациентов с НЭД. Результаты данного щин при терапии АВП. Сексуальные Средний пролактина (М) разделаСредний уровень пролактина (Ж) на исследования приведены дисфункции в видеуровень снижения либидо рис. 2. значимо верхние (p<0,01)границы чаще референтных развивалисьзначений у уровня пролактина (М) значения мужчин при терапии АПП и АВП по верхние границы референтных значений Средние уровня пролактина (Ж) уровня пролактина у женщин превышали верхние сравнению с пациентами, получавши* р>0,01 – достоверность межгрупповых различий средних значений уровня у женщин. референтные его показатели при всех мипролактина ПП, и отсутствовали у мужчин 4-й ** р>0,01 – достоверность межгрупповых различий средних значений уровня вариантах терапии, при этом самые группы (АП+АД). У женщин снижепролактина у мужчин. высокие концентрации пролактина ние либидо отмечено при всех варианотмечались в группе АВП (значимые тах терапии, но значимо (p<0,01) чаще [p<0,01] различия по сравнению с при назначении АПП и ПП. показателями 1-й, 3-й и 4–й групп). МН в виде прибавки массы тела У мужчин средние значения уровня встречаются с равной частотой у мужпролактина превышали нормативные чин и женщин при терапии АПП и АВП.

показатели при терапии АПП, АВП и АП+АД. Так же как и у женщин, значимые (p<0,01) различия показателей гормона у мужчин отмечались в группе АВП по сравнению с другими вариантами терапии. Таким образом, структурные характеристики НЭД при различных вариантах АПТ у больных параноидной шизофренией, а также их частота, спектр клинических проявлений и содержание пролактина в сыворотке крови имели как сходство, так и ряд различий. В целом НЭД значимо (p<0,01) чаще развиваются при назначении 2 и более АП и сочетанном применении АП и АД. Анализ частоты различных симптомокомплексов НЭД показал, что при всех видах терапии преобладал СНГП, значимо (p<0,01) чаще представленный при терапии ПП. Исследование уровней пролактина у больных параноидной шизофренией продемонстрировало высокую частоту развития гиперпролактинемии при длительном применении различных вариантов терапии. Кроме того, было показано, что спектр клинических проявлений НЭД у женщин более широк (за счет представленности галактореи и нарушений менструального цикла) по сравнению с пациентами-мужчинами. Несмотря на то что проведенное исследование не предполагало строгих критериев, предъявляемых к эпидемиологическим исследованиям, полученные результаты убедительно продемонстрировали высокую частоту встречаемости НЭД у больных параноидной шизофренией при длительной терапии в амбулаторных условиях. Несомненный интерес представляют данные о плохой пере-

Таблица 2. Сравнительная частота встречаемости клинических проявлений НЭД у исследованных больных с учетом гендерного фактора (%) АПП (1-я группа, n=21) АВП (2-я группа, n=60) ПП (3-я группа, n=14) АП+АД (4-я группа, n=27) Проявления М (n=4) Ж (n=17) М (n=19 Ж (n=41) М (n=5 Ж (n=9) М (n=2 Ж (n=25) Галакторея – 23,5 – 34,1 – 66,6** – 20% Снижение либидо 100* 64,7** 47,4* 36,6 4 66,6** – 28 Олигоменорея – 11,9 – 23,5** – 12,2 – 8 Аменорея – 41,2 – 41,4 – 77,7** – 52 Прибавка массы тела 50 47 42 58,5 80* 44,4 50 64%** Повышение аппетита 25 47,1 42 58,5** 80* 44,4 50* 36 Примечание. % рассчитан от количества пациентов каждого пола в выделенных группах (критерий χ2). * р<0,01 – значимость межгрупповых различий у мужчин (критерий χ2). ** р<0,01 – значимость межгрупповых различий у женщин (критерий χ2).

44

ФАРМАТЕКА — 2016

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

носимости (высокой частоте формирования НЭД) при полипрагмазии и сочетанном применении АП и АД, что дает основание рекомендовать практическим врачам избегать ука-

занных терапевтических подходов с целью улучшения качества жизни и комплаентности больных. Высокая распространенность СНГП у пациентов с шизофренией при длитель-

ной антипсихотической терапии подтверждает необходимость разработки стандартов профилактики, диагностики и методов коррекции указанного симптомокомплекса.

1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Проблемы кли-

нарушения при антипсихотической тера-

15. Kinon B.J., Gilmore J.A., Liu Н., Halbreich UM.

нической оценки переносимости терапии

пии. Социальная и клиническая психиатрия.

Hyperprolactinemia in response to antipsychotic

психотропными препаратами. Психиатрия

2003;13(2):162–72.

ЛИТЕРАТУРА

и психофармакотерапия. Журнал им. П.Б.

drugs: characterization across comparative

8. Allison D.B., Mentor J.M., Heo M., Chandler L.P., Cappelleri J.C., Infante M.C., Weiden P.J.

Ганнушкина. 2005;7(1):17–20. 2. Ванина Е., Подольская А., Седки К. и др. Изменения веса тела, связанные с психофармакотерапией. Метаболические побоч-

Antipsychotic–induced

weight

gain:

a

comprehensive research synthesis. Am. J.

clinical

trials.

Psychoneuroendocrinology.

2003;28;69–82. 16. Leung A., Chue

P. Sex differences in

schizophrenia, a review of the literature. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 2000;401:3–38.

Psychiatry. 1999;156(11):1686–96.

17. Madhusoodanan S., Parida S., Jimenez C.

ные эффекты и осложнения психофарма-

9. Fleischhacker W.W, Hofer A., Hummer M.

котерапии (Прил. к журналу «Социальная

Managing Schizophrenia: The Compliance

Hyperprolactinemia

и

Challenge. 2nd ed. 2008. Р. 50.

psychotropics – a review. Hum. Psychopharmacol.

клиническая

психиатрия»).

М.,

10. Green J.K., Patel J.K., Goisman R.M., Allison D.B.,

2003. С. 2–8. 3. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М., 2007. 4. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции у больных шизофренией и шизоаффек-

Blackburn

G.

Antypsychotic Drugs: Need For Action. Gen.

Disorders in Schizophrenia / Medical Illnes

Hosp. Psychiatry. 2000;22:224–35.

and Schizofrenia (ed. by Meyer J.M. and

Novak–Grubic

From

V.

Gender,

тивным расстройством, развивающиеся в

psychosis and psychotropic drugs: differences

процессе длительной терапии атипичными

and similarities. Psychiatr. Danub. 2010;

антипсихотиками (эпидемиология, клиника, динамика). Российский психиатрический журнал. 2008;4:79–85.

G.,

нологической психиатрии. Сборник научных

Nasrallah H.A.). Am. Psychiatr. Publ. Washington, London. 2003. Р. 215–32. 19. Peuskens J. Prolactin in schizophrenia a literature review. Clear perspectives. 1997;1(3).

22(2):338–42. 12. Grunder

Wetzel

H.,

Schlosser

R.

Neuroendocrine response to antipsychotics:

5. Мазо Г.Э. Перспективы развития эндокри-

Clin. Exp. 2010;25;281–97. 18. Perkins D.О. Prolactin– and Endocrine–Related

U.,

Gain

with

Novel

11. Groleger

Weight

associated

Management issues in schizophrenia. 42 p. 20. Smith S. Gender differences in antipsychotic

effects of drug type and gender. Biol. Psychiatry.

prescribing.

1999;45(1):89–97.

2010;22(5):472–84.

Int.

Rev.

Psychiatry.

трудов «Современные достижения в диагно-

13. Haack S., Seeringer A., Thürmann P.A., Becker T.,

21. Stanton J.M. Weight gain associated with

стике и лечении эндогенных расстройств».

Kirchheiner J. Sex–specific differences in side

neuroleptic medication: a review. Schizoph. Bull.

СПб., 2008. С. 210–24.

effects of psychotropic drugs: genes or gender?

6. Мосолов С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии.

Сборник

«Новые

14. Haupt

достижения в терапии психических заболева-

effects

ний». М., 2002. С. 21.

Neuropsychopharmacol. 2006;16(Suppl. 3)

7. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические

D.W. of

S149–55.

Differential

antipsychotic

metabolic

treatments.

1995;21:463–72. 22. Sussmun N. Weight gain and glucose regulation

Pharmacogenomics. 2009;10(9):1511–26. Eur.

during antipsychotic drug treatment. J. Clin. Psychiatry. 2001;62(Suppl 23):3–4. Поступила / Received: 01.06.2016 Принята в печать / Accepted: 11.07.2016

Автор для связи: Л.Н. Горобец – д.м.н., проф., рук.отдела психиатрической эндокринологии МНИИП – филиала ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва; e-mail: [email protected] Corresponding author: L.N. Gorobets – MD, Prof., Head of the Department of Psychiatric Endocrinology MSRIP – Branch of FSBI «FMRCPN n.a. V.P. Serbsky» of RMH, Moscow; e-mail: [email protected] Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Горобец Л.Н., Буланов В.С., Литвинов А.В. Особенности формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией в амбулаторной практике (натуралистическое исследование). Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:41–5. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Gorobets L.N., Bulanov V.S., Litvinov A.V. Features of development of neuroendocrine dysfunction in patients with schizophrenia in outpatient practice (naturalistic study). Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:41–5. (in Russian) © Л.Н. Горобец, В.С. Буланов, А.В. Литвинов, 2016

ФАРМАТЕКА — 2016

45

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИЙ В ГЕРОНТОПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Я.Б. Калын , С.И. Гаврилова, Т.П. Сафарова, О.Б. Яковлева, В.С. Шешенин, В.В. Корнилов, Е.С. Шипилова Отдел гериатрической психиатрии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва

NEW POTENTIALS FOR THE OPTIMIZATION OF THERAPY OF DEPRESSION IN GERONTOPSYCHIATRIC PRACTICE Ya.B. Kalyn , S.I. Gavrilova, T.P. Safarova, O.B. Yakovleva, V.S. Sheshenin, V.V. Kornilov, E.S. Shipilova Division of Geriatric Psychiatry FSBIS “Scientific Center of Mental Health”, Moscow

Целью настоящего исследования стала сравнительная оценка эффективности и безопасности монотерапии одним из антидепрессантов новых поколений и комплексной терапии с применением аналогичных антидепрессантов в сочетании с цитиколином для лечения депрессий у больных пожилого возраста. В работу включены больные геронтопсихиатрического стационара в возрасте от 60 до 79 лет с депрессией легкой и умеренной выраженности. Цитиколин назначали внутривенно капельно курсами внутривенных инфузий, после чего препарат назначали в виде раствора per os. Для оценки терапевтической эффективности, (в соответствии со специально разработанным протоколом) использованы стандартизованные оценочные шкалы. Полученные результаты позволили сделать следующий вывод: применение комбинированной терапии дает возможность добиваться более быстрого развития терапевтического ответа и более выраженного эффекта по сравнению с монотерапией антидепрессантом. Ключевые слова: депрессия, пожилые больные, геронтопсихиатрический стационар, цитиколин The study was aimed to the comparative evaluation of the efficacy and safety of monotherapy with one of the new generation antidepressants and combined therapy with the use of similar antidepressants and citicoline for the treatment of depression in elderly patients. The study included patients of gerontopsychiatric hospital aged 60 to 79 years with mild to moderate depression. Citicoline was administered intravenously using courses of intravenous infusions, after that the drug was administered per os in the form of a solution. For the evaluation of the therapeutic efficacy (in accordance with a specially designed protocol), standardized rating scales were used. The results led to the following conclusion: the use of combination therapy allows to achieve more rapid development of therapeutic response and a more pronounced effect than monotherapy with antidepressant. Key words: depression, elderly patients, gerontopsychiatric hospital, citicoline

Введение Несмотря на то что современная психиатрия располагает большим арсеналом средств антидепрессивной терапии, лечение депрессий в пожилом и старческом возрасте остается чрезвычайно актуальной социально-медицинской проблемой. Это объясняется как высокой распространенностью депрессивных расстройств в позднем возрасте, частота которых колеблется в диапазоне от 18 до 25% [1–3], так и нередкой низкой результативностью терапии депрессивных состояний. По оценке английских исследователей, исходы депрессий в популяции больных психогериатрического стационара вряд ли могут считаться удовлетворительными: только в 20% случаев наступает выздоровление, в 60% наблюдается рецидивирование, а еще в 20% – хронификация [2]. Для депрес-

46

ФАРМАТЕКА — 2016

сий, развивающихся в пожилом возрасте, характерны риск повышенной смертности вследствие сопутствующих заболеваний или осложнений терапии и высокий суицидальный риск. По данным Всемирной организации здравоохранения (2006), бремя болезни, связанное с депрессией, занимает третье по значимости место среди всех других заболеваний. При этом на долю показателя DALYs (потерянные годы жизни, утраченные в связи с преждевременной смертью) у депрессивных больных приходится 6,2% от общего показателя DALYs вследствие всех других заболеваний [4]. Лечение депрессий у пожилых и старых людей сопровождается повышенным риском осложнений фармакотерапии, достигающих 60% [5, 6], которые нередко возникают уже на низких дозах антидепрессантов,

не достигающих терапевтического ответа, что часто становится причиной развития псевдорезистентности. Осложнения характеризуются широким спектром клинических проявлений (гемодинамические, антихолинергические, когнитивные) и их особой по своим последствиям тяжестью (коллапс, падения, сопровождающиеся переломами, острая задержка мочи, острая спутанность сознания). Причины плохой переносимости психофармакотерапии в пожилом и старческом возрасте обусловлены не только возрастными изменениями метаболизма и выведения лекарственных средств, нарушением их фармакокинетики и фармакодинамики, но и характерной для пожилых людей поликоморбидностью и связанной с ней полипрагмазией, сопровождающейся

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

риском нежелательного лекарственного взаимодействия. Частота сопутствующей соматической патологии у пожилых депрессивных больных составляет 50–68%, большая часть которых относится к заболеваниям факторов сосудистого риска (гипертоническая болезнь, церебрососудистая недостаточность, кардиальная патология, диабет). Соматическое заболевание в позднем возрасте часто является соматогенной провокацией депрессии. Однако еще более часто поздняя депрессия сама является провоцирующим фактором обострения хронических соматических заболеваний (до 40% случаев), что значительно затрудняет лечение, приводит к затягиванию депрессий и ухудшает качество выходов из них . Еще одной важнейшей причиной плохой переносимости антидепрессивной терапии в позднем возрасте считается наличие у пожилых пациентов органических церебральных изменений сосудистого или нейродегеративного генеза, сопровождающих старение мозга. Прежде всего речь идет о подкорковых мелкоочаговых и диффузных изменениях белого вещества мозга, уменьшении размеров гиппокампа, обьема и толщины ростральной орбито- и префронтальной коры, базальных ганглиев [7–9]. Таким образом, наличие изменений в подкорковом белом веществе мозга, лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры могут объяснить не только аффективные, но и моторные, а также когнитивные расстройства при поздних депрессиях. Известно, что депрессия и в молодом возрасте вызывает легкие когнитивные расстройства [10]. Однако в позднем возрасте на фоне вышеописанных структурных церебральных изменений развитие депрессии вызывает когнитивную дисфункцию разной степени выраженности – от легких нарушений концентрации внимания, удержания и воспроизведения новой информации до более выраженных состояний по типу «депрессивной псевдодеменции» с ухудшением текущей памяти, ориентировки и снижением исполнительных функций. При этом традиционная антидепрессивная терапия (особенно

трициклические антидепрессанты) может вызывать у депрессивных пожилых больных усиление когнитивной дисфункции вплоть до развития эпизодов спутанности. Исходя из современных представлений о патогенетических механизмах и клинических особенностях поздних депрессий, можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем включения в антидепрессивную терапию препаратов с нейропротективным и нейротрофическим действиями. Одним из таких нейропротективных препаратов является цитиколин (Цераксон®) – цитидин-5′-дифосфат холина (CDPхолин, ЦДФ-холин), эндогенное водорастворимое вещество, мононуклеотид, в состав которого входят рибоза, пирофосфат, цитозин и холин, имеющий лекарственный аналог с более чем 90%-ной биодоступностью. После введения в организм цитиколин подвергается гидролизу и дефосфорилированию до цитидина и холина, которые по отдельности проникают через гематоэнцефалический барьер и внутри нейронов ресинтезируются с помощью цитидинтрифосфатфосфохолин(CTP)-цитидилилтрансферазы в CDPхолин [11–13]. Цитиколин и продукты его гидролиза активируют биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, преимущественно фосфатидилхолина (лецитина), способствуют повышению уровня тирозина в стриатуме, стимулируют активность тирозингидроксилазы, дофамина, биосинтез ацетилхолина, активируют мускариновые рецепторы в центральной нервной системе, оказывают нейропротективное действие в период гипоксии и/или церебральной ишемии за счет подавления глутаматиндуцированного апоптоза, вызванного церебрососудистыми нарушениями [14, 15]. Кроме того, терапевтическое действие цитиколина включает восстановление активности митохондриальной АТФазы и мембранной Na+/K+-АТФазы, ингибирование активности фосфолипазы А2. Нейропротективное и антигипоксическое действия цитиколина были экспериментально подтверждены в

ряде исследований на моделях нейродегенерации in vivo в виде ускорения реабсорбции церебрального отека у экспериментальных моделей, а также улучшения внимания, обучаемости, памяти у животных моделей старения мозга [16–21]. По данным различных фармакокинетических исследований, цитиколин хорошо абсорбируется и остается биодоступным как при инфузионном, так и при пероральном пути введения [22]. Таким образом, цитиколин обладает широким терапевтическим диапазоном, хорошей переносимостью и применяется как при когнитивных нарушениях различного генеза (сосудистого, атрофического, сосудисто-атрофического) разной степени выраженности, так и при болезни Паркинсона, черепно-мозговых травмах, острых нарушениях мозгового кровообращения, офтальмологических заболеваниях (амблиопия, глаукома) [12, 23, 24]. Помимо этого в настоящее время рассматривается целесообразность применения цитиколина в комплексной терапии демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза, а также в наркологической практике. В связи с вышеизложенным в данной работе была изучена возможность повышения эффективности и безопасности антидепрессивной монотерапии больных пожилого и старческого возраста в условиях геронтопсихиатрического стационара и посредством мультимодальной терапии с включением в схему лечения препарата цитиколин (Цераксон®). Настоящая работа служит продолжением серии исследований, выполненных в отделении психозов позднего возраста отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ НЦПЗ и посвященных поиску новых препаратов с нейропротективной активностью для применения в комплексной терапии депрессий у больных пожилого и старческого возраста [25, 26]. Целью настоящего исследования стала сравнительная оценка эффективности и безопасности монотерапии одним из антидепрессантов новых поколений (венлафаксина, агомелатина или феварина) и комплексной антидепрессивной терапии с примене-

ФАРМАТЕКА — 2016

47

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

нием аналогичных антидепрессантов в сочетании с цитиколином для лечения депрессий у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара. Материал и методы В работу включили больных геронтопсихиатрического стационара в возрасте от 60 до 79 лет с депрессией легкой и умеренной выраженности. Все больные в течение 8 недель получали антидепрессивную моно- или комплексную терапию. Все пациенты прошли полное клиническое обследование (психопатологическое, психометрическое, терапевтическое и неврологическое). Для выявления структурных изменений головного мозга всем пациентам проведена магнитно-резонансная томография головного мозга. Цитиколин назначали внутривенно капельно по 500 мг (4,0 мл) в 150 мл физиологического раствора 5 раз, затем по 1000 мг (4,0 мл) внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора 5 раз. После окончания курса внутривенных инфузий цитиколин назначали в виде раствора per os по 3,0 мл 2 раза в день внутрь в течение 6 недель. В качестве антидепрессантов назначались препараты новых поколений с различным механизмом действия: агомелатин (6 человек в каждой терапевтической группе), венлафаксин (8 человек в 1-й терапевтической группе и 9 человек во 2-й терапевтической группе) и флувоксамин (7 человек в каждой терапевтической группе). Венлафаксин назначали в дозе 75–150 мг/сут в два приема. Агомелатин назначали 1 раз в сутки в одно и то же время (вечером) в дозе 25 мг в первые две недели терапии. При необходимости суточная доза увеличивалась до максимальной (50 мг) 1 раз вечером. Флувоксамин назначали в дозе 100– 150 мг/сут в два приема. Общая продолжительность курса лечения в обеих группах составила 8 недель. В работе использовался метод открытой сравнительной оценки разных видов антидепрессивной терапии в сопоставимых по клиническим характеристикам (поло-возрастное распределение, тяжесть депрессии)

48

ФАРМАТЕКА — 2016

группах больных. Для оценки терапевтической эффективности (в соответствии со специально разработанным протоколом) использовали стандартизованные оценочные шкалы: шкалу Гамильтона для оценки депрессивных и тревожных расстройств (HAMD-17, HARS). Кроме того, оценка тяжести депрессии и степени клинического улучшения производилась с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI). Использовалась градуированная оценка тяжести состояния по подшкале CGI-S, где 1 балл соответствовал тому, что пациент не болен, 2 балла – пограничному состоянию (субклинический уровень), 3 балла – легкой степени, 4 балла – средней степени, 5 баллов – умеренно-тяжелому состоянию, 6 баллов – тяжелому состоянию, 7 баллов – чрезвычайно тяжелому состоянию. Подшкала (CGI-I) оценивала динамику состояния в процессе терапии по сравнению с его начальным уровнем; 1 балл соответствовал выраженному, 2 балла – умеренному и 3 балла – минимальному улучшению; 4 балла соответствовали отсутствию изменений, 5 баллов – минимальному ухудшению, 6 баллов – ухудшению и 7 баллов – выраженному ухудшению. Оценка состояния больных производилась 4 раза – до начала лечения в (0-й день), на 14-й, 28 и 56-й день терапии. Для оценки динамики когнитивного функционирования применяли краткую шкалу оценки когнитивного статуса (MMSE), тест воспроизведения 10 слов и тест рисования часов. Уровень когнитивной деятельности расценивали как нормальный при суммарной оценке по шкале MMSE 28 баллов и выше, от 25 до 27 баллов – как легкое когнитивное расстройство, 24 балла и ниже – как когнитивный дефицит в степени деменции. Для оценки побочных явлений терапии применяли шкалу оценки побочных эффектов (SARS). Тяжесть депрессии оценивали по клиническим показателям (в соответствии с МКБ-10), а также по суммарной оценке шкалы депрессии Гамильтона HAMD-17. Оценки 7 баллов и ниже рассматривали как соответствующие клинической ремиссии; от 8 до 15 баллов – малой депрессии

или «неполной» ремиссии; от 16 до 21 балла – легкой депрессии; от 22 до 26 баллов – депрессии средней тяжести; от 27 баллов и выше – тяжелой депрессии. Эффективность терапии определяли по степени редукции оценки по шкалам HAMD-17, HARS, а также по шкалам CGI-S и CGI-I на 14-й, 28 и 56-й день лечения по отношению с исходной оценке (в %) и по числу больных c редукцией на 50% и более оценки тяжести депрессии (в баллах) по шкале HAMD-17 к окончанию терапии. Кроме того, эффективность терапии оценивали по качеству ремиссии, достигнутой к окончанию терапии. Ремиссия оценивалась как полная при показателях суммарного балла по шкале HAMD-17≤7 баллов, как ремиссия с резидуальными расстройствами (или неполная ремиссия) при показателях 8–15 баллов и как легкий депрессивный эпизод при показателях от 16 до 21 балла. Статистический анализ результатов проведен с применением программы Statistica 6.0. Для описания количественных признаков использовались средние значения и стандартные отклонения. Сравнения групп производили с использованием непараметрических методов (парного критерия Вилкоксона). Различия считались достоверными при p<0,05. В исследование были включены 43 больных: 11 (25,6%) мужчин и 32 (74,4%) женщины в возрасте от 60 до 79 лет (средний возраст – 70,5±6,1 года) (табл. 1). Длительность заболевания колебалась от 1 до 22 лет. Средняя длительность болезни составила 18,03±18,41 года (медиана – 15 лет). Возраст манифестации заболевания варьировался в широких пределах – от 26 до 76 лет. Длительность текущей депрессивной фазы составила от 1 до 18 месяцев (в среднем 4, 14,00±2,21 месяца), (медиана – 3,5 месяца). Все пациенты имели высшее или среднее специальное образование. На момент обследования в браке состояли 16 (37,2%) человек; никогда не вступал в брак 1 (2,3%) человек, 8 (18,6%) больных были в разводе и 18 (41,9%) женщин были вдовами. Среди поступивших на лечение

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 1. Социодемографическая характеристика больных, получавших антидепрессант в составе монотерапии (1-й группа) и антидепрессант в комбинации с цитиколином (2-я группа) 1-я группа 2-я группа Всего Группы больных/ Показатели абс. % абс. % абс. % Число больных 21 100 22 100 43 100 Распределение по полу: - мужчин 5 23,8 6 27,3 11 25,6 - женщин 16 76,2 16 72,7 32 74,4 Возраст (Ср±Sd) 71,4±5,6 69,4±6,0 70,5±6,1

больных преобладали пенсионеры – 37 (86,0%) больных. Большинство пациентов, 24 (55,8%) человека, проживали в семье, 13 (30,2%) – жили отдельно, но имели родственников и 6 (13,9%) человек были одинокими. У всех больных был диагностирован большой депрессивный эпизод (в соответствии с классификацией DSM-IIITR или МКБ-10) различной этиологии: у 31 (72,1%) – депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и у 12 (27,9%) – в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) (табл. 2). У больных в анамнезе отсутствовали другие психические расстройства и первичные органические заболевания. По критериям МКБ-10, у 32 (74,4%) больных депрессия соответствовала депрессивному эпизоду средней степени тяжести, у 11 (25,6%) – легкому депрессивному эпизоду. Тревожный компонент депрессии по шкале тревоги Гамильтона составил в среднем по группе 20,44±3,80 балла. Уровень когнитивной деятельности большинства больных соответствовал возрастной норме со среднегрупповым показателем по шкале MMSE – 26,79±1,90 балла. С учетом основных демографических и клинических (тяжесть депрессивного эпизода) характеристик было сформировано две группы больных. Больные 1-й группы (5 [23,8%] муж-

чин и 16 [76,2%] женщин со средним возрастом 71 год, 4±5,6 года) получали терапию одним из антидепрессантов. Больные 2-й группы (6 [27,3%] и 16 [72,7%] женщин со средним возрастом 69,4±6,0 лет) одновременно с антидепрессивной терапией получали терапию препаратом цитиколин. Результаты Полностью курс терапии завершили 42 (97,7%) из 43 больных. Одна пациентка была досрочно исключена из терапевтической программы на 14-й день антидепрессивной монотерапии из-за ухудшения психического состояния (усиление тревожно-ипохондрических расстройств). Эффективность терапии в обеих группах пролеченных больных оказалась достаточно высокой. Достоверная редукция депрессивной симптоматики по шкале HAMD17 была отмечена уже к 14-му дню терапии (р<0,05), в дальнейшем положительная динамика нарастала на протяжении всего терапевтического курса. К окончанию 56-дневного курса лечения средний суммарный балл по шкале HAMD-17 снизился в 1-й терапевтической группе с 22,71 до 9,05. Средняя степень улучшения составила 59,7%. Во 2-й терапевтической группе средний суммарный балл по шкале HAMD17 снизился с 23,36 до 5,81, а степень улучшения достигла 75,49%.

Группы больных/Показатели Диагноз, n (%): - РДР - депрессия при БАР Тяжесть депрессии по МКБ-10, n (%): - легкие - средние Средняя выраженность депрессии по HAMD-17 (баллы) Когнитивный уровень по MMSE (баллы):

У большинства пациентов отмечена редукция тревожных расстройств, наблюдавшихся в структуре депрессивной фазы. Достоверное антитревожное действие в обеих терапевтических группах было отмечено к 14-му дню терапии (р<0,05 в 1-й терапевтической группе и р<0,01 во 2-й) с дальнейшей редукцией тревожных расстройств на протяжении терапевтического курса. К окончанию терапии в 1-й терапевтической группе тревожные расстройства редуцировались на 62,0%, во 2-й – на 80,78%. Межгрупповые различия в динамике редукции депрессивных расстройств оказались статистически достоверными к 28-му дню терапии и к окончанию терапевтического курса (по шкале HAMD-17). Статистически достоверные межгрупповые различия показателей тревоги (по шкале HARS) отмечались только к окончанию терапевтического курса. Эффективность терапии, оцениваемая по количеству респондеров и нонреспондеров, также значительно отличалась в терапевтических группах. К респондерам относились больные с редукцией депрессивных расстройств, оцениваемых по шкале HAMD-17 на 50% и выше. К 28-му дню терапии долю респондеров в 1-й терапевтической группе составили 6 человек (28,6%), во 2-й – 17 (77,3%). На 56-й день терапии – 14 (66,6%) человек и 21 (95,5%) соответственно. Через месяц терапии в 1-й

Таблица 2. Сравнительная клиническая характеристика терапевтических групп 1-я группа 2-я группа 16 (76,2) 5 (23,8)

15 (68,2) 7 (31,8)

7 (33,3) 14 (66,7)

4 (19,2) 18 (81,8)

22,7±3,48 27,0±2,09

23,3±2,25 26,6±1,73

ФАРМАТЕКА — 2016

49

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 3. Динамика средних суммарных показателей по оценочным шкалам в 1-й и 2-й группах Группы больных/ Показатели, день терапии Шкала HAMD-17: - 0-й - 14-й - 28-й - 56-й % улучшения по шкале HAMD-17: - 14-й - 28-й - 56-й Шкала HARS - 0-й - 14-й - 28-й - 56-й % улучшения по шкале HARS - 14-й - 28-й - 56-й Шкала CGI-S: - 0-й - 14-й - 28-й - 56-й Шкала CGI-I: - 14-й - 28-й - 56-й Шкала MMSE: - 0-й - 28-й - 56-й % улучшения по шкале MMSE: -28-й - 56-й Тест запоминания 10 слов: - 0-й - 56-й Тест рисования часов: - 0-й - 56-й

1-я группа (баллы)

2-я группа (баллы)

22,71 ±3,48 18,23±4,49* 13,2±4,28** 9,05±3,87**

23,36± 2,25 16,77±3,81** 10,13±3,91**† 5,81±3,15**†

19,82±15,17 41,23±18,91 59,75±18,16

28,40±12,91 57,16±15,53 75,49±12,43

19,66±4,47 15,38±5,15* 10,35±4,00** 7,10±4,20**

21,18± 2,93 14,82±4,44** 8,81±4,58** 4,18±2,52**†

22,10±16,74 45,10±21,77 62,00±23,60

30,77±17,20 59,88±18,01 80,78±10,99†

3,71±0,56 3,28±0,84 2,45±2,50** 1,90±0,64**

4,00±0,30 3,13±0,35** 2,31±0,56** 1,27±0,45**†

3,38±0,92 2,45±0,88* 2,00±0,72**

2,81±0,39† 1,90±0,29*† 1,18±0,39**†

27,0±2,09 27,75±1,65 28,10±1,51

26,59±1,73 28,68±1,39* 29,18±0,85**†

2,79±4,07 4,49±4,23

7,15±3,44 8,89±5,05

7,65±1,51 7,98±1,70

6,50±1,14 7,81±1,17*

7,92±1,14 8,03±1,18

7,72±1,51 8,95±1,17*

Примечание. Различия по сравнению с исходным уровнем: *p<0,05, **p<0,01; различия между группами: † р<0,05.

терапевтической группе полная ремиссия была достигнута 3 (14,3%) пациентами, неполная ремиссия 10 (47, 6%) и легкая депрессия оставалась у 7 (33,3%) больных. К этому времени во 2-й терапевтической группе полной ремиссии достигли 5 (22,7%) человек, неполная ремиссия наблюдалась у 16 (72,7%) больных и легкая депрессия у 1 (4,7%). К окончанию курса терапии (56-й день) в 1-й терапевтической группе полной терапевтической ремиссии достигли 5 (23,8%) больных, у 14 (66,7%) пациентов отмечена неполная ремиссия и у 1 (4,8%) больной состояние оценено как легкая депрессия.

50

ФАРМАТЕКА — 2016

Во 2-й терапевтической группе преобладали пациенты, достигшие полной терапевтической ремиссии, – 16 (72,7%) человек, неполная ремиссия отмечена у 6 (27,3%). В результате проведенного лечения, число больных, достигших полной терапевтической ремиссии, оказалось вдвое больше через месяц терапии во 2-й терапевтической группе (по сравнению с 1-й), а к окончанию терапевтического курса оно превысило число полных ремиссий в 1-й группе почти в 3 раза. Таким образом, скорость наступления и выраженность терапевтического эффекта оказались выше в

группе больных, получавших комбинированную терапию. Динамика состояния когнитивных функций, оцененная по выполнению больными ряда тестов, показала достоверное улучшение когнитивного функционирования к окончанию терапевтического курса только во второй терапевтической группе. Достоверные изменения среднегрупповой суммарной оценки отмечены по всем шкалам, примененным для оценки когнитивных функций: по шкале MMSE, тесту запоминания слов и тесту рисования часов (табл. 3). Таким образом, более быстрая и выраженная положительная динамика улучшения когнитивной деятельности наблюдалась в группе больных, получавших комбинированную терапию антидепрессантом в сочетании с цитиколином. В целом проведенный анализ динамики клинических показателей выявил существенные межгрупповые различия в степени выраженности и скорости развития терапевтического эффекта. Из представленных данных видно, что положительная динамика различной степени выраженности наблюдалась по всем оценочным шкалам в обеих терапевтических группах, но при этом показатели эффективности терапии по большинству из применявшихся оценочных шкал во 2-й терапевтической группе больных, получавших комбинированную терапию одним из антидепрессантов в сочетании с цитиколином, достоверно превышали аналогичные показатели в группе монотерапии. Нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 17 пациентов, т.е. у 39,5% из всех пролеченных больных. Серьезных НЯ ни в одной из групп больных отмечено не было. НЯ, наблюдавшиеся в процессе терапии, представлены в табл. 4. В 1-й группе НЯ отмечались у 10 (47,6%) больных. У половины (5 человек) из них наблюдалось одно, а у половины – два и более НЯ. Среди побочных эффектов терапии преобладали нарушения легкой и средней степеней тяжести. В этой группе больных досрочно (через две недели терапии) курс терапии был прекращен одним пациен-

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

НЯ Повышение АД Тахикардия Головные боли Гипергидроз Тошнота Ортостатическая гипотензия Головокружение Усиление тревоги Раздражительность Слабость Сонливость Шум в ушах

том. Прекращение лечения было обусловлено недостаточной эффективностью терапии: у выбывшей больной присутствовало усиление тревоги и депрессии с присоединением ипохондрического бреда. Во 2-й группе НЯ отмечались у 7 (31,8%) человек. Из них одно НЯ имело место у 5 больных, два – у 2. В этой группе чаще встречались такие НЯ, как тревожные реакции, цефалгии, раздражительность, что, вероятно, связано с некоторым активирующим действием терапии. НЯ, возникшие в ходе терапии, были расценены как легкие, они возникали преимущественно в начале лечения (на 1–2-й неделе). В большинстве случаев отмеченные нарушения оценивались как усиление уже имевшихся у пациентов к началу лечения сомато-вегетативных симптомов. Анализ нежелательных явлений показал лучшую переносимость терапии во 2-й группе больных. Обсуждение Проведенное исследование показало, что включение цитиколина в комплексную антидепрессивную терапию больных позднего возраста способствовало значительному ускорению развития терапевтического ответа, повышению эффективности и безопасности лечения и приводило к значительному уменьшению когнитивной дисфункции. Влияние цитиколина на связанные со старением когнитивные нарушения изучалось в работе А. Agnoli, G. Burno и М. Fioravanti [30]. В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании авторы установили

1-я группа, n (%) 2 1 2 1 1 3 3 1 – 2 2 –

9,5 4,7 9,5 4,7 4,7 14,3 14,3 4,7 9,5 9,5 –

Таблица 4. Частота НЯ в 1-й и 2-й группах больных 2-я группа, n (%) – – 2 13,6 – – – 1 4,5 3 13,6 1 4,5 1 4,5 – 1 4,5

улучшение внимания и памяти у больных, получавших в течение 6 месяцев цитиколин (1000 мг/сут), по сравнению с группой плацебо. Авторы отметили, что цитиколин оказывает допаминергическое действие, поскольку, по их мнению, эффективность обучения и памяти связана с функцией внимания, зависящей от функции допаминергических структур мозга. Ряд ранее выполненных исследований также свидетельствует о положительном нейроэндокринном, нейротрофическом и нейроиммуномоделирующем эффектах препарата за счет опосредованного действия ЦДФ-холина как агониста дофаминовых рецепторов. Это позволило авторам сделать вывод о целесообразности использования цитиколина в длительной комплексной терапии болезни Паркинсона в сочетании с более низкой дозой леводопы, чем при монотерапии леводопой [31]. Влияние цитиколина на вербальную память пожилых людей изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом испытании на 95 здоровых добровольцах в возрасте 50–85 лет [32]. В течение 3 месяцев цитиколин назначали по 1000 мг/сут. В следующие три месяца подгруппа лиц с более низкими показателями памяти получали либо 2000 мг/сут цитиколина, либо плацебо. После первой фазы лечения улучшение было установлено только в подгруппе лиц с плохой памятью, у которых после лечения цитиколином улучшились отсроченное воспроизведение и логическая память. К окончанию второй фазы большее улучшение обнаружили участники, получавшие 2000 мг цитиколина ежедневно, поэтому авторы пришли к заключению, что

доза 2000 мг/сут более эффективна для лиц с расстройствами памяти, связанными со старением. Способность цитиколина замедлять прогрессирование когнитивного дефицита у больных синдромом мягкого когнитивного снижения была установлена в исследовании С.И. Гавриловой и соавт. [27]. Результаты исследования подтвердили опубликованные ранее данные об эффективности и безопасности применения цитиколина при лечении когнитивных нарушений у пожилых лиц с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа, который в значительной части случаев служит проявлением додементной стадии болезни Альцгеймера. Авторы делают вывод, согласно которому фармакологические свойства Цераксона® (цитиколина), его способность стимулировать нейрогенез, регенерацию и защиту нейронов, а также подтвержденная в клинических исследованиях эффективность препарата в отношении когнитивных дисфункций и безопасность его применения делают Цераксон® многообещающим препаратом для проведения долгосрочных превентивных программ для лиц с высоким риском развития болезни Альцгеймера. Установлено также, что у больных сосудистой деменцией на фоне приема цитиколина не только приостанавливается прогрессирование заболевания, но и наступает значимое улучшение уровня когнитивного функционирования [27–29]. В ряде исследований была доказана эффективность цитиколина при лечении различных когнитивных расстройств цереброваскулярной этиоло-

ФАРМАТЕКА — 2016

51

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

гии, не достигающих уровня деменции. В исследование VITA (2012), в котором оценивалась эффективность цитиколина у больных цереброваскулярной болезнью, были включены 272 пациента со средним возрастом 81,5 года с подострой ишемией головного мозга цереброваскулярного генеза, получавших 2000 мг цитиколина внутривенно капельно с 500 мл раствора хлорида натрия в период от 5 до 10 дней. В процессе исследования было выявлено, что уже через 5 дней (у 80% респондеров) и 10 дней (у 20% респондеров) отмечалось выраженное улучшение навыков самообслуживания, особенно заметное среди возрастной группы 70–79 лет [28]. Мета-анализ результатов 14 опубликованных двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований цитиколина при лечении хронических церебрально-сосудистых расстройств, включивший в общей сложности 884 пожилых больных с когнитивными нарушениями [33], продемонстрировал эффективность цитиколина в виде улучшения памяти и поведения, но не внимания. В целом результаты исследований свидетельствовали о значительном улучшении когнитивных функций в группе больных, леченных цитиколином, по сравнению с группами, получавшими плацебо. В работе немецкой группы исследователей Skripuletz et al. [34] проводилось изучение эффективности цитиколина в условиях экспериментальной модели аутоиммунных энцефаломиелитов in vitro и in vivo у лабораторных мышей. По данным исследования было установлено, что цитиколин способен опосредованно влиять на процессы миелинизации нервных волокон. In vitro данный процесс регулировался протеинкиназой С, in vivo цитиколин потенцировал регенерацию миелина и уменьшал выраженность двигательных нарушений, неврологического дефицита, увеличивая ремиелинизацию за счет увеличения количества олигодендроцитов и их клеток-предшественников. Установленные свойства цитиколина представляются особенно актуальными и в отношении лечения депрес-

52

ФАРМАТЕКА — 2016

сий у пожилых пациентов, у которых наряду с депрессивными расстройствами часто выявляются признаки нерезко выраженной нейродегенеративной или церебрально-сосудистой патологии и когнитивного дефицита. Выявленную в данном исследовании способность цитиколина повышать эффективность собственно антидепрессивной терапии, вероятно, можно связать с нормализацией гемодинамических, гипоксических и метаболических процессов, сопровождающих развитие поздних депрессий. В последние годы у пожилых депрессивных больных были выявлены изменения мозгового кровотока, снижение плотности нейронов, содержания мозгового нейротрофического фактора (BDNF), нарушение метаболизма фосфолипидов [35, 36]. Цитиколин способен восстанавливать поврежденную мембрану клеток за счет ингибирования действия фосфолипаз, уменьшает гипоксию мозга, препятствует образованию свободных радикалов и даже предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза, что позволило включить его применение в терапию ишемического инсульта. Его использование позволяет уменьшать зону пенумбры, ускорять процесс восстановления уровня сознания и сокращать период реабилитации вплоть до способности самостоятельно передвигаться, а также время нахождения в стационаре [37]. В настоящее время цитиколин включен в стандарты лечения ишемического инсульта. Повышение эффективности антидепрессивной терапии также можно объяснить способностью цитиколина улучшать переносимость психотропной терапии пожилых депрессивных больных за счет устранения нейротоксического эффекта [38, 14], что способствует преодолению явлений псевдорезистентности антидепрессивной терапии пожилых пациентов. В большинстве исследований установлена хорошая переносимость цитиколина, отсутствие каких-либо значимых побочных эффектов в различных выборках пациентов, что позволяет рекомендовать данный препарат для длительного курсового лечения.

Выводы Сравнительный анализ эффективности монотерапии одним из современных антидепрессантов и комплексной аналогичной антидепрессивной терапии в сочетании с цитиколином показал, что лучшие результаты были достигнуты больными, получавшими комбинированную терапию. Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы: - применение комбинированной терапии дает возможность добиться более быстрого развития терапевтического ответа и более выраженного эффекта по сравнению с монотерапией антидепрессантом, что подтверждается более значимой редукцией депрессивных расстройств по всем оценочным тестам в группе больных, получавших комбинированную терапию. Статистически значимые различия между группами отмечались по большинству из применявшихся оценочных шкал уже через месяц терапии; - более выраженное улучшение когнитивного функционирования также отмечено в группе больных, получавших комбинированную терапию: статистически достоверное улучшение когнитивных функций по всем тестам, отражающим уровень когнитивной деятельности (MMSE, тест запоминания 10 слов и рисования часов), было зарегистрировано к окончанию терапевтического курса лишь во 2-й группе больных; - установлены различия в профиле переносимости моно- и мультимодальной антидепрессивной терапии у госпитализированных пожилых больных депрессией в виде уменьшения частоты нежелательных эффектов у больных, пролеченных цитиколином в сочетании с антидепрессантом. Полученные результаты позволяют рекомендовать комбинированную антидепрессивную терапию (сочетание антидепрессанта с цитиколином) для применения в стационаре с целью достижения более быстрого и полного терапевтического ответа, снижения риска возникновения нежелательных эффектов антидепрессивной терапии и сокращения сроков госпитализации.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЛИТЕРАТУРА и неврологии в рамках мультимодальной-

колин) в лечении синдрома мягкого когнитив-

средовые факторы и состояние психическо-

терапии

ного снижения. Журн. неврол. и псих. им. С.С.

го здоровья пожилого населения (клинико-

брально-сосудистых заболеваний. Журнал

эпидемиологическое исследование). Вестник

Современная терапияв психиатрии и невро-

1. Гаврилова С.И., Калын Я.Б. Социально-

нейродегенеративных

и

цере-

Lacava R., Maddonni A., Marino S., Pluderi A.,

логии, 2014. № 3. С. 24–30.

РАМН. 2002;9:15–20.

Корсакова. 2011;12:16–20. 28. Putignano S., Gareri P., Castagna A., Grella R.,

17. Secades J.J. Probable role of citicoline in stroke

Putignano D., Rocca F. Retrospective and

In: Old age psychiatry. Oxford University Press,

rehabilitation: review of the literature. Rev

observational study to assess the efficacy of

2009. P. 95–124.

Neurol. 2012;54:173–79.

citicoline in elderly patients suffering from stupor

2. Sheehan B., Karim S., Burns A. Mood disorders.

3. Blazer D.G. Depression in late life: review

18. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D., Traini E.,

and commentary. J. Gerontol. Biol. Med. Sci.

Amenta F. Cholinergic precursors in the treatment

2003;58:249–265. 4. Ватолина М.А. Самородская И.В., Бойцов С.А. Потерянные годы жизни и смертность в результате болезни Альцгеймера в России.

of cognitive impairment of vascular origin:

29. Garcia-Cobos R., Frank-Garcia A., Gutierrez-

ineffective approaches or need for re-evaluation?

Fernandes M., Diez-Tejedor E. Citicoline,

J. Neurol. Sci. 2007;257:264–69.

use

19. Adibhatla

R.M.,

Hatcher

J.F.

Citicoline

mechanisms and clinical efficacy in cerebral

Психиатрия. 2014;1:49–53. 5. Baldwin R., Wild R. Management of depression in later life. Advances in Psychiatric Treatment. 2004;10:131–39. 6. Katona C., Livingston G. How well do antidepressants work in older people? A systematic review of Number Needed to Treat. J. Affective Disorders. 2002;69:47–52. 7. Bondy B. Dialogys in clinical neuroscience.

ischemia. J. Neurosci. Res. 2002;70:133–139. 20. Lee H.J., Kang J.S., Kim Y.I. Citicoline protects

8. Alexopoulos G.S. Frontostriatal and limbic dysfunction in late-life depression. Am. J. Geriatr Psychiatry. 2002;10:687–95. 9. Sexton C.E., Le Masurier M., Allan C.L., et all. Magnetic resonance imaging in late-

in

cognitive

decline

vascular

and

degenerative. J. Neurol. Sci. 2010;299(1–2): 188–92. 30. Agnoli A. Bruno G., Fioravanti M. Therapeutic approach to senile memory impairment: a

against cognitive impairment in a rat model of

doubleblind

chronic cerebral hypoperfusion. J. Clin. Neurol.

In: Wurtman R.J.,Corkin S., Grouden J.S., eds.

2009;5:33–8.

clinical trial with CDP-choline.

Alzheimer’s disease: Proceedings of the Fifth

21. Teather L.A., Wurtman R.J. Dietary cytidine

Meeting of the International Study Group on the

(5′)-diphosphocholine supplementation protects

pharmacology of Memory Disorders Associated

against development of memory deficits in aging

with Aging. Boston, MABirkhauser, 1989. P.

rats. ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry.

2002;4:7–20.

related to complex geriatric syndrome. Clin. Int. Aging. 2012;7:113–18.

2003;27:711–71.

649–54. 31. Secades J.J., Alvarez-Sabin J., Rubio F., Lozano R.,

22. Lozano F.R. Efficacy and safety of oral CDP-

Davalos A., Castillo J. Trial Investigators. Citicoline

choline. Drug surveillance study in 2817

in intracerebral haemorrhage: a doubleblind,

cases.

Arzneimittelforschung.

1983;33:

randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc. Dis. 2006;21(5–

1073–80.

life depression: vascular and glucocorticoid

23. Roberti G., Tanga L., Michelessi M., Quaranta L.,

cascade hypotheses. Br. J. Psychiatry. 2012;

Parisi V., Manni G., Oddone F. Cytidine

201(1):46–51.

5’-Diphosphocholine (Citicoline) in Glaucoma:

Lieberman

Rationale

improves verbal memory in aging. Arch. Neurol.

10. Papakostas G.I., Culpepper L. Understanding and

of

Its

Use,

Current

Evidence

managing cognition in the depressed patient. J.

and Future Perspectives. Int. J. Mol. Sci.

Clin. Psychiatry. 2015;76(4):418–25.

2015;16(12):28401–17.

6):380–85. 32. Spiers P.A., Myers D., Mochanadel G.S., H.R.,

Wurman

R.J.

Citicoline

1996;53:441–48. 33. Milani M. Citicoline as coadiuvant treatment of

11. Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline:

24. Roberti G., Tanga L., Parisi V., Sampalmieri M.,

cognitive impairment in chronic degenerative

facts, doubts and unresolved issues. CNS Drugs.

Centofanti M., Manni G. A preliminary study of

Central Nervous System diseases and in ischemic

2014;28(3):185–93.

the neuroprotective role of Citicoline eye drops

stroke: A review of available data. Online J. Med.

in glaucomatous optic neuropathy. Indian. J.

Medical Sci. Res. 2003;2(2):13–18.

12. Secades J.J. CDP-choline and clinical review, 2010 update. Rev Neurol. 2011;52(Suppl.

34. Skripuletz T., Manzel A., Gropengießer K., Schäfer

Ophthalmol. 2014;62:549–53. 25. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Сафарова Т.П.,

N., Gudi V., Singh V., Salinas Tejedor L., Jörg S., Ham-

13. Gareri P., Castagna A., Cotroneo A.M., Putignano S.,

Яковлева О.Б., Шешенин В.С., Корнилов В.В.,

mer A., Voss E., Vulinovic F., Degen D., Wolf R.,

De Sarro G., Bruni A.C. The role of citicoline

Шипилова Е.С. Оптимизация антидепрессив-

Lee D.H., Pul R., Moharregh-Khiabani D.,

in

pharmacological

ной терапии в условиях геронтопсихиатри-

Baumgärtner W., Gold R., Linker R.A., Stangel M.

characteristics, possible advantages, and doubts

ческого стационара. Журн. неврол. и псих.

Pivotal

for an old drug with new perspectives. Clin.

им. С.С. Корсакова. 2015;2(6):46–54.

remyelination.

2):S1–S62.

cognitive

impairment:

Interv. Aging. 2015 Sep 3;10:1421–29.

26. Калын Я.Б., Сафарова Т.П., Шешенин В.С.,

role

of

choline

Brain.

metabolites

2015;138(Pt

in 2):

398–413.

эффектив-

35. Ishizaki J., Yamamoto H., Takahashi T., Takeda M.,

disorders: a review of the literature. Am J Drug

ность и безопасность антидепрессивной

Yano M., Mimura M. Changes in regional

Alcohol Abuse. 2014 Jul;40(4):262–68.

моно- и мультимодальной терапии у пожи-

cerebral blood flow following antidepressant

15. José Álvarez-Sabín, Gustavo C. Román. The Role

лых больных депрессией (опыт клиниче-

treatment in late-life depression. Int J Geriatr

of Citicoline in Neuroprotection and Neurorepair

ского применения в геронтопсихиатриче-

in Ischemic Stroke. BrainSci. 2013 Sep; 3(3):

ском стационаре). Журн. неврол. и псих.

14. Wignall N.D., Brown E.S. Citicoline in addictive

1395–1414.

Гаврилова С.И. Сравнительная

им. С.С. Корсакова. 2014;2(6):20–9.

Psychiatry 2008;23:805–11. 36. Colloby S.J., Firbank M.J., He J., Thomas A.J., Vasudev A., Parry S.W., O’Brien J.T. Regional

16. Гаврилова С.И. Возможности применения

27. Гаврилова С.И., Федорова Я.Б., Гантман М.В.,

cerebral blood flow in late-life depression:

цитиколина в гериатрической психиатрии

Калын Я.Б., Колыхалов И.В. Цераксон (цити-

arterial spin labelling magnetic resonance study.

ФАРМАТЕКА — 2016

53

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Br. J. Psychiatry. 2012;200(2):150–55. 37. Alvarez-Sabín

J.,

Ortega

G.,

Jacas

C.,

Cognitive Impairment. Cerebrovasc. Dis. 2013;

Impulsivity and Task Performance in Chronic

35:146–54.

Marijuana Smokers: A Pilot BOLD fMRI Study. Int. J. Neurol. Neurother. 2015;2(3):1–8.

Santamarina E., Maisterra O., Ribo M., Molina C.,

38. Gruber S.A., Sagar K.A., Dahlgren M.K., Gonenç A.,

Quintana M., Román G.C. Long-Term Treatment

Conn N.A., Winer J.P., Penetar D., Lukas S.E.

Поступила / Received: 23.09.2016

with Citicoline May Improve Poststroke Vascular

Citicoline Treatment Improves Measures of

Принята в печать / Accepted: 17.10.2016

Автор для связи: С.И. Гаврилова – д.м.н., проф. рук. отдела гериатрической психиатрии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва; e-mail: [email protected] Corresponding author: S.I. Gavrilova – MD, Prof., Head of the Division of Geriatric Psychiatry FSBIS «Scientific Center of Mental Health», Moscow; e-mail: [email protected] Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Калын Я.Б., Гаврилова С.И., Сафарова Т.П., Яковлева О.Б., Шешенин В.С., Корнилов В.В., Шипилова Е.С. Новые возможности оптимизации терапии депрессий в геронтопсихиатрической практике. Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:46–54. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Kalyn Ya.B., Gavrilova S.I., Safarova T.P., Yakovleva O.B., Sheshenin V.S., Kornilov V.V., Shipilova E.S. New potentials for the optimization of therapy of depression in gerontopsychiatric practice. Farmateka. 2016;Psihiatrija/ Nevrologija:46–54. (in Russian) © Коллектив авторов, 2016

54

ФАРМАТЕКА — 2016

КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА И РЕКОМЕНДАЦИИ

ОСТРЫЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ ВЕСТИБУЛЯРНЫЙ СИНДРОМ: ВОЗМОЖНОСТИ КУПИРОВАНИЯ О.В. Зайцева, А.Ф. Хирнеткина, К.В. Оверченко ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России, Москва

ACUTE PERIPHERAL VESTIBULAR SYNDROME: POTENTIALS FOR RELIEF O.V. Zaitseva, A.F. Khirnetkina, K.V. Overchenko FSBI SCC of Otorhinolaryngology FMBA of Russia, Moscow

Представлены характеристики различных вариантов периферического вестибулярного головокружения, таких как острый вестибулярный синдром, болезнь Меньера, доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение. Рассматриваются клинические результаты применения препарата Вертигохель при периферическом вестибулярном головокружении по сравнению с другими препаратами. Признано целесообразным рекомендовать применение Вертигохеля больным с целью купирования острого вестибулярного криза в домашних условиях, поскольку при высокой эффективности препарат характеризуется хорошей переносимостью. В частности, Вертигохель не обладает известным взаимодействием с другими лекарственными средствами, что особенно важно для лечения в т.ч. пожилых больных, имеющих сопутствующие хронические заболевания. Ключевые слова: острый вестибулярный синдром, болезнь Меньера, периферическое вестибулярное головокружение, доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение, вертиго, вестибулярный нейронит, Вертигохель The article presents the characteristics of the different variants of peripheral vestibular vertigo, such as acute vestibular syndrome, Meniere’s disease, and benign paroxysmal positional vertigo. The clinical results of the use of the drug Vertigoheel for the treatment of peripheral vestibular vertigo compared with other drugs are considered. It is concluded that the use of Vertigoheel is reasonable to recommend for patients for the purpose of reduction of acute vestibular crisis at home, because the drug is high effective and well tolerated. Notably, Vertigoheel has no known interaction with other drugs that is particularly important for the treatment of older patients with chronic comorbid diseases. Key words: acute vestibular syndrome, Meniere’s disease, peripheral vestibular vertigo, benign paroxysmal positional vertigo, vertigo, vestibular neuronitis, Vertigoheel

В

естибулярное головокружение связано с раздражением определенных участков вестибулярного анализатора и в зависимости от уровня поражения бывает периферическим и центральным. Периферическое вестибулярное головокружение (ПВГ; вертиго) возникает при поражении сенсорных элементов ампулярного аппарата и преддверия, вестибулярного ганглия и нервных проводников ствола мозга [1]. ПВГ – это головокружение приступообразного характера различной интенсивности (от слабых до бурных атак), сопровождающееся атаксией и вегетативными проявлениями (тошнотой, рвотой, побледнением, потливостью и др.). При остром начале пациенты ощущают движение предметов в сторону больного уха, в ту же сторону направлен и нистагм; в стадии угнетения – в противоположную сторону. Продолжительность приступов может колебаться от минут до нескольких часов, недель, месяцев. ПВГ сопро-

вождается спонтанным нистагмом – клоническим, горизонтальным или горизонтально-ротаторным, разной интенсивности, степени, ассоциированным с гармоничным отклонением туловища и рук в сторону медленного компонента. Отмечается положительное влияние изменения положения головы (в сторону медленного компонента нистагма). Как правило, ПВГ – процесс односторонний и сопровождается нарушением слуховой функции на стороне поражения [2]. Острый вестибулярный синдром (вестибулярный нейронит и лабиринтит) определяется внезапно возникающим приступом интенсивного системного головокружения. В зависимости от уровня поражения возможны снижение слуха и ушной шум. Как правило, возникновению симптомов предшествует вирусное заболевание. При этих заболеваниях головокружение начинается постепенно, усиливается в течение нескольких часов, а затем в течение последующих несколь-

ко дней или недель сохраняется «легкое» головокружение. Головокружение наблюдается и в покое, но субъективно может усиливаться при изменении положения тела. Совместно с головокружением присутствуют тошнота, рвота, повышенная потливость, бледность [3]. Болезнь Меньера (БМ) – негнойное заболевание внутреннего уха, характеризующееся увеличением объема эндолимфы (лабиринтной жидкости) и повышением внутрилабиринтного давления, в результате чего возникают рецидивирующие приступы прогрессирующей глухоты (чаще односторонней), шума в ушах, системного головокружения, нарушения равновесия и вегетативных расстройств. При постановке окончательного диагноза данного заболевания следует придерживаться современного представления об «очевидной» БМ, а именно: 1) Два или более самопроизвольных приступов системного головокру-

ФАРМАТЕКА — 2016

55

КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА И РЕКОМЕНДАЦИИ

жения продолжительностью от 20 минут до 12 часов. 2) Подтвержденная аудиологически тугоухость (сенсоневральная) на низких и средних частотах во время или после приступа системного головокружения. 3) Флюктуирующие слуховые симптомы: субъективный шум, ощущение полноты в ухе. 4) Отсутствие иных причин системного головокружения [4]. Также выделяется доброкачественное пароксизмальное позиционное головокружение (ДППГ). Его симптомами – возникновение головокружения системного характера при изменении положения головы: повороты в кровати, запрокидывание головы назад или наклоны вперед. Длительность эпизода, как правило, составляет не более минуты. Длительность заболевания варьируется от нескольких дней до нескольких лет, но чаще исчисляется днями. ДППГ примерно в 2 раза чаще возникает у женщин. При длительном течении заболевания пациенты сообщают об изменении образа жизни, своих обычных действий, чтобы не провоцировать приступ головокружения. Многие отмечают нарушение равновесия в межприступный период, у ряда больных возникают ощущение тяжести в голове, тошнота [5]. С целью диагностики заболевания проводятся специальные позиционные пробы: Дикса–Халлпайка для диагностики ДППГ заднего полукружного канала и МакКлюра–Пагнини для диагностики ДППГ горизонтального полукружного канала [3]. Диагноз ДППГ устанавливается при положительной пробе Дикса–Халлпайка. Нистагм, возникающий во время исследования, имеет латентный период 5–20 секунд (очень редко – до 1-й минуты). Головокружение и нистагм, провоцируемые во время теста, уменьшаются постепенно и прекращаются в течение 60 секунд. Направление нистагма: к больному уху. При отрицательной пробе Дикса–Халлпайка рекомендовано провести тест МакКлюра– Пагнини [6]. Фистула лабиринта характеризуется приступом системного головокруже-

56

ФАРМАТЕКА — 2016

ния или осцилопсии, возникающего из-за резкого сильного звука, маневра Вальсальвы или изменения давления в наружном слуховом проходе, но не зависит от изменения положения головы [6]. Купирование острого вестибулярного синдрома предполагает применение антиэметиков и вестибулярных супрессантов. Действие последних направлено на уменьшение асимметрии вестибулярного тонуса и, таким образом, облегчение головокружения. Однако их использование ограничено несколькими днями, т.к. препараты замедляют формирование компенсаторных механизмов при остром периферическом повреждении вестибулярного аппарата. Основные группы лекарственных средств, применяемых при остром головокружении: антихолинергические, антигистаминные, антидофаминергические препараты и бензодиазепины. Из группы антихолинергических средств применяются препараты центрального действия, воздействующие на мускариновые рецепторы, улучшающие переносимость движения. Наиболее эффективен скополамин (М3- и М5-рецепторы), однако длительность его применения строго ограничена вследствие развития зависимости. Побочные эффекты – сухость во рту, мидриаз, парез аккомодации, седация, снижение скорости реакции. Также назначаются антигистаминные Н1-блокаторы, такие как дифенгидрамин, циклизин, дименгидринат, меклизин и прометазин. Механизм их действия основан на торможении активации центральных холинергических связей. Дополнительно указанные препараты обладают антихолинергическим и седативным эффектами. По сравнению с антихолинергическими средствами побочные эффекты этих медикаментов выражены слабее. Необходимо отметить, что более новые препараты указанной группы без седативного эффекта не проникают в центральную нервную систему, поэтому бесполезны при лечении головокружения. Антагонисты дофамина используются для лечения тошноты и рвоты у пациентов с острым головокружением.

Противорвотный эффект обусловлен блокированием дофаминовых рецепторов в рвотном центре ствола мозга. Некоторые H1-блокаторы, такие как прометазин, обладают дополнительно дофаминоблокирующим действием. Действие бензодиазепинов опосредовано ГАМК, которая является нейротрансимттером, угнетающим вестибулярную функцию. Наиболее часто при головокружениях применяются диазепам, лоразепам, клоназепам и алпразолам [7]. Длительность использования вестибулярных супрессантов и противорвотных средств ограничивается их способностью замедлять вестибулярную компенсацию и не должна превышать 2–3 дня [8]. Уже более 50 лет в мировой медицинской практике при головокружении врачами разных специальностей применяется комплексный антигомотоксический препарат Вертигохель (Vertigoheel), производимый немецкой фармацевтической компанией «Heel» [9]. В состав Вертигохеля входят следующие фармакологически активные ингредиенты: Anamirta cocculus (анамирта коккулюсовидная), Conium maculatum (болиголов пятнистый), Ambra grisea (амбра) и Petroleum rectificatum (нефть). Многочисленные исследования механизма действия препарата Вертигохель позволяют предположить многоцелевую активность в отношении вазодилатации капилляров и тем самым – микроциркуляции. Разнообразные научные исследования, включая клинические рандомизированные неинтервенционные (воспроизводящие схему повседневной работы с пациентами) и метаанализ, подтвердили эффективность клинического применения препарата Вертигохель. Контролируемое когортное исследование, включившее 774 пациента, было посвящено эффективности и переносимости препарата Вертигохель по сравнению с дименгидринатом при головокружениях различного генеза. При этом 25 больным Вертигохель (2–3 таблетки 3 раза в сутки) или дименгидринат (50 мг 2–3 раза в сутки) назначался курсом в течение не

КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА И РЕКОМЕНДАЦИИ

Тип исследовния Вертигохель/бетагистин Вертигохель/гинкго билоба Вертигохель/бетагистин Вертигохель/дименгидринат Мета-анализ

Число приступов + + + + +

Таблица Результаты четырех клинических исследований Вертигохеля [11] Продолжительность приступов Интенсивность приступов + + ++ + + + + + ++ +

и 36 мужчин) с ПВГ, которым при возникновении острого вестибулярного головокружения и тошноты рекомендовали принимать Вертигохель по 10 капель каждые 15 минут (не более 2 часов подряд) или дименгидринат по 50–100 мг (при необходимости каждые 4 часа, но не более 400 мг/сут). Все пациенты получали оба препарата, но в разные временные промежутки. Большинство из них (83 человека – 93%) отметили высокую эффективность обоих средств (как «хорошую» или «отличную»), при этом все они (89 человек – 100%) отметили лучшую переносимость Вертигохеля, поскольку в результате его применения не возникали заторможенность и сонливость, характерные для дименгидрината. Таким образом, можно рекомендовать применение Вертигохеля больным с целью купирования острого вестибулярного криза в домашних условиях, поскольку при высокой эффективности препарат характеризуется хорошей переносимостью. В частности, Вертигохель не обладает известным взаимодействием с другими лекарственными средствами, что особенно важно для лечения в т.ч. пожилых больных, имеющих сопутствующие хронические заболевания.

более 8 недель. У большинства пациентов наблюдалось невестибулярное головокружение (зрительные/соматосенсорные или психосоматические расстройства). Представленные симптомы также включали неуверенность походки и положения стоя с тенденцией к падению. Во вторую большую группу входили больные вестибулярным (системным) головокружением с проявлениями вращательного головокружения, БМ или нарушения равновесия. Среднее число приступов, их интенсивность и продолжительность достоверно снизились в обеих группах. К концу курса лечения у пациентов также купировались и сопутствующие симптомы: тошнота, рвота, повышенное потоотделение. Общий результат терапии был оценен как «хороший» и «отличный» в 88% случаев в группе Вертигохель и в 87% случаев в группе дименгидрината. Переносимость лечения была оценена как «хорошая» и «отличная» в 99% случаев в группе Вертигохель и в 98% случаев в группе дименгидринат [10]. Мета-анализ, проведенный в 2005 г., включал результаты двух рандомизированных контролируемых исследований и двух неинтервенционных исследований эффективности и переносимости Вертигохеля по сравнению с препаратами выбора при голово-

кружении [11]. Всего в исследованиях приняли участие 1388 пациентов, из которых 635 получали терапию препаратом Вертигохель, 753 – препаратом сравнения (бетагистин, дименгидринат или экстракт гинкго билоба). Первичным критерием эффективности во всех работах было количество, продолжительность и интенсивность приступов головокружения. Продолжительность курса лечения (6–8 недель) и использованная дозировка препарата были в исследованиях приблизительно одинаковыми. Результаты исследований, включенных в мета-анализ, представлены в таблице. Вертигохель был признан эквивалентным всем исследуемым препаратам сравнения по всем трем рассмотренным критериям эффективности (снижению числа ежедневных приступов головокружения, их продолжительности и интенсивности). Результаты мета-анализа подтвердили данные проведенных клинических исследований и показали достоверную клиническую эффективность, отличную переносимость препарата Вертигохель пациентами с головокружениями различного генеза [11]. В период с 2009 по 2015 г. под нашим наблюдением находились 89 пациентов в возрасте от 18 до 42 лет (53 женщины

1. Шеремет А.С. Головокружение как признак

Menière’s disease. Consensus document of the

Mann N.R., Rosenfeld R. M., Schuring L.T.,

анализатора.

Bárány Society, the Japan Society for Equilibrium

Steiner R.W.P., Whitney S.L., Haidar J. Clinical

Consilium medicum. Прил. «Головокружение».

Research, the European Academy of Otology and

practice guideline: Benign paroxysmal positional

2001:3–9.

Neurotology (EAONO), the American Academy

vertigo.

2. Brodsky M.C. Three dimensions of skew deviation.

of Otolaryngology-Head and Neck Surgery

2008;139:S47–S81.

Br. J. Ophthalmol. 2003;87(12):1440–41.

(AAO-HNS) and the Korean Balance Society.

ЛИТЕРАТУРА поражения

вестибулярного

3. Huh Y.E., Kim J.S. Bedside Evaluation of Dizzy Patients. J. Clin. Neurol. 2013;9:203–13. 4. Lopez-Escamez J.A., Carey J., Chung W-H.,

Acta Otorrinolaringol. Esp. 2016;67(1)1–7. 5. Halmagyi G.M. Diagnosis and management of vertigo. Clin. Med. 2005;5:159–65.

Otolaryngol.

Head

Neck

Surg.

7. Singh R.K., Singh M. Отоrhinolaryngology Clibics. Inter. J. 2012;4(2):81–5. 8. Brandt T. Vertigo. Its Multicensory Syndromes. London: Springer, 2000. 503 p.

Goebel J.A., Magnusson M., Mandalà M.,

6. Bhattacharyya N., Baugh, R.F., Orvidas L., Barrs D.,

Newman-Toker D.E., Strupp M., Suzuki M.,

Bronston L.J., Cass S., Chalian A.A., Desmond A.L.,

головокружениях

Trabalzini F., Bisdorff A. Diagnostic criteria for

Earll J.M., Fife T.D., Fuller D.C., Judge J.O.,

«Heel». Провизор. 2002;20.

9. Vertigoheel – препарат первого выбора при Материалы

компании

ФАРМАТЕКА — 2016

57

КЛИНИЧЕСКИЕ РУКОВОДСТВА И РЕКОМЕНДАЦИИ

10. Wolschner U., Strösser W., Weiser M., Klein P.

Biol. Med. 2001;30:184–90.

analysis of clinical trials. Arzneimittelforschung.

Treating vertigo − combination remedy the-

11. Schneider B., Klein P., Weiser M. Treatment of

rapeutically equivalent to dimenhydrinate: re-

vertigo with a homeopathic complex remedy

Поступила / Received: 03.10.2016

sults of a reference-controlled cohort study.

compared with usual treatments: a meta-

Принята в печать / Accepted: 05.10.2016

2005;55(1):23–9.

Автор для связи: О.В. Зайцева – к.м.н., рук. отдела вестибулологии и отоневрологии ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России, Москва; e-mail: [email protected] Corresponding author: O.V. Zaitseva – MD, Head of the Department of Vestibulology and Otoneurology FSBI SCC of Otorhinolaryngology FMBA of Russia, Moscow; e-mail: [email protected] Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Зайцева О.В., Хирнеткина А.Ф., Оверченко К.В. Острый периферический вестибулярный синдром: возможности купирования. Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:55–8. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Zaitseva O.V., Khirnetkina A.F., Overchenko K.V. Acute peripheral vestibular syndrome: potentials for relief. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:55–8. (in Russian) © О.В. Зайцева, А.Ф. Хирнеткина, К.В. Оверченко, 2016

58

ФАРМАТЕКА — 2016

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛАМОТРИДЖИНА ПРИ БИПОЛЯРНОМ АФФЕКТИВНОМ РАССТРОЙСТВЕ А.В. Ушкалова1, Е.А. Ушкалова2 2

1 Клиника «Душевное здоровье», Москва Кафедра общей и клинической фармакологии РУДН, Москва

EFFICACY AND SAFETY OF LAMOTRIGINE IN BIPOLAR DISORDER A.V. Ushkalova1, E.A. Ushkalova2 2

1 Clinic “Mental Health”, Moscow Department of General and Clinical Pharmacology of PFUR, Moscow

Ламотриджин является эффективным препаратом лечения биполярного аффективного расстройства с преобладающей антидепрессивной активностью. Он эффективен при остром эпизоде депрессии, но наиболее большое значение имеет для длительной поддерживающей терапии пациентов с преобладающей депрессивной симптоматикой. Преимущество ламотриджина перед другими нормотимиками, особенно при длительном применении, в его высокой безопасности, в т.ч. для детей, лиц пожилого возраста и беременных женщин. Ключевые слова: биполярное ффективное расстройство, антиконвульсанты, ламотриджин Lamotrigine is an effective drug for the treatment of bipolar affective disorder with predominant antidepressive activity. It is effective in the acute episode of depression, but also has a great importance for the long-term maintenance treatment of patients with predominantly depressive symptoms. Advantages of lamotrigine over other mood stabilizers, especially with prolonged use, include its high safety, including for children, the elderly patients and pregnant women. Key words: bipolar affective disorder, anticonvulsants, lamotrigine

А

нтиконвульсанты широко применяют в неврологической и психиатрической практике для лечения эпилепсии, аффективных расстройств и хронических болевых синдромов. Одним из наиболее хорошо изученных препаратов этой группы является ламотриджин, потребление которого продолжает расти во всех странах мира, особенно при биполярном аффективном расстройстве (БАР) [1–3]. Ламотриджин обладает множественными механизмами действия, которые лежат в основе его разнообразных фармакологических эффектов, в т.ч. не характерных для других антиконвульсантов. Основным механизмом действия ламотриджина считается блокада вольтажзависимых натриевых каналов, приводящая к угнетению выброса в синоптическую щель возбуждающих аминокислот, таких как глутамат и аспартат [4, 5]. Другие механизмы действия препарата включают блокаду потенциалзависимых кальциевых каналов, приводящую к снижению гиперактивности нейронов в зоне СА1 гиппокампа, отвечающей за регуляцию эмоциональной сферы и когнитивные

функции [6]. При длительном применении он также повышает содержание в головном мозге тормозного медиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) [4, 5]. Ламотриджин способен угнетать моноаминоксидазу (МАО) [7], угнетать обратный нейрональный захват серотонина, норадреналина и дофамина и стимулировать серотонинергическую передачу [8], что, по-видимому, лежит в основе его антидепрессивного действия. Нейропротективное действие ламотриджина и терапевтический эффект при БАР могут быть связанными с его глутаматергической активностью [9]. Возможно, что ламотриджин имеет и другие пока неизвестные механизмы действия, которые объясняют его эффективность при БАР [10]. Эффективность ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве Лечение БАР включает три этапа терапии: 1) купирующую; 2) поддерживающую (долечивающую); 3) профилактичеcкую (противорецидивную) [11].

При остром эпизоде мании во всех международных и отечественных рекомендациях в качестве препаратов выбора рассматриваются нормотимики. Однако антиманиакальный эффект не является классовым эффектом препаратов этой группы и характерен только для лития, карбамазепина и вальпроата [12]. Ламотриджин в виде монотерапии изучался у пациентов с острой манией в пяти предрегистрационных исследованиях и ни в одном из них не превосходил по эффективности плацебо [13]. В отличие от острого эпизода мании единое мнение экспертов в отношении препаратов выбора при остром эпизоде депрессии отсутствует, что находит отражение в рекомендациях разных стран [14]. Ламотриджин относится к числу наиболее хорошо изученных препаратов при данном состоянии, поэтому в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами рассматривается в качестве терапии первой линии во всех международных и национальных рекомендациях [14]. Среди антиконвульсантов кроме ламотриджина имеющиеся доказательные данные позволяют рекомендовать в качестве препарата первого выбора при депрессивном

ФАРМАТЕКА — 2016

59

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

эпизоде только вальпроат [15], однако его применение многими категориями пациентов, прежде всего беременными женщинами и женщинами детородного возраста, в целом ограничивают побочные эффекты, включая тератогенный, и повышенный риск развития синдрома поликистозных яичников [16–18]. Эффективность ламотриджина при остром эпизоде депрессии изучалась в предрегистрационном периоде в пяти рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) продолжительностью 7–10 недель [19]. Их мета-анализ показал, что ответ на лечение ламотриджином наблюдался у существенно большего числа пациентов в группе ламотриджина, чем в группе плацебо, при оценке по шкале как Гамильтона (HAMD – Hamilton Depression Rating Scale), так и Монтгомери-Асберг (MADRS – Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Однако в регрессионном метаанализе было выявлено, что препарат эффективен только в отношении больных тяжелой (>24 баллов по шкале HAM-D), но не легкой депрессией [20]. Результаты еще одного анализа объединенных данных этих исследований, в котором оценивались пункты шкалы HAM-D, ассоциированные с улучшением при применении ламотриджина, позволяют предположить, что его клиническая польза при остром эпизоде биполярной депресии преимущественно связана с устранением депрессивного настроения (начиная с 3-й недели) и психомоторной заторможенности (начиная с 4-й недели) [21]. В пострегистрационном периоде антидепрессивная активность ламотриджина была продемонстрирована в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ с участием 195 пациентов с умеренной депрессией в рамках БАР I [22]. Она подтвердилась и в крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контроли-

руемом исследовании, включившем 200 пациентов с БАР I и БАР II [23]. В этом исследовании препарат по эффективности превосходил плацебо во всех изученных дозах (100–400 мг/сут) и был более эффективным для пациентов с БАР I, чем с БАР II. Согласно результатам систематического обзора 21 РКИ, в котором оценивалась эффективность разных препаратов при остром эпизоде депрессии при БАР II, ламотриджин может рассматриваться для этих пациентов как препарат со «смешанной» поддержкой (с противоречивыми доказательными данными) [24]. По эффективности при остром эпизоде депресии при БАР I ламотриджин уступает кветиапину и немного – комбинации оланзапина с флуоксетином, но превосходит их по переносимости [25, 26]. Уровень доказательности эффективности ламотриджина при остром эпизоде депрессии рассматривается как наивысший («А») (табл. 1). Это послужило основанием для включения ламотриджина в качестве препарата первого выбора при остром эпизоде биполярной депрессии во многие рекомендации, включая совместные Международного общества биполярных расстройств (ISBD – International Society for Bipolar Disorders) и Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревоги (CANMAT – Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments), рекомендации Международной консенсусной группы по доказательной фармакотерапии депрессии при БАР I и БАР II (ICG – International Consensus Group on the Evidence-based Pharmacologic Treatment of Bipolar I and II Depression), а также ряд национальных рекомендаций [14]. Тем не менее полный консенсус экспертов по данному вопросу отсутствует, т.к. применение монотерапии препаратом в острых ситуациях может ограничивать необходимость медленной (в течение

6 недель) титрации его доз с целью предотвращения развития серьезной сыпи [27, 28]. Возможно применение комбинации ламотриджина с литием, которая, по мнению экспертов Всемирной психиатрической ассоциации, наиболее эффективны в данной клинической ситуации [18]. В некоторых руководствах по лечению БАР ламотриджину рекомендуется отдавать предпочтение в отношении пациентов со смешанными эпизодами (наличие симптомов депрессии во время эпизода гипомании или симптомов гипомании во время эпизода депрессии) [29] и с быстрой цикличностью (не менее четырех аффективных эпизодов в год ) в случае преобладания у них депрессивной симптоматики [30]. Доказательства высокого уровня подтверждают применение ламотриджина для длительной поддерживающей терапии БАР (табл. 2). В трех плацебо-контролируемых исследованиях применение ламотриджина в суточных дозах 50–400 мг позволило существенно пролонгировать время до развития любого аффективного эпизода у пациентов с БАР I, недавно перенесших эпизод мании или гипомании [18]. Обобщенный анализ результатов двух исследований показал, что в течение 18 месяцев ламотриджин снижал риск развития аффективного эпизода любой полярности на 36%, однако был более эффективным в отношении профилактики рецидивов депрессии, чем мании [31]. Эффективность профилактического применения ламотриджина больными БАР I подтверждена результатами мета-анализов [33, 34]. Она повышается при его применении в составе комбинированной терапии, однако последняя ассоциируется с более высоким риском развития побочных эффектов. [18]. В то же время монотерапия ламотриджином имеет преимущества перед большин-

Таблица 1. Клинические рекомендации по лечению БАР, основанные на высшем уровне доказательности [28] Уровень Подтверждение уровня Клиническая рекомендация доказательности доказательности Литий, вальпроат и некоторые антипсихотики эффективны для А Мета-анализы РКИ лечения острого эпизода мании Литий, вальпроат, ламотриджин и некоторые антипсихотики A Мета-анализ и систематический эффективны для лечения острого эпизода депрессии обзор РКИ Литий, вальпроат, ламотриджин и некоторые атипичные A Мета-анализ и систематический антипсихотики эффективны для поддерживающей терапии обзор РКИ

60

ФАРМАТЕКА — 2016

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

Таблица 2. Уровни доказательности эффективности нормотимиков для поддерживающей терапии [32] Профилактика эпизодов Профилактика любых Лекарственное средство Профилактика эпизодов мании депрессии аффективных эпизодов* Карбамазепин F F С Габапентин F F F Вальпроат F В С Ламотриджин D A A Литий A B B Окскарбазепин F F F Топирамат F F F Примечание. A – доказательства, полученные в контролируемых исследованиях; В – ограниченные доказательства, полученные в контролируемых исследованиях; С – доказательства, полученные в неконтролируемых исследованиях, сообщения о случаях или экспертное мнении; D – противоречивые результаты; F – недостаточно доказательств (недостаточно исследований, доказывающих или опровергающих эффективность). * «Профилактика любых аффективных эпизодов» относится только к результатам клинических исследований и не подразумевает буквально, что препарат эффективен для профилактики определенного типа эпизодов.

Таблица 3. Наиболее частые побочные эффекты нормотимиков группы антиконвульсантов [39] Побочный эффект Карбамазепин Вальпроат Ламотриджин Когнитивные расстройства + + Дерматологические: - акне + - потеря волос + ++ + - псориаз + Эндокринологические: -гипотиреоз + + - синдром поликистозных яичников + Желудочно-кишечные: - диарея + - тошнота + + - панкреатит + + - рвота + Гематологические: - апластическая анемия + + - лейкопения ++ + - тромбоцитопения-коагулопатия + + Гепатотоксичность: - NH4+ + - трансаминаз + ++ - гепатит + Иммунологические: - волчаноподобный синдром + - серьезная сыпь + + Метаболические: - метаболический синдром + - прибавка массы тела ++ - гиперпролактинемия Нефрогенные: - гипонатриемия + Неврологические: - седация + + + - тремор + - энцефалопатия + Сексуальные: - снижение либидо + - снижение сексуальных функций + + - бесплодие + + - тератогенность ++ ++ + + Наличие эффекта; ++ сильный эффект; - протективный эффект.

ством других препаратов при длительном применении с точки зрения переносимости [35].

Во всех современных руководствах по лечению БАР ламотриджин рассматривается в качестве препарата первой

линии для поддерживающей терапии БАР, однако в большинстве из них оговаривается, будто он показан пациентам с преобладанием депрессии [14]. Роль ламотриджина в профилактике эпизодов мании требует дальнейшего изучения. Безопасность ламотриджина Ламотриджин обладает значительно более благоприятным профилем побочных эффектов по сравнению с другими антиконвульсантами, применяемыми для лечения БАР (табл. 3). При применении в суточной дозе 100–200 мг он отличается прекрасной переносимостью, а убедительные данные о повышении эффективности препарата больными БАР в дозах выше 200 мг/сут отсутствуют [13]. В клинических исследованиях, в т.ч. продолжительностью 18 месяцев, частота отмены из-за побочных эффектов не различалась в группах ламотриджина и плацебо [36, 37]. Наиболее частым побочным эффектом ламотриджина в РКИ была головная боль, однако достоверно чаще, чем в группе плацебо, она встречалась лишь в одном исследовании [9]. Головная боль, а также другие относительно частые побочные эффекты, такие как головокружение и тошнота, наиболее часто развиваются при одновременном применении с вальпроатом [38]. Ламотриджин может вызывать гематологические нарушения (нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз) и нарушение функции печени, в связи с чем в период лечения рекомендуется мониторинг картины крови и уровня пече-

ФАРМАТЕКА — 2016

61

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

ночных ферментов, однако эти побочные эффекты встречаются значительно реже, чем при применении других нормотимиков (табл. 3). Ламотриджин не оказывает существенного влияния на лабораторные показатели, не вызывает метаболических побочных эффектов, прибавку массы тела и инверсию фазы у больных БАР [9, 35, 36, 40, 41]. При длительном применении он не влияет на прогрессирование атеросклеротического процесса [42] и имеет более благоприятный нейрокогнитивный профиль по сравнению с другими антиконвульсантами [43]. В отличие от карбамазепина и вальпроата ламотриджин не только не ухудшает сексуальные функции, а возможно, и улучшает их [44]. Наибольшее беспокойство при применении ламотриджина вызывает риск развития синдрома Стивенса– Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Повышение частоты развития этих осложнений в 3 раза по сравнению с группой плацебо было выявлено в первых клинических исследованиях препарата на пациентах с эпилепсией при применении в более высокой, чем рекомендуется в настоящее время, стартовой дозы, быстрой титрации доз и при одновременном применении вальпроата [9]. Риск развития серьезной сыпи составил 0,3% у взрослых и около 1% у детей [45]. Однако впоследствии было показано, что при правильном режиме подбора дозы эти реакции развиваются редко [32]. Частота развития серьезной сыпи у пациентов с БАР во всех клинических исследованиях составила 0,1%, в т.ч. 0,08% у пациентов, получавших ламотриджин в виде монотерапии, и 0,13% – у пациентов, получавших его в качестве адъювантного препарата [46]. Согласно мета-анализу 21 проспективного постмаркетингового исследования, риск развития сыпи при правильном применении ламотриджина

(табл. 4), достоверно не отличается от такового при применении других противосудорожных препаратов, лития и плацебо [47]. Существенным преимуществом ламотриджина перед традиционными антиконвульсантами является отсутствие у него выраженного отрицательного влияния на когнитивные и поведенческие функции [48]. Он редко ассоциируется с когнитивным дефицитом [49, 50], а при его применении в качестве дополнительной терапии при эпилепсии наблюдается улучшение когнитивных проблем [48]. У взрослых и детей с БАР применение ламотриджина ассоциировалось с улучшением памяти [43, 51]. Ламотриджин хорошо сочетается с большинством психотропных препаратов [13]. Осторожность следует соблюдать лишь при одновременном применении вальпроата, угнетающего метаболизм ламотриджина, и карбамазепина, индуцирующего его клиренс. Отличная переносимость ламотриджина способствует повышению приверженности пациентов лечению, что является важной проблемой для пациентов с БАР, более половины из которых не могут аккуратно соблюдать назначения врача в течение года [52]. Важным для больных БАР является отсутствие у ламотриджина (в отличие от вальпроата и атипичных антипсихотиков) метаболических побочных эффектов и негативного влияния на массу тела, поскольку у них повышен риск развития ожирения, сахарного диабета 2 типа и сердечнососудистых заболеваний [53, 56]. Благоприятный профиль безопасности, редкая частота побочных эффектов и отсутствие отрицательного влияния на настроение, когнитивные функции способствуют повышению качества жизни пациентов, что является одной из целей лечения БАР [57]. Эти свойства также обусловливают преимущества ламотриджина для лиц пожилого и старческого возраста, в т.ч. с деменцией

[58], и у детей [59]. Есть данные, согласно которым пожилые пациенты даже лучше, чем молодые, переносят ламотриджин, в частности, у них ниже риск развития кожных сыпей [60]. Ламотриджин имеет существенные преимущества перед вальпроатом у женщин детородного возраста [61, 62]. Он представляется самым безопасным антиконвульсантом во время беременности [63]. В анализах регистров беременности и других исследований большие врожденные аномалии наблюдались у 0–3,2% детей (по сравнению с 6,2–16,0% при применении вальпроата), внутриутробно подвергшихся действию этого препарата, что не отличается от частоты врожденных аномалий у населения в целом [64–67]. В нескольких исследованиях показано небольшое повышение риска развития ротолицевых расщелин под его влиянием, однако оно не подтвердилось в недавно опубликованном анализе 21 регистра беременности (10,1 млн рождений в период с 1995 по 2011 г.) [67]. Акушерских или неонатальных осложнений, связанных с применением во время беременности монотерапии ламотриджином, не описано. В отличие от вальпроата он не ассоциировался с нейроповеденческой токсичностью у детей, внутриутробно подвергшихся его воздействию [68]. Таким образом, ламотриджин является эффективным препаратом для лечения БАР с преобладающей антидепрессивной активностью. Он эффективен при остром эпизоде депрессии, но наиболее большое значение имеет для длительной поддерживающей терапии пациентов с преобладающей депрессивной симптоматикой. Преимуществом ламотриджина перед другими нормотимиками, особенно при длительном применении, является его высокая безопасность, в т.ч. в отношении детей, лиц пожилого возраста и беременных женщин.

Таблица 4. Рекомендации по дозированию ламотриджина и мониторингу терапии [28] Рекомендации по дозированию Рекомендации по мониторингу Комментарии Общий анализ крови с подсчетом Частота развития кожной Внутрь 200 мг/сут всех форменных элементов крови, сыпи снижается при Начинать лечение с дозы 25 мг/сут и титровать в течение 6 недель; титрация и коррекция дозы отличаются у пациентов, определение функции печени медленной титрации получающих вальпроевую кислоту, карбамазепин, фенитоин, ежемесячно в первые 2 месяца доз и при применении фенобарбитал, примидон, рифампицин и пероральные лечения, затем 1 раз в 3–12 месяцев рекомендованных доз контрацептивы

62

ФАРМАТЕКА — 2016

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

ЛИТЕРАТУРА 1. Karanti A., Kardell M., Lundberg U., Landén M.

15. Azorin J.M., Belzeaux R., Cermolacce M.,

prescription

Kaladjian A., et al. Recommendations for the

patterns in bipolar disorder. J. Affect Disord.

treatment of mixed episodes in current guidelines.

2016;195:50–6.

Encephale. 2013;39(Suppl. 3):S185–87.

Changes

in

mood

stabilizer

P.K.

16. Balon .R, Riba M. Should women of childbearing

Nationwide and population-based prescription

potential be prescribed valproate? a call to action.

patterns in bipolar disorder. Bipolar. Disord.

J. Clin. Psychiatry. 2016;77(4):525–26.

2. Kessing

L.V.,

Vradi

E.,

Andersen

17. Kaplan Y.C., Abdelkader N. Valproate prescribing

2016;18(2):174–82.

a review. Am. Fam. Physician. 2012;85(5): 483–93. 29. Pfennig A., Bschor T., Falkai P., Bauer M. The diagnosis and treatment of bipolar disorder: recommendations from the current s3 guideline. Dtsch. Arztebl. Int. 2013;110(6):9–100. 30. Woo Y.S., Lee J.G., Jeong J.H., et al. Korean Medication Algorithm Project for Bipolar

3. Chang C.M., Wu C.S., Huang Y.W., et al. Utilization

trends for non-epilepsy indications in women of

Disorder: third revision. Neuropsychiatr. Dis. Treat.

of Psychopharmacological Treatment Among

reproductive age warrants effective measures and

2015;11:49–506.

Patients With Newly Diagnosed Bipolar Disorder

increased surveillance. Seizure. 2016;40:13–4.

31. Goodwin G.M., Bowden C.L., Calabrese J.R.,

18. Fountoulakis K.N., Kasper S., Andreassen O.,

et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled

et al. Efficacy of pharmacotherapy in bipolar

18-month trials of lamotrigine and lithium

4. Ketter T.A., Manji H.K., Post R.M. Potential

disorder: a report by the WPA section on

maintenance in bipolar I disorder. J. Clin.

mechanisms of action of lamotrigine in

pharmacopsychiatry. Eur. Arch. Psychiatry Clin.

the treatment of bipolar disorders. J. Clin.

Neurosci. 2012;262(Suppl. 1):1–48.

From 2001 to 2010. J. Clin. Psychopharmacol. 2016;36(1):32–44.

Psychiatry. 2004;65:432–41. 32. Grunze H., Vieta E., Goodwin G., Bowden C.,

19. Calabrese J.R., Huffman R.F., White R.L.,

Licht R.W., Moller H.J., Kasper S. The World

et al. Lamotrigine in the acute treatment of

Federation of Societies of Biological Psychiatry

The current understanding of lamotrigine as a

bipolar depression: results of five double-blind,

(WFSBP) Guidelines for the Biological Treatment

mood stabilizer. J. Clin. Psychiatry, 65:791–804.

placebo-controlled clinical trials. Bipolar. Disord.

of Bipolar Disorders: update 2009 on the

2008;10:323–33.

treatment of bipolar depression. World J. Biol.

Psychopharmacol. 2003;23(5):484–95. 5. Hahn C.G., Gyulai L., Baldassano C.F., et al. 2004.

6. Бурчинский С.Г. Антиконвульсанты нового поколения и стандарты монотерапии эпилепсии. Международный неврол. журн. 2007;6(16).

20. Geddes J.R., Calabrese J.R., Goodwin G.M. Lamotrigine for treatment of bipolar depression:

Psychiatry. 2009;10(2):85–116. 33. Beynon S., Soares-Weiser K., Woolacott N.,

7. Muck-Seler D., Sagud M., Mustapic M., et al.

independent meta-analysis and meta-regression

Duffy

The effect of lamotrigine on platelet monoamine

of individual patient data from five randomised

interventions for the prevention of relapse in

oxidase type B activity in patients with bipolar depression. Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry. 2008;32(5):1195–98. 8. Shim S.E., Mansari M., Blier P. Modulation of the antidepressant-like effects of sustained administration of carisbamate and lamotrigine

trials. Br. J. Psychiatry. 2009;194:4–9. 21. Mitchell P.B., Hadzi-Pavlovic D., Evoniuk G.,

S.,

Geddes

J.R.

Pharmacological

bipolar disorder: a systematic review of controlled trials. J. Psychopharmacol. 2009;23:574–91.

et al. Factor analysis in bipolar depression and

34. Vieta E., Gunther O., Locklear J., Ekman M.,

response to lamotrigine. CNS Spectr. 2013;

Miltenburger C., Chatterton M.L., Åström M.,

18(4):214–24. 22. Srivastava S., Ketter T.A. Clinical relevance of

Paulsson B. Effectiveness of psychotropic medications in the maintenance phase of

on monoaminergic systems: electrophysiological

treatments for acute bipolar disorder: balancing

bipolar disorder: a meta-analysis of randomized

studies in the rat brain. J. Pharmacol. Exp. Ther.

therapeutic and adverse effects. Clin. Ther.

controlled trials. Int. J. Neuropsychopharmacol.

2013;347:487–96.

2011;33(12):B40–84:4–9.

9. Ng F.Hallam K., Lucas N., Berk M. The role of

23. Vázquez G.H., Holtzman J.N., Tondo L.,

2011;14(8):1029–49. 35. Goldsmith D.R., Wagstaff A.J., Ibbotson T.,

lamotrigine in the managementof bipolar disorder.

Baldessarini R.J. Efficacy and tolerability of

Perry C.M. Spotlight on lamotrigine in bipolar

Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2007;3(4):463–74.

treatments for bipolar depression. J. Affect.

disorder. CNS Drugs. 2004;18(1):63–7.

10. Chowdhury D. New drugs for the treatment of epilepsy: a practical approach. J. Assoc.

Disord. 2015;183:258–62. 24. Swartz H.A., Thase M.E. Pharmacotherapy for the

36. Goldberg J.F., Calabrese J.F., Saville B.R., et al. Mood stabilization and destabilization during

Physicians India. 2013;61(Suppl. 8):19–23.

treatment of acute bipolar II depression: current

acute and continuation phase treatment for

11. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Цукарзи Э.Э.

evidence. J. Clin. Psychiatry. 2011;72(3):356–

bipolar I disorder with lamotrigine or placebo.

Федеральные клинические рекомендации по

66.

J. Clin. Psychiatry. 2009;79(9):1273–80.

диагностике и лечению биполярного аффек-

25. Vieta E., Locklear J., Günther O., et al. Treatment

37. Bowden C.L., Asnis G.M., Ginsberg L.D., et al.

тивного расстройства 2013. http://psychiatr.

options for bipolar depression: a systematic

Safety and tolerability of lamotrigine for bipolar

ru/news/183.

review of randomized, controlled trials. J. Clin.

12. Rosa A.R., Fountoulakis K., Siamouli M., Gonda X.,

Psychopharmacol. 2010;30:79–590.

disorder. Drug. Saf. 2004;27:173–84. 38. French J.A., Gazzola D.M. New generation

Vieta E. Is anticonvulsant treatment of mania a

26. Brown E.B., McElroy S.L., Keck P.E.Jr., et al.

antiepileptic drugs: what do they offer in terms of

class effect? Data from randomized clinical trials.

(2006) A 7-week, randomized, double- blind

improved tolerability and safety? Ther. Adv. Drug.

CNS Neurosci Ther. 2011;17(3):167–77.

trial of olanzapine/fluoxetine combination

13. Bowden C.L., Singh V. Lamotrigine (Lamictal IR) for the treatment of bipolar disorder. Expert Opin. Pharmacother. 2012;13(17):2565–71. 14. Vieta E., Valentí M. Pharmacological management of

bipolar

depression:

acute

treatment,

maintenance, and prophylaxis. CNS Drugs. 2013;27(7):515–22.

versus lamotrigine in the treatment of bipolar I

Saf. 2011;2(4):141–58. 39. Murru A., Popovic D., Pacchiarotti I., et

depression. J. Clin. Psychiatry 67:1025–33.

al. Management of adverse effects of mood

27. Amann B., Born C., Crespo J.M., Pomarol-Clotet E.,

stabilizers. Curr. Psychiatry Rep. 2015;17(8):603.

McKenna P. Lamotrigine: when and where does

40. Bowden C.L., Calabrese J.R., Ketter T.A., et al.

it act in affective disorders? A systematic review.

Impact of lamotrigine and lithium on weight

J. Psychopharmacol. 2010;10:1289–94.

in obese and nonobese patients with bipolar

28. Price A.L., Marzani-Nissen G.R. Bipolar disorders:

I disorder. Am. J. Psychiatry. 2006;163(7):

ФАРМАТЕКА — 2016

63

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ

1199–201. 41. Sachs G., Bowden C., Calabrese J.R., et al. Effects of lamotrigine and lithium on body weight during maintenance treatment of bipolar I disorder. Bipolar Disord. 2006;8(2):175-81. 42. Chuang Y.C., Chuang H.Y., Lin T.K., et al. Effects of long-term antiepileptic drug monotherapy on vascular risk factors and atherosclerosis. Epilepsia. 2012;53(1):120–28. 43. Daban C., Martínez-Arán A., Torrent C., et al. Cognitive functioning in bipolar patients receiving lamotrigine: preliminary results. J. Clin. Psychopharmacol. 2006;26(2):178–81. 44. Gil-Nagel A., López-Muñoz F., Serratosa J.M., et al. Effect of lamotrigine on sexual function in patients with epilepsy. Seizure. 2006; 15(3):142–49. 45. National Collaborating Centre for Mental

effects

of

lamotrigine

compared

with

topiramate in patients with epilepsy. Neurology.

disorder in children and adolescents. Encephale. 2016. [Epub ahead of print]. 60. Greil

2006;67:400–6. 51. Pavuluri M.N., Passarotti A.M., Mohammed T., et al. Enhanced working and verbal memory

from

after lamotrigine treatment in pediatric bipolar

data

disorder. Bipolar. Disord. 2010;12(2):213–20. 52. Keck P.E., Jr,. McElroy S.L., Strakowski S.M., et

W.,

Häberle

A.,

Schuhmann

T.,

et al. Age and adverse drug reactions psychopharmacological from

the

AMSP

drug

treatment: surveillance

programme in Switzerland. Swiss Med. Wkly. 2013;143:w13772.

al. Compliance with maintenance treatment

61. Gerard E.E., Meador K.J. Managing Epilepsy

in bipolar disorder. Psychopharmacol. Bull.

in Women. Continuum (Minneap Minn). 2016;22(1 Epilepsy):204–26.

1997;33:87–9. 53. Zhao Z., Okusaga O.O., Quevedo J., et al. The

62. Khan S.J., Fersh M.E., Ernst C., et al. Bipolar

potential association between obesity and bipolar

Disorder

disorder: A meta-analysis. J. Affect Disord.

Principles of Management. Curr. Psychiatry Rep.

2016;202:120–3. [Epub ahead of print].].

in

Pregnancy

and

Postpartum:

2016;18(2):13.

54. Vancampfort D., Sienaert P., Wyckaert S., et

63. Costoloni G., Pierantozzi E., Goracci A.,

al. The Metabolic Syndrome Is Associated with

Bolognesi S., Fagiolini A. Mood stabilisers and

Self-Reported Physical Complaints in Patients

pregnancy outcomes – a review. Psychiatr. Pol.

Health. Bipolar disorder: the assessment and

with

Bipolar

Disorder.

management of bipolar disorder in adults,

2016;28(2):139–45.

Psychiatr.

Danub.

2014;48(5):865–87. 64. Meador K., Reynolds M.W., Crean S., et al.

children and young people in primary and

55. Vancampfort D., Correll C.U., Galling B., et al.

Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a

secondary care. London (UK): National Institute

Diabetes mellitus in people with schizophrenia,

systematic review and meta-analysis of published

for Health and Care Excellence (NICE); 2014;58.

bipolar disorder and major depressive disorder: a

pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res.

(Clinical guideline; no. 185).

systematic review and large scale meta-analysis.

2008;81(1):1–13.

46. Seo H.J., Chiesa A., Lee S.J., et al. Safety and

World Psychiatry. 2016;15(2):166–74.

tolerability of lamotrigine: results from 12

56. Pérez-Piñar M., Mathur R., Foguet Q., et al.

placebo-controlled clinical trials and clinical

Cardiovascular risk factors among patients with

implications. Clin. Neuropharmacol. 2011;

schizophrenia, bipolar, depressive, anxiety,

34(1):39–47. 47. Wang X.Q., Xiong J., Xu W.H., et al. Risk of

65. Nguyen

H.T.,

Sharma

V.,

McIntyre

R.S.

Teratogenesis associated with antibipolar agents. Adv. Ther. 2009;26(3):281–94. 66. Tomson T., Battino D., Bonizzoni E., Craig J.,

and personality disorders. Eur. Psychiatry.

Lindhout D., Sabers A., Perucca E., Vajda F.,

2016;35:8–15.

EURAP study group. Dose-dependent risk of malformations

with

antiepileptic

drugs:

a lamotrigine-related skin rash: current meta-

57. Gonda X., Kalman J., Dome P., Rihmer Z. Changes

analysis and postmarketing cohort analysis.

in quality of life and work function during phase

an analysis of data from the EURAP epilepsy

Seizure. 2015;25:52–61.

prophylactic lamotrigine treatment in bipolar

and

48. Lee S.A., Lee H.W., Heo K., et al. Cognitive

patients: 6 month, prospective, observational

2011;10(7):609–17.

and behavioral effects of lamotrigine and

study. Neuropsychopharmacol. Hung. 2016;

carbamazepine monotherapy in patients with

18(1):57–67.

newly diagnosed or untreated partial epilepsy. Seizure. 2011;20(1):49–54.

58. Suzuki H., Gen K. Clinical efficacy of lamotrigine and changes in the dosages of concomitantly

pregnancy

registry.

Lancet

Neurol.

67. Dolk H., Wang H., Loane M., et al. Lamotrigine use in pregnancy and risk of orofacial cleft and other congenital anomalies. Neurology. 2016;86(18):1716–25.

used psychotropic drugs in Alzheimer’s disease

68. Forsberg L., Wide K. Long-term consequences

the effects of lamotrigine on cognitive function

with behavioural and psychological symptoms

after exposure to antiepileptic drugs in utero.

and quality of life. Epilepsy Behav. 2001;

of dementia: a preliminary open-label trial.

Ther. Adv. Drug. Saf. 2011;2(5):227–34.

2:85–91.

Psychogeriatrics. 2015;15(1):32–7.

49. Aldenkamp A.P., Baker G. A systematic review of

50. Blum D., Meador K., Biton V., et al. Cognitive

59. Bailly D. Pharmacological treatment of bipolar

Поступила / Received: 25.07.2016 Принята в печать / Accepted: 05.08.2016

Автор для связи: А.В. Ушкалова – к.м.н., врач-психиатр клиники «Душевное здоровье», Москва; тел. 8 (495) 266-73-29 Corresponding author: A.V. Ushkalova – PhD, Psychiatrist at the Clinic «Mental Health», Moscow; tel. 8 (495) 266-73-29 Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Ушкалова А.В., Ушкалова Е.А. Эффективность и безопасность ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве. Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:59–64. Authors declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Ushkalova A.V., Ushkalova E.A. Efficacy and safety of lamotrigine in bipolar disorder. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:59–64. (in Russian) © А.В. Ушкалова, Е.А. Ушкалова, 2016

64

ФАРМАТЕКА — 2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

МЕКСИДОЛ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ А.В. Щулькин ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Рязань

MEXIDOL: MODERN ASPECTS OF THE PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMICS A.V. Schulkin FSBEI HE “Ryazan State Medical University” of RMH, Ryazan

Мексидол – отечественный референтный (оригинальный) лекарственный препарат. В статье описана история создания препарата, изложены современные представления о его фармакокинетике (включая данные о проникновении мексидола внутрь митохондрий, а также о его влиянии на активность цитохрома-Р450 изоформы 3А4 и белка – транспортера гликопротеина-Р) и фармакодинамике. С биохимической точки зрения обоснована целесообразность применения мексидола при гипоксии головного мозга, развитии окислительного стресса, при глутаматной эксайтотоксичности. Представлены сопоставление мексидола и его генериков, а также исследования, доказывающие безопасность данного лекарственного препарата. Ключевые слова: мексидол, этилметилгидроксипиридина сукцинат, фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность Mexidol is domestic reference (original) drug. The article describes the history of origin of the drug, the modern views on its pharmacokinetics (including data about the penetration of mexidol into mitochondria, as well as its impact on the activity of cytochrome P-450 3A4 isoform and protein-glycoprotein transporter-P) and pharmacodynamics. From the biochemical point of view, advisability of application of mexidol in cerebral hypoxia, oxidative stress, glutamate excitotoxicity is substantiated. The article presents the comparison of mexidol and its generics, as well as studies showing the safety of this drug. Key words: mexidol, ethylmethylhydroxypyridine succinate, pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety

История создания Мексидол – отечественный референтный (оригинальный) лекарственный препарат, доказавший свою эффективность и безопасность в многочисленных клинических исследованиях и успешным двадцатилетним применением в реальной клинической практике [1, 2]. Мексидол прерывает ишемический каскад, воздействуя на важнейшие его этапы: расстройство энергосинтеза, глутаматную эксайтотоксичность и оксидантный стресс. Благодаря универсальному механизму действия препарат может применяться при всех нозологиях, сопровождающихся ишемией и гипоксией, но в первую очередь при ишемии наиболее энергозатратных органов и систем организма – нервной и сердечно-сосудистой [1]. Мексидол был синтезирован в начале 1980-х гг. в ГУ «НИИ фармакологии» РАМН Л.Д. Смирновым и В.И. Кузьминым. Под руководством академика РАМН А.В. Вальдмана проведены его доклинические исследования, установлено фармакологическое действие, безопасность (Б.И. Любимов) и изучена фармакокинетика препарата (А.К. Сариев, В.П. Жердев) [1].

Успешно преодолев и клинические испытания (Г.Г. Незнамов, Е.С. Телешова, С.А. Сюняков, А.И. Федин, З.А. Суслина), 31.12.1996 Мексидол был зарегистрирован в Российской Федерации [3]. Таким образом, в 2016 г. исполняется 20 лет успешного применения Мексидола в клинической практике. За изучение свойств и внедрение Мексидола в клиническую практику группе ученых (К.М. Дюмаев, Е.Б. Бурлакова, Л.Д. Смирнов, Т.А. Воронина, Т.Л. Гарибова, В.П. Жестков, Л.Н. Сернов, Н.В. Верещагин, З.А. Суслина, Н.В. Миронов, В.И. Шмырев, А.И. Федин, Б.А. Князев, Э.А. Авакян, Э.Ю. Лопатухин) в 2003 г. была присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники «За создание и внедрение в медицинскую практику антиоксидантных препаратов для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний» [4]. Современные представления о фармакокинетике Фармакокинетика Мексидола детально изучена в экcпериментальных исследованиях. На кроликах породы

щиншилла показано, что при внутрижелудочном введении в дозе 100 мг/кг массы Мексидол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата достигается в среднем через 30 минут после перорального введения, период полувыведения составляет 2,3 часа, а среднее время удерживания – 3,2 часа. Через 5 часов после перорального введения Мексидол не детектируется в плазме крови экспериментальных животных [5]. Аналогичные результаты были получены и при изучении фармакокинетики Мексидола на крысах породы вистар при внутрижелудочном введении в дозе 200 мг/кг массы: время достижения Сmax составляет в среднем 1 час, а через 5 часов после введения концентрация препарата находится ниже предела детектирования [6]. При внутримышечном введении Мексидола в дозе 400–500 мг его Сmax в плазме крови людей достигается в среднем через 0,58 часа и составляет 3,5–4,0 мкг/мл. Среднее время удержания препарата составляет 0,7–1,3 часа, а уже через 4 часа после внутримышечного введения Мексидол в плазме крови добровольцев практически

ФАРМАТЕКА — 2016

65

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

не регистрируется. С учетом быстрого выведения препарата (при его введении как в инъекционной, так и в таблетированной лекарственных формах) из организма человека и животных для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо назначение препарата не менее 3 раз в сутки. Альтернативой данному подходу служит создание новых ретардированных лекарственных форм Мексидола, обеспечивающих стабильную концентрацию препарата в плазме крови на протяжении 24 часов. Мексидол быстро распределяется в органы и ткани, в т.ч. и в головной мозг, проникая через гематоэнцефалический барьер. При внутрижелудочном введении Мексидола крысам вистар в дозе 200 мг/кг массы пик его концентрации в гомогенате коры больших полушарий и продолговатого мозга крыс отмечается через 1,0–1,5 часа после перорального введения препарата, а затем постепенно снижается к 4-му часу. Наибольший уровень Мексидола в гомогенате мозжечка и таламуса крыс фиксируется через 30 минут после перорального введения препарата, а в дальнейшем его содержание постепенно снижается. При этом его максимальная концентрация определяется в гомогенате коры больших полушарий головного мозга [6]. При изучении корреляции между концентрацией Мексидола в гомогенатах разных отделов головного мозга крыс и его содержанием в плазме крови была выявлена достоверная прямо пропорциональная зависимость [6]. Также показано, что Мексидол не является субстратом белка – транспортера гликопротеина-Р, регулирующего проникновение ряда лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер [7]. В совокупности данные факты позволяют предположить, что проникновение препарата в головной мозг через гематоэнцефалический барьер скорее всего носит характер простой диффузии. Также показано, что Мексидол способен проникать внутрь митохондрий, где реализуется его противогипоксическое действие, с максимальной концентрацией через 1,5 часа после

66

ФАРМАТЕКА — 2016

перорального введения препарата [6]. При исследовании метаболизма Мексидола у крыс было идентифицировано 5 метаболитов. Первый – фосфат-3-оксипиридина (обнаружен только в печени животных). Второй – 2-метил-6-метил-3-оксипиридин, образующийся в больших количествах, обладает спектром психотропной активности, близким к Мексидолу. Третий метаболит идентифицирован как 6-метил-3-оксипиридин. Четвертый метаболит – глюкуроноконъюгат с 2-этил-6-метил-3оксипиридином. Пятый метаболит – глюкуроноконъюгат с фосфатом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина [8]. Мексидол выводится преимущественно почками в виде глюкуроноконъюгата. В среднем через 12 часов после перорального введения препарата у людей с мочой экскретируется 0,31±0,03% неизмененного препарата и 49,6±4,65% его глюкуроноконъюгата. При этом наиболее интенсивно экскреция осуществляется в течение первых 4 часов [9]. Поскольку Мексидол метаболизируется в печени, а выводится в основном почками, острая почечная и печеночная недостаточность служат противопоказаниями к назначению данного препарата. Показано, что Мексидол является индуктором цитохрома-P450 изоформы 3A4 [10] и ингибитором белка – транспортера лекарственных средств гликопротеина-Р [7]. Данную информацию необходимо учитывать при прогнозировании развития межлекарственных взаимодействий с участием Мексидола. Например, поскольку данный препарат является ингибитором гликопротеина-Р, его лучше комбинировать с ривароксабаном (пероральным антикоагулянтом, ингибитором Xа-фактора свертывания), а не с дабигатрана этоксилатом (пероральным антикоагулянтом, прямым ингибитором II фактора свертывания). Дабигатрана этоксилат является субстратом гликопротеина-Р, поэтому его комбинация с Мексидолом может приводить к накоплению антикоагулянта в организме, а соответственно, повышать риск развития кровотечений.

Современные представления о фармакодинамике препарата Молекула Мексидола состоит из двух компонентов: 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина и остатка янтарной кислоты. Создавая его молекулу, исследователи предполагали, что препарат будет обладать антиоксидантной (за счет наличия 2-этил-6-метил3-гидроксипиридина) и антигипоксической (за счет остатка янтарной кислоты) активностью, что в дальнейшем и было подтверждено в многочисленных экспериментальных исследованиях [1, 2]. Прямая антиоксидантная активность 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина обусловлена наличием в его молекуле подвижного атома водорода, связанного с кислородом, т.е. по механизму действия он относится к донаторам протона. 2-этил-6-метил3-гидроксипиридин взаимодействует с образующимися в ходе процессов перекисного окисления липидов перокси(ROO•) и алкокси-радикалами (RO•) по следующему механизму [11]: AH + X*→A* + XH, где АН – Мексидол с подвижным атомом водорода, X* – радикальный инициатор или промежуточный радикальный продукт свободно-радикального окисления. Антигипоксическая активность сукцината (остатка янтарной кислоты) связана с поддержанием в условиях гипоксии активности сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависимое звено цикла Кребса, которое в условиях гипоксии угнетается позже НАДзависимых оксидаз, что позволяет определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината (янтарной кислоты). В последние годы установлено, что янтарная кислота может реализовывать свои эффекты, так же как лиганд орфанного рецептора GPR91 (кодируемого геном SUCNR1), расположенного на цитоплазматической мембране клеток и сопряженного с G-белками. Этот рецептор обнару-

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

жен в почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), а также в печени, селезенке, сосудах. Активация рецептора сукцинатом, присутствующим в сосудистом русле, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез, может повышать артериальное давление (через непрямое увеличение образования ренина) [12, 13]. В дальнейшем было установлено, что Мексидол также способен модулировать рецепторные комплексы мембран мозга, в частности бензодиазепиновый, ГАМК, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию со специфическими лигандами [14]. Выявлено, что Мексидол повышает содержание полярных фракций липидов (фосфатидилсерина и фосфатидилинозита) и снижает соотношение холестерин/фосфолипиды в биомембранах, уменьшает их вязкость и увеличивает текучесть, что свидетельствует о его липидрегулирующих свойствах [15]. Показано, что препарат может модулировать активность мембраносвязанных ферментов: кальцийнезависимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, альдоредуктазы, ацетилхолинэстеразы [16]. В исследованиях in vitro установлено, что Мексидол достоверно подавляет как аскорбатзависимое (неферментативное), так и НАДФН2-зависимое (ферментативное) железоиндуцируемое перекисное окисление липидов в гомогенатах мозга, не влияет на активность 1-изофермента глутатионS-трансферазы и каталазы, однако значительно повышает активность Se-зависимой глутатионпероксидазы. При изучении влияния Мексидола на активность NO-синтаз выявлено, что изучаемый препарат не влияет на активность нейрональной, но умеренно подавляет активность индуцибельной изоформы [17]. Биохимическое обоснование применения Мексидола при гипоксии головного мозга Основным источником энергии в нейронах в норме (на 85–90%) является глюкоза, а основным процессом, в ходе которого образуются молекулы

аденозинтрифосфата (АТФ), – окислительное фосфорилирование, протекающее в дыхательной цепи митохондрий. При окислении одной молекулы глюкозы в аэробных условиях образуется 38 молекул АТФ: 10 молекул – в результате аэробного гликолиза (4 молекулы – в результате реакций субстратного фосфорилирования, 6 молекул – в митохондриальной цепи переноса электронов в результате окислительного фосфорилирования при передаче протонов и электронов от 2 молекул НАДН2, образующихся в ходе гликолиза); 6 молекул АТФ – в результате окислительного декарбоксилирования пирувата в пируватдегидрогеназном комплексе (молекулы АТФ синтезируются в митохондриальной цепи переноса электронов в результате окислительного фосфорилирования при передаче протонов и электронов от 2 молекул НАДН2); 24 молекулы АТФ – в результате цитратного цикла (цикла Кребса, трикарбоновых кислот) (2 молекулы АТФ образуются из 2 молекул глутаминтрифосфата, возникающих в свою очередь в ходе реакции превращения сукцинилКоА в сукцинат, 22 молекулы АТФ синтезируются в митохондриальной цепи переноса электронов в результате окислительного фосфорилирования при передаче протонов и электронов от 6 молекул НАДН2, 2 молекул ФАДН2); при этом 2 молекулы АТФ расходуются на фосфорилирование глюкозы и фруктозо-1-фосфата в процессе реакций гликолиза [18]. В нормоксических условиях работа дыхательной цепи, как правило, зависит от окисления НАД-зависимых субстратов – основного поставщика восстановительных эквивалентов для дыхательной цепи через I митохондриальный ферментный комплекс. Вклад этого пути в интактных клетках, оцениваемый по потреблению кислорода, может составлять до 55–65%. Тем не менее 25–30% митохондриального дыхания в этих условиях связано со II митохондриальным ферментным комплексом и окислением сукцината. В гипоксических условиях происходит обратимое подавление электроннотранспортной функции митохондри-

ального ферментного комплекса I и компенсаторная активация митохондриального ферментного комплекса II. При этом резко возрастают содержание сукцината в крови и тканях и вклад сукцинатоксидазного окисления в общее дыхание. Последнее может достигать 70–80% [13]. Связывание сукцината со своими специфическими рецепторами (GPR91) может запускать каскад биохимических реакций, также повышающих резистентность организма к недостатку кислорода [13]. Повышенное количество сукцината может образовываться в ходе ряда химических реакций. Например, в головном мозге активизируется аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого из глутамата образуется янтарная кислота [19]. Кроме того, описана возможность образования сукцината из фумарата в результате обратимой реакции цикла Кребса [20], однако, поскольку в ходе данной реакции расходуется молекула ФАДН2, видимо, значение данной реакции как источника сукцината в условиях гипоксии невелико. Предполагается, что для поддержания энергетических процессов в клетках при аноксии и гипоксии целесообразно использовать субстраты, способные участвовать в анаэробном образовании сукцината, тогда как в гипоксических условиях предпочтительнее использовать собственно сукцинат [21]. При развитии тяжелой и длительной гипоксии скорость образования эндогенного сукцината, по-видимому, может быть недостаточной для оптимальной компенсации энергетического дефицита. Поэтому применение Мексидола, в состав молекулы которого входит остаток янтарной кислоты, для повышения резистентности клеток к недостатку кислорода биохимически обоснованно, а связывание янтарной кислоты с 2-этил-6-метил3-оксипиридином повышает ее проникновение в митохондрии [2]. При усилении гипоксии происходит подавление функционирования дыхательной цепи и основным источником синтеза АТФ становится анаэробный гликолиз, энергетическая ценность которого составляет 2 молекулы АТФ [18]. В физиологических условиях

ФАРМАТЕКА — 2016

67

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

митохондрии являются основными продуцентами активных форм кислорода. Потенциально любой компонент дыхательной цепи в аэробных условиях в результате побочных химических реакций может быть донором одноэлектронного восстановления кислорода. Однако считается, что основными участками генерации супероксидного анион-радикала в электронтранспортной цепи митохондрий являются флавопротеид, цитохром В566 и семиубихинон, а наиболее значительная часть митохондриального Н2О2 вырабатывается при дисмутации О2 [22]. При этом количество образующихся свободных радикалов лимитируется эндогенной антиоксидантной системой и поддерживается на стационарном уровне. В условиях кислородной недостаточности при возрастании степени восстановленности переносчиков дыхательной цепи усиливается генерация супероксидного анион-радикала и пероксида водорода с участием флавопротеинов и на участке цепи переноса электронов убихинон–цитохром С. При аутоокислении коэнзима Q и взаимодействии его радикала с полиненасыщенными жирными кислотами также активируется перекисное окисление липидов [23]. Эндогенная антиоксидантная система не справляется с повышенным количеством образующихся свободных радикалов, что приводит к развитию окислительного стресса и повреждению липидов, белков, нуклеиновых кислот. Проникая внутрь митохондрий, Мексидол способен напрямую связывать образующиеся активные формы кислорода, препятствуя таким образом развитию окислительного стресса. Важную роль в патогенезе большинства неврологических заболеваний, в т.ч. сопровождающихся развитием гипоксии, играет нарушение функционирования нейромедиаторных и нейромодуляторных систем, в частности выброс возбуждающего медиатора глутамата, лежащий в основе т.н. смерти от перевозбуждения или феномена эксайтотоксичности. При гипоксии нервных клеток глутамат высвобождается из окончаний нейронов в межклеточное пространство. Его избыточное накопление активирует ионотропные

68

ФАРМАТЕКА — 2016

NMDA- и AMPA-подтипы рецепторов, вызывая массивный приток ионов Са2+ в цитоплазму постсинаптического нейрона. Кальций в свою очередь запускает ряд процессов: активацию дыхательной цепи митохондрий с увеличением утечки супероксидного анион-радикала и гидроксильного радикала; активацию НАДФН2-оксидазы, в результате чего повышается содержание супероксидного анион-радикала; активацию NO-синтазы (NOS), что приводит к накоплению NO; активацию гемоксигеназы, которая переводит Fe3+ в Fe2+. Все перечисленные процессы интенсифицируют перекисное окисление липидов, в ответ происходит активация антиоксидантной системы защиты клетки. При длительной гипоксии наблюдается ее истощение, что способствует развитию окислительного стресса и гибели нервных клеток путем апоптоза или некроза в зависимости от степени их повреждения [24]. В исследованиях in vitro показано, что Мексидол в конечной концентрации в растворе от 10 до 0,1 мМ снижал уровень МДА в гомогенатах мозга, подвергнутого воздействию L-глутамата. Поскольку ведущую роль в патогенезе глутаматной нейротоксичности играют свободнорадикальные реакции, данный эффект можно рассматривать как способность препарата подавлять эксайтотоксичность глутамата [17]. Генерики Мексидола В последнее время на отечественном фармацевтическом рынке фиксируется значительное увеличение количества воспроизведенных лекарственных препаратов (генериков). По данным статистики, их доля составляет 77% и лишь 23% приходятся на оригинальные лекарственные средства. В то же время в США доля генериков составляет всего 12%, в Японии – 30%, в Германии – 35% [25]. У Мексидола, по данным Государственного реестра лекарственных средств (http://grls. rosminzdrav.ru) на 2016 г., в России зарегистрировано 11 генериков. В исследовании на 14 половозрелых кроликах-самцах породы шиншилла нами были изучены фармакокинетические параметры Мексидола

и его генерика мексиприма («STADA CIS») после их перорального введения в дозе 100 мг/кг массы (3 таблетки/ кролик, без нарушения целостности оболочки таблеток) [5]. Было показано, что Мексидол по сравнению с мексипримом полнее и быстрее всасывается из желудочно-кишечного тракта, что проявляется достоверно более высоким (на 26,1%) значением максимальной концентрации этилметилгидроксипиридина сукцината и меньшим временем ее достижения на 50% (Мексидол – 30 минут, мексиприм – 1 час). Общий клиренс, период полувыведения и среднее время удерживания этилметилгидроксипиридина сукцината достоверно не различались после введения Мексидола и мексиприма, что свидетельствует о схожем выведении исследуемых препаратов из организма животных. Полученные результаты согласуются и с информацией, указанной в инструкциях препаратов Мексидол и мексиприм. Так, максимальная концентрация этилметилгидроксипиридина сукцината в плазме крови при приеме Мексидола внутрь в дозах 400– 500 мг составляет 3,5–4,0 мкг/мл, а при приеме мексиприма – 50–100 нг/мл. Выявленные различия могут быть связаны с разницей в технологии производства препаратов (степень измельчения, уровень компрессионного давления при прессовании таблеток), а также с наличием неодинаковых вспомогательных веществ как в составе ядра таблеток, так и в их оболочке. В состав пленочной оболочки таблеток мексиприма входит большинство компонентов оболочки Мексидола, однако в ней отсутствует водорастворимый пленкообразующий полимер, обладающий высокой адгезионной и эмульгирующей способностью, – поливиниловый спирт. Вероятно, это может оказаться одной из причин более низкой биодоступности мексиприма по сравнению с Мексидолом. Существенное различие наблюдается в составе ядер таблеток изучаемых лекарственных средств. Например, в состав ядра таблеток мексиприма входит нерастворимый в воде наполнитель каолин, который может снижать биодоступность действующего вещества за

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

ФАРМАТЕКА — 2016

69

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

Безопасность Имеющиеся на данный момент клинические и доклинические данные свидетельствуют о благоприятном профиле переносимости и безопасности пре-

парата и позволяют отнести Мексидол к классу нетоксичных или малотоксичных лекарственных средств. Так, промежуточные данные мультицентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности Мексидола (раствор для внутривенного и внутримышечного введения/ таблетки, покрытые оболочкой) в параллельных группах при длительной последовательной терапии пациентов с полушарным ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах (ЭПИКА) сви-

1. Воронина Т.А. Мексидол: основные ней-

10. Баранов П.А., Апполонова С.А., Родчен-

ропсихотропные эффекты и механизм дей-

ков Г.М., Сариев А.К., Жердев В.П. Влияние

ствия. Фарматека. 2009;6:28–31.

мексидола

счет его физической адсорбции или ионного обмена [26]. В инъекционной лекарственной форме Мексидола в качестве вспомогательного вещества используется натрия метабисульфит (пиросульфит натрия, натрий пиросернистокислый, Na2S2O5) – один из самых эффективных и безопасных стабилизаторов [27].

детельствуют о благоприятном профиле безопасности и хорошей переносимости препарата, сопоставимых с плацебо. Данные, полученные в течение всего периода пострегистрационного наблюдения, подтверждают, что лекарственный препарат Мексидол – таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и раствор для внутривенного и внутримышечного введения, хорошо переносится и безопасен, а при его правильном использовании сохраняется благоприятный баланс соотношения между пользой и риском.

ЛИТЕРАТУРА

2. Воронина Т.А. Мексидол: спектр фармако-

на

соотношение

гидроксикортизол/свободный

18. Щербак И.Г. Биологическая химия: учебник. СПб., 2005. 480 с.

6-бета-

19. Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В.

кортизол.

и др. Второй шанс (современные пред-

логических эффектов. Журнал неврологии и

Возможная индукция CYP 3A4. Эксперим. и

ставления об энергокоррекции). М., 2011.

психиатрии. 2012;112(12):86–90.

клин. фармакол. 2010;73(11):39–40.

176 с.

3. Приказ Министерства Здравоохранения

11. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И.

20. Pearl J.M., Hiramoto J., Laks H., Drinkwater D.C., Chang

P.A.

Fumarate-enriched

blood

Российской Федерации от 31.12.1996.

Связь

№ 432 «О разрешении медицинского при-

и мишенью действия как основа класси-

cardioplegia results in complete functional

менения».

фикации антиоксидантов прямого дей-

recovery of immature myocardium. Ann.

4. Постановление

Правительства

РФ

от

18.02.2003 № 112 «О присуждении премий Правительства Российской Федерации 2002 года в области науки и техники». 5. Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Черных И.В. Сравнение фармакокинетических параметров препарата мексидол с препаратом

этилметилгидроксипиридина

сук-

цинат. Журнал неврологии и психиатрии. 2014;114(11–2):40–3. 6. Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Черных И.В.

ствия.

между

химическим

Эксперим.

и

клин.

строением

фармакол.

Thorac. Surg. 1993;57:1636–641. 21. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд

2003;66(4):66–70. 12. Оковитый С.В., Суханов Д.С., Заплутанов В.А.,

А.С.,

Зякун

А.М.,

Верещагина

И.М.,

Смагина А.Н. Антигипоксанты в современ-

Кондрашова М.Н. Анаэробное образова-

ной клинической практике. Клиническая

ние сукцината и облегчение его окисления

медицина. 2012;90(9):63–8.

возможные механизмы адаптации клет-

13. Лукьянова Л.Д. Сигнальная роль митохондрий сии.

при

адаптации

Физиологический

к

гипокжурнал.

2013;59(6):141–54.

ки к кислородному голоданию. Medline. 2000;1(3):32–6. 22. Niizuma K., Endo H., Chan P.H. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants

14. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л.

of ischemic neuronal death and survival. J.

Распределение мексидола в структурах

и

др.

головного мозга, его клеточных элементах

ра

3-оксипиридина

эмоционально

23. Casalino E., Sblano C., Landriscina C. A possible

и субклеточных фракциях. Журнал невроло-

стрессовую реакцию и связывание Н3

mechanism for initiation of lipid peroxidation

гии и психиатрии. 2014;114(8):70–3.

диазепама в мозге инбредных мышей.

by ascorbate in rat microsomes. Intern. J.

7. Якушева Е.Н., Щулькин А.В., Черных И.В. Оценка принадлежности мексидола к суб-

Влияние

мембраномодулятона

Химико-фармацевтический журнал. 1987; 2:134–37.

Neurochem. 2009;109(1):133–38.

Biochem. Cell Biol. 1996;28(2):137–49. 24. Давыдова О.Н., Болдырев А.А. Глутаматные рецепторы в клетках нервной и иммунной

стратам, ингибиторам или индукторам

15. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д.

гликопротеина-Р. Эксперим. и клин. фарма-

Антиоксиданты в профилактике и терапии

систем. Анналы клин. и эксперим. невроло-

кол. 2015;78(5):19–23.

патологий ЦНС. М., 1995. 272 с.

гии. 2007;1(4):28–34.

8. Сариев А.К. Фармакокинетика производных

16. Полянский Н.Б., Смирнов Л.Д., Шведова А.А.

3-оксипиридина в эксперименте. Дисс.

и др. Ингибирование фосфодиэстеразы

Вероники Скворцовой о состоянии конку-

циклических нуклеотидов из сердца кроли-

ренции на рынках лекарственных препара-

ка оксипиридинами. Вопросы медицинской

тов и медицинских услуг. Стенограмма засе-

канд мед. наук. М., 1987. 23 с. 9. Сариев А.К., Жердев В.П., Литвин А.А., Колыванов Г.Б., Незнамов Г.Г., Петрова Т.Н.,

70

химии. 1983;28(1):123–27.

Давыдова И.А. Кинетика выведения мек-

17. Щулькин А.В. Влияние мексидола на разви-

сидола и его глюкуроноконъюгата с мочой

тие феномена эксайтотоксичности нейронов

больных. Эксперим. и клин. фармакол.

in vitro. Журнал неврологии и психиатрии.

1999;62(5):42–6.

2012;112(2):35–9.

ФАРМАТЕКА — 2016

25. Доклад

Министра

здравоохранения

дания Правительства РФ от 21.11.2013. 41. URL: http://government.ru/meetings/8325/ stenogram. 26. Gohary

O.M.

In

vitro

adsorption

of

mebeverine hydrochloride onto kaolin and its

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВ

1983;35(1):69–75.

relationship to pharmacological effects of the

27. Ahmad T., Ahmad I. The effect of antioxidants

drug in vivo. Pharmaceutica Acta Helvetiae.

on the photolysis of aqueous sulfacetamide and

Поступила / Received: 15.09.2016

1997;72(1):11–21.

sulfanilamide solutions. Polish J. Pharmacol.

Принята в печать / Accepted: 26.09.2016

Автор для связи: А.В. Щулькин – к.м.н., ассистент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России, Рязань; e-mail: [email protected] Corresponding author: A.V. Schulkin – PhD, Teaching Assistant at the Department of Pharmacology with the course of Pharmacy FAPE FSBEI HE Ryazan SMU of RMH, Ryazan; e-mail: [email protected] Автор заявляет об отсутствии возможных конфликтов интересов. Для цитирования: Щулькин А.В. Мексидол: современные аспекты фармакокинетики и фармакодинамики. Фарматека. 2016;Психиатрия/Неврология:65–71. Author declare lack of the possible conflicts of interests. For citations: Schulkin A.V. Mexidol: modern aspects of the pharmacokinetics and pharmacodynamics. Farmateka. 2016;Psihiatrija/Nevrologija:65–71. (in Russian) © А.В. Щулькин, 2016

ФАРМАТЕКА — 2016

71

СОДЕРЖАНИЕ

PHARMATECA R E V I E W E D

J O U R N A L

F O R

C L I N I C I A N S

2016 EDITORIAL BOARD Chairman – Yu. Belousov E. Akarachkova Yu. Alexandrovski Yu. Alyaev A. Ametov M. Anciferov D. Aronov G. Arutyunov A. Baranov I. Bakulin E. Belousova I. Chazova A. Chuchalin B. Cygankov D. Duplyakov V. Fomin (First Deputy Chairman) M. Glezer L. Goryachkina L. Kiselnikova Yu. Krestinsky (Vice-chairman) М. Leonova I. Maev N. Mukhin L. Namazova-Baranova E. Nasonov V. Nikiforov S. Pack N. Potekaev V. Prilepskaya V. Radzinsky A. Rachin V. Sadovsky I. Samilina A. Svistunov V. Smetnik S. Schalaev M. Shestakova A. Spassky B. Tsigankov E. Ushkalova A. Verbovoy P. Vlasov I. Yavelov A. Zaitsev I. Zakharova D. Zateyshchikov S. Ziryanov Acting Editor in Chief V. Fomin THE FOUNDER: “Bionika Media Innovation” THE PUBLISHER: “Bionika Media”

CONTENTS

NEWS OF MEDICINE ACTUAL REVIEWS 6

Problem of cognitive impairment in clinical practice – S.V. Prokopenko, E.Yu. Mozheyko, T.D. Koryagina, T.S. Anay-ool, E.G. Shanina, M.M. Petrova

CLINICAL EXPERIENCE 11 Improvement of psychiatric care in child and adolescent population of Moscow (issues of organization and treatment) – E.L. Usacheva, O.F. Pankova, P.V. Bezmenov, T.P. Tarasova, A.V. Abramov, I.V. Dorina 19 Hormone therapy of epileptic syndromes with prolonged spike-wave activity during sleep – O.A. Shidlovskaya, E.D. Belousova

NEW DRUGS AND TREATMENT APPROACHES P.O. Box #1, Moscow, Russia, 117420 Phone +7 (495) 334-43-88 Fax +7 (495) 334-22-55 Department of advertising http://www.pharmateca.ru E-mail: [email protected] [email protected] Tel. +7 (495) 786-25-57 E-mail: [email protected]

24 Pharmacotherapy of multiple

sclerosis: treatment of exacerbations, immunomodulatory therapy – M.A. Kurapov, Ya.V. Vlasov

CLINICAL STUDIES

neuroendocrine dysfunction in patients with schizophrenia in outpatient practice (naturalistic study) – L.N. Gorobets, V.S. Bulanov, A.V. Litvinov 46 New potentials for the optimization of therapy of depression in gerontopsychiatric practice – Ya.B. Kalyn , S.I. Gavrilova, T.P. Safarova, O.B. Yakovleva, V.S. Sheshenin, V.V. Kornilov, E.S. Shipilova

CLINICAL GUIDELINES AND RECOMMENDATIONS 55 Acute peripheral vestibular

syndrome: potentials for relief – O.V. Zaitseva, A.F. Khirnetkina, K.V. Overchenko

SAFETY OF DRUGS rigine in bipolar disorder – A.V. Ushkalova, E.A. Ushkalova

28 Anxiety disorders in children and adolescents – N.N. Zavadenko

pital patients of gastroenterological profile – L.V. Romasenko, V.M. Makhov, I.M. Parkhomenko, T.V. Turko, L.N. Ugryumova

ФАРМАТЕКА — 2016

41 Features of development of

59 Efficacy and safety of lamot-

35 Psychosomatic relations in hos-

72

Vereshchagin V.V. Doors of Timur (Tamerlan). 1871–1872. Oil on canvas, 213×168. State Tretyakov Gallery, Moscow

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF DRUGS 65 Mexidol: modern aspects of the pharmacokinetics and pharmacodynamics – A.V. Schulkin