Chuyên đề Một Số Hệ Phân Tán đặc Biệt_hóa Lý Dược.pdf

Báo cáo Hóa lý dược

MỤC LỤC I.

GIỚI THIỆU .................................................................................................................. 1 1. Hóa lý và Hóa lý dược ................................................................................................... 1 2. Sơ lượt lịch sử phát triển Hóa Lý .................................................................................. 1

II.

HỆ PHÂN TÁN ............................................................................................................. 2 1. Khái niệm....................................................................................................................... 2 1.1

Hệ phân tán........................................................................................................... 2

1.2

Hệ phân tán dị thể ................................................................................................ 3

1.3

Hệ phân tán đồng thể............................................................................................ 3

1.4

Các loại hệ phân tán ............................................................................................. 3

2. Thành phần và đặc điểm chung của hệ phân tán ........................................................... 4 2.1. Thành phần ........................................................................................................... 4 2.2. Đặc điểm chung .................................................................................................... 4 III.

HỖN DỊCH THUỐC ..................................................................................................... 5

1. Khái niệm....................................................................................................................... 5 2. Đặc điểm ........................................................................................................................ 6 2.1. Về thành phần ...................................................................................................... 6 2.1.1.

Dược chất (pha phân tán) .............................................................................. 6

2.1.2.

Chất dẫn (môi trường phân tán) .................................................................... 6

2.1.3.

Các chất khác................................................................................................. 6

2.2. Về hình thái cảm quan.......................................................................................... 7 2.3. Về cách gọi tên ..................................................................................................... 7 3. Phân Loại ....................................................................................................................... 8 4. Phương pháp điều chế hỗn dịch..................................................................................... 8 4.1. Phương pháp phân tán .......................................................................................... 8 4.1.1.

Nguyên tắc ..................................................................................................... 8

4.1.2.

Tiến hành ....................................................................................................... 8

4.1.3.

Phương pháp điều chế hỗn dịch IBUPROFEN ........................................... 10

4.2

 Nhóm 5

Phương pháp ngưng kết ..................................................................................... 14

Trang i

Báo cáo Hóa lý dược 4.3

Bột cốm pha hỗn dịch thuốc............................................................................... 15

5. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch.......................................... 15 5.1. Tính thấm của dược chất rắn không tan ............................................................. 15 5.2

Sự sa lắng các tiểu phân trong hỗn dịch ............................................................. 18

5.3

Các tiểu phân tập hợp ......................................................................................... 18

5.4

Sự kết tinh .......................................................................................................... 20

5.5

Sự kết dính tiểu phân lên thành bao bì, chai lọ .................................................. 20

5.6

Các chất tăng độ ổn định .................................................................................... 20

6. Ưu - Nhược Điểm ........................................................................................................ 20 6.1. Ưu Điểm ............................................................................................................. 20 6.2. Nhược điểm ........................................................................................................ 20 IV. NHŨ TƯƠNG ................................................................................................................ 21 1. Khái niệm..................................................................................................................... 21 2. Đặc điểm ...................................................................................................................... 21 2.1

Về thành phần .................................................................................................... 21

2.1.1 Pha dầu ............................................................................................................ 21 2.1.2 Pha nước ........................................................................................................... 22 2.1.3 Chất nhũ hóa ...................................................................................................... 22 2.2

Về hình thái cảm quan........................................................................................ 25

3. Phân loại ...................................................................................................................... 26

4

3.1

Theo kiểu nhũ tương .......................................................................................... 26

3.2

Theo nguồn gốc .................................................................................................. 26

3.3

Theo nồng độ pha phân tán ................................................................................ 27

3.4

Theo kích thước pha phân tán ............................................................................ 27

3.5

Theo đường sử dụng........................................................................................... 27

Phương pháp điều chế nhũ tương ................................................................................ 27 4.1

Phương pháp keo ướt (Thêm pha nội vào pha ngoại) ........................................ 27

4.2

Phương pháp keo khô (Thêm pha ngoại vào pha nội ) ...................................... 28

4.3

Các phương pháp đặc biệt .................................................................................. 29

4.3.1 Trộn lẫn 2 pha sau khi đun nóng .................................................................... 29 4.3.2 Phương pháp xà phòng hóa trực tiếp .............................................................. 30 4.3.3 Phương pháp dùng dung môi chung ............................................................... 30  Nhóm 5

Trang ii

Báo cáo Hóa lý dược 4.3.4 Nhũ hóa các tinh dầu vàc các chất dễ bay hơi ................................................ 31 5. Đóng gói và bảo quản .................................................................................................. 31 6. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và bền vững của nhũ tương. ....................... 32 6.1

Tính thấm của các dược chất không tan ............................................................. 32

6.2

Ảnh hưởng do chênh lệch tỷ trọng của 2 pha .................................................... 33

6.3

Ảnh hưởng do kích thước tiểu phân của pha phân tán ....................................... 33

6.4

Ảnh hưởng do độ nhớt của môi trường phân tán ............................................... 33

6.5

Ảnh hưởng của sức căng liên bề mặt giữa 2 pha lỏng không đồng tan ............. 33

6.6

Ảnh hưởng do tỉ lệ của pha phân tán ................................................................. 34

6.7

Ảnh hưởng của chuyển động Brown.................................................................. 34

6.8

Ảnh hưởng của chất nhũ hóa.............................................................................. 35

6.9

Ảnh hưởng do thời gian phân tán và cường độ của lực gây phân tán ................ 35

6.10 Ảnh hưởng của nhiệt độ, pH và các chất điện giải ............................................ 35 7. Cơ chế nhũ hóa của chất nhũ hóa và nguyên nhân không thành công khi điểu chế nhũ tương ................................................................................................................................... 35 7.1

Cơ chế nhũ hóa ................................................................................................... 35

7.2

Nguyên nhân không thành công khi điểu chế nhũ tương................................... 36

8. Ưu - Nhược Điểm ........................................................................................................ 37

V.

8.1

Ưu điểm .............................................................................................................. 37

8.2

Nhược điểm ........................................................................................................ 38

GEL.............................................................................................................................. 38 1. Khái niệm..................................................................................................................... 38 2. Thành phần .................................................................................................................. 38 3. Phương pháp điều chế ................................................................................................. 39 3.1

Phương pháp hòa tan .......................................................................................... 39

3.2. Phương pháp trộn đều đơn giản ............................................................................ 39 4. Độ ổn định của gel ....................................................................................................... 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................................... 41

 Nhóm 5

Trang iii

Báo cáo Hóa lý dược

DANH MỤC HÌNH  Hình 1. Hệ phân tán ................................................................................................. 3 Hình 2. Hệ đồng thể ................................................................................................. 3 Hình 3. Hệ dị thể ..................................................................................................... 3 Hình 4. Qui trình điểu chế hỗn dịch ở quy mô sản xuất lớn .................................... 9 Hình 5. Qui trình điểu chế hỗn dịch ở quy mô sản xuất nhỏ ................................... 10 Hình 6. Trạng thái đóng bánh (a) và sự kết bông xốp (b) trong hỗn dịch .............. 19 Hình 7. Các kiểu nhũ tương ..................................................................................... 26 Hình 8. Sự chuyển trạng thái cấu trúc tiểu phân tán trong gel ................................. 38

DẠNH MỤC BẢNG  Bảng 1. Một số tá dược dùng trong điều chế hỗn dịch ............................................ 7 Bảng 2. Một số tá dược keo thân nước .................................................................... 16 Bảng 3. Một số chất diện hoạt .................................................................................. 17 Bảng 4. Một số tá dược vô cơ hạt mịn ..................................................................... 18 Bảng 5 :Các tính chất đặc trưng của dỗn dịch tùy theo trạng thái tập hợp .............. 19 Bảng 6. Mốt số chất nhũ hóa .................................................................................... 23

 Nhóm 5

Trang iv

Báo cáo Hóa lý dược

GIỚI THIỆU

I. 1.

Hóa lý và Hóa lý dược Hóa Lý là môn khoa học trung gian giữa Hóa học và Vật lý, nghiên cứu mối quan hệ

giữa hai dạng biến đổi hóa học và vật lý, giữa các tính chất hóa lý với thành phần hóa học và cấu tạo của vật chất, nghiên cứu cơ chế, tốc độ của các quá trình biến đổi cũng như các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đó. Hóa Lý được hình thành trong quá trình phát triển phân ngành và liên quan của hóa học. Bốn ngành hóa học lớn tồn tại hiện nay là Hóa Vô cơ, Hóa Hữu cơ, Hóa Phân tích và Hóa Lý. Khoa học phát triển càng cao có sự xen phủ lẫn nhau giữa các ngành. Ngày nay Hóa Lý được coi là môn khao học liên ngành, ngày càng thâm nhập đan xen vào các ngành liên quan đến hóa học như luyện kim, mỏ, địa chất, môi trường, hóa thực phẩm, vật liệu, y dược... góp phần tích cực thúc đẩy sự tiến bộ của các ngành này.

2.

Sơ lượt lịch sử phát triển Hóa Lý Khái niệm ‘Hóa Lý’ được đưa ra đầu tiên năm 1752, nhưng khoa học này chỉ thực sự

hình thành và phát triển vào thế kỷ XIX, thế kỉ XX là thời kỳ phát triển các nội dung chuyên sâu của Hóa Lý. Lịch sử phát triển Hóa Lý có thể tóm tắt như sau: Nhiệt động học ra đời gắn liền với lịch sử chế tạo động cơ nhiệt. Nguyên lý 1 và nguyên lý 2 của nhiệt động học được rút ra từ nghiên cứu của các nhà khoa học Carnot (1796 – 1832), Clausisus (1822-1888), Thomson (1824 – 1907). Cân bằng pha và các quy tắc pha được Gibbs công bố 1878, Van’t Hoff (1884) đưa ra nguyên lý về cân bằng đồng thể. Hess (1840) đã nghiên cứu về hiệu ứng nhiệt của các phản ứng hóa học. Thomson và Berthelot có nhiều nghiên cứu về nhiệt hóa học. Trong thế kỷ XX, nhiệt động học tập trung nghiên cứu phản ứng hóa học. Nerst (1901 – 1911) đưa ra nguyên lý 3 của nhiệt động học. giúp cho việc tính toán các đại lượng nhiệt động học cơ bản của nhiều pản ứng dễ dàng hơn. Lý thuyết dung dịch được nghiên cứu nhiều ở thế kỷ XIX. Hiện tượng thẩm thấu được Nohe (1748), Traube (1867), Van’t Hoff (1845 – 1920) nghiên cứu. Roault (1830 – 1910) đã thiết lập các định luật về áp suất hơi trên dung dịch.

 Nhóm 5

Trang 1

Báo cáo Hóa lý dược Thuyết điện ly được Arrhrnius đưa ra 1889, Nerst đã phát triển đưa ra lý thuyết thể điện tích. Gibbs đưa ra khái niệm hoạt độ thay cho nồng độ ion trong dung dịch. Lý thuyết thể điện cực đã thúc đẩy sữ nghiên cứu về các pin điện hóa học. Trong thế kỷ XX các nhà khoa học chú ý đi sâu nghiên cứu về lý thuyết chất điện ly mạnh, về lớp điện kép và động học các quá trình điện cực. Động hóa học được bắt đầu từ nghiên cứu tốc độ các phản ứng hữu cơ trong pha lỏng với sự mở đầu của Williamson, Willbelmi (1812-1864), Berthlot, Guldberg, Waage (1822 – 1902). Van’t Hoff và Arrhrnius trong những năm 1880 đã đưa ra khái niệm về năng lượng hoạt hóa, giải thích ý nghĩa của bậc phản ứng trên cơ sở lý thuyết động học. Trong thế kỷ XX đối tượng nghiên cứu được tập trung vào các phản ứng phức tạp như phản ứng quan hóa với các công trình của Bondestein (1871 – 1942), Einstein (879 – 1955). Phản ứng dây chuyền được Semenov (1896) và Hinshelwood (1926) nghiên cứu. Lý thuyết tốc độ tuyệt đối của phản ứng hóa học được Eyring, Evans và Polanyi nghiên cứu trong những năm 1940. Trong thế kỷ XXI, các công trình nghiên cứu hóa lý liên quan chặt chẽ với công nghệ sinh học. Đặc biệt cấu trúc và cách điều chế các hệ chứa tiển phân micro, nano được quan tâm nghiên cứu như vi nhũ tương, vi nang, siêu vi nang, siêu vi cầu, liposom... và được ứng dụng rộng rãi trong công nghệ thực phẩm, hóa mỹ phẩm, y dược,...

II.

HỆ PHÂN TÁN 1. Khái niệm 1.1

Hệ phân tán

Là hệ có cấu tạo từ 2 pha trở lên. Trong hệ, pha ở trạng thái chia nhỏ gọi là pha phân tán được phân bố trong pha có tính liên tục gọi là môi trường phân tán. Khi pha phân tán phân bố đều trong môi trường tạo thành một hệ đồng nhất, không có bề mặt phân cách thì gọi là hệ phân tán đồng thể (ví dụ: dung dịch nước muối).

 Nhóm 5

Trang 2

Báo cáo Hóa lý dược

Pha phân tán

Hình 1. Hệ phân tán 1.2

Hệ phân tán dị thể

Là hệ có cấu tạo từ 2 pha trở lên, các pha không đồng nhất được với nhau. Giữa pha phân tán và môi trường phân tán có bề mặt phân cách.

Hình 2. Hệ dị thể 1.3

Hệ phân tán đồng thể

Là hệ phân tán không có bề mặt phân chia pha mà qua bề mặt này tính chất hóa – lý của hệ biến đổi đột ngột.

Hình 3. Hệ đồng thể 1.4

Các loại hệ phân tán

- Dung dịch thật là hệ phân tán đồng thể chứa các hạt pha phân tán có kích thước nhỏ hơn 1 nm.  Nhóm 5

Trang 3

Báo cáo Hóa lý dược - Hệ phân tán keo: là hệ phân tán vi dị thể chứa các hạt pha phân tán có kích thước từ 1nm đến 100 nm phân tán trong môi trường phân tán. - Hệ bán keo: là hệ chứa các tiểu phân pha phân tán rắn phân tán trong môi trường phân tán lỏng mà kích thước hạt từ 100 nm đến 400 nm. - Hệ phân tán thô: là hệ phân tán chứa các hạt phân tán có kích thước lớn hơn 500 nm phân tán trong môi trường phân tán.

2. Thành phần và đặc điểm chung của hệ phân tán 2.1. Thành phần Thành phần chung của hệ phân tán bao gồm: pha phân tán và môi trường phân tán. Tùy theo trạng thái hệ ta thấy rằng: - Dung dịch thật chứa chất tan phân tán trong dung môi bằng lược khuếch tán và solvat hóa. Hệ thu được là hệ đồng thể. - Hệ phân tán keo chứa pha phân tán lỏng, rắn hoặc khí phân tán trong môi trường phân tán đa dạng (rắn, lỏng hoặc khí). Chẳng hạn, sương mù là hệ phân tán keo lỏng khí; khói là hệ phân tán rắn – khí,... - Hỗn dịch lại chứa pha phân tán rắn còn môi trường phân tán là môi trường lỏng. - Nhũ tương chứa pha phân tán là các giọt lỏng ít tan hoặc không tan trong môi trường phân tán lỏng. 2.2. Đặc điểm chung Hệ phân tán có độ bền giảm dần theo sự gia tăng kích thước của hạt pha phân tán. Kích thước hạt gia tăng dẫn đến sự giảm bề mặt nên sự phân tán không đồng nhất nhanh chóng thiết lập. Khi tăng nồng độ pha phân tán thì độ bền hệ giảm nhanh dẫn đến sự không ổn định của hệ. Hệ phân tán gây ra một số tính chất hóa lý nhất định và mang tính đặc trưng cho hệ: Hệ phân tán phân tử: có tính không cản quan, cho ánh sáng đi qua tốt, có thể tạo khúc xạ. Hệ có tính dẫn điện phụ thuộc vào thành phần ion - phân tử, áp suất thẩm thấu và áp suất hơi bão hòa thường có giá trị cao hơn các hệ phân tán thô và hệ phân tán vi dị thể. - Hệ keo: có tính chất động học, quang học và điện học đặc trưng và chịu ảnh hưởng nhiều bởi nồng độ pha phân tán trong hệ. Độ bền vững của hệ ổn định hơn hệ phân tán thô. - Hỗn dịch và nhũ tương: độ bền kém nên cần có thêm các chất có hoạt tính bề mặt  Nhóm 5

Trang 4

Báo cáo Hóa lý dược (chất điện hoạt, chất nhũ hóa...) để tăng độ bền nhiệt động. Vì kích thước các hạt pha phân tán khá lớn nên dễ bị tác động bởi trọng lực nên chúng dễ sa lắng và gây hiện tượng tách lớp. Một số trường hợp sự kết bông các hạt dẫn đến sự giảm tỷ trọng làm chúng bị nổi kem (sa nổi) trong hệ. Các chế phẩm dạng này, ta phải lắc kỹ trước khi sử dụng.

III. HỖN DỊCH THUỐC 1. Khái niệm Hỗn dịch là hệ phân tán thô có chứa các tiểu phân pha phân tán rắn không hòa tan trong môi trường phân tán lỏng mà kích thước các tiểu phân pha phân tán lớn hơn tiểu phân keo. Theo khái niệm của Hệ Phân Tán: Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể bao gồm 2 pha, pha liên tục hay pha ngoại thường ở thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tan trong pha ngoại nhưng được phân tán đồng nhất trong pha ngoại. Theo DĐVN, hỗn dịch là dạng thuốc lỏng để uống, tiêm hoặc dùng ngoài, chứa dược chất rắn không hòa tan, phân tán đều dưới dạng hạt rất nhỏ ( đường kính từ 0,1 m trở lên) trong chất dẫn là nước hoặc dầu. Trong lịnh vực bào chế dược phẩm, một số hệ phân tán hỗn dịch có chứa các tiểu phân có kích thước nano được gọi là siêu vi hỗn dịch. Các hệ này được xem xét như những hệ phân tán keo. Các thuật ngữ khác của hỗn dịch: hỗn dịch treo, huyền dịch, huyền phù, huyền trọc, suspension. Ví dụ:

 Nhóm 5

Trang 5

Báo cáo Hóa lý dược

2. Đặc điểm 2.1. Về thành phần Để đảm bảo độ ổn định vật lý của hệ, thành phần hỗn dịch chứa: chất hoạt động bề mặt, polymer than nước,… để tăng tính thấm ướt, tăng khả năng phân tán và độ nhớt của hệ. Để đảm bảo độ ổn định hóa học, hỗn dịch có thêm các chất ngăn cản sự phân hủy động học dược chất, chất bảo quản, chất diều chỉnh pH, chất đẳng trương, chất điều vị,… Nói chung, thành phần hỗn dịch gồm: Dược chất, môi trường phân tán, các chất khác. Dược chất (pha phân tán)

2.1.1.

 Dạng rắn không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn, tạo thành hỗn dịch thuốc.  Dược chất tan trong chất dẫn, có tác dụng hiệp đồng. Chú ý: Không bào chế dạng hỗn dịch với dược chất có tác dụng mạnh, không tan trong chất dẫn. Dược chất rắn không tan có 2 loại:  Dễ thấm nước: MgO, MgCO3, ZnO,…  Sơ nước, dễ thấm dầu: terpin hydrat, menthol, long não,… Dược chất cần phân chia đến độ mịn thích hợp, tùy theo yêu cầu của chế phẩm: uống, tiêm, dùng ngoài. Một số dược chất dùng trong hỗn dịch thuốc: 

Hỗn dịch uống: AlOH, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, paracetamol, bari sulphat,…



Hỗn dịch dùng ngoài : ZnO, lưu huỳnh, long não,…



Hỗn dịch tiêm: bethamethasone, một số vaccine, penicillin,… thường dùng với tỉ lệ 0.5 – 5%, có trường hợp đến 30%.

 2.1.2.

Nhỏ mắt: Chloramphenicol, indomethacin, corticoid,… Chất dẫn (môi trường phân tán)

Thường ở thể lỏng nước hay dầu trong các dạng thuốc mỡ, đặt hoặc phun màu chất ở thể mềm hoặc thể khí (nước tinh khiết, các dung môi đồng tan với nước, dung dịch dược chất và tá dược, dịch chiết dược liệu, siro dung dịch sorbitol, nhũ tương...). 2.1.3.  Nhóm 5

Các chất khác Trang 6

Báo cáo Hóa lý dược Môi trường phân tán còn chứa các chất: 

Chất gây thấm (chất gây phân tán): làm thay đổi tính thấm của bề mặt các tiểu phân.



Chất điều chỉnh PH, hệ đệm: làm tăng độ ổn định vật lý và hóa học của dược chất.



Chất điều chỉnh áp suất thẩm thấu: dùng trong thuốc tiêm hỗn dịch.



Chất bảo quản, làm thơm.



Chất làm ngọt: siro đơn, siro thuốc, siro hoa quả. Bảng 1. Một số tá dược dùng trong điều chế hỗn dịch Tá dược Dung dịch amoniac mạnh Acid citric, Fumaric

Vai trò Đệm

Natri citrar Anh đào, dâu tây, nho Methyl salicylat

Làm Thơm

Cam, bạc hà Đỏ D&C số 33, đỏ FD &C số 3, 40 Vàng D&C số 10, FD &C số 6 Methyl, Propyl và Butyl pẩben Natri benzoat

Màu

Bảo Quản

2.2. Về hình thái cảm quan  Hỗn dịch ở thể lỏng: đục hoặc hơi đục.  Hỗn dịch thể mềm: dạng bột, dạng cốm.  Đóng chai với nhãn phụ “LẮC TRƯỚC KHI DÙNG”. 2.3. Về cách gọi tên  Dùng uống có sio ngọt : potio susp  Dùng ngoài để bôi, xức: Lotio  Dùng ngoài để xoa: Linimentum

 Nhóm 5

Trang 7

Báo cáo Hóa lý dược  Súc miệng: Gargarismata  Nhỏ mắt: Oculo-guttae

3. Phân Loại Có nhiều cách phân loại hỗn dịch: Theo hình thức cảm quan:  Hỗn dịch hoàn chỉnh  Hỗn dịch bột hay cốm Theo bản chất môi trường phân tán:  Hỗn dịch dầu  Hỗn dịch nước Theo đường sử dụng:  Hỗn dịch uống, nhỏ mắt, tiêm (tiêm bắp, dưới da)  Hỗn dịch dùng ngoài Theo kích thước pha phân tán:  hỗn dịch thô (kích thước pha rắn trên 1µm)  hỗn dịch keo (kích thước pha rắn dưới 1µm) Theo dạng bào chế:  Hỗn dịch pha sãn hoàn chỉnh  Bột hay cốm pha hỗn dịch

4. Phương pháp điều chế hỗn dịch 4.1. Phương pháp phân tán 4.1.1.

Nguyên tắc

Dược chất không tan trong chất dẫn được phân tán vào chất dẫn bằng các phương pháp cơ học như nghiền, xay, khuấy, trộn. 4.1.2.

Tiến hành

a) Ở qui mô sản xuất lớn - Xay nghiền dược chất rắn đến độ mịn xác định, rây qua cỡ rây thích hợp để thu được bột dược chất có kích thướt tiểu phân đồng nhất. - Pha dung dịch chất dẫn, lọc (nếu cần), cho vào máy khuấy trộn.  Nhóm 5

Trang 8

Báo cáo Hóa lý dược - Thêm dần bột dược liệu vào chất dẫn đồng thời cho vào máy khuấy trộn. - Cho hỗn hợp thu được qua máy xay keo để làm mịn và làm đồng nhất. XAY NGHIỀN DƯỢC CHẤT

NGHIỀN ƯỚT

CHẤT DẪN + CHẤT GÂY THẤM

HỖN HỢP

ĐÓNG CHAI VÀ DÁN NHÃN

LÀM MỊN

Hình 4. Qui trình điểu chế hỗn dịch ở quy mô sản xuất lớn b) Ở qui mô nhỏ, với phương tiện như cối chày - Nghiền khô: Nghiền các dược chất rắn mịn tối đa có thể đạt được. Hai dược chất trở lên thì trộn bột kép đồng nhất. - Nghiền ướt ( tạo hỗn dịch đặc). - Pha loãng dung dịch đặc (phân tán dẫn chất vào trong chất dẫn).

 Nhóm 5

Trang 9

Báo cáo Hóa lý dược

NGHIỀN KHÔ

NGHIỀN ƯỚT HOẠT CHẤT THÂN NƯỚC

HOẠT CHẤT SƠ NƯỚC Dịch thể gây thấm

Chất dẫn (vừa đủ)

Bột chất gây thấm Chất dẫn (vừa đủ)

NGHIỀN TRỘN KHỐI HÃO

NGHIỀN TRỘN KHỐI NHÃO NGHIỀN TRỘN KHỐI NHÃO

PHÂN TÁN VÀO DƯỢC CHẤT

ĐÓNG CHAI VÀ DÁN NHÃN Hình 5. Qui trình điểu chế hỗn dịch ở quy mô sản xuất nhỏ 4.1.3. Phương pháp điều chế hỗn dịch IBUPROFEN Công Thức:

 Nhóm 5

Trang 10

Báo cáo Hóa lý dược Công thức của 1 đơn vị phân liều Ibuprofen

100mg

Saccharose

2g

Sorbitol

0,5g

Glycerol

0,1g

Gôm xanthan

7.5mg

Acid citric

5mg

Chất bảo quản

5mg

Dinatri edelat

5mg

Vanillin

1mg

Tween 80

0,015mg

Nước tinh khiết

5ml

Công thức một đơn vị sản phẩm Ibuprofen

2g

Saccharose

40g

Sorbitol

10g

Glycerol

2g

Gôm xanthan

0,15g

Acid citric

0,1g

Chất bảo quản

0,1g

Dinatri edelat

0,1g

Vanillin

0,02g

Tween 80

0,3g

Nước tinh khiết

vđ

100ml

TỪ CÔNG THỨC CỦA 1 ĐƠN VỊ PHÂN LIỀU SAO RA CÔNG THỨC CỦA 1 SẢN PHẨM 

Dạng bào chế: hỗn dịch uống



Phương pháp điều chế: phân tán cơ học

 Nhóm 5

Trang 11

Báo cáo Hóa lý dược 

Tính chất nguyên liệu:

-

IBUPROFEN: Ibuprofen là chỉ có rất ít hòa tan trong nước, ít hơn 1 mg

ibuprofen hòa tan trong 1 ml nước (<1 mg / ml), tồn tại ở dạng bột kết tinh không màu, có mùi đặc biệt, dễ tan trong aceton, dicloromethan, methanol và ether. Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm. -

Saccharose: màu trắng hay không màu, không mùi, có vai trò điều vị, làm tăng

độ nhớt. -

Sorbitol lỏng: trong, không màu, có vai trò điều vị, ngăn ngừa sự kết tinh đường

ở nắp chai, giúp chế phẩm ổn định. -

Natri benzoat: có hoạt tính kháng khuẩn tốt ở môi trương acid

-

Acid citric: Điều chỉnh pH về môi trường acid để Ibuprofen không tan.

--> điều chế được dạng hỗn dịch. -

Dinatri edetat: Tạo phức chelat, chống oxi hóa

-

Vanillin: tạo mùi.

-

Tween 80: Chất gây thấm cho ibuprofen.



ĐIỀU CHẾ

Chuẩn bị dụng cụ: - Ống đong 10ml -50ml -100ml

2 cái

- Cốc có mỏ 100ml

5 cái

- Chai thành phẩm

1 cái

- Đũa thủy tinh - ống nhỏ giọt nhựa

1 cái

- Bộ cối chày

1 cái

- Cân đĩa nhỏ

1 cái

Chuẩn bị hóa chất: Ibuprofen, Saccharose, Sorbitol, Glycerol, Gôm xanthan, Acid citric, Chất bảo quản, Dinatri edelat, Vanillin, Tween 80. Tiến hành - Xử lý dụng cụ, tiệt trùng cối chày bằng cồn cao độ - Đánh dấu thể tích chai - Cân Ibuprofen trên giấy cho vào cối sứ, nghiền mịn Nghiền Khô: nghiền mịn Ibuprofen.  Nhóm 5

Trang 12

Báo cáo Hóa lý dược Nghiền ướt: Cân tween 80 trên mặt kính đồng hồ, cân thêm vào mặt kính 2 g ibuprofen, vét hết vào cối, thêm 1 ít nước nóng, nghiền kĩ khối nhão A. Tạo Hỗn dịch + Trộn Glycerol với gôm xanthan và lượng nước vừa đủ để trương nở hoàn toàn. (dung dịch 1). + Hòa tan Saccharose, Acid citric, Dinatri edetate vào một lượng nước vừa đủ (dung dịch 2). + Hòa tan Natri benzoat trong 5ml nước tinh khiết, sau đó cho từ từ vào dung dịch 2. + Trộn dung dịch 1 với dung dịch 2 sau đó thêm toàn bộ lượng sorbitol vào, khuấy đều. + Cho từ từ dung dịch B vào cối A, vừa cho vừa phân tán đều. + Thêm vanillin 20%. Khuấy đều. + Bổ sung nước cất vừa đủ 100ml. Khuấy đều. 

Đóng chai - Dán nhãn thành phẩm

Tính Chất Chế Phẩm: + Hỗn dịch uống. + Mùi thơm dễ chịu Công Dụng: + Giảm đau, hạ sốt + Nhóm chống viêm không steroid 

Cách Dùng:

-

Liều cho trẻ bị sốt: Lớn hơn 6 tháng tuổi – 12 tuổi:

+ Dùng 5 mg/kg/liều nếu nhiệt độ thấp hơn 39,2 độ C, uống mỗi 6-8 giờ khi cần thiết. + Dùng 10 mg / kg / liều cho nhiệt độ lớn hơn hoặc bằng 39,2 độ C, uống mỗi 6-8 giờ khi cần thiết. -

Liều cho trẻ bị Đau:

Trẻ sơ sinh và Trẻ em: uống 4-10 mg / kg mỗi 6-8 giờ khi cần thiết. Liều tối đa hàng ngày được khuyến cáo là 40 mg / kg.

 Nhóm 5

Trang 13

Báo cáo Hóa lý dược -

Liều cho trẻ bị Viêm khớp dạng thấp từ 6 tháng đến 12 tuổi: Thông thường:

dùng 30-40 mg / kg / ngày chia làm 3-4 liều; bắt đầu với mức liều lượng thấp và tăng liều từ từ; bệnh nhân bị bệnh nhẹ có thể được điều trị với 20 mg / kg / ngày; 

Bảo Quản:

- Nơi thoáng mát, tránh ánh sáng. - Lắc kỹ trước khi dùng. - Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng. 

Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm hỗn dịch Ibuprofen:

- Theo Chuyên luận Ibuprofen Oral Suspension trong dược điển Mỹ sản phẩm phải đat các tiêu chuẩn sau - Sự phân tán: Không ít hơn 80 % hoạt chất trên nhãn được phân tán trong 60 phút theo phép thử trong chuyên luận “Ibuprofen Oral Suspension”. - pH: pH của sản phẩm phải nằm trong khoảng 3.6 - 4.6. - Độ đồng điều về hàm lượng: Thử đầu tiên trên 10 đơn vị sản phẩm, sai lệch giữa hàm lượng trung bình và hàm lượng đối chiếu không quá 15%. Nếu hơn, thử tiếp với 20 đơn vị ngẫu nhiên kế tiếp. Chế phẩm đạt yêu cầu về hàm lượng khi sai lệch giữa hàm lượng trung bình và hàm lượng tối thiểu không quá 15% và không có một đơn vị sản phẩm nào có hàm lượng lớn hơn 1.25M và nhỏ hơn 0.75M với M là hàm lượng đối chiếu. - Thể tích của sản phẩm: theo chuyên luận “DELIVERABLE VOLUME”. - Giới hạn các tạp chất liên quan: Không quá 0.25%. - Định lượng: Không ít hơn 90% và không lớn hơn 110% hàm lượng ghi trên nhãn.

4.2 Phương pháp ngưng kết Nguyên tắc  Dược chất rắn không tan trong chất dẫn được tạo thành trong quá trình pha chế.  Hai chất phản ứng với nhau tạo tủa.  Thay đổi dung môi tạo tủa. Để thu dược hỗn dịch đạt chất lượng cần chú ý:

 Nhóm 5

Trang 14

Báo cáo Hóa lý dược  Trường hợp 1: dùng toàn bộ chất dẫn có trong công thức hoặc đơn thuốc, hòa tan riêng các dược chất sẽ tham gia phản ứng thành dung dịch loãng, phối hợp với nhau đồng thời khuấy trộn để thu được hỗn dịch mịn, đồng nhất.  Trường hợp 2: phải trộn dung dịch tạo tủa (cồn thuốc hay cao lỏng ) với siro hoặc dung dịch của một chất keo thân nước hoặc glycerin,... Rồi phối hợp từ từ từng ít một vào toàn bộ chất dẫn, vừa phối hợp vừa khuấy trộn đều. 4.3

Bột cốm pha hỗn dịch thuốc - Khái niệm: dạng thuốc rắn đã phân liều hoặc chưa phân liều được pha thành

hỗn dịch trước khi dùng. - Ưu điểm:  Tăng độ ổn định hóa học của dược chất, đặc biệt là kháng sinh.  Tăng độ ổn định lí hóa học của hệ.  Phân liều chính xác hơn. - Nhược điểm: Phải phân tán trong nước trước khi sử dụng.

5. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch 5.1. Tính thấm của dược chất rắn không tan - Hỗn dịch dễ hình thành và ổn định bền vững khi dược chất rắn không tan có bề mặt thấm chất dẫn . - Góc tiếp xúc giữa chất rắn và chất lỏng càng nhỏ thì chất lỏng càng dễ lan tỏa trên bề mặt chất rắn.

Góc tiếp xúc giữa pha lỏng và pha rắn:  Nhóm 5

Trang 15

Báo cáo Hóa lý dược  Bằng 0o khi chất lỏng thấm hoàn toàn trên bề mặt hoạt chất rắn  Bằng 180o khi chất lỏng không thấm hoàn toàn trên mặt hoạt chất rắn. - Góc tiếp xúc của một chất lỏng đối với một chất rắn phụ thuộc vào sức căng ở bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha rắn – lỏng. Sức căng lên bề mặt càng lớn, góc tiếp xúc càng lớn, hoạt chất rắn khó thấm chất lỏng và ngược lại. Làm giảm sức căng bề mặt này sẽ làm cho hoạt chất rắn dễ thấm chất lỏng. - Dược chất rắn không tan đem chế hỗn dịch được chia 2 loại: thân chất dẫn và sơ chất dẫn .  Thân nước : Bismuth sub nitrat, kẽm oxyd , tinh bột ....  Sơ nước : terpin hydrat, cloramphenicol stearat, mentol, long não , lưu huỳnh Để giúp cho dược chất sơ chất dẫn thành thân chất dẫn thì dùng chất gây thấm - Một số chất gây thấm thường dùng:  Nhóm keo thân nước : Bảng 2. Một số tá dược keo thân nước Khoảng Tá dược

Tương tác, tương kỵ

pH thích hợp 3–9

- Thạch

4 -10

- Péctin

2 -9

Ion calci, nhôm, borax

- Propylen glycol alginat

3 -7

Kẽm oxyd, EtOH trên 10%

- Natri alginat

4 -10

Ion calci, magnesi

- Gôm adragant

3- 9

Ion calci, EtOh trên 10%

- Gôm xanthan

4 -10

Muối bismut và EtOH trên

10%

40%

- Dẫn chất cellulose:

 Nhóm 5

Không tan trong EtOH trên

- Gôm arabic

+ CMC, Na CMC

3- 10

+ Avicel

3- 10

+ HEC, HPC, HPMC

2 -10

Borax và diện hoạt cation

Trang 16

Báo cáo Hóa lý dược Tanin, diện hoạt cation, dung dịch muối nồng độ cao Không tan trong EtOH trên 10%  Nhóm chất diện hoạt : + Làm giảm sức căng bề mặt và góc tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường lỏng, do đó cải thiện được tính thấm của dược chất. + Thường dùng các chất không ion hóa với HLB trong khoảng 7 - 10. Nồng độ sử dụng: 0,05 – 0,5%. + Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng (trừ poloxamer), vì vậy cần chọn lựa cho phù hợp với dạng thuốc. Bảng 3. Một số chất diện hoạt Sức căn bề mặt Chất diện hoạt

HLB

(dyn/cm²) dd

Đặc tính, sử dụng

0,1% nước Anion : - Natri docusat

>24

41

Vị đắng, tạo bọt

- Natri laurylsulfat

40

43

Vị đắng, tạo bọt

- Polysorbat 65

10,5

33

Vị đắng

- Octoxynol -9

12,2

30

Vị đắng

- Nonoxynol -10

13,2

29

Vị đắng

- Polysorbat 60

14,9

44

Vị đắng

- Polysorbat 80

15,0

42

Vị đắng, sử dụng rộng

- Polysorbat 40

15,6

41

Vị đắng, độc tính thấp

- Poloxamer 235

16

42

Không đắng, độc tính thấp

- Polysorbat 20

16,7

37

Vị đắng

- Poloxamer 188

29

50

Tạo bọt

Cation:

 Nhóm chất rắn vô cơ hạt mịn  Nhóm 5

Trang 17

Báo cáo Hóa lý dược Bảng 4. Một số tá dược vô cơ hạt mịn Khoảng PH

Tá Dược

thích hợp

- Bentonit (nhôm – silicat keo)

3 – 10

- Hectorit (Mg–nhôm silicat keo)

3 -10

- Sepiolti (Magnesi silicat)

3 -10

5.2

Tương tác, tương kỵ

Ion calci và cation đa hóa trị

Sự sa lắng các tiểu phân trong hỗn dịch

Theo thời gian bảo quản, các tiểu phân có trọng lượng lớn chịu tác động của trọng trường dẫn đến hiện tượng sa lắng xuống đáy chai, lọ. Trong hỗn dịch, sức cản của môi trường tỉ lệ với tốc độ sa lắng của các tiểu phân. Trong khoảng thời gian ngắn, tốc độ sa lắng của các tiểu phân không đổi: 𝑣=

2𝑎2 . (d − 𝑑0 ). 𝑔 9𝜂

Trong đó: d: tỷ trọng tiểu phân pha phân tán 𝑑0 : tỷ trọng môi trường phân tán a: kích thước tiểu phân 𝜂: độ nhớt môi trường g: gia tốc trọng trường Muốn làm giảm tốc độ sa lắng, người ta tăng độ nhớt môi trường và giảm nhỏ kích thước tiểu phân. 5.3

Các tiểu phân tập hợp

Khi sa lắng, tiểu phân có 2 trạng thái tập hợp:  Trạng thái đóng bánh.  Trạng thái kết bông, xốp.

 Nhóm 5

Trang 18

Báo cáo Hóa lý dược

(a)

(b)

Hình 6. Trạng thái đóng bánh (a) và sự kết bông xốp (b) trong hỗn dịch Bảng 5 :Các tính chất đặc trưng của dỗn dịch tùy theo trạng thái tập hợp Kiểu tập hợp của các tiểu phân

Kết tụ từng đám Kết tụ tiểu phân có

Thể tích sa lắng Tốc độ sa lắng

ở trạng thái cân bằng

Khả năng phân tán trở lại Kém, có thể đóng

Không đồng nhất

Thấp, ít vón cục

Rất cao

Rất cao

Tốt

Cao

Cao

Tốt

Trung bình

Trung bình

Kém

Thấp

Thấp

Kém

Không đồng nhất

Thấp, xếp tầng

bánh

liên kết rất yếu Kết tụ tiểu phân có liên kết yếu Kết tụ tiểu phân có liên kết dưới trung bình Kết tụ tiểu phân có liên kết trung bình Tiểu phân phân tán riêng rẽ

Kém và khó phân tán trở lại

Các biện pháp nâng cao trạng thái bền vững của hỗn dịch:  Giảm sự chệnh lệch tỷ trọng giữa hai pha, giảm kích thước tiểu phân, tằn độ nhớt môi trường.  Nhóm 5

Trang 19

Báo cáo Hóa lý dược  Cần chop ha phân tán ở dạng kết tinh bền, dạng vi tinh thể. Dùng polymer hòa tan tạo màng bảo vệ tiểu phân hạn chế sự kết tinh tiếp tục diễn ra.  Sử dụng các chất HĐBM để tạo khối sa lắng tới xốp của các tiểu phân.  Tránh kết dính tiểu phân vào thành chai lọ bằng cách sử dụng chất diện hoạt phù hợp. 5.4

Sự kết tinh

5.5

Sự kết dính tiểu phân lên thành bao bì, chai lọ

5.6

Các chất tăng độ ổn định



Các chất gây thấm thường dùng có HLB từ 7 – 10 và lớn hơn 10. Có thể sử dụng các chất như: natri docusate, natri laurin sulfat, …



Các chất gây phân tán thường dùng như lecithin và chất dẫn của nó.



Các chất tạo sự kết tụ tơi xốp thường dùng là các polymer tan trong nước phân ly và tích điện, kết hợp các điều kiện pH đệm, …



Các chất làm tăng độ nhớt như: các dẫn chất của cellulose, các loại gôm, gelatin, povidon, …

6. Ưu - Nhược Điểm 6.1. Ưu Điểm  Có thể điều chế được dạng thuốc lỏng từ các dược chất không tan hoặc rất ít tan thích hợp cho nhiều đường dùng khác nhau (nhỏ mắt, tiêm, uống).  Thích hợp với người già và trẻ em.  Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất pha thành dung dịch sẽ không bền vững, kích ứng, mùi vị khó chịu.  Cải thiện vị đắng khi pha hỗn dịch cho TE: Cloramphenicol palmitat, Erythromycin.  Tăng độ ổn định dươc chất ( clotetracyclin, oxytetracyclin )  Kéo dài được tác dụng của thuốc: Insulin – kẽm, insulin- protamin  Thuốc dùng tại chỗ dạng hỗn dịch (sát khuẩn, săn se) sẽ hạn chế hấp thu vào máu gây độc: như muối chì dùng ở dạng hỗn dịch ít độc. 6.2. Nhược điểm

 Nhóm 5

Trang 20

Báo cáo Hóa lý dược  Hệ phân tán dị thể thường không bền: tiểu phân dược chất rắn có xu hướng tích tụ và lắng đọng, vì vậy trên sản phẩm ghi dòng chữ: “LẮC KỸ TRƯỚC KHI DÙNG”.  Khó bào chế, khó ổn định. 

Khó đảm bảo liều lượng chính xác do sự phân bố không đồng nhất của dược chất trong môi trường phân tán. Vì vậy hiện nay thường sản xuất dạng bột, cốm pha hỗn dịch đã phân liều đóng trong gói, túi hoặc lọ.

IV. NHŨ TƯƠNG 1. Khái niệm Nhũ tương là một hệ phân tán vi dị thể gồm 2 pha lỏng không đồng tan vào nhau, trong đó một pha lỏng gọi là pha phân tán được phân tán đồng nhất dưới dạng giọt mịn trong một pha lỏng khác gọi là môi trường phân tán. Theo DĐVN, nhũ tương thuốc gồm các dạng thuốc lỏng hoặc mềm để uống, tiêm, dùng ngoài; được điều chế bằng cách dùng tác dụng của các chất nhũ hóa thích hợp để trộn đều 2 chất lỏng không đồng tan được gọi một cách quy ước là dầu và nước. Dầu: dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, nhựa và chất không tan trong nước. Nước: nước cất, nước thơm, nước hãm, dung dịch nước của hoạt chất… Ví dụ:

2.

Đặc điểm 2.1

Về thành phần

2.1.1 Pha dầu Bao gồm các chất không phân cực tan trong dầu:  Nhóm 5

Trang 21

Báo cáo Hóa lý dược  Các dược chất tan trong dầu: bromoform, menthol, vitamin A, D, E…  Các chất phụ tan trong dầu: các chất chống oxy hóa như butyl hydroxy anisol (BHA), butyl hydroxytoluen (BHT), isopropyl galat, tocoferol. Các chất làm thơm như các tinh dầu…  Dầu thực vật, dầu parafin, vaselin, parafin, các alcol béo, acid béo, sáp… 2.1.2 Pha nước Bao gồm các chất phân cực là:  Các dược chất tan trong nước hay các dung môi phân cực.  Các chất bảo quản như nipagin với nồng độ từ 0,1 – 0,2%, nipasol với nồng độ từ 0,01 – 0,02%...dùng trong các nhũ tương thuốc uống. benzalkonium clorid với nồng độ 0,01% hoặc clocresol từ 0,1 – 0,2%...dùng trong các nhũ tương thuốc dùng ngoài. Đối với các nhũ tương chế với các loại dầu dễ bị oxy hóa có thể cho thêm các chất chống oxy hóa thích hợp.  Các chất làm ngọt, chất làm thơm, chất giữ ẩm…tan trong nước hay các dung môi phân cực.  Các chất lỏng phân cực như nước, ethanol, glycerin… 2.1.3 Chất nhũ hóa Chất nhũ hóa là chất trung gian đặc biệt giúp nhũ tương hình thành và có độ bền nhất định.

* Yêu cầu của chất nhũ hóa :

 Nhóm 5

Trang 22

Báo cáo Hóa lý dược - Có khả năng nhũ hóa mạnh với nhiều loại dược chất hay chất phụ thường gặp trong thuốc. - Bền, ít chịu tác động của các yếu tố như PH, nhiệt độ... - Không gây tương kỵ với các dược chất trong thuốc. - Không màu, không mùi, không có tác dụng dươc lí riêng. Bảng 6. Mốt số chất nhũ hóa NHŨ HÓA THIÊN NHIÊN NHŨ HÓA TỔNG HƠP/BÁN TỔNG HỢP *các diện hoạt: là những chất trong phân tử có 1 đầu thân dầu và 1 đầu thân nước *chất diện hoạt chia 4 nhóm: anion (thân nước *Hydratcarbon: gômarabic, mang điện tích âm), cation (thân nước mang gôm adragant. điện tích dương) lưỡng tính, không ion hóa *các saponin

(phần thân nước không mang điện).

*các protein

*chất nhũ hóa ổn định: PEG, các alcol

*các sterol

polyvinylic.

*các phospholipid

*dẫn chất cellulose *chất nhũ hóa rắn dạng hạt nhỏ *chất nhũ hóa tổng hợp/bán tổng hợp có độ bền vững cao hơn chất nhũ hóa thiên nhiên

* Các chất nhũ hóa ổn định  Các polyethylen glycol (PEG): là chất ổn định tốt đối với nhũ tương thuốc, nên hay được dùng làm chất gây thấm trong bào chế các dạng hỗn dịch thuốc.  Các alcol polyvinylic: Dung dịch trong nước có sức căng bề mặt thấp, pH gần trung tính và độ nhớt thay đổi phụ thuộc vào nồng độ, dùng làm chất gây thấm và chất nhũ hóa trong bào chế các hỗn dịch và nhũ tương thuốc uống, tiêm và dùng ngoài, thuốc nhỏ mắt.  Nhóm 5

Trang 23

Báo cáo Hóa lý dược * Các dẫn chất của cellulose  Có nhiều tính chất giống với các chất keo thiên nhiên nhưng có ưu điểm: tinh khiết, bền vững, ít bị tác dụng của vi khuẩn, nấm mốc, ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ nên có thể tiệt khuẩn mà không bị hỏng.  Dùng làm chất nhũ hóa gây thấm trong bào chế nhũ tương và hỗn dịch thuốc uống, tiêm hay dùng ngoài làm tá dược trong thuốc viên, thuốc mỡ (kể cả thuốc mỡ tra mắt).  Đều tan trong nước tạo ra dịch keo, có pH gần trung tính, có độ nhớt tùy theo loại dần chất và nồng độ của nó trong dung dịch. Một số chất thường dùng: methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, natri carboxymethyl cellulose, carboxy polymethylen (carbopol)… * Các chất nhũ hóa rắn ở dạng hạt nhỏ  Là chất rắn dưới dạng bột rất mịn, không tan trong nước và dầu, có tác dụng nhũ hóa, kích thước của các tiểu phân bột phải bé hơn rất nhiều lần kích thước các tiểu phân pha phân tán của nhũ tương.  Loại chất nào dễ thấm nước hơn dầu sẽ cho nhũ tương D/N, dễ thấm dầu hơn nước sẽ cho nhũ tương N/D. Những chất khả năng thấm nước và dầu như nhau thì nếu trộn chất nhũ hóa với pha nào trước thì pha đó sẽ là môi trường phân tán của nhũ tương. Một số chất thường dùng là bentonit, magnesi nhôm silicat (Veegum), hectorit Trong các nhũ tương thuốc:  Pha Dầu: bao gồm tất cả các dược chất và chất dẫn hoặc tá dược không phân cực hoặc rất ít phân cực như các loại dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, nhựa, các dược chất hòa tan được trong dầu…  Pha Nước: bao gồm các chất lỏng phân cực như nước thơm, nước sắc, nước hãm, ethanol, glycerin…và các dược chất hoặc chất phụ dễ hòa tan trong các chất lỏng trên.

 Nhóm 5

Trang 24

Báo cáo Hóa lý dược  Chất nhũ hóa: trong đa số các trường hợp, để giúp cho nhũ tương hình thành và có độ bền nhất định thường cần đến những chất trung gian đặc biệt được gọi là chất nhũ hóa. Khi nồng độ pha phân tán < 0,2% có thể không dùng chất nhũ hóa; từ 0,2 – 2% có thể ổn định bằng cách tăng độ nhớt; > 2% phải dùng chất nhũ hóa thì nhũ tương mới bền. 2.2 Về hình thái cảm quan Các kiểu nhũ tương đơn giản gồm 2 pha. Tùy theo môi trường phân tán là nước hay dầu có 2 kiểu được gọi quy ước là: + Nhũ tương dầu trong nước viết là D/N (O/W hoặc H/E). + Nhũ tương nước trong dầu viết N/D (W/O hoặc E/H). Nhũ tương kép được điều chế bằng cách phân tán một nhũ tương vào trong một môi trường phân tán khác.Ví dụ: nhũ tương D/N/D có thể xem là một nhũ tương N/D mà bản thân các giọt nước đã chứa cá giọt dầu nhỏ hơn trong đó. Kiểu nhũ tương được hình thành phụ thuộc chủ yếu vào độ tan tương đối trong các pha của chất nhũ hóa. Theo quy tắc Bancroft, chất nhũ hóa tan trong pha nào thì pha đó

 Nhóm 5

Trang 25

Báo cáo Hóa lý dược sẽ trở thành tướng ngoại. Như vậy, các polymer thân nước và các chất diện hoạt thân nước tạo nhũ tương D/N, các chất diện hoạt thân dầu tạo nhũ tương N/D.

Hình 7. Các kiểu nhũ tương

3.

Phân loại 3.1

Theo kiểu nhũ tương

 Nhũ tương thuốc kiểu D/N: pha phân tán là pha dầu và môi trường phân tán là pha nước.  Nhũ tương kiểu N/D: pha phân tán là pha nước và môi trường phân tán là pha dầu.  Nhũ tương kép N/D/N: pha phân tán là một nhũ tương N/D và môi trường phân tán là nước. Để nhận biết kiểu nhũ tương, có thể xác định bằng các phương pháp: + Pha loãng + Nhuộm màu + Đo độ dẫn điện 3.2

Theo nguồn gốc

 Nhũ tương thiên nhiên: sản phẩm có sẵn trong thiên nhiên dưới dạng nhũ tương (sữa, lòng đỏ trứng) và các nhũ tương chế từ các hạt có dầu như hạnh nhân, lạc, bí...  Nhóm 5

Trang 26

Báo cáo Hóa lý dược  Nhũ tương nhân tạo: là được điều chế bằng cách dùng chất nhũ hóa thích hợp để phối hợp hai pha dầu và nước thành nhũ tương. 3.3

Theo nồng độ pha phân tán



Nhũ tương loãng: có nồng độ pha phân tán < 2%.



Nhũ tương đặc: có nồng độ pha phân tán > 2%. Đa số các nhũ tương thuốc

là nhũ tương đặc có nồng độ pha phân tán 10 – 50%. Về lý thuyết, pha phân tán có thể chiếm tỷ lệ lên đến 74% thể tích đối với nhũ tương D/N nếu chọn được chất nhũ hóa thích hợp. 3.4 

Theo kích thước pha phân tán Vi nhũ tương: có kích thước các tiểu phân phân tán nhỏ gần bằng tiêu phân

keo (khoảng 10 – 100 nm) nên nhìn bề ngoài, vi nhũ tương trong suốt hay trong mờ. 

Nhũ tương mịn: có các tiểu phân pha phân tán cỡ 0,5 – 1 µm.



Nhũ tương thô: có các tiểu phân có kích thước từ vài micromet trở lên.

3.5 

Theo đường sử dụng Nhũ tương tiêm, truyền: dùng 2 kiểu nhũ tương D/N và N/D. Tiêm tĩnh mạch

chỉ dùng kiểu nhũ tương D/N. Truyền tĩnh mạch với liều lớn các nhũ tương cung cấp năng lượng phải là kiểu nhũ tương D/N. Không được tiêm nhũ tương thuốc trực tiếp vào cột sống bất kể nhũ tương đó là D/N hay N/D. 

Nhũ tương uống: chỉ uống các nhũ tương kiểu D/N (nhũ tương N/D có mùi

vị khó chịu rất khó uống). 

Nhũ tương dùng ngoài: dùng để xoa, bôi, đặt lên da và niêm mạc được dùng

cả 2 kiểu D/N và N/D. Nhũ tương D/N dễ rửa sạch và không gây bẩn quần áo hơn

4 Phương pháp điều chế nhũ tương 4.1

Phương pháp keo ướt (Thêm pha nội vào pha ngoại)

Là phương pháp hòa tan chất nhũ hóa vào trong pha ngoại, thêm dần từng lượng nhỏ pha nội vào pha ngoại vừa đủ, đồng thời tác dụng lực gây phân tán mạnh để tạo  Nhóm 5

Trang 27

Báo cáo Hóa lý dược thành nhũ tương đậm đặc, thêm dần từng lượng nhỏ pha ngoại còn lại, trộn đều để pha loãng nhũ tương đậm đặc. Ví Dụ: Dầu:

500 ml

Gelatin A:

8g

Acid tartric:

0,6 g

Chất tạo mùi:

vừa đủ

Ethanol:

60 ml

Nước tinh khiết (vừa đủ):

100 ml

Điều Chế: cho gelatin và acid tartric vào khoảng 300 ml nước, để yên vài phút, đun nóng đến khi gelatin hòa tan hoàn toàn, sau đó nâng nhiệt độ hỗn hợp đến 980C và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 20 phút. Để nguội đến 500C thêm chất tạo mùi, cồn và nước để điều chỉnh đến 500 ml. Thêm dầu, phân tán thành nhũ tương đồng nhất. Điều chỉnh thể tích, có thể chuyển qua máy đồng nhất hóa hoặc máy xay keo để xử lý cho đến khi đạt yêu cầu. Nhũ tương này cũng có thể được điều chế bằng các thiết bị phân tán và khuấy trộn thông thường. 4.2

Phương pháp keo khô (Thêm pha ngoại vào pha nội )

Là phương pháp nghiền mịn chất nhũ hóa trộn đều với pha nội, thêm một lượng pha ngoại vừa đủ, dùng lực phân tán mạnh để tạo ra nhũ tương đậm đặc, thêm dần từng lượng nhỏ pha ngoại còn lại, trộn đều để pha loãng nhũ tương đậm đặc. Ví dụ: Điều chế “Nhũ tương dầu khoáng”

 Nhóm 5

Dầu khoáng:

500 ml

Gôm arabic (bột rất mịn):

125 g

Siro:

100 ml

Vanilin :

40 g

Ethanol:

60 ml Trang 28

Báo cáo Hóa lý dược Nước tinh khiết (vừa đủ):

1000 ml

Điều chế: Trộn đều dầu khoáng và gôm arabic trong cối khô, thêm 250 ml nước và đánh nhanh (một chiều) cho đến khi thu được nhũ tương đậm đặc. Thêm từ từ từng lượng nhỏ (vừa thêm vừa khuấy) một hỗn hợp gồm siro, 50ml nước và cồn vanilin vào. Thêm nước để điều chỉnh thể tích. Trộn đều hoặc chuyển qua máy đồng hóa. 4.3

Các phương pháp đặc biệt

4.3.1

Trộn lẫn 2 pha sau khi đun nóng

Phương pháp này áp dụng trong hai trường hợp: trong công thức có sáp hoặc các chất cần thiết đun chảy. Nguyên tắc: Thành phần thân dầu, dầu và sáp được đun chảy thành hỗn hợp đồng nhất thành phần tan trong nước được hòa tan và đun nóng ở nhiệt độ cao hơn một ít so với pha dầu (3 – 5oC). Trộn đều 2 pha và phân tán cho đến khi nguội. Để thuận tiện, nhưng không bắt buộc, pha nước được đổ vào pha dầu. Phương pháp này thường dùng điều chế nhũ tương có thể đặc như các thuốc mỡ hay kem bôi da. Ví dụ Kali hydroxid:

0,75 g

Acid stearic:

15 g

Glycerin:

5g

Chất thơm:

vừa đủ

Chất bảo quản:

vừa đủ

Nước cất (vừa đủ):

100 g

Đun nóng để giảm độ nhớt 2 pha khi phân tán. Áp dụng khi điều chế các nhũ tương có thể chất đặc như trường hợp điều chế nhũ tương dầu hạt bông có kết

 Nhóm 5

Trang 29

Báo cáo Hóa lý dược hợp với dược chất rắn là sulfadiazin tạo sản phẩm có thể chất đặc có cấu trúc hỗn nhũ tương. Phương pháp xà phòng hóa trực tiếp

4.3.2

Áp dụng khi chất nhũ hóa là xà phòng được tạo ra trực tiếp trong quá trình phân tán. Xà phòng hóa tạo ra chủ yếu do các phản ứng hóa học xảy ra trên bề mặt phân cách pha do các acid béo tan trong tướng dầu và kiềm tan trong tướng nước. Tùy theo bản chất của xà phòng tạo ra mà có thể thu được nhũ tương kiểu D/N hay N/D. Ví dụ Dầu lạc thô:

20 g

Nước vôi nhì:

20 g

Phương pháp tạo xà phòng thường cho nhũ tương rất bền vững và kích thước của tiểu phân phân tán thường rất bé do nhũ hóa được tạo ra tập trung rất nhanh trên bề mặt phân cách trong khi ở các phương pháp khác để đạt điều này cần qua quá trình phân tán. 4.3.3

Phương pháp dùng dung môi chung

Áp dụng khi có một dung môi vừa hòa tan tướng nội, chất nhũ hóa, vừa đồng tan với tướng ngoại và không có tác dụng dược lý riêng. Phương pháp này hạn chế vì khó tìm được 1 loại dung môi phổ biến đạt các yêu cầu như trên. Nguyên tắc: dung môi hòa tan tướng nội và chất nhũ hóa thành dung dịch. Cho từng ít một dung dịch vào pha ngoại và phân tán mạnh tạo ra những tiểu phân của pha nội được bao lại bởi chất nhũ hóa. Vi dụ Créosot:  Nhóm 5

33 g Trang 30

Báo cáo Hóa lý dược Lecithin:

2g

Nước cất (vừa đủ):

100 g

Créosot, lecithin dễ tan trong ethanol 90% và ethanol lại hỗn hòa tan trong nước. Dùng 10g ethanol hòa tan Créosot và lecithin trong lọ. Sau đó cho từng lượng nhỏ dung dịch trên vào nước. Lắc mạnh tạo nhũ tương. 4.3.4

Nhũ hóa các tinh dầu vàc các chất dễ bay hơi

Tinh dầu hoặc các chất dễ bay hơi thường có độ nhớt thấp, có thể được nhũ hóa bằng cách lắc các thành phần trong lọ có nắp (Briggs’method hay bottle method, phương pháp của Briggs hay phương pháp lắc chai). Briggs cho rằng lắc gián đoạn (để yên 30 giây) tốt hơn là lắc liên tục vì khi đó có đủ thời gian cho sự hấp phụ và định hướng các chất nhũ hóa trên bề mặt tiếp xúc trước khi các tiểu phân bị phân chia bởi lần lắc tiếp theo.

5. Đóng gói và bảo quản Nhũ tương thuốc tương đối khó bảo quản vì để lâu dễ bị tách lớp, ôi khét, nấm mốc phát triển. Ngoại trừ nhũ tương thuốc tiêm được bảo quản theo chế độ riêng, các nhũ tương thuốc uống, dùng ngoài được bảo quản trong chai lọ sạch khô, nút kín để nơi mát, nhiệt độ ít thay đổi. Nhiệt tăng thúc đẩy sự oxy hóa các chất béo, nhiệt độ giảm làm kết tinh nước và dẫn đến tách lớp. Các chất bảo quản được sử dụng như các alcol, glycerin nồng độ 10 – 20%; nipagin hoặc nipagin và nipazol 0,1 – 0,2% cho các nhũ tương dùng trong; benzalkonium clorid 0,01%, clocresol 0,1 – 0,2 % cho các nhũ tương dùng ngoài, chất chống oxy hóa như tocoferol 0,05 – 0,1%, BHT (butyl hydroxytoluen) 0,1% để ổn định pha dầu. Bao bì của nhũ tương có thể tích lớn hơn thể tích thuốc và trên nhãn phải ghi dòng chữ “Lắc trước khi dùng”.

 Nhóm 5

Trang 31

Báo cáo Hóa lý dược

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hình thành và bền vững của nhũ

6. tương. 6.1

Tính thấm của các dược chất không tan

Sự lên bông: sự liên kết yếu giữa các giọt chất lỏng pha phân tán nhưng vẫn ngăn cách nhau bởi một lớp mỏng của pha liên tục, nhũ tương có thể trở về trạng thái phân tán đều khi lắc. Sự lên bông có thể khơi mào cho sự kết dính. Sự nổi kem hay sự lắng cặn: các giọt của pha phân tán hay khối kết bông bị tách ra dưới ảnh hưởng của trọng lực tạo thành một lớp nhũ tương có nồng độ đậm đặc ở phía trên (sự nổi kem) hoặc phía dưới (sự lắng cặn). Sự kết dính: các giọt của pha phân tán kết dính thành giọt có kích thước lớn hơn giọt ban đầu và nếu tiếp tục sẽ dẫn đến sự tách pha. Nếu có sự kết dính, nhũ tương bị phá vỡ hoàn toàn và không hồi phục được. Ngoài các hiện tượng trên còn có hiện tượng đảo pha. Nguyên nhân của hiện tượng đảo pha thường là do sự tương tác của các thành phần trong công thức làm phá vỡ hoặc thay đổi tính chất của chất nhũ hóa. Hệ thức Stokes dùng để tính vận tốc tách ra của các tiểu phân phân tán, cho phép xác định một số yếu tố ảnh hưởng đến sự bền vững của nhũ tương. 2𝑟 2 (𝑑1 − 𝑑2 )𝑔 𝑉= 9𝜂 V: vận tốc tách ra của các tiểu phân pha phân tán (cm/s). r: bán kính của các giọt chất lỏng (cm). d1 – d2: hiệu số tỷ trọng giữa hai pha. η: độ nhớt của môi trường phân tán. g: gia tốc trọng trường (980 cm/s). Nhũ tương càng bền khi vận tốc tách lớp càng nhỏ.  Nhóm 5

Trang 32

Báo cáo Hóa lý dược 6.2

Ảnh hưởng do chênh lệch tỷ trọng của 2 pha

Nhũ tương càng bền khi sự chênh lệch tỷ trọng giữa 2 pha càng nhỏ. Giải quyết trong pha chế 

Tăng tỷ trọng của môi trường phân tán của nhũ tương D/N bằng cách thêm

vào môi trường phân tán các chất có tỷ trọng lớn hơn nước như kết hợp với các chất có tác dụng làm ngọt, làm tăng độ nhớt. Tuy nhiên, biện pháp này không làm tăng tỷ trọng được nhiều. 

Giảm tỷ trọng của pha phân tán của nhũ tương D/N khi pha phân tán có tỷ

trọng lớn như trường hợp của bromoform. Bromoform có tỷ trọng 2,8. Rất khó phân tán bromoform vào nước do sự chênh lệch tỷ trọng giữa hai pha quá lớn. Do đó, bromoform được hòa tan trong lượng dầu thích hợp để làm giảm tỷ trọng của pha dầu xuống. 6.3 Ảnh hưởng do kích thước tiểu phân của pha phân tán Nhũ tương bền khi kích thước tiểu phân của pha phân tán nhỏ. Khi tiểu phân có kích thước lớn, vận tốc tách lớp xảy ra nhanh hơn dẫn đến hiện tượng lắng cặn. 6.4 Ảnh hưởng do độ nhớt của môi trường phân tán 

Nhũ tương càng bền khi độ nhớt của môi trường phân tán càng lớn. Độ nhớt

lớn làm cho sự chuyển động của tiểu phân pha phân tán giảm xuống, sự va chạm giữa các tiểu phân và sự kết hợp thành giọt lớn hơn sẽ được giảm thiểu. 

Để làm tăng độ nhớt của pha ngoại khi pha chế các nhũ tương D/N thường

sử dụng các chất làm tăng độ nhớt như siro, glycerin, PEG, các gôm, thạch, dẫn chất, cellulose, các chất rắn dạng hạt rất nhỏ như bentonit,… 6.5 

Ảnh hưởng của sức căng liên bề mặt giữa 2 pha lỏng không đồng tan Khi phân tán để phân chia một pha lỏng thành các tiểu phân có kích thước

nhỏ trong môi trường không đồng tan làm cho diện tích bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha tăng lên, năng lượng tự do bề mặt của hệ thống cũng tăng tương ứng theo.  Nhóm 5

Trang 33

Báo cáo Hóa lý dược  = .S Trong đó: : năng lượng bề mặt tự do (N.m) : Sức căng liên bề mặt (N/m) S: diện tích liên bề mặt (m2) 

Sự tăng năng lượng tự do bề mặt làm tăng tính bất ổn định về mặt động học

của hệ phân tán. Để đạt được trạng thái bền hệ cần có năng lượng tự do tối thiểu do đó cân bằng của hệ sẽ đạt được khi =0. Theo phương trình trên điều này có thể đạt được bằng cách giảm sức căng liên bề mặt () hoặc giảm diện tích tiếp xúc bề mặt (S). Để giảm diện tích bề mặt, các giọt có khuynh hướng co lại thành hình cầu và khi gần nhau, các giọt chất lỏng có khuynh hướng kết tụ lại để giảm diện tích bề mặt trong khi sức căng bề mặt không thay đổi. Sự kết tụ sẽ tiếp tục xảy ra cho đến khi diện tích tiếp xúc bề mặt giữa 2 pha thu lại như ban đầu, dẫn đến sự tách pha hoàn toàn. Vì vậy để nhũ tương được bền vững ở mức độ phân tán đạt được, phải làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc giữa 2 pha bằng tác dụng của các chất nhũ hóa. 6.6 Ảnh hưởng do tỉ lệ của pha phân tán Nhũ tương càng bền khi nồng độ của pha phân tán càng nhỏ. Ví dụ nhũ tương điều chế với 0,2 ml dầu trong 1000 ml nước sẽ bền hơn nhũ tương điều chế với 2 ml dầu trong 1000 ml nước. 6.7 Ảnh hưởng của chuyển động Brown Chyển động Brown là kết quả lực đẩy của các phân tử môi trường phân tán trên những tiểu phân của pha phân tán. Chuyển động này làm thay đổi hướng chuyển động bình thường các tiểu phân (quá trình xích lại gần nhau của các tiểu phân để đạt tới cân bằng) làm các tiểu phân này rời xa những vị trí tự nhiên trong cân bằng, chống lại khuynh hướng kết hợp lại, do đó giúp nhũ tương ổn định hơn.  Nhóm 5

Trang 34

Báo cáo Hóa lý dược 6.8 Ảnh hưởng của chất nhũ hóa Chất nhũ hóa vừa giúp phân tán để tạo thành nhũ tương ở giai đoạn bào chế, vừa giúp cho nhũ tương ổn định trong suốt quá trình bảo quản. 6.9 Ảnh hưởng do thời gian phân tán và cường độ của lực gây phân tán  Cần xác định thời gian tối ưu cho quá trình nhũ hóa (thường nằm trong khoảng 1-5 phút).  Trong điều kiện bình thường, kích thước các tiểu phân phân tán giảm đi rất nhanh trong những giây ban đầu và dần đạt đến giá trị tới hạn sau 1 – 5 phút. Trong giai đoạn này, sự phân tán chiếm ưu thế, sau đó là giai đoạn cân bằng giữa quá trình phân tán và quá trình ngưng tụ. Nếu vượt quá thời gian tối ưu thì sự tiêu hao năng lượng không cần thiết và chất lượng nhũ tương cũng không tốt hơn.  Cường độ lực gây phân tán càng lớn thì nhũ tương càng dễ hình thành trong thời gian ngắn. 6.10

Ảnh hưởng của nhiệt độ, pH và các chất điện giải

 Nhiệt độ tăng làm giảm sức căng liên bề mặt và độ nhớt, tạo điều kiện cho sự nhũ hóa nhanh hơn và dễ hơn. Nhiệt độ quá cao hoặc quá thấp sẽ đưa đến sự ngưng tụ các tiểu phân làm giảm chất lượng của nhũ tương.  Mỗi chất nhũ hóa ổn định trong một khoảng pH thích hợp, do đó cần chú ý đến pH của chế phẩm hoặc thay đổi chất nhũ hóa.  Các chất điện giải nồng độ cao có thể làm tách lớp nhũ tương trong khi điều chế hay trong thời gian bảo quản.

7. Cơ chế nhũ hóa của chất nhũ hóa và nguyên nhân không thành công khi điểu chế nhũ tương 7.1 Cơ chế nhũ hóa Chất nhũ hóa có thể là chất diện hoạt, chất cao phân tử,… hoặc thể rắn bột mịn, hoặc tạo ra tức thời khi phối hợp hai pha. Cơ chế nhũ hóa chung như sau:  Nhóm 5

Trang 35

Báo cáo Hóa lý dược 

Tập trung lên bề mặt tiếp xúc giữa hai pha, tạo lớp áo bảo vệ tiểu phân pha

phân tán, có độ bền cơ học, có tính ái lực tốt với môi trường phân tán và có thể tích điện. 

Lớp áo bảo vệ hình thành có tác dụng dễ phân tán các tiểu phân vào môi

trường và làm bền trạng thái tập hợp. Tùy theo loại chất nhũ hóa mà chúng có những cơ chế riêng biệt:  Chất nhũ hóa loại bột mịn không tan thân với cả hai môi trường thì có hai cơ chế như trên.  Đối với chất diện hoạt có tác dụng giảm sức căng bề mặt tiếp xúc hai pha. Chỉ số HLB được chọn thích hợp với kiểu nhũ tương D/N hoặc N/D.  Đối vơi chất cao phân tử có tác dụng tăng độ nhớt của môi trường.  Đối với chất nhũ hóa không có sẵn chỉ được tạo ra trên bề mặt phân cách hai pha cho hiệu quả bề mặt cao hơn chất nhũ hóa có sẵn. 7.2

Nguyên nhân không thành công khi điểu chế nhũ tương

Có thể nêu ra một số nguyên nhân như sau:  Chọn chất nhũ hóa không phù hợp.  Lượng chất nhũ hóa sử dụng không đủ.  Nhiệt độ diều chế nhũ tương và nhiệt độ bảo quản không thích hợp.  Có tác động của chất điện ly gây ra sự giảm 𝜑0 và ζ của tiểu phân pha phân tán .  Độ nhớt của hệ thấp.  Tỷ lệ hai pha không thích hợp.  Điều kiện bao bì, chất bảo quản không phù hợp.  Pha dầu bị biến tính, ôi khét.  Pha nước có sự tạo gel.  Có sự chệnh lệch lớn về tỷ trọng giữa hai pha.  Nhóm 5

Trang 36

Báo cáo Hóa lý dược  Phương pháp điều chế không phù hợp.

8. Ưu - Nhược Điểm 8.1 

Ưu điểm Phối hợp dễ dàng các dược chất lỏng không đồng tan hoặc các dược chất rắn

chỉ tan trong một loại dung môi. 

Làm cho dược chất phát huy tốt hơn tác dụng điều trị vì dưới dạng nhũ tương,

dược chất thường đạt độ phân tán cao và đồng nhất, khi sử dụng sẽ có diện tích tiếp xúc lớn với các tổ chức của cơ thể. 

Đối với thuốc uống nhũ tương kiểu D/N, cho phép phối hợp các chất thân

nước với các dược chất không tan trong nước như các loại dầu và nhiều dược chất không phân cực khác, phát huy tác dụng tốt của thuốc do chúng dễ được hấp thu hơn, che giấu mùi vị khó chịu, giảm kích ứng của dược chất đối với niêm mạc tiêu hóa. 

Đối với thuốc tiêm nhũ tương D/N, có thể chế được thuốc tiêm chứa các dược

chất không tan hoặc rất ít tan trong nước dưới dạng thuốc tiêm tĩnh mạch. 

Thuốc mỡ, thuốc xoa chế dưới dạng nhũ tương có thể dễ dàng phối hợp nhiều

loại dược chất khác nhau với các tá dược thành các chế phẩm đồng nhất, có thể chất mềm, mịn màng, có tác dụng dịu đối với da, niêm mạc, ít gây nhờn, bẩn da và quần áo, đồng thời có thể điều khiển được tác dụng của thuốc trên bề mặt da, niêm mạc, hoặc tác dụng sâu ở các tổ chức dưới da bằng cách bào chế thành nhũ tương D/N hoặc N/D. 

Đối với thuốc đạn, thuốc trứng chế dưới dạng nhũ tương có thể dễ dàng phối

hợp đồng đều nhiều loại dược chất khác nhau với các tá dược, làm thành viên có độ bền cơ học đảm bảo, viên dễ tan rã, đảm bảo sự giải phóng hấp thu dược chất tốt khi đặt thuốc vào các hốc của cơ thể. Riêng đối với thuốc đạn có thể làm cho thuốc chỉ

 Nhóm 5

Trang 37

Báo cáo Hóa lý dược tác dụng tại chỗ đặt hoặc gây tác dụng toàn thân bằng cách chế thành nhũ tương D/N hoặc N/D. 8.2 Nhược điểm  Nhũ tương là hệ phân tán cơ học, không đồng thể nên không bền, dễ bị tách lớp trong quá trình bảo quản.  Việc phân liều nhũ tương thuốc sẽ không đảm bảo chính xác khi nhũ tương bị tách pha.

V.

GEL 1. Khái niệm Gel là hệ phân tán keo có các tiểu phân pha phân tán lỏng tương tác ái lực mạnh

với môi trường phân tán rắn hình thành các cấu trúc solvat nhất định. Theo Dược điển Việt Nam: Gel bôi da và niêm mạc là chế phẩm thể chất mềm, sử dụng tá dược tạo gel thích hợp gồm có: •

Gel thân dầu: sử dụng tá dược tạo gel, bao gồm dầu parafin phối hợp với tá

dược thân dầu khác. •

Gel thân nước: thành phần bao gồm nước, glycerin, propylen glycol, và thêm

tá dược tạo gel như polysacarid, dẫn chất cellulose. Ví dụ: salonpas gel chứa hoạt chất chính methyl salicylate có trong thành phần cơ bản của gel, khi hòa tan với dung môi làm tăng sự hấp thu của nó cho tác dụng giảm đau tăng rõ rệt, khi thoa kên da, các cao phân tử tan được trong nước sẽ nhanh chóng xuyên thấm qua da và phóng thích các hoạt chất đem hiệu quả giảm đau tức thì.

2.

Thành phần Thành phần chính của gel gồm: pha phân tán lỏng phân tán trong môi trường phân

tán rắn cùng với các chất ổn định hệ gel. Pha phân tán lỏng tương tác ái lực rất mạnh với môi trường phân tán rắn tạo thành cấu trúc solvat:  Nhóm 5

Trang 38

Báo cáo Hóa lý dược

Trạng thái dung dịch

Gel ban đầu

Cấu trúc gel hoàn chỉnh

Hình 8. Sự chuyển trạng thái cấu trúc tiểu phân tán trong gel

3. Phương pháp điều chế Khi điểu chế gel, người ta điều chế các dung dịch keo rồi tăng dần nồng độ tiểu phân tán để chuyển chúng trở thành môi trường phân tán với cấu trúc gel hoàn chỉnh được hình thành. 3.1 Phương pháp hòa tan - Dược chất hòa tan được trong tá dược hặc trong dung môi. - Cấu trúc chế phẩm tạo thành đa phần là dạng dung dịch keo, hệ phân tán thuộc loại hệ đồng thể ( hệ 1 Pha). 3.2. Phương pháp trộn đều đơn giản - Dược chất rắn, không tan hoặc ít tan trong tá dược. - Có thể xãy ra tương kỵ giữa các dược chất nếu trong công thức có nhiều dược chất.

4. Độ ổn định của gel Để giữ cho trạng thái gel được ổn định, người ta giữ cho cân bằng trạng thái hình thành gel ổn định. Một trong những cách đó là tạo độ ẩm thích hợp trong suốt thời gian sử dụng. Ngoài ra, Gel còn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nồng độ protein, pH, tính chất và nồng độ chất điện phân, sự cân bằng giữa sức mạnh hút và đẩy của các phân tử protein,…  Nhóm 5

Trang 39

Báo cáo Hóa lý dược

 Nhóm 5

Trang 40

Báo cáo Hóa lý dược

TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]

Nguyễn Minh Kha, Bài giảng Hóa lý dược, Đại học Tây Đô, 2017.

[2]

Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 2010.

[3]

Tôn Nữ Liên Hương, Võ Hồng Thái, Giáo trình Hóa lý 1, Nhà xuất bản Đại học Cần Thơ, 2016.

[4]

Nguyễn Hữu Phú, Hóa lý và hóa keo, Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật, 2016.

 Nhóm 5

Trang 41