Mecanismo De Metástases

Acadêmicos responsáveis: Ana Cecília Lopes Juliano José da Silva

MECANISMO DE METÁSTASES

CASCATA METASTÁTICA

CASCATA METASTÁTICA 

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1) Expansão Clonal, crescimento, diversificação e angiogênese; 2) Subclone metastático; 3) Adesão e invasão da membrana basal; 4) Passagem através da matriz extracelular;

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5) Intravasão; 6) Interação com células linfóides do hospedeiro; 7) Êmbolo de célula tumoral; 8) Adesão à membrana basal; 9) Extravasão; 10) Depósito metastático; 11) Crescimento tumoral.

1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO, DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;

1) EXPANSÃO CLONAL, CRESCIMENTO, DIVERSIFICAÇÃO E ANGIOGÊNESE;

2) SUBCLONE METASTÁTICO;

3) ADESÃO E INVASÃO DA MEMBRANA BASAL;

4) PASSAGEM ATRAVÉS DA MATRIZ EXTRACELULAR;

VIAS DE DISSEMINAÇÃO   

Via Hematológica Via Linfática Via Cavitária

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5) Intravasão; 6) Interação com células linfóides do hospedeiro; 7) Êmbolo de célula tumoral; 8) Adesão à membrana basal; 9) Extravasão; 10) Depósito metastático; 11) Crescimento tumoral.

VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO

VÍDEO VIAS DE DISSEMINAÇÃO

FORMAÇÃO DE METÁSTASES Estudos em camundongos revelam que, apesar de milhões de células serem liberadas na circulação a cada dia, a partir de um tumor primário, só umas poucas metástases são produzidas.  Função imunológica;  Aporte de nutrientes;  Mutações deletérias. 

CARACTERÍSTICAS DA CÉLULA TUMORAL Auto-suficiência nos sinais de crescimento;  Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento;  Evasão da apoptose;  Defeitos no reparo do DNA;  Potencial infinito de replicação;  Angiogênese mantida;  Capacidade de invadir e metastatizar; 

NATURE REVIEWS – JUNHO DE 2004

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL Nos modelos tradicionais as células metastáticas são raras e surgem tardiamente.  Estudos demonstram que a maioria das células tumorais apresentam fenótipo metastático.  Avanços no desenvolvimento de imunocitoquímica e estudos moleculares possibilitaram a detecção de células tumorais disseminadas(Isoladas). 

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL Para alguns tipos de tumores a correlação entre metástases linfonodais e metástases a distância é forte. Ex: Ca de Cabeça e pescoço.  Ca de pescoço – 3 Linfonodos comprometidos – Risco de metástase a distância 50%  Ca de pescoço – Sem linfonodos comprometidos – Risco de metastase a distância 7%. 

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL No Ca de Mama – livre de linfonodos comprometidos – 20 a 30 % de chance de metastase a distância.  As células do Ca de mama podem pular os linfonodos e se disseminar diretamente através do sangue para órgãos distantes. 

NOVOS MODELOS PARA A DISSEMINAÇÃO TUMORAL Estudos indicam que todas ou a maioria das células tumorais tem capacidade metastatica, contrapondo o postulado da subpopulação.  As vias de disseminação Linfáticas, estimuladas por alteração do RAS e HIF-1α, parecem não estar envolvidas na disseminação hematogênica.  Expressão genética diferente para vias diferentes. 

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO Os avanços tecnológicos permitiram identificar micrometastasis(células tumorais disseminadas), em linfonodos, no sangue em orgãos, como a medula osséa(MO).  Imunocitoquimica com anticorpos monoclonais, estudos de biologia molecular(PCR). 

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

Isolamento de células mononucleadas + uso de anticorpo monoclonal

AVANÇOS NA TECNOLOGIA DE DETECÇÃO

CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS Estão presentes em 20 a 40% na MO de pacientes com Carcinoma de vários locais de tumores primários com N0 e M0.  O significado clínico dessas células não esta claro.  Também são encontrados no sangue periférico mais apresentam ciclo vital curto nesse sítio. 

CÉLULAS TUMORAIS DISSEMINADAS (DTCS) As células tumorais circulantes que são capazes de encontrar um caminho para a MO e sobreviver parecem aumentar a sua capacidade de gerar metástases a distância.  Alterações nessas células podem possibilitar este processo.  uPar and ERB2 podem ser importantes para a sobrevivência e o crescimento das células tumorais disseminadas. 

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES Estudos demonstram Heterogeneidade das DTCs M0, diminui em M1.  Possível que estas células se separaram num estágio muito inicial do tumor primário.  Corroboram a hipótese de que as DTCs evoluem independentemente do tumor primário.  Metástases oriundas das mesmas DTCs mas em orgão diferentes apresentam perfil de expressão genética diferente. Teste em ratos. 

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES

MODELOS DIFERENTES PARA AS METÁSTASES 

Esses perfis de expressão gênica são oriundos de eventos secundários, após a metástase ou ocorreram durante a disseminação? Difícil determinar.

CONCLUSÃO 

A disseminação Metastática pode seguir dois modelos, que são complementares, mas enfatizam rotas diferentes.

OBRIGADO!!!

BIBLIOGRAFIA ROBBINS, Stanley. COTRAN, Ramzi. Patologia – Bases patológicas das doenças. Elsevier, 7ª ed, 4ª Tiragem, 2005.  PANTEL, Klaus. BRAKENHOFF, Ruud H. Dissecting the metastatic cascade. Nature Reviews, junho de 2004. 