Particularitati Ale Medicatiei In Sarcina.docx

P

ARTICULARITATI ALE MEDICATIEI IN SARCINA

Prescrierea medicamentelor in timpul sarcinii este uneori necesara, dar administrarea medicatiei trebuie sa tina seama de faptul ca multe medicamente traverseaza bariera hematoencefalica

putand, astfel, infuenta evolutia sarcinii, declansarea si desfasurarea

travalului, cat si produsul de conceptie ( embrionul sau fatul). Intotdeauna administrarea medicatiei in sarcina trebuie sa aiba o motivatie, deoarece medicatia poate avea consecinte asupra mamei si fatului, ducand la cresterea riscului fetal si embrionar. Perioadele sarcinii cu incidenţa crescutǎ a efectelor adverse sunt primele 3 luni, când predomină riscul malformaţiilor, precum şi perioada prenatală şi cea obstetricală, când predomină riscul de suferinţe fetale. Pot exista mai multe circumstante care sa implice administrarea medicatiei in timpul sarcinii. Prima ar fi reprezentata de administrarea unei substante cu potential teratogen unei persoane care sa nu stie inca de existenta sarcinii in primele saptamani de sarcina. O a doua situatie e reprezentata de existenta unei boli cronice a mamei care necesita tratament de intretinere si care presupune coexistenta medicatei cu sarcina. In aceasta situatie trebuie evaluata medicatia pentru a avea riscuri minime asupra produsului de conceptie.O alta circumstanta e reprezentata de aparitia unei afectiuni acute sau subacute care necesita tratament imediat, uneori salvatoare de viata pentru mama si fat. Majoritatea femeilor insarcinate utilizeaza pe parcursul sarcinii in medie patru preparate medicamentoase, in afara de preparatele de fier si vitaminele. Medicamentele pot produce pe perioada sarcinii: -malformatii incompatibile cu viata - malformatii compatibile cu viata, dar care fac ca produsul de conceptie sa fie cu o invaliditate grava - malformatii compatibile cu viata, cu grad mic de invaliditate

Evaluarea in timp util a eventualelor anomalii ale medicamentelor asupra produsului de conceptie este foarte dificila, orice medicament putand fi considerat periculos pana la proba contrarie.

Particularitati farmaco-clinice in sarcina Particularitati farmacocinetice S-a demonstrat cǎ efectele medicamentelor sunt diferite, în funcţie de particularităţile lor farmacocinetice, farmacodinamice şi farmacotoxicologice, dar şi de perioada în care acţionează, precum şi de starea fiziologică sau patologică a mamei. Prima condiţie ca un medicament să acţioneze direct asupra embrionului şi fătului este traversarea placentei, dar traversarea placentei este mai intensa in primele luni de sarcina decat in primul trimestru.[1]Grosimea stratului care separă mama de copil se reduce de peste 10 ori la sfârşitul sarcinii, comparativ cu perioada de început. Majoritatea medicamentelor cu greutate moleculară mică (sub 1000), traverseazǎ placenta prin difuziune pasiva, foarte rar medicamentele trec prin transport activ. Concentraţia în sângele matern şi în ţesuturile fetale se echilibreazǎ în aproximativ o orǎ.Moleculele cu masa moleculara mare traverseaza cu greu placenta. [1] Substanţele bazice cu pKa foarte mare şi cele acide cu pKa foarte mic, precum şi moleculele polare, trec puţin sau nu trec deloc prin placentă. Legarea de proteinele din sângele mamei, în procent ridicat, poate fi un alt factor limitant în traversarea placentei. Pe parcursul evoluţiei sarcinii, metabolizarea hepaticǎ a substanţelor medicamentoase de cǎtre mamă este redusă. Pe de altǎ parte, unele medicamente suferă transformǎri în placentă (datoritǎ echipamentului enzimatic important, mai ales spre sfârşitul sarcinii). De asemenea, ficatul fătului permite desfǎşurarea unor reacţii metabolice, în special oxidǎri. [1] Medicamentele administrate la femeia însǎrcinatǎ pot interfera cu dezvoltarea intrauterină, producând reacţii adverse, care afectează în mod direct fǎtul, sau pot determina defecte care se vor evidenţia în cursul vieţii. [1]

Medicamentele administrate în timpul sarcinii pot avea efecte toxice asupra embrionului, sau fătului în funcţie de faza în care se găseşte procesului de reproducere. Se pot produce mutaţii, cu afectarea ulterioarǎ a fenotipului, sterilitatea sau reducerea fertilităţii. În perioada de segmentare, dozele administrate pot fi toxice, letale. Efectele teratogene apar în perioada embrionară, caracterizată prin morfogeneză rapidă. Aceasta este dependentă de mecanisme inductoare care controlează formarea celor mai multe organe. La om această perioadă se desfăşoară în primele 2 luni de sarcină. Fragilitatea maximă pentru diferite organe corespunde unui anumit interval: zilele 15-25 pentru creier, 24-40 pentru ochi, 20-40 pentru inimă, 24-36 pentru membre. [1] Embrionul este mai sensibil decât fătul. În luna a III-a pot fi generate anomalii în diferenţierea tractului genital. În perioada fetală se pot dezvolta diferite tipuri de encefalopatie. [1] Malformaţiile sunt definite ca defecte ireversibile morfologice sau funcţionale prezente la naştere, constituite în viaţa intrauterină, caracterizate prin devieri de la numărul, forma, aşezarea sau caracterele obişnuite ale unui aparat, sistem, organ, ţesut, celulă sau constituient celular. Uneori, ele nu sunt evidente la naştere şi pot fi depistate în primele 2 săptămâni de viaţă, în copilărie sau în adolescenţă. În producerea malformaţiilor medicamentele au o influenţă certă dar nu sunt singura cauză, fiind incriminaţi şi alţi factori: boli infecţioase, alimente, toxice, regimul de viaţă etc. [2] Particularitatile farmacocinetice ale femeii gravide sunt o consecinta a modificarilor morfologice si functionale ale organismului in aceasta perioada.Absorbtia digestiva poate fi modificata

prin

prezenta

varsaturilor,

dar

si

prin

reducerea

motilitatii

gastro-

intestinale.Volumul sandvin creste de la 2,5l la 4 l fara o crestere proportionala a masei eritrocitare, ceea ce duce la scaderea concentratiei proteinelor plasmatice, factor ce modifica cantitatea totala de medicament legat si volumul aparent de distributie.Rata de metabolizare a medicamentelor creste prin inductia enzimatica datorata nivelului crescut de estrogeni.Excretia medicamentelor creste, la fel ca si debitul cardiac, debitul renal , filtrarea glomerulara.

Particularitati farmacodinamice Graviditatea poate influenta o serie de parametri functionali, cum ar fi debitul cardiac, fluxul sanguin renal, secretia pancreatica de insulina, care se pot decompensa si necesita medicatie corespunzatoare pe parcursul sarcinii, dar prin actiunea directa a medicamentelor

asupra mamei pot aparea indirecte efecte asupra fatului. Exista situatii cand medicatia administrata mamei vizeaza ca tinta terapeutica fatul ( glucocorticoizi administrati pentru maturarea plamanului fatului).

ROLUL PLACENTEI ÎN FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR

Medicamentele administrate mamei trec în mare majoritate în sângele fetal, dacă concentraţia lor în sângele matern este destul de mare; pasajul medicamentelor depinde de suprafaţa activă de schimb, se realizează prin toate mecanismele de transfer, devenind maxim între săptămânile 6 - 20. [5, pg. 76] Cele mai multe medicamente trec prin difuziune, dar fenomenul este mai complex şi dependent de greutatea moleculară a medicamentului, de liposolubilitatea lui şi de gradul lui de ionizare. Prin transfer activ, trec puţine medicamente, şi anume cele cu structură moleculară specifică. Prin enzimele ei (oxidaze, reductaze, hidrolaze) placenta intervine în metabolizarea medicamentelor. Sulfamidele şi derivaţii lor metabolici sunt acetilaţi în placentă. [5, pg. 76] Schimburile materno-fetale pot fi alterate prin leziuni ale placentei, consecutive unei afecţiuni materne (diabet, toxemie, hipertensiune); în aceste cazuri pot trece spre făt substanţe, care în mod normal sunt oprite. [5, pg. 76]

Substanţe care difuzează prin placentă a. De la mamă la făt difuzează: -substanţe liposolubile (tiopental, hormoni estrogeni, vitamine liposolubile);

-substanţe hidrosolubile (glucuronizii hormonilor estrogeni, vitamine hidrosolubile); -acizi slabi cu pKa > 4,3 şi baze slabe cu pKa < 8,5 nedisociate; -ioni şi medicamente polare cu grupări chimice ce permit trecerea lor cu sistemele transportoare specializate, fiziologice, pentru ionii anorganici, glucoză, aminoacizi etc.; - imunoglobuline prin pinocitoză. [9, pg. 107]

b. De la făt la mamă difuzează: - substanţele nedisociate, liposolubile şi hidrosolubile; - nu pot trece substanţele polare, disociate de provenienţă maternă sau apărute la făt în urma unei degradări neenzimatice; acestea se concentrează la făt, putând determina efecte adverse. [9, pg. 107] Un exemplu îl reprezintă talidomida, introdusă în farmacoterapie, ca tranchilizant. Datorită liposolubilităţii, a difuzat de la gravidă la făt, hidrolizând neenzimatic într-un metabolit polar care nu a mai putut difuza înapoi la mamă şi s-a concentrat la făt, producând malformaţii ale membrelor superioare. Diferenţa dintre pH-ul mamei şi cel al fătului influenţează transferul. Ph-ul fetal este mai scăzut faţa de cel matern, iar medicamentele baze organice slabe care se află în stare nedisociată în sângele matern difuzează simplu prin placentă şi se concentrează la făt în formă disociată. Concentraţiile substanţe de o parte şi de alta a membranei pacentare nu sunt egale, şi determină schimburile dintre mamă şi făt.

Consecinţele administrǎrii medicamentelor în timpul sarcinii la embrion şi fǎt Sarcina include trei perioade de dezvoltare intrauterinǎ:

 Perioada de implantare, din momentul fecundǎrii pânǎ la a XII-a zi dupǎ fecundare, şi se aplica legea ,,totul sau nimic" a riscului de avortare. Existǎ şi riscul apariţiei unor malformaţii pentru unele substanţe chimice;  Perioada embrionarǎ, între zilele 13-56 dupǎ concepţie şi se caracterizeazǎ prin teratogenitate. Tipul malformaţiilor depinde de momentul în care organogeneza a fost perturbatǎ.  Perioada fetalǎ, de la sfârşitul lunii a 2-a de gestaţie pânǎ la naştere. Preparatele cu efect toxic au capacitatatea de a provoca efecte specifice şi nespecifice la fǎt. Reacţiile nespecifice sunt determinate de dozele mari ale preparatelor. Medicamentele care determinǎ efecte specifice acţioneazǎ asupra dezvoltǎrii fǎtului.

Medicaţia în timpul sarcinii Regulile generale care trebuie aplicate de orice medic care precrie medicamente unei femei insarcinate sunt: -

Nici un medicament cu potential teratogen nu se va prescrie in primul trimestru de sarcina

-

inainte de prescrierea unui medicament nou se va informa din prospectul acestuia asupra existentei unui potential teratogen al respectivului medicament

-

se va informa asupra varstei sarciii

-

Nu se vor prescrie medicamente care intarzie nasterea in ultimile doua saptamani de sarcina

-

Nu se vor administra pe parcursul sarcinii medicamente care pot declansa contractii uterine

Medicamentele şi drogurile reprezintă sub 1% din factorii teratogeni. S-a demonstrat ca dintre cele 1600 de medicamente testate în laboratoare de cercetare, 50% induc malformaţii. [3, pg. 187] Reactivitatea la substanţele medicamentoase diferă cu specia, funcţie de particularităţile metabolice. Diferenţe de reactivitate există şi între indivizi, ereditatea poligenică condiţionând sensibilitatea embrionului la substanţele potenţial teratogene. De asemenea, unii factorii fiziologici, cum ar fi vârsta foarte tanară a mamei, premenopauza, ori stǎrile patologice (boli carenţiale, bolile metabolice), pot fi factori suplimentari. Efectele medicamentelor depind de particularitǎţile farmacocinetice, farmacodinamice şi farmacotoxicologice, precum şi de perioada în care acestea acţioneazǎ. Perioadele sarcinii cu incidenţa crescutǎ a efectelor adverse sunt primele 3 luni, când predomină riscul malformaţiilor, precum şi perioada prenatală şi cea obstetricală, când predomină riscul de suferinţe fetale. În blastogenezǎ, în embriogenezǎ şi în fetogenezǎ existǎ riscul de efect letal. Interacţiunile medicamentoase pot duce la relaţii de sinergism sau potenţare, având ca şi consecinţă apariţia de fenomene toxice. Administrarea concomitentă a medicamentelor poate altera farmacocinetica acestora (modificarea absorbţiei sau excreţiei a uneia sau a ambelor substanţe) sau poate produce interacţiuni farmacodinamice. [27, pg. 49]

IV.2. Factorii de risc

Având în vedere incertitudinile din acest domeniu, precum: lipsa de concordanţǎ între efectele aceleiaşi substanţe la diferite animale de laborator şi la om, sensibilitatea embrionului la concentraţii mici de substanţe, este necesar a recomanda cu mare prudenţǎ orice medicament la femeia gravidǎ. [5, pg. 455] Se recomandǎ excluderea substanţelor cu contraindicaţie absolutǎ, renunţarea la folosirea medicamentelor cu utilitate îndoielnicǎ şi administrarea numai a celor strict necesare, cu eficacitate sigurǎ, care de-a lungul timpului s-au dovedit lipsite de nocivitate pentru produsul de concepţie. [14, pg. 195] Rezultatele

studiilor

experimentale

şi

clinice

referitoare

la

riscul

embriotoxic/dismorfogen al medicamentelor evidenţiazǎ urmǎtoarele categorii: -risc embriotoxic/dismorfogen observat la om în primul trimestru; -risc embriotoxic/dismorfogen evidenţiat la animale de laborator. Nu existǎ studii complete privind folosirea medicamentului la om; -studiile experimentale nu au evidenţiat efecte embriotoxice/teratogene, lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om; -risc embriotoxic/teratogen evidenţiat la animale de laborator, dar folosirea largǎ la om nu a indicat un asemenea risc; -

studiile

experimentale

şi

folosirea

la

om

nu

au

evidenţiat

efecte

embriotoxice/teratogene. [13, pg.154] Medicamentele pot fi împarţite în 5 clase, dupǎ riscul teratogen:  Clasa A - studiile clinice nu au evidenţiat nici un risc fetal (exemplu: vitaminele)  Clasa B – studiile efectuate pe animale nu indicǎ risc fetal. Lipsesc studiile de control la gravide (exemplu: peniciline, digoxin, terbutalinǎ)  Clasa C – studiile pe animale de laborator demonstreazǎ efecte teratogene asupra fǎtului, dar nu s-au efectuat studii pe oameni. Se pot administra doar dacǎ beneficiul lor depǎşeşte potenţialul nociv fetal (exemplu: furosemid, chininǎ, verapamil)  Clasa D – potenţial nociv fetal la om (exemplu: fenitoina)

 Clasa X – risc nociv fetal cert, demonstrat experimental (exemplu: izotretinoinǎ). [3, pg. 188] Tabelul V Categorii de medicamente cu efect teratogen [3, pg. 189] DENUMIREA MEDICAMENTULUI

CATEGORIA RISC

Acid acetohidroxamic

X

Acid aminocaproic

D

Acid retinoic, isotretinoin

X

Acid valproic

D

Albastru de metilen

C

Aminoglicozide (ex: gentamicină, streptomicină)

D

Androgeni (ex: Danazol)

X

Angiotensin II antagonişti de receptori (losartan, valsartan)

D

Antineoplazice (agenţi alchilanţi)

D

Antineoplazice (antimetaboliţi)

X

Antagoniştii acidului folic

D

Aspirină

D

Atenolol

D

Benzodiazepine

D şi X

Bromuri

D

Carbamazepină

D

Colchicină

D

Corticosteroizi

C

Ergotamină

X

DE

Fenobarbital, metilfenobarbital

D

Finasterid

X

Fluconazol

C

Flunazepam

X

Iodură de potasiu şi medicamente care conţin iod

D

Inhibitori ai acetilcolinesterazei (ex: captopril, enalapril)

D

Litiu

D

Metotrexatul (antagonist ai acidului folic)

X

Metimazol

D

Minoxidil

C

Misoprostol

X

Mysoline

D

Penicilamină

D

Phenytoin (fenitoină, hidantoină, dilantin)

D

Progestin (exceptând megestrol şi norethindrone – D)

X

Raloxifen (Evista)

X

Statine (inhibitori de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimă A X reductază) Tamoxifen

D

Temazepam

X

Tetracicline

D

Thalidomida

X

Triazolam

X

Warfarin

X

Tabelul VI Medicamente proscrise la gravide, datoritǎ potenţialului teratogen [9, pg. 330] Grupe farmacodinamice şi medicamente

Efecte teratogene

Antineoplazice antimetaboliţi (metotrexat, Malformaţii cranio-faciale fluorouracil) Hormoni: -

Androgeni şi progestative

Masculinizarea fǎtului feminin

-

Estrogeni

Feminizarea fǎtului masculin

-

Dietilstilbestrol

Adenocarcinom vaginal, malformaţii ale tractului genito-urinar la bǎrbaţi Risc de pseudohermafroditism feminin

-

Contraceptive orale (estrogeniprogestative)

Malformaţii cardio-vasculare, craniofaciale şi membre

Glucocorticoizi

Antiepileptice: -

Carbamazepina

Spina bifida, malformaţii cardiace şi tubi renali

-

Fenitoina

-

Acid valproic

Malformaţii cardio-vasculare, degete, unghii

Malformaţii

cranio-faciale,

spina

bifida, cardio-vasculare şi tubi renali Antidepresive: -

Litiu

Malformaţii cardiace

-

Amine triciclice

Malformaţii membre

Tranchilizante benzodiazepine

Malformaţii cranio-faciale

Anticoagulante cumarinice (acenocumarol, Malformaţii SNC şi cranio-faciale, warfarina)

mortalitate fetalǎ

Derivaţi de vitamina A, retinoizi antiacneici Malformaţii cardiace, hidroencefalie, (izotretinoin, etretinat)

timus şi cranio-faciale

Tabelul VII Medicamente contraindicate la gravide, datoritǎ potenţialului fetotoxic [9, pg. 332] Grupe farmacodinamice şi medicamente

Riscul la fǎt / nou-nǎscut

Medicamente cu acţiune pe SNC: - opioide, morfinǎ

Deprimare respiratorie, sindrom de abstinenţǎ la nou-nǎscut

- barbiturice

Sedare, asfixie, sindrom de abstinenţǎ la nou-nǎscut

- neuroleptice fenotiazine

Sedare,

deprimare

respiratorie,

sindrom extrapiramidal Sedare, hipotermie

- tranchilizante benzodiazepine

Sedare, letargic,detresǎ respiratorie - grupul I (tip diazepam)

neonatalǎ şi sindrom de sevraj în primele zile

- salicilaţi, acid acetilsalicilic

Hemoragii (doze mari)

- anestezice locale (lidocaina)

Bradicardie,

convulsii,

deprimare

respiratorie Antitiroidiene

carbimazol, Guşǎ, hipotiroidism

(ioduri,

propiltiouracil) Antidiabetice

orale

(clorpropamida, Hipoglicemie

tolbutamida) Anticoagulante

cumarinice

(warfarina, Hemoragii (la administrare în luna a

acenocumarol)

9-a)

Β-adrenolitice lipofile (tip propanolol)

Deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie

Antihipertensive

antagonişti

At-1 Efect antiproliferativ, cu deficit în

(candesartan, eprosartan, losartan, valsartan)

dezvoltarea fǎtului; leziune renale, malformaţii faciale şi craniene

Diuretice saluretice (tiazide, furosemid)

Scǎderea

debitului

de

perfuzie

placentarǎ, hiperuricemie fetalǎ Glucocorticoizi (doze mari în tratament Risc îndelungat)

de

corticosuprarenalǎ acutǎ, la nounǎscut

Antibiotice şi chimioterapice: - cloramfenicol

insuficienţǎ

Colaps, sindrom cenuşiu

- tetracicline

Dentiţie anormalǎ şi coloratǎ galben

- aminoglicozide

Ototoxicitate (surditate congenitalǎ, tulburǎri vestibulare de echilibru) Icter nuclear, anemie hemoliticǎ

- sulfonamide Trombocitopenie, retinopatie - antimalarice Artropatii (leziuni degenerative) - chinolone, fluorochinolone

Acţiunile medicamentelor asupra procesului reproducerii Antibiotice şi chimioterapice antimicrobiene

BETALACTAMINE Penicilinele sunt frecvent folosite în timpul sarcinii, datoritǎ incidenţei înalte a complicaţiilor infecţioase la gravidǎ şi la fǎt (pidonefritǎ de gestaţie, corioamnionitǎ, infecţii intrauterine etc.) fiind lipsite de efecte embriotoxice şi teratogene. Penicilinele sunt factor de risc A. Placenta posedǎ calitǎţi de barierǎ faţǎ de penicilinǎ şi, ca rezultat, concentraţia preparatului în sângele fǎtului este de 1,5-2 ori mai micǎ decât la mamǎ. [10, pg. 308] Ampicilina se acumuleazǎ în concentraţii mari în lichidul amniotic, fapt ce poate fi util în tratamentul corioamnionitelor. Dar, cu toate acestea, la administrarea ampicilinei nu trebuie depǎşite dozele terapeutice, deoarece, introdusǎ în doze mari, poate provoca icter la fǎt sau la nou-nǎscut ca rezultat al eliberǎrii bilirubinei din complecşii ei cu albuminele serice. [10, pg. 308]

AMINOGLICOZIDE Aminoglicozidele (streptomicina şi kanamicina) - factor de risc D.

Aminoglicozidele treversează placenta, realizând concentraţii de 25% din concentraţia plasmatică a mamei. [15, pg. 1007] Streptomicina prezintǎ un risc toxic cohleovestibular şi este contraindicatǎ în timpul sarcinii, la fel ca şi kanamicina. Cea mai periculoasǎ perioadǎ, în care administrarea streptomicinei va provoca dereglǎri auditive la fǎt, este între lunile III - V de gestaţie. [10, pg. 308-309] Datoritǎ riscului de ototoxicitate si nefrotoxicitate, nu se recomandǎ utilizarea gentamicinei în timpul sarcinii, cu excepţia stǎrilor grave ce pot pune viaţa în pericol. În cazul în care este necesarǎ administrarea gentamicinei pe timpul sarcinii, se recomandǎ monitorizarea atentǎ a concentraţiilor serice materne, doza fiind ajustatǎ în funcţie de necesitǎţi. [16] Streptomicina, folosită în doză mare în tratamentul tuberculozei în timpul sarcinii, produce surditate prin afectarea nervilor acustici. [5, pg. 108]

MACROLIDE Macrolide - factor de risc B.. Toate sunt lipsite de risc cu excepţia claritomicinei (factor de risc C) mai ales în administrare i.v. Macrolidele cuprind: eritromicina, trioleandomicina, spiramicina, roxitromicina, daritromicina, azitromicina. Eritromicina prezintǎ risc potenţial de tulburǎri digestive la nou nǎscut. [5, pg. 112] Macrolidele pot fi administrate fǎrǎ restricţii în timpul sarcinii şi sunt folosite în cazul alergiei la b-lactamine, excepţie fiind trioleandomicina, care prezintǎ numeroase interacţiuni medicamentoase. Eritromicina nu penetreazǎ bariera placentarǎ şi, doar rareori, administrarea eritromicinei la sfârşitul sarcinii poate provoca dereglǎri hepatice la fǎt. [10, pg. 308]

TETRACICLINELE Tetraciclinele - factor de risc D. La nivelul oaselor şi mugurilor dentari tetraciclina se acumulează producând colorarea în brun a dinţilor cu hipoplazia smalţului dentar. Dentiţia de lapte este afectată dacă se administrează tetracicline în a doua jumătate a sarcinii. Dentiţia definitivă este afectată dacă se

administrează tetracicline la copii până la 8 ani. Tetraciclina se depune în oase inhibând creşterea copiilor. Fenomenul este ireversibil dacă se adminisrează doze mari, timp îndelungat. [15, pg. 1022] Tetraciclina trece bariera placentarǎ şi a fost evidenţiatǎ în oasele fǎtului, de unde şi suspiciunea cǎ interfereazǎ cu creşterea oaselor lungi, perturbând-o. [5, pg. 108]

SULFAMIDELE ANTIMICROBIENE Sulfamidele antimicrobiene - factor de risc C. Sulfonamidele nu par a avea efect teratogen, dar acţiunea nefavorabilǎ asupra fǎtului poate fi determinatǎ de metabolizarea lentǎ în ficatul fǎtului. Ele pot fi folosite în trimestrul II al sarcinii. Dar în trimestrul III, aceste medicamente sunt contraindicate din cauza riscului icteric determinat de competiţia cu bilirubina. La naştere aceste preparate sunt contraindicate în cazurile de deficit de glucozo 6 fosfat dehidrogenază maternǎ, deoarece exista un risc al icterului nuclear. Preparatele ce conţin trimetoprim nu sunt recomandate din cauza acţiunii antifolice a trimetoprimului ce se alaturǎ la efectele sulfamidelor. [10, pg. 309]

CHINOLONE Chinolonele - factor de risc D. Cercetări experimentale fǎcute pe şoareci au arătat că tratamentul cu chinolonele poate produce artropatii ale articulaţiilor prin leziuni degenerative. Acidul nalidixic este contraindicat în primul trimestru de sarcină, alăptare şi la copii până la pubertate.Sudiile clinice indică producerea de leziuni ale cartilajelor de creştere la animalele imature). [15, pg. 1032] Chinolonele primei generaţii (acidul nalidixic, acidul pipemidic) sunt antiseptice urinare bune. Din cauza dereglǎrii osificǎrii, constatate la animale, dar neraportate în clinica umanǎ, este bine de a evita administrarea lor la începutul sarcinii. Mai mult, o toxicitate neonatalǎ potenţialǎ (icter, hipertensiune intracranianǎ) face contraindicatǎ administrarea lor în ultimele luni de sarcinǎ. [10, pg. 309]

Noile

chinolone

(fluorchinolonele:

ofloxacina,

ciprofloxacina,

pefloxacina,

norfloxacina) sunt actualmente contraindicate în timpul sarcinii din cauza efectelor adverse produse la animale (anomaliile scheletice, în special). [10, pg. 309]

Cloramfenicolul – factor de risc D. Trece prin placentă şi realizează la făt concentraţie asemănătoare cu cea maternă. Epurarea se face prin glucuronoconjugare. Metabolitul său inactiv se eliminǎ renal. [15, pg 1026] Fenomene toxice apar la concentraţii plasmatice 40-200 mcg/ml şi se manifestă prin anorexie, vomă, diaree cu scaune verzi, distensie abdominală, tahipnee, cianoză, colorarea cenuşie a pielii, letargie. La 3 zile de la debutul acestor simptome survine moartea datorită deficitului de epurare hepaticǎ prin glucuronoconjugare şi renalǎ. [15, pg. 1026]

Nitrofurantoina - factor de risc B. Contraindicatǎ în primul trimestru şi în ultimul când poate determina anemie hemolitică. Metronidazol - factor de risc B. Se administreazǎ cu prudenţǎ în timpul sarcinii. Metronidazolul prezintǎ risc potenţial de anorexie, greaţǎ, toxicitate hematologicǎ la nounǎscut. [5, pg. 112] Se recomandă evitarea pe cât posibil în primul trimestru de sarcină şi în perioada naşterii, deoarece realizeazǎ concentraţii mari în lichidul amniotic şi interferǎ cu sinteza ADN-ului. Poate fi administrat intravaginal în tratamentul infecţiei cu Trichomonas vaginalis.

Tabelul VIII Antibiotice şi chimioterapice în sarcină [23, pg. 13] Permise

Utilizare prudentă De evitat

(aparent fără risc)

(benficiul mai mare probabil)

(risc

decât riscul)

evident)

(risc Interzise malformativ

Betalactamine

cu Imipenem-cilastatină Aminoglicozide

excepţia imipenemcilastatină Macrolide excepţia claritromicină

Claritromicină, telitromicină

cu

Glicopeptide Rifampicină, hidrazidă

Sinergistine Clindamicină Fosfomicină Nitrofurantoină*

Pirazinamidă Metronidazol Caspofungină Fluconazol,

Etambutol Rifabutină

itraconazol Albendazol

Amfotericina B

Dapsonă,

Zanamivir

pirimetamină

Acyclovir

Chinidină

Valacyclovir

Meflocină

Famcyclovir

Clorochină

Didanozină

Atovaquonă

Tenofovir

Cidofovir,

Nelfinavir Saquinavir Ritonavir

gancyclovir Valgancyclovir Amantadină, oseltamivir Amprenavir, lopinavir, indinavir

Cotrimoxazol

Chinolone

Ribavirină

Fenicoli

Clofazimină

Cicline

Cicloserină

Voriconazol

Chinină

Etionamidă

Nevirapină, efavirenz Lamivudină, zidovudină Stavudină, abacavir, zalcitabină

*de evitat în ultima lună de sarcină

CHIMIOTERAPICE ANTITUBERCULOASE Tratamentul tuberculozei în timpul sarcinii: - pentru formele stabilizate de cel puţin 2 ani este necesar controlul clinic ftiziologic periodic la 2-3 luni. - Pentru formele incomplet stabilizate, în evoluţie sau depistate în cursul sarcinii terapia este similară cu cea din afara sarcinii. Se recomandă întreruperea sarcinii până la stabilizarea leziunilor. Etambutolul şi izoniazida - factori de risc C. Studiile au demonstrat teratogenitate la animale, dar întrucât nu s-au putut demonstrat efecte adverse la om pot fie folosite în sarcină, cu excepţia primului trimestru. Rifampicina - factor de risc C. Este teratogenǎ în doze mari la animale, însǎ nu şi la om. Totodatǎ, acest preparat nu va fi administrat în primul trimestru al sarcinii, decât în cazul tuberculozei dobandite. La sfârşitul sarcinii se indicǎ pacientei vitamina K, dacǎ tratamentul conţine rifampicinǎ (inductor enzimatic) şi vitamina B6 pentru a evita acţiunea toxicǎ a isoniazidei asupra nou-nǎscutului (datoritǎ imaturitǎţii enzimatice). Nou-nǎscutul va fi la fel tratat cu aceste 2 vitamine în zilele de dupǎ naştere. Riscul mǎrit al intoxicaţiei hepatice cu isoniziadǎ spre sfârşitul sarcinii impune o supraveghere hepaticǎ la mamǎ. [10, pg. 310] Rifampicina, un medicament major de prima alegere utilizat în tratamentul tuberculozei, interferează cu metabolismul tuturor medicamentelor antiretrovirale folosite în sarcină. Există

o lipsă majoră a datelor care să clarifice aceste aspecte şi influenţa lor în evoluţia tratamentului tuberculozei şi al infecţiei cu HIV în timpul sarcinii. [17, pg. 20] Utilizarea de efavirenz în sarcină a fost subiect de controversă în diverse studii, administrarea acestuia în primul trimestru de sarcină fiind asociată cu apariţia unor defecte ale tubului neural la făt, însă o metaanaliză recentă, ce a cuprins 11 studii prospective şi 5 retrospective, nu a arătat o creştere a acestui risc, comparativ cu al altor medicamente ARV. [17, pg. 21] Pirazinamida - factor de risc D. Este contraindicată pe tot parcursul sarcinii.

ANTIMICOTICE Griseofulvina - factor de risc C. Este contraindicată în sarcină. Are acţiune teratogenă la animale.[15, pg. 1063] Ketoconazol - factor de risc C. Este contraindicat în sarcină. Are acţiune teratogenă la animale. Miconazol - factor de risc C. Se evită administrarea intravaginale în trimestrul II de sarcină. [15, pg. 1069] Fluconazol - factor de risc C. Este teratogen la rozătoare; Se evită în timpul sarcinii. [15, pg. 1071] Există

studii

ce

demonstrează

ca

utilizarea

griseofulvinei,

ketoconazolului,

voriconazolui, flucitozinei şi iodurii de potasiu induc malformaţii fetale grave. [18]

ANTIPARAZITARE Clorochina - factor de risc C. Este incriminată în producerea anomaliilor nervului optic şi auditiv, prin hipoplazia şi chiar atrofia acestor nervi. [5, pg. 108] Chinina - factor de risc C. Administrată în doze mari ca şi clorochina, produce anomalii de membre şi retardismn mintal. Este contraindicată în sarcină, producând avort în doze mari. Chinina, clorochina, hidroxiclorochina, administrate în doze mari la gravide, produc ocazional trombocitopenie, retinopatie sau afectează toxic auzul la copil. [13, pg. 156]

Pirimetamina - factor de risc C. Administrarea preparatelor pe bază de doaminopiremidine trebuie evitată din cauza riscului embriotoxic potenţial.În trimestrele II şi III poate fi utilizată pentru tratament toxoplasmozei numai cu supravegherea stării ficatului mamei. Meflochina - factor de risc C. Se recomandă a se evita în primul trimestru. Nu este recomandată copiilor cu greutate sub 5 kg. Dozele mari împiedică dezvoltarea la rozătoare. [15, pg. 1088]

CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASÃ Majoritatea agenţilor citotoxici - factori de risc D. Chimioterapia determină avort spontan, moartea fătului, malformaţii osoase şi urogenitale, dar dacă este administrată după perioada organogenezei riscul teratogen dispare. [3, pg. 189] Antimetaboliţii din grupul antagoniştilor acidului folic, aminopterina şi derivaţii ei, produc moartea fătului şi malformaţii ale extremităţii cefalice, ale scheletului şi ale membrelor. În cazul aminopterinei riscul de avort creşte cu 70%, iar 40% dintre copiii care supravieţuiesc prezintă multiple malformaţii. [13, pg. 154] Medicamentele antitumorale din grupul antipurinelor (6-mercaptopurina, azotiopurina), antipirimidinicele, 5-fluorouracilul, citarabina sau hidroxiureea produc aceleaşi efecte: moarte, avort, malformaţii majore. [5, pg. 109] Radiomimeticele sau substanţele alchilante de tipul nitrogen muştar (endoxan, aluran, cloramiofen) sau etileniminele, estersulfonicele (busulfan şi mylexan) produc malformaţii grave în proporţie de 10-35% la nivelul sistemului nervos şi al ochilor (microftalmie), malformaţii ale feţei (despicături de palat) şi anomalii ale aparatului urogenital. [5, pg. 109] Antibioticele antimitoticele (actinomicina D, mitomicina) au acţiune asupra ADN-ului. Mitomicina are acţiune asupra ARN-ului. Ambele tipuri sunt mai puţin studiate la om, dar mecanismul lor de acţiune la animale nu lasă nici un dubiu asupra mecanismului lor teratogen la om; antimitoticele intervin la nivel transcripţional. Antimitoticele, toxice pentru fusul de diviziune (vinblastina, vincristina) sau inhibitori de creştere (asparaginaza), au fost studiate şi

s-a constatat că sunt teratogene la animale; sunt suspectate de acţiune teratogenă şi la om. Nu sunt însă cazuri raportate. [5, pg. 109]

IV.3.2. Medicaţia cardiovasculară

DIURETICE SALURETICE: hidroclorotiazida, furosemid - factor de risc C sau D. Trebuie evitate în cursul sarcinii pentru următoarele motive: - pot determina hipovolemie cu accentuarea hipoxiei intrauterine a fătului; - pot produce hiperuricemie; acidul uric este un indicator al suferinţei fetale utilizat în monitorizarea obstreticală; - tiazidele pot produce, hiponatremie, trombocitopenie, bradicardie, icter la nou-născut, datorită capacităţii diureticelor de a elibera bilirubina din complecşii ei cu albuminele plasmei; - administrarea concomitentă cu antibiotice (aminoglicozide, acid etacrinic) accentuează nefro- şi ototoxicitatea antibioticelor.

CARDIOTONICELE. Digoxina - factor de risc C. Digoxina se poate folosi în tratamentul tahicardiei paroxistice fetale. Digoxina şi digitoxina străbat liber bariera placentară, concentraţiile plasmatice la mamă fiind similare cu cele ale fătului, dar fără efecte secundare. Reduc travaliul, pot produce moartea fătului la mamele cu intoxicaţie digitalică sau naştere prematură. Administrarea de digoxină la gravide cu afecţiuni cardiace poate duce la hipotrofie fetală Digitalicele nu trebuie administrate decât după analiza raportului risc fetal/beneficiu matern.

ANTIHIPERTENSIVE Medicaţia antihipertensivǎ trebuie continuatǎ şi în cursul sarcinii, în cazul gravidei care fost tratatǎ anterior, evitând administrarea inhibitorilor enzimei de conversie care determinǎ insuficienţǎ renalǎ acutǎ sau chiar moartea fǎtului.

În HTA uşoarǎ sunt eficiente urmǎtoarele mǎsuri: restricţia sodatǎ, suplimentarea cu calciu, potasiu, evitarea creşterii ponderale excesive, exerciţii fizice zilnice, evitarea alcoolului, încetarea fumatului şi a consumului de cafea, repaus. În HTA cronicǎ aceste mǎsuri nu sunt suficiente. Folosirea aspirinei în doze mici (60 mg/24 ore) dupǎ a 12-a sǎptǎmânǎ de sarcinǎ pare sǎ protejeze gravida atât împotriva vasoconstricţiei exagerate, cât şi a hipercoagulabilitǎţii, prin inhibarea producţiei de tomboxan. [21, pg. 875] În cazul HTA la gravidă trebuie să se evite scăderea brutală a tensiunii arteriale care poate reduce debitul utero-placentar cu risc de ischemie acută placentară. Clonidina - factor de risc C. Se utilizează rar datorită riscului de a produce o criză hipertensivă la întreruperea bruscă a tratamentului (fenomen rebound). Se evită în primul trimestru de sarcină. Poate produce hipertensiune neonatală. Dobutamina - factor de risc C. Reduce fluxul placentar. Alfametildopa - factor de risc B. Nu are efecte nocive asupra fătului dacă se administrează pe parcursul sarcinii pentru a controla hipertensiunea cronică. Dihidralazina - factor de risc C. La om nu s-a demonstrat risc teratogen. Reduce rezistenţa periferică şi măreşte debitul cardiac fapt care permite o mai bună perfuzie placentară. Are dezavantajul unor efecte secundare frecvente: la făt, în doze mari cefalee, bradicardie, iar la mamă tahicardie şi cefalee. Rezerpină - factor de risc C. Reacţii adverse: bradicardie, congestie nazală, letargie. Beta-blocantele - factor de risc B-C. Cele mai utilizate betablocante în obstetrică sunt: propanololul, acetabutololul, atenololul, metoprololul. Acţionează prin reducerea secreţiei de renină, volumului sistolic şi alterează sinteza prostaglandinelor. Nu produc efecte teratogene la om. Beta-blocantele sunt prescrise în obstetrică în tahiaritmii, hipertiroidism, hipertensiune arterială, astm bronşic, bronhoobstrucţii accidentale. Utilizarea lor este de evitat în primul trimestru de sarcină datorită riscului de hipotrofie fetală.

Propranololul administrat gravidelor, produce efecte adverse la nou-născut: întârzieri ale creşterii intrauterine, hipoglicemie, bradicardie, depresie respiratorie. [5, pg. 111] Labetalolul

poate

fi

folosit

în

tratamentul

crizei

hipertensive

sau

în

preeclampsie/eclampsie, dar pe termen lung poate avea efect hepatotoxic la mamă. Inhibitorii enzimei de conversie şi antagoniştii angiotensinei (captopril şi enalapril) factor de risc X. Captoprilul scade rezistenţa vasculară periferică, nemodificând sau mărind circulaţia renală şi rata filtrării glomerulare. Este contraindicat gravidelor. Riscurile pentru făt sunt manifestate prin oligoamnios, mecanismul căruia nu este clar: acţiunea directă a captoprilului asupra secreţiei lichidului amniotic sau alterarea funcţiei renale fetale. În ceea ce priveşte riscul retardării dezvoltării intrauterine izolate, este dificil a fi demonstrat, deoarece această patologie survine deseori în hipertensiunea arterială maternă severă. Consecinţele neonatale sunt uneori foarte grave, chiar mortale. [10, pg. 317] Blocantele canalului de calciu - factor de risc C. Cele mai utilizate sunt: verapamilul, diltiazemul, nifedipi na, fendilinul. Traversează bariera placentară. Se administrează în tratamentul hipertensiunii arteriale la gravide, deoarece nu prezintă pericolul de întrerupere a sarcinii şi dereglării ritmului cardiac matern sau fetal. Principalele efecte secundare materne sunt: cefalee, palpitaţii, apariţia edemelor pe membrele inferioare. Până în prezent nu a fost demonstrat nici un risc teratogen la specia umană, dar a fost pus în evidenţă riscul fetal de hipoxemie. Au fost descrise colapsuri la naştere, însă aceste efecte adverse sunt insuficiente pentru a trage concluzii privind acţiunea negativă asupra speciei umane. [10, pg. 316] Nifedipina este administrată în HTA indusă de sarcină, deoarece nu scade fluxul sanguin uterin, scade contractilitatea miometrului, şi nu are efect teratogen asupra fătul. [15, pg. 447] Tocolitice stimulante beta-adrenergice (fenoterol, terbutalină, ritodrină) - factor de risc C. Reacţii adverse: aritmii cardiace. Medicamentele cardiovasculare pot fi folosite cu prudenţă în tot cursul sarcinii, chiar dacă majoritatea trec bariera placentară şi/sau sunt secretate în laptele matern.

Tabelul IX Medicamente antihipertensive folosite în tratamentul HTA cronice în sarcininǎ [21, pg. 875] Clasa de medicamente

Medicamentul

Doza/24 ore

Inhibitori adrenergici centrali

Metildopa

500-750mg

Betablocante

Atenolol

50-100mg

Metoprolol

100-200mg

Alfa-beta-blocante

Labetalol

200-400mg

Vasodilatatoare arteriolare

Hidralazină

50-75mg

Diuretice (numai în HTA cu Hidroclorotiazida

25mg de 2-3 ori/săptămână

hipersensibilitate la sare)

În cazul necesităţii unei terapii medicamentoase se vor utiliza dihidralazina, metildopa, betablocantele sau alfa- şi betablocantele (labetalol). Nu se utilizează inhibitori ai enzimei de conversie, diuretice, dihidroderivaţii ergotoxinici sau clonidină. În preeclampsie şi eclampsie antihipertensivul de elecţie este dihidralazina, eventual metildopa. Se vor evita nitroprusiatul de sodiu, diazoxidul, trimetafanul şi diureticele. În caz de convulsii se recurge la sulfat de magneziu i.v., eventual diazepam i.v.

IV.3.3. Anticoagulantele

Heparina - factor de risc C. Heparina reprezintă anticoagulantul de primă alegere în sarcină, tratamentul trebuie oprit înainte de naştere pentru a evita riscurile de hemoragie. Heparina nu traversează placenta şi nu există posibilitatea unor efecte teratogene directe asupra fătului. Cu toate acestea, 1/10 din feţii trataţi cu heparină au fost născuţi morţi, şi 20% au fost prematuri. [5, pg. 108]

Antivitaminele K - factor de risc X. Trec uşor bariera placentarǎ. Sunt contraindicate în sarcină datorită riscului crescut de teratogenitate. În cursul tratamentului cu aceste medicamente sunt necesare măsuri de contracepţie. Anticoagulante orale: warfarină, dicumarol - factor de risc C. Pot determina malformaţii craniene şi ale sistemului nervos central, moartea fătului şi naştere prematură. Derivaţii cumarinici au atras atenţia în ultimii 15 ani prin efectele lor embriocide, prin numărul mare de născuţi morţi şi prin retardări ale creşterii. O anchetă mai amănunţită a relevat faptul că 1/3 din feţii mamelor tratate cu derivaţi cumarinici (warfarină), în a 2-a lună de sarcină, au prezentat diverse anomalii nervoase, ca: atrofii şi hipotrofii ale nervilor oftalmic şi optic, malformaţii ale etajului mijlociu al feţei, defecte de sept nazal, narine mici, atrezia coarnelor nazale, microcefalii, cataractă, retardare mintală, defecte ale oaselor lungi. Administrarea derivaţilor cumarinici în al II-lea trimestru de sarcină produce în special anomalii ale nervilor optic şi oftalmic, sistemului nervos central. [5, pg. 108] Acid folic - factor de risc A. Participă la formarea celulelor sănătoase şi previne anomaliile sistemului nervos şi ale coloanei verbrale la făt. În timpul sarcinii, cerinţele organismului privind această vitamină sunt mai mari, reducând semnificativ riscul naşterii unui copil cu spina bifida, defectelor de tub neural, sau malformaţiilor faciale (buza de iepure, gura de lup).

IV.3.4. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

ANTICONVULSIVANTE Sunt factori de risc D. Oxazolidina, trimetadiona şi parametadiona produc malformaţii ale zonei mijlocii a feţei, despicături ale palatului, anomalii ale urechilor, malformaţii ale sistemului nervos şi retardism mintal, malformaţii ale aparatului cardiovascular, urogenital, ale membrelor şi întârzieri de creştere. Anticonvulsivantele din grupul hidantoinelor, în special difenilhidantoina (fenitoina), dau sindromul hidantoinic, caracterizat prin hipoplazia etajului mijlociu al feţei, hipertelorism, strabism, hipoplazia ultimelor falange şi a unghiilor, întârzieri de creştere, debilitate mintală.

Experimental, aceste anticonvulsivante produc întârzieri ale creşterii şi dezvoltării. [5, pg. 108] Diazepamul creşte numărul cazurilor de despicături de palat şi de buze, precum şi de malformaţii ale buzelor. Barbituricele produc malformaţii cardiace şi malformaţii ale sistemului nervos dacǎ sunt administrate la începutul sarcinii. În cazul în care barbituricele sunt administrate la sfârşitul sarcinii pot produce hemoragii şi întârzieri ale dezvoltǎrii. Fenobarbitalul în perioada perinatală prezintǎ risc de sindrom de abstinenţă, deprimare respiratorie şi sindrom hemoragic în cazul asocierii cu o hipovitaminoză K. S-a semnalat şi efectul citotoxic şi mutagenic al unor barbiturice, prin formarea de epoxizi toxici. Câţiva copii ai mamelor care au luat barbiturice au fǎcut mai târziu neuroblastoame sau mezenchimoame. [5, pg. 109] Unele medicamente antiepileptice au risc dismorfogen cert: fenitoina, trimetadiona, acidul valproic. Fenitoinei poate produce malformaţii craniofaciale, hipoplazia unghiilor şi degetelor, anomalii cardiace şi întârziere mintalǎ. [13, pg. 154] Unii specialişti considerǎ cǎ medicaţia antiepilepticǎ trebuie utilizatǎ şi în timpul sarcinii, în dozele active cele mai mici, deoarece cazurile grave de epilepsie prezintǎ un risc dismorfogen considerabil. Acidul valproic provoacǎ anomalii de închidere a tubului neural, impunând efectuarea unui examen ecografic atent şi o amniocentezǎ pentru determinarea alfa-fetoproteinei şi a acetilcolinesterazei în lichidul amniotic. [10, pg. 321] Datoritǎ toxicitaţii minime asupra fǎtului se preferǎ monoterapia (cu carbamazepinǎ), folaţi înainte de concepţie şi în timpul sarcinii, vitamina D şi K în ultimul trimestru. Carbamazepina trebuie evitată în cursul sarcinii, deoarece poate produce malformaţii cardiace, spina bifida.

TRANCHILIZANTE Tranchilizante Benzodiazepine - factori de risc D. Din acest grup de medicamente sunt suspecte de acţiune teratogenǎ: meprobamatul, clordiazepoxidul, diazepamul, care dau malformaţii ale membrelor, inimii, sistemului nervos. Fenotiazinele mǎresc numǎrul de malformaţii. Dintre efectele lor toxice, trebuie remarcat

sindromul extrapiramidal la feţii mamelor care au primit aceste medicamente. Semnele de sindrom extrapiramidal apar şi dupǎ naştere, oricând, în timpul primului an. [5, pg. 111] Meprobamatul, clordiazepoxidul dau malformaţii ale membrelor, inimii, sistemului nervos. Diazepamul, traversează bariera placentară. Se evita administrarea în primul trimestru de sarcinǎ, iar în timpul trimestrului III dozele mari pot produce o supradozare manifestatǎ prin hipotonie muscular, deprimare respiratorie, sindrom de abstinenţǎ.

NEUROLEPTICELE Neurolepticele fenotiazinice- factori de risc B-C. Reacţiile adverse la făt şi nou-născut sunt sedare, tulburări motorii extrapiramidale, sindrom respirator. Haloperidolul a fost suspectat că determină apariţia de malformaţii de membre, singur sau în asociere cu difenilhidantoina. [5, pg. 110]

ANTIDEPRESIVELE Antidepresivele triciclice (dimetrilimipramina, nortriptilina) pot induce malformaţii ale membrelor, dacă sunt administrate mamelor în primul trimestru de sarcină şi pot avea efecte toxice asupra nou-născutului, determinând cianoză, tahipnee, apnee, iritabilitate, mai ales dacă mama le-a luat mai târziu, în apropiere de termen. [5, pg. 111] Sărurile de litiu (carbonaţi) - factor de risc D. Deşi au o sferǎ restrânsǎ de administrare, în psihozele maniacodepresive, au produs malformaţii congenitale ale aparatului cardiovascular, iar unii dintre copiii mamelor care au primit sǎruri de litiu au dezvoltat mai târziu guşe. [5, pg. 110] Sǎrurile de litiu normalizeazǎ starea psihicǎ fǎrǎ a determina inhibiţie generalǎ sau rigiditate muscularǎ. Fluoxetina administratǎ pe parcursul primelor luni de sarcină, determinǎ defecte cardiace.

În ultimele 3 luni de sarcină, fluoxetina creşte potenţialul de apariţie a hipertensiunii arteriale pulmonare a nou-născutului, ducând la respiraţie rapidă şi o culoare albăstruie al pielii, în primele 24 ore după naştere. Fluoxetina se utilizeazǎ cu prudenţǎ în timpul sarcinii, deoarece poate produce la nounǎscut: iritabilitate, slăbiciune musculară, plâns persistent, dificultăţi de supt sau somn. [24] Desipramina, pe lângǎ efectul toxic asupra mamei dǎ, la fǎt, tulburǎri cardiovasculare, convulsii, malformaţii ale membrelor şi de adaptare la viaţa extrauterinǎ a nou-nǎscutului. [5, pg. 110]

ANTIEMETICELE Prometazina, Proclorperazina, Metoclopramida - factor de risc B. Pot fi administrate în cursul sarcinii în orice trimestru, dar Ondasteronul este de elecţie în primele 3 luni. Derivaţii de ciclizină - factor de risc B, au efect teratogen la animal fără să se poată demonstra efecte adverse la om. Utilizarea lor trebuie evitată.

IV.3.5. Analgezice

ANALGEZICE ANTIPIRETICE Paracetamolul (acetaminofenul) - factor de risc B. În doze moderate şi pe perioade scurte este bine tolerat. În doză mare, a fost asociat cu apariţia ageneziei renale. Efectul toxic hepatic în caz de supradozaj este cunoscut. În aceleaşi condiţii, produce trombocitopenie şi hemoragii subcutanate. Este foarte posibil să aibă aceleaşi efecte şi asupra embrionului şi fătului. [5, pg. 109] Acidul acetilsalicilic - factor de risc C, în ultimul trimestru D. Este frecvent utilizat de cǎtre gravide. Acţiunea antiprostaglandinicǎ a aspirinei se manifestǎ printr-o prelungire a sarcinii şi travaliului. Aceastǎ acţiune se rǎsfrânge asupra rinichilor şi circulaţiei fetale. În acelaşi timp, o dozǎ micǎ (150 mg/zi) pare sǎ nu posede toxicitate fetalǎ. Aspirina contribuie la majorarea riscului hemoragic la fǎt şi la nou-nǎscut, ceea ce poate sǎ se manifeste prin hemoragii intracraniene, subcutanate, purpurǎ, melenǎ etc. Pentru profilaxia sindromului hemoragic la nou-nǎscut, acest preparat medicamentos nu se va utiliza in ultimele 2-3 saptǎmâni de sarcinǎ. [10, pg. 323]

Antiinflamatoarele nesteroidiene – factor de risc B în primul trimestru şi D în ultimul. Indometacina are efect asupra travaliului, pe care il prelungeşte, prin inhibiţia prostaglandinelor; pentru aceasta a fost folositǎ alǎturi de aspirinǎ. Administratǎ cu 12 sau 24 de ore înaintea naşterii, pe lângǎ efectele aşteptate, s-a constatat însǎ cǎ produce moartea nounǎscutului în 10% din cazuri, prin producerea unei hipertensiuni pulmonare. În consecinţǎ, este contraindicatǎ administrarea indometacinei, morţile neonatale fiind un indicator de teratogenitate. [5, pg. 109-110]

ANALGEZICE MORFINOMIMETICE Morfina-factor de risc C Morfina traversează rapid placenta şi nu se recomandă ca analgezic în travaliu, deoarece poate induce deprimare respiratorie la nou-născuţii mamelor toxicomane.

IV.3.6. Medicaţia hormonală GLUCOCORTICOIZII Glucocorticoizii (Prednison, Prednisolon, Dexametazon) - factori de risc B. Glucocorticoizii de lungǎ duratǎ sunt implicaţi în prematuritate, favorizând pe de o parte, un risc infecţios (prin scǎderea imunitǎţii) şi, pe de alta parte, fragilizând membranele fetale. Corticoterapia îndelungatǎ provoacǎ, mai mult la animale decât la om, reţinerea dezvoltǎrii intrauterine. În ceea ce priveşte riscul neonatal de insuficienţǎ suprarenalǎ el este mai mult teoretic, fǎtul fiind protejat de placentǎ. [10, pg. 313] Se evitǎ administrarea corticosteroizilor în prima jumǎtate a sarcinii. Dexametazonul ameliorareazǎ maturizarea pulmonarǎ a fǎtului şi se indicǎ în profilaxia sindromului de deprimare respiratorie la nou-nǎscuţii prematur. Cortizonul, s-a constatat experimental, împiedică fuziunea mugurilor palatini, determinând palatoschizis. Mai poate produce malformaţii cardiovasculare, naşteri premature şi chiar avorturi. [4, pg. 332] Administrarea prednisonului la femeile gravide duce la scăderea greutăţii fătului la naştere.

HORMONII SEXUALI Estrogenii - factor de risc X. Efectul hormonilor sexuali administraţi gravidelor se cunoaşte încă din 1960, când au fost semnalate primele cazuri de masculinizare a feţilor feminini, după administrarea hormonilor progestativi, în primul trimestru de sarcină. În 1971 au fost semnalate primele cazuri de adenocarcinoame ale vaginului la fetele mamelor care primiserǎ dietilstilbestrol în primele 2 ½ luni de sarcinǎ. [5, pg. 110] În afara carcinogenezei, stilbestrolul creşte riscul de apariţie pentru malformaţiile căilor genitale feminine dând uter bicorn, anomalii ale colului uterin, ale urechii externe şi alte anomalii. La femei, determină infertilitate şi accidente de reproducere, sarcini ectopice şi naşteri premature. La feţii masculini, stilbestrolul produce într-o proporţie de 4 ori mai mare decât la feţii nesupuşi acestui tratament anomalii ale căilor genitale (chisturi epididimale, testiculi hipotrofici, oligospermie) şi uneori feminizarea acestor feţi cu toate consecinţele ei. [5, pg. 110] Estrogenul poate produce hipertrofie de clitoris, fuziune labio-crotalǎ, anomalii şi adenocarcinom vaginal; la sexul masculin produce stenozǎ uretralǎ. Progestativele de sinteză, în experimente pe şobolan, iar la om folosite tot în prevenirea avorturilor, produc malformaţii. Ethisteronul şi northisteronul, administrate după ziua a 45-a dau fenomene de masculinizare. Experimental, s-au observat malformaţii nervoase, spina bifida şi hernii cu localizări diverse la acetoxiprogesteronă (scoasă din uz) şi chiar medroxiprogesteronă în doze crescute şi nejudicios administrată.[4, pg. 332] Estroprogestativele administrate în timpul sarcinii pot avea efecte teratogene la nivelul scheletului, inimii şi al sistemului nervos central. Contraceptivele orale provoacă, în etapele timpurii de gestaţie: malformaţii cardiace, renale, osoase, malformaţii ale membrelor.

HORMONII TIROIDIENI - factor de risc A.

Tiroida fetală se identifică din primul trimestru de sarcină şi este capabilă de sinteza întregului spectru de produşi iodaţi încă din săptămâna 10 de gestaţie. Se pare că, la specia umană, tiroida fetală nu este esenţială în creşterea fetală. Cei născuţi cu hipotiroidism congenital au la naştere o greutate normală, deşi manifestă întârziere de dezvoltare a scheletului şi a sistemului nervos. Dificultăţile de stabilire a rolului tiroxinei în creşterea intrauterină, la om, provin şi din faptul că aşa-numiţii “cretini atiroidieni„ au câteva insule reziduale de ţesut tiroidian, iar absenţa hipofizei fetale nu garantează absenţa activităţii tiroidiene, căci placenta secretă atât tireotropină corionică cât şi hormoni tiroidieni. [19, pg. 13] A fost stabilit clar, din observaţiile clinice şi studiile experimentale, că tiroida fetală este necesară pentru creşterea şi dezvoltarea normală a creierului fetal. Deficitul de tiroxină nu alterează raportul greutate creier/greutate corp sau numărul de celule ale creierului, dar există o scădere în creier a ARN-ului total, a proteinelor totale, şi a două enzime cu rol în sinteza proteică; ATP-aza dependentă de magneziu şi anhidraza carbonică. Excesul de tiroxină nu determină o accelerare a creşterii, fătul hipertireotoxic fiind chiar hipotrofic. [19, pg. 13] ANTITIROIDIENELE DE SINTEZĂ Antitiroidienele de sintezǎ - factor de risc D. Traversează placenta cu uşurinţă şi pot determina guşa la făt. Hormonii antitiroidieni, propiluracilul, tiouracilul, precum şi iodul radioactiv, administraţi în primele luni ale sarcinii au produs la feţi hipotoroidism, anoftalmie şi retardare mintalǎ. [5, pg. 110] Metiltiouracilul trece limitat prin placentă şi se poate administra şi la femeile însărcinate. Numeroase produse terapeutice conţin iod (expectorantele, antiasmaticele, antisepticele intestinale). Iodul poate leza tiroida fătului, motiv pentru care se contraindică administrarea lui după primul trimestru de sarcină.

IV.3.7. Antidiabetice

Insulinele - factor de risc B. Insulinele sunt antidiabeticul de elecţie în timpul sarcinii întrucât nu traversează placenta. Nu sunt periculoase pentru făt.

Insulina este detectată în pancreasul fetal uman de la sfȃrșitul primului trimestru de sarcină şi concentraţia ei creşte progresiv, până la termen când este de 6 ori mai mare decât în pancreasul adult. [19, pg. 16] Insulina, în doze mici, poate avea efecte nocive sau, prin şoc hipoglicemic, determină moartea fătului în uter. [4, pg. 332] Naşterea unor copii de peste 6 kg s-a asociat cu diabetul matern foarte prost controlat, deci cu hiperinsulinemie. Naşterea la termen a unor feţi de 1250-1800 g a fost raportată la nounăscuţii diabetici ce au necesitat tratament insulinic şi care au avut deficit insulinic probabil în timpul vieţii intrauterine. Toate aceste observaţii clinice sugerează că insulina este cel mai important hormon al creşterii fetale. [19, pg. 16] Antidiabeticele de sinteză - factor de risc X. Nu se administreazǎ în timpul sarcinii, deoarece produc malformaţii fetale grave.

IV.3.8. Medicaţia aparatului respirator

Terbutalina, ritodrina, salbutamolul sunt agonisti β2 selectivi utilizati pentru stoparea travaliului prematur şi obţinerea unei relaxări a miometrului. Efecte metabolice posibile sunt: hiperglicemia, hipokaliemia, hiperinsulinemia, acidoză metabolică. Relaxarea musculaturii netede se obţine datorită creşterii de AMP-ciclic intracelular, care la rândul său reduce calciul intracelular şi fosforilarea miozinei, astfel alterând reacţia actină-miozină. Acţiunea favorabilă a β2-adrenomimeticelor asupra hemodinamicii fetale este rezultatul normalizării circulaţiei uteroplacentare. [10, pg. 318] Administrate în primele 2 trimestre de sarcină, β-adrenergicele pot determina tahicardii i aritmii cardiace la făt şi nou-născut. Teofilina şi derivaţii - factor de risc C, se evită în primele 3 luni. În cazul necesităţii unui tratament pe termen lung este necesară supravegherea la naştere pentru a evidenţia un supradozaj la nou-născut.

β-adrenergicele - factor de risc C pentru acţiunea sistemică şi B pentru acţiunea locală. În cazul folosirii în primul trimestru au apărut efecte teratogene. Pot fi folosite şi pentru efectul tocolitic. Codeina - factor de risc C, trebuie evitată în primul trimestru de sarcină, deoarece produce deprimare şi sindrom de dependenţă la noul născut şi sugar. Noscapina - factor de risc B, posibilă embriotoxicitate la om în cazul unor doze crescute. Cromoglicatul de sodiu - factor de risc B, nu are efecte nocive la făt. Anticolinergice - factor de risc B.

IV.3.9. Antireumatice specifice DERIVAŢI TIOLICI Penicilamina - factor de risc D. Utilizată într-o serie de afecţiuni (poliartrită reumatoidă) este contraindicată pe toată durata sarcinii, deoarece produce malformaţii mezenchimatoase. [5, pg. 111]

IV.3.10. VITAMINE VITAMINA A

Rolul pe care îl deţine această vitamină în asigurarea troficităţii epiteliului genital la femei este deosebit de important în asigurarea reproducerii. [25, pg. 158] Este importantă în dezvoltarea embrionară normală, dar în acelaşi timp constituie un factor teratogen potenţial, inducând malformaţii congenitale. Hipervitaminoza A provoacǎ anencefalie, despicături ale feţei, buzei, palatului, osteoporozǎ şi calcificare anormalǎ a oaselor lungi, defecte de tub neural, nefropatie cu pierderi de sare, avort.

VITAMINA D

În doză mare la făt poate produce anomalii cardiace, precum stenoză aortică, cu suprimarea activităţii paratiroidiene. Deficitul de vitamină D cauzează rahitism la copii, osteomalacie la adulţi şi afectarea procesului vizual.

VITAMINA K Produce icter, hemoliză (dacă este administrată în travaliu)

VITAMINA E Carenţa de vitamină E vizează perturbări neurologice şi anemii la nou-născut. Anemia se poate datora scăderii ratei de sinteză a hemoglobinei şi scurtării vieţii eritrocitelor.

VITAMINA C În cantitate mare poate produce scorbutul la nou-născut.

VITAMINA B6 (PIRIDOXINA) Poate produce convulsii la făt.

VITAMINA B12 (COBALAMINA) Lipsă vitaminei B12 la gravide poate duce tromboză, la pierderea sarcinii şi la inhibarea ovulaţiei sau a implantării.

IV.3.11. Preparatele cu fier Administrate mamelor în primele 2 luni de sarcină, fac să crească numărul malformaţiilor structurilor derivate din mezenchim: defect septal atrial, defect septal ventricular, luxaţie congenitală de şold, picior strâmb, explicabile astăzi prin frecvenţa mare în populaţie a defectelor de metabolizare a fierului (1:400). [5, pg. 111]

IV.3.12. Droguri halucinogene

Acidul lisergic dietilamina (LSD) - factor de risc C; are acţiune teratogenă, producând malformaţii ale membrelor şi ale sistemului nervos. Marijuana are efect fetotoxic. Heroina în asociaţie cu celelalte droguri poate determina retard psihomotor şi malformaţii congenitale. Alcoolul, în timpul sarcinii, poate induce retard mintal. Sindromul alcoolic fetal este asociat cu ingestia zilnică a peste 30 ml alcool absolut. Peste 100 ml alcool absolut întârzie creşterea fetală, malformaţii craniene) şi dismorfii faciale caracteristice (îngustarea fisurii palpebrale, îngustarea buzei suprioare, hipoplazia maxilară). [3, pg. 189] Fumatul în timpul sarcinii creşte numǎrul de avorturi spontane şi malformaţii ale aparatului cardiovascular; cresc, în special, anomaliile vaselor mari. În vasele ombilicale, au fost semnalate leziuni la nivelul intimei. [5, pg. 116] Mamele fumǎtoare, ca urmare a hipoxiei şi a creşterii concentraţiei carboxihemoglobinei în sânge de la 2 la 10%, au un risc mai mare de a da naştere la copii cu greutate micǎ, prematuri, nǎscuţi morţi sau care mor în primele zile dupǎ naştere. [5, pg. 116] Gravidele care consumǎ zilnic peste 600 mg cofeinǎ au risc mai mare de avort sau de a naşte prematuri. Nu s-au semnalat malformaţii produse de cofeinǎ la om, probabil pentru cǎ este dificil sǎ se realizeze doza teratogenǎ, chiar dacǎ i se mai adaugǎ şi alte surse, precum coca-cola. Se recunoaşte rolul mutagen al cofeinei în culturi de celule prin blocarea enzimelor de reparare a erorilor din ADN. [5, pg. 116]

BIBLIOGRAFIE

1. Stroescu Valentin, Bazele farmacologice ale practicii medicale, vol. I, Editura Medicală, Bucureşti, 1984. 2. Dobrescu Dumitru, Farmacoterapie practica, vol. II, Editura Medicală, Bucureşti, 1989. 3. Chircor Lidia, Surdu Loredana, Embriologie umană, ediţia a II-a, Editura Ex Ponto, Constanţa, 2015. 4. Ranga Viorel, Tratat de anatomia omului, vol. I, Editura Medicalǎ, Bucureşti, 1993. 5. Bareliuc Lucia, Neagu Natalia, Embriologie umanǎ normalǎ şi patologicǎ, Editura Medicalǎ, Bucureşti, 1987. 6. Lopata A, Kohlmann DJ, Johnston J, The fine structure of normal and abnormal human embryos developed in culture. In: Beier Henning, Lindner Hans, Fertilisation of the human egg in vitro, Springer Science, Berlin, 1983. 7. Ancăr Virgiliu, Crângu Ionescu, Ginecologie, Editura Naţional, Bucureşti, 2008. 8. Gray Henry, Anatomy of the Human Body. Philadelphia: Lea & Febiger, 1918; Bartleby.com, 2000. (Available from:http://www.bartleby.com/107/15.html accesed 24 February 2017) 9. Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie generalǎ, ediţia a II-a, Editura Didacticǎ şi Pedagogicǎ, Bucureşti, 2009. 10. Paladi Gheorghe, Cerneţchi Olga, Bazele obstreticii fiziologice, vol. I, Editura Centrul Poligrafic Medicina, Chişinǎu, 2006. 11. Dǎnilǎ Gheorghe, Cotrǎu Marţian, Nechifor Mihai, Ghid de date toxicologice, Editura Medicalǎ, Bucureşti, 1984. 12. Voicu Dragoş, Noţiuni de anatomie umanǎ, Editura Zigotto, Galaţi, 2016. 13. Stroescu Valentin, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ediţia a IV-a, Editura Medicalǎ, Bucureşti, 1995.

14. Dobrescu Dumitru, Negreş Simona, Dobrescu Liliana, Ghid farmacoterapic alopat şi homeopat, Ediţia a 16-a, Editura Minesan şi Editura Universitarǎ, Bucureşti, 2010. 15. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, ediţia I, Editura Medicalǎ, Bucureşti, 2005. 16. UK Teratology Information Service, Use of gentamicin in pregnancy, 2012, Version 2, (Available from: http://www.medicinesinpregnancy.org/bumps/monographs/USE-OFGENTAMICIN-IN-PREGNANCY/?print=y, accesed 25 February 2017) 17. Fildan Ariadna Petronela, Brătilă Elvira, Tofolean Doina, Danteş Elena, Vlădăreanu Simona, Tuberculoza pulmonarǎ în sarcinǎ, Nr. 12, 2016, (Available from: http://www.revistaginecologia.ro/system/revista/19/18-22.pdf,

accesed

26

February2017) 18. Moudgal V.V., Sobel J.D., Antifungal drugs in pregnancy: a review, 2003. (Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12946248, accesed 28 February 2017) 19. Ancǎr Virgiliu, Vlǎdǎreanu Radu, Hipotrofia fetalǎ, Editura Medicalǎ AMALTEA, Bucureşti, 1996. 20. Maiorescu Mircea, Tratat de pediatrie,Vol. V, Editura Medicalǎ, Bucureşti, 1986. 21. Gherasim L, Medicinǎ internǎ, Vol. II, Editura Medicalǎ, Bucureşti, 1996. 22. Aburel Eugen, Obstetricǎ şi ginecologie, Editura Didacticǎ şi Pedagogicǎ, Bucureşti, 1971. 23. Benea Elisabeta-Otilia, Popescu Cristina, Popescu Gabriel-Adrian, Ghidul Angelescu de terapie antimicrobiană, Ediţia a II-a, Editura Medic Art, Bucureşti, 2005. 24. http://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_7425_20.12.06.pdf?anmDir=xrqzzsixapsktufs&an mPage=1387&ID=27720 25. Georgescu Costinela, Gavat Cristian, Alimentaţia şi patologia nutriţională la persoanele vârstnice, Editura Zigotto, Galaţi, 2014. 26. Coman Andreia Oana, Farmacologie pentru Moaşe şi Asistenţi Medicali, Note de curs, Editura Medicală, Bucureşti, 2009.

27. Buzoianu Anca Dana, Farmacologie, Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, Cluj-Napoca, 2002.