On Thai Pmc400 50

ยาท่ีใช้ในโรคพาร์กินสัน

Tadsanee Punjanon Pharmacology and Toxicology Un Faculty of Science, Rangsit University

วัตถุประสงค์การเรียนรู้ • • • •

บอกสาเหตุและกลุ่มอาการสำาคัญของ PD ได้ การเปล่ียนแปลงสารเคมีในสมองของ PD หลักการใช้ยารักษา PD บอกช่ ือกลุ่มยา ยาหลัก กลไกการออกฤทธิ ผ ์ ลข้างเคียง ของยาท่ีใช้รักษา PD

Who is Affected by Parkinson’s Disease?

บทนำา PD -โรคสมองเส่ อ ื มชนิดหน่ ึง (neurodegeneration) -เสีย Dopamine (70-80%) ใน substantia nigra -เสียสมดุลของ DA& GABA กับ Ach & glutamate -เสียการควบคุมการเคล่ อ ื นไหว

Cerebral cortex

Glutamate

อาการของ PD

• Resting tremor (shaking) • Rigidity -Mask-like face (hypomimia) • Akinesis (bradykinesia) • Postural instability • อ่ น ื ๆ :เสียการเคล่ ือนไหว

(เช่น กิน เขียนลำาบาก ตัวหนังสือเล็ก ไม่เป็ นตัว)

: ลดความสามารถของสมอง

(dementia 50%, depress 40%, anxiety)

: อาการทาง GI symptoms: constipation

สาเหตุของ PD : : : : : : :

ไม่ทราบ พันธุกรรม (???) เลือดไปเลีย ้ งสมองไม่พอ ไข้สมองอักเสบ สารกำาจัดแมลง สารพิษจากอุตสาหกรรม ผลข้างเคียง Extrapyramidal symptoms (EPS) ของยาท่เี ป็ น Antidopaminergics antipsychotic drugs - phenothiazides, butyrophenones, reserpine Prokinetics, antiemetics – dompiridon, metoclopramide

หลักการใช้ยารักษา PD

Aims: ทำาให้เกิดสมดุล DA/ACh↓ 1. กระตุ้น DA receptors

เพ่ิมการสังเคราะห์ DA กระตุ้นการหลัง่ DA กระตุ้น DA receptor ยับยัง้การทำาลาย DA ยับยัง้การ uptake & กระตุ้นการหลัง่ DA

• ลด ACh โดย antimuscarinic drugs: benztropine

ยาท่ีมีผลต่อ Dopamine

I. เพ่ิมการสังเคราะห์ DA • DA precursor • • Dopa decarboxylase • inhibitor • Catecol-O• methyltransferase (COMT) inhibitors • II. ยับยัง้การสลาย DA • MAO-B inhibitor III. กระตุ้น DA receptor • • DA agonists • V. ยับยัง้การ uptake & กระตุ้นการหลัง่ DA •

ยา Levodopa (l-Dopa) Carbidopa, benserazide Tolcapone, entagiline Selegiline Bromocriptine, pergolide pramipexole, ropinirole Amantadine

?

การสังเคราะห์ DOPAMINE

(AAD)

?

1. ยาท่เพ่ ี ิมการสังเคราะห์ DA • Dopamine & tyrosine ใช้รักษา PD ไม่ได้

– Dopamine ไม่ผ่าน BBB – Tyrosine มี negative feedback ยับยัง้ tyrosine hydroxylase ลดการสังเคราะห์ลง

• ต้องเพ่ม ิ dopamine โดยให้ในรูปของ levodopa (Ldopa) • โดยให้ร่วมกับ carbidopa หรือ benserazide

– กลไก: ยับยัง้ dopamine decarboxylase ใน peripheral – ผลท่ีได้รับจากการใช้ยาร่วม • เพ่ิมปริมาณของ L-dopa ท่ีเข้าสมอง • ลดขนาด L-dopa ลง 75% และเพ่ิมผลการรักษามากขึ้น • ลดผลข้างเคียงใน peripheral และ “on/off” phenomena

กลไกของ levodopa ร่วมกับ carbidopa CNS; 1%

e.g. N/V, hypotension, cardiac arrhythmias (peripheral SEs)

ยับยับ ้ AAD

L-dopa: Dopaminergic agent

ข้อดี • เป็ น first-line drug สำาหรับ PD โดย oral route ให้ผลชัดหลัง 12 เดือน • ควบคุม akinesia & rigidity และ tremor • คุณภาพชีวต ิ ผู้ป่วยดีขึ้น ในกรณีท่ไี ม่มีอาการเพ่ิม

PK PO, tmax 1-2 hr T1/2 1-3 hr 2/3 ขับออกทางไตใ นรูป HVA, DOPAC ภายใน 8 hr

วันละ 3-4 ครัง้1/2-1 ชม ก่อนอาหาร

L-dopa: Dopaminergic agent (cont.) ข้อด้อย

• ต้องใช้ขนาดสูงเพราะมี first pass effect • 15% ไม่ตอบสนอง ตอบสนองไม่แน่นอน ลดลงเม่ ือใช้ 3-5 ปี • ไม่ค่อยมีผลในการลด postural instability & shuffling gait • ระดับในเลือดไม่คงท่ท ี ำาให้เกิด ON/OFF phenomena • ต้องเพ่ม ิ ขนาดยาเม่ ืออาการเพ่ม ิ หรือให้ยาอ่ ืนร่วมด้ วย

L-dopa: Dopaminergic agent (cont.) • ผลข้างเคียงสูง • DI กับอาหารและยาอ่ ืน • Wearing off phenomena/end-of-dose akinesia: ขึ้นกับเวลา • ผลข้างเคียงจากการใช้ยานาน: dyskinesia – การทำาลายเซลล์ประสาทมากขึ้น ลดการเปล่ย ี น Ldopa เป็ น dopamine – ทำาให้เกิดเกิด oxidative stress

“On/off“ Phenomena On: adequately control 30 min-hours

≥ 2 yrs on L-Dopa

1-2 hours

Off: tremor, bradykinesia etc

ข้อควรระวังและข้อห้ามใช้ L-Dopa • ข้อควรระวัง

– ต้อหินชนิดมุมปิ ด – โรคหัวใจ – แผลในทางเดินอาหาร

• ข้อห้ามใช้

– โรคจิต – ต้อหินชนิดมุมปิ ด – Malignant melanoma

ผลข้างเคียงของ L-dopa ระบบ

• พฤติกรรม

• CVS

อาการ

• + AADIs เกิดบ่อย • เศร้า กระวนกระวาย สับสน ประสาทหลอน ฝั นร้าย ไม่ควรใช้ในโรคจิต • บรรเทาโดยใช้ clozapine • tachycardia & cardiac arrhythmias, orthostatic hypotension (30%) ระวังในคนสูงอายุ • ห้ามให้รว่ มกับ MAO-I, sympathomimetics

ผลข้างเคียงของ L-dopa (ต่อ) • GI

ระบบ

• Endocrine

• Motor activity

อาการ

• N/V (80%), anorexia, abdominal pain, PU หลีกเล่ย ี งโดยค่อยๆ เพ่ิมยา • ยับยัง้การหลัง่ Prolactin • Dyskinesia พบบ่อยเม่ อ ื + AADIs (80%) – กล้ามเน้ือใบหน้า นิว้มือ นิว้เท้ากระตุก (choreoathetosis)

การรับประทาน L-dopa

•ก่อนอาหาร 45 นาทีเพราะamino acid ↓ การดูดซึมและการผ่าน BBB ของ L-dopa •ไม่ใช้รว่ มกับ • Vitamin B6 (pyridoxine) : เป็ น co-factor ของ dopamine decarboxylase ใน peripheral • MAO inhibitors : เพ่ม ิ sympathetic activity •ไม่ให้กับอาหารท่ีมี tyramine สูง เช่น cheese, coffee, beer, red vine, yogurt, chocolate, เพราะเพ่ม ิ sympathetic activity • Antidopaminergic drugs • Anticholinergic drugs ลดการดูดซึม

Metabolism ของ levodopa

Metabolism ของ levodopa Tyramine

MAOI interfere L-dopa breakdown

อย่าให้รว่ มกับ MAOIs เพราะ sympathetic activity

ข้อเสียจากการใช้ L-dopa เป็ นเวลานาน • พฤติกรรมแปรปรวน (20-25%) • รบกวนการคิดและความจำา (cognitive effects) • ทำาให้เกิดอาการทางจิต : psychosis, confusion hallucination, anxiety, delusion • บางรายอาจเกิด hypomania ทำาให้มีพฤติกรรมทางเพศไม่เหมาะสม "Dirty old man", “flashers" • ควรลดขนาดยาและให้มีเวลาพักยา (drug holiday) ประมาณ 3-21 วันและค่อยๆ เพ่ิมขนาดยาให้ใหม่ • เม่ ือขนาดสูงแล้วไม่ได้ผล จึงพิจารณาใช้ยากลุ่มอ่ ืนๆ ต่อไป

4. Catechol-O-methyltransferase inhibitors (COMT Inhibitors) • ยา: Tolcapone & Entacapone • PK: OP, t1/2 = 2 ชม. • กลไก: selectively & reversibly COMT inhibitors ทัง้ periphery & central •ท่ีใช้: ใช้ร่วมกับ levodopa-carbidopa (ลดขนาด, ลด SE, ใช้ตัวเดียวไม่ได้ผล) • SE: •คล่ ืนไส้ ความดันลดเม่ อ ื เปล่ียนอิรย ิ าบถ สับสน ประสาทหลอน •Tolcapone: hepatic necrosis (รุนแรง)

กลไกการออกฤทธิข์อง COMT inhibitors

COMT = Minor P’way

เกิด 3-O-methyldopa ลดการส่ง L-Dopa เข้าสมอง

3-OMD, DA เข้าสมอง

(carbidopa) o n i M (3-o-methyldopa)

Peripheral, GIT

r

y a w P’

ยาอ่ ืนๆ ท่ีใช้รก ั ษา PD เพ่ิมการสังเคราะห์ DA • DA precursor • Dopa decarboxylase inhibitor • Catecol-Omethyltransferase (COMT) inhibitors ยับยัง้การสลาย DA • MAO-B inhibitor กระตุ้น DA receptor • DA agonists

• Levodopa (l-Dopa)  • Carbidopa, benserazide  • Tolcapone, entacapone  • Selegiline

• Bromocriptine, pergolide • pramipexole, ropinirole ยับยัง้การ uptake & กระตุ้นการหลัง่ DA

2. ยาท่ีกระตุ้น DA receptor (Dopamine Agonists)

• ยา: Bromocriptine (D2R) และ pergolide (D1R, D2R) ฤทธิแ์รงกว่า 10-10000 เท่า • กลไก: กระตุ้น DR PK: PO, metabolite ท่ต ี ับ • ท่ใี ช้: – ใช้เด่ียวในรายท่ีรน ุ แรง ผลไม่แน่นอนน้อยกว่า – หรือเป็ นยาร่วมกับ L-dopa (ลดขนาด) ในผู้ป่วยท่ผ ี ลไม่แน่นอนหรือผลลดลง – ค่อยๆ เพ่ิมขนาดยาในเวลา 2-3 เดือน • SE: คล้ายกับ L-dopa (GI, CVS, dyskinesia, psychosis) + พิษจาก alkaloids

More common

ผลข้างเคียงของ Dopamine agonists •มักเกิดภายใน 6-24 เดือนหลังเร่ม ิ ให้การรักษา •พบบ่อย: N/V, hallucination, confusion, delirium, orthostatic hypotension •serious cardiac problem ระวังใน MI

•vasospasm ระวังในperipheral

vascular disease

หยุด DA agonists เม่ ือพบภาวะต่อไปนี้ • ความผิดปกติทางจิต หัวใจเต้นผิดจังหวะ หลอดเลือดขยาย • ปวดบวมร้อนท่ีมือและเท้า (erythromelalgia) • Ergotism – หัวใจผิดปกติ หลอดเลือดตีบ และเน้ือเน่าตาย

การใช้ L-Dopa ร่วมกับ DA agonists ประโยชน์ โทษ ∀ ขนาด L-dopa • ผลน้อยกว่า L-DOPA ∀ ↓ onset & ในการลด rigidity & frequency of bradykinesia dyskinesias • เพ่ม ิ ความเส่ย ี งต่อ SEs • Delay onset of เช่น hallucinations, “wearing off” ∀ ↑“on” period sleep disturbances • delays onset of first DAergic complication

Dopamine Agonists รุ่นใหม่ ยา: Pramipexole (ไต), ropinirole (CYP1A2) กลไก: D2R agonist PK: PO, Tmax = 2 ชม. ข้อดี: • ไม่มี ergotism & erythromelalgia • ผลต่อ GI น้อยกว่า • ปรับขนาดยาได้เร็วกว่าภายใน 1 สัปดาห์ • ผลไม่แน่นอนน้อยกว่า L-dopa • นิยมใช้เป็ นยาเด่ย ี ว SE: คล้าย L-dopa + หลับกระทันหันในเวลากลางวัน

3. ยาท่ียับยัง้การสลาย Dopamine (Monoamine Oxidase Inhibitors) ยา: Selegiline (eldepryl)

• • กลไก.: MAO-B inhibitor ยับยัง้การทำาลาย Dopamine ในสมอง • MAO ทำาหน้าท่ีสลาย DA, NE, EPI & 5-HT มี 2 ชนิด : MAO-A สลายทุกชนิด + tyramine ในอาหาร : MAO-B สลายเฉพาะ DA

3. Monoamine Oxidase Inhibitors) (ต่อ) • ท่ีใช้: ใช้เด่ยี วหรือร่วมกับ L-dapa/carbidopa • SE:

• นอนไม่หลับ วิตกกังวล จาก metabolites พวก amphetamine & metamp. • ขนาดสูง: hypertensive crisis • ไม่ใช้รว่ มกับ opioids, antidepressants (TCAs, SSRIs)

V. ยาท่ก ี ระตุน ้ การหลัง่ Dopamine • ยา: Amantadine • ท่ใี ช้: – มีฤทธิต์้านเช้ือไวรัส ใช้รก ั ษา influenza – มีฤทธิน ์ ้อยกว่า levodopa) – เกิดการทนยาเร็ว – ได้ผลสำาหรับลดอาการ rigidity & bradykinesia มากกว่า anticholinergic drugs • SE: behavioral effects, dermatotoxicity – ขนาดสูง: acute toxic psychosis, orthostatic hypotension, urinary retention, peripheral edema, dry mouth

กลไกการออกฤทธิข์อง Amantadine • กระตุ้น DA receptors • เหน่ียวนำาการสร้างและปล่อย Dopamine • ยับยัง้ reuptake of DA กระตุ้น Dopaminergic functions ยับยัง้ muscarinic receptor

• ถ้าการหลัง่ DA สูงสุดแล้ว , amantadine จะไม่มีผล • จะได้ผลดีในการใช้ระยะแรกของโรค ท่ีเซลล์ประสาทยังคงทำางานอยู่ • ได้ผล ~ 6-12 เดือน หลังจากนัน ้ ลองใช้ DAergic agonist ชนิดอ่ ืน

ยาท่ีออกฤทธิย์ับยัง้ Acethylcholine

• ยา: benztropine, atropine, scopolamine, triheyphenidyl, etc. • กลไก: antimuscarinic (anticholinergic) • ท่ใี ช้: – ใช้เป็ นยาร่วมเท่านัน ้ ผลน้อยกว่า levodopa – ลด tremor & rigidity, ไม่ลดอัตราการตาย

• SE: atropine-like effect – – – –

dry mouth (xerostomia), pupil dilatation, Urinary retention, confusion, delusions etc.

Summarized drug action on dopaminergic transmission in the treatment of Parkinson’s COMTIs: tolcaponedisease + entacapone

 



• pramipexole • ropinirole



ส่ิงท่ีต้องรู้

• บอกสาเหตุและกลุ่มอาการสำาคัญของ PD – Resting tremor (shaking) – Rigidity: Mask-like face (hypomimia) – Akinesis (bradykinesia) – Postural instability

• การเปล่ย ี นแปลงสารเคมีในสมองของ PD – เสียสมดุลของ

DA& GABA กับ Ach & glutamate

• หลักการใช้ยารักษา PD • บอกช่ ือกลุ่มยา ยาหลัก กลไกการออกฤทธิผ ์ ลข้างเคียง ของยาท่ใี ช้รก ั ษา PD

ยาท่ี มีผ ลต่ อ Dopamine I. เพ่ิ มการสัง เคราะห์ DA • DA precursor • • Dopa decarboxylase inhibitor • • Catecol-O-methyltransferase • (COMT) inhibitors II. ยั บ ยัง้ การสลาย DA • • MAO-B inhibitor III. กระตุ้ น DA receptor • • DA agonists • V. ยั บยัง้ การ uptake & กระตุ้ นการ • หลัง่ DA

ยา Levodopa (l-Dopa) Carbidopa, benserazide Tolcapone, entagiline Selegiline Bromocriptine, pergolide pramipexole, ropinirole Amantadine