Nsaid

PROTIVNETNA ZDRAVILA 1) Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) 2) Steroidna protivnetna zdravila (glukokortikoidi) 3) Protivnetna zdravila za zdravljenje kroničnih vnetnih bolezni 4) Zdravila proti kopičenju sečne kisline

IZVOR IN ŠIRJENJE BOLEČINE

NESTEROIDNA PROTIVNETNA ZDRAVILA (NSAID) Analgetiki: šibke in srednje močne bolečine (glavoboli, zoboboli, mišično-skeletne bolečine, dismenoreja, postoperativne bolečine, kostne metastaze)

Antipiretiki: znižanje zvišane telesne temperature

Protivnetna zdravila: obolenja vezivnega tkiva (revmatska obolenja)

NSAID: inhibitorji ciklooksigenaze FOSFOLIPIDI glukokortikoidi

Fosfolipaza A2 ARAHIDONSKA KISLINA

NSAID

Ciklooksigenaza (COX I, II)

TROMBOKSAN A2

PROSTAGLANDINI

lipoksigenaza

LEVKOTRIENI

COX-1 IN COX-2 COX-1: v različnih tkivih; homeostaza. (posledica inhibicije COX-1 so stranski učinki NSAID-ov) COX-2: inducibilen pri vnetjih

RAZDELITEV NSAID Neselektivni COX inhibitorji Derivati salicilne kisline: Acetilsalicilna kislina Diflunisal Anilidi: Paracetamol Derivati propionske kisline: Ibuprofen Naproksen Derivati ocetne kisline Indometacin Sulindak Oksikami Piroksikam Selektivni COX-2 inhibitorji: Celekoksib Rofekoksib

(t1/2 = 3-5 ur) (t1/2 = 8-13 ur) (t1/2 = 2-4 ure) (t1/2 = 2 ure) (t1/2 = 14 ur) (t1/2 = 2 ure) (t1/2 = 7 ur) (t1/2 = 45 ur) (t1/2 = 11 ur) (t1/2 = 17 ur)

INHIBICIJA CIKLOOKSIGENAZE: - Hitra reverzibilna, kompetitivna: derivati propionske kisline - Ireverzibilna, časovno odvisna: acetilsalicilna kislina indometacin

Selektivnost COX-2 inhibitorjev

SELEKTIVNI COX-2 INHIBITORJI Celekoksib Rofekoksib Uporaba: antirevmatiki analgetiki Stranski učinki: GIT: manj GIT motenj in krvavitev Strjevanje krvi: manj izraženi antiagregatorni učinki Kardiovaskularni sistem: klinično pomembne kardiovaskularne spremembe Kronična uporaba: prostaglandini (PGE2 in PGI2) zavirajo sproščanje encimov iz lizosomov, ki se zato kopičijo in okvarjajo tkiva

MEHANIZMI DELOVANJA NSAID Analgetsko delovanje: - Zaviranje nastanka prostaglandinov, ki senzibilizirajo nociceptorje za mediatorje vnetja (bradikinini, serotonin). Protivnetno (antiinflamatorno) delovanje: - Prostaglandini povzročajo vazodilatacijo in zvečajo vaskularno permeabilnost. Antipiretsko delovanje: - Bakterijski endotoksini ---- makrofagi ---- pirogen(IL-1) (hipotalamus) ---- sproščanje PGE-2 ---- nastavitev temperaturne točke v temperaturnem centru v hipotalamusu na višji nivo.

TERMOREGULACIJSKI CENTER V HIPOTALAMUSU

MEHANIZMI PRI REGULACIJI TELESNE TEMPERATURE

UČINKI NSAID - Analgetski - Antipiretski - Protivnetni

Stranski učinki NSAID: - Antiagregatorno delovanje - GIT motnje (slabost, bruhanje, diareje, ulkusi, krvavitve v GIT)

- Preobčutljivostne reakcije (kožne alergije, astma) - Toksičnost za jetra in ledvice

MEHANIZEM NASTANKA GIT OKVARE PO DELOVANJU NSAID

TOKSIČNOST NSAID ZA LEDVICE (nefrotoksičnost) 1) Alergijski intersticijski nefritis; akutna odpoved ledvic (proteinurija in edemi) Mehanizem nastanka: Prostaglandini povzročajo vazodilatacijo; Pomanjkanje prostaglandinov --- preslaba prekrvljenost ledvic --- zmanjšano delovanje ledvic.

2) Nevarnost pri pacientih z vazokonstrikcijo: Srčno popuščanje --- večja aktivnost sistema RAS --- vazokonstrikcija --- okvara ledvic

SALICILATI (acetilsalicilna kislina) analgetik, antipiretik, protivnetno zdravilo, antiagregatorno zdravilo farmakokinetske lastnosti: - dobra absorpcija iz želodca (neionizirana oblika) - dobra vezava na proteine v plazmi - metabolizem: oksidacija, vezava na glukoronsko kislino. t1/2 = 4 ure (nizke konc.), t1/2 = 15 ur (visoke konc.) - dobro izločanje v alkalnem urinu

SALICILATI stranski učinki: - GIT motnje, krvavitve - antiagregatorni učinek - interakcije z antikoagulanti - salicilizem (visoke konc.): CŽS - zmedenost, naglušnost, tinitus (šumenje v ušesih), vrtoglavica, slabost, bruhanje, moteno acido-bazno ravnotežje - Reyev sindrom – virusna obolenja otrok (encefalitis) kontraindikacije: - jetrne bolezni (hipotrombinemija) - ledvične bolezni - motnje strjevanja krvi

PARACETAMOL analgetik, antipiretik Farmakokinetika: dobra absorpcija, maksimalni učinek v 30 – 60 minutah Metabolizem: t1/2 = 2-4 ure - vezava na glukoronsko kislino - oksidacija (visoke konc.); benzokinon imin (toksičen metabolit) Stranski učinki: - toksičnost za jetra in ledvice - toksičnost je posledica zasičenja encima glukoronil-transferaze. Onemogočena je konjugacija, poteče oksidacija, nastane toksični kinon. - prva pomoč: izpiranje želodca, metionin, acetilcistein (donor SHskupin) Kontraindikacije: jetrne bolezni

DERIVATI PROPIONSKE KISLINE -

Dobra absorpcija in vezava na plazemske beljakovine Razpolovni časi: ibuprofen (t1/2 = 2 uri) ketoprofen (t1/2 > 2 ure) naproksen (t1/2 = 14 ur) Neželjeni učinki: GIT motnje, krvavitve v GIT, antiagregatorni učinek, učinki na CŽS, toksičnost za ledvice in jetra Uporaba: analgetik antiinflamatorno zdravilo

DERIVATI OCETNE KISLINE diklofenak (t1/2 = 2 uri) indometacin (t1/2 = 2 uri) sulindak (t1/2 = 7 ur); aktivni metabolit (t1/2 = 18 ur) Dobra absorpcija in vezava na plazemske beljakovine (90%) Neželjeni učinki: GIT motnje, krvavitve v GIT, antiagregatorno delovanje, hematološke motnje (neutropenija, trombocitopenija, anemija), CŽS Uporaba: - analgetik - antiinflamatorno zdravilo

OKSIKAMI piroksikam T1/2 = 50 ur; 1x dnevno Dobra vezava na plazemske beljakovine; Maksimalni terapevtski odgovor po dveh tednih. Uporaba: antiinflamatorno zdravilo

KLINIČNA UPORABA NSAID Analgezija: Kratko-delujoče bolečine: acetilsalicilna kislina, paracetamol, ibuprofen, naproksen Kronične bolečine: naproksen, piroksikam Nevnetne bolečine: paracetamol Antiinflamatorno delovanje: Začetna terapija: ibuprofen, naproksen Dolgodelujoča zdravila: piroksikam Antipiretsko delovanje: paracetamol Antiagregatorno delovanje: acetilsalicilna kislina

STEROIDNA PROTIVNETNA ZDRAVILA GLUKOKORTIKOIDI 1) Antiinflamatorno delovanje (razna vnetja) 2) Imunosupresivno delovanje (avtoimune bolezni, transplantacije tkiv) 3) Metabolno delovanje (nadomestna terapija; zavrto endogeno sproščanje hormonov)

GLUKOKORTIKOIDI – mehanizem delovanja Glukokortikoid (Glk) --- receptor (R) --- kompleks (glukokortikoid – receptor (Glk-R)) --- DNA --- represija ali indukcija transkripcije genov (represija: geni za citokine, indukcija: geni za lipokortin-1) Glk

Glk R

DNA

mediatorji

mediatorji

Glk R

Antiinflamatorno delovanje Glukokortikoidi zmanjšajo: permeabilnost membran vazodilatacijo delovanje komplementa metabolizem arahidonske kisline sproščanje histamina iz bazofilcev aktivnost levkocitov proliferacijo krvnih žilic razraščanje fibroznega tkiva celjenje ran

Imunosupresivno delovanje Glukokortikoidi zavrejo: imunski odgovor (celični in protitelesni) proliferacijo limfocitov nastanek citokinov aktivnost makrofagov

Metabolizem Glukokortikoidi povzročajo: - Hiperglikemijo (glukoneogeneza) - Redistribucijo maščob - Osteoporozo - Zmanjšajo izločanje endogenih glukokortikoidov

Cushingov sindrom

ANTIREVMATIČNA ZDRAVILA NSAID Imunosupresivi (azatioprim, ciklosporin, glukokortikoidi) Sulfasalazin Derivati zlata (auranofin, aurotiomalat) Penicilamin Klorokin Uporaba: kronična vnetna stanja: - revmatska obolenja (revmatoidni artritis), - avtoimuna obolenja (tiroiditis, miastenia gravis), - kronična črevesna vnetna obolenja (ulcerozni kolitis, kronova bolezen)

ANTIREVMATIČNA ZDRAVILA Mehanizmi delovanja: - zavre nastanek toksičnih kisikovih radikalov “ sproščanje citokinov; IL-1 in TNF-α “ sproščanje in aktivacijo lizosomskih encimov “ proliferacijo limfocitov “ kemotakso levkocitov “ nastanek arahidonske kisline in mediatorjev vnetja Neželjeni učinki: GIT motnje, krvne motnje, encefalopatija, hepatotoksičnost, proteinurija, alergijske reakcije

ZDRAVILA ZA PREPREČEVANJE KOPIČENJA SEČNE KISLINE Putika: metabolična bolezen, kjer se sečna kislina kopiči. sečna kislina ---- vnetni odgovor organizma; sproščanje vnetnih mediatorjev lokalno kopičenje nevtrofilcev nastanek kisikovih radikalov sproščanje proteolitskih encimov Zdravljenje: 1) Inhibicija sinteze sečne kisline (allopurinol) 2) Večje izločanje sečne kisline (probenicid) 3) NSAID: analgetsko in protivnetno delovanje (aspirin ↓ izločanje sečne kisline; zato se ga pri putiki ne uporablja)

ALLOPURINOL Zavira encim ksantin oksidazo in zato inhibira nastanek sečne kisline. 1)

2)

3)

Je derivat hipoksantina. Tekmuje s hipoksantinom za encim ksantin oksidazo (kompetitivna inhibicija). Iz allopurinola nastane metabolit, ki je nekompetitivni inhibitor ksantin oksidaze. Vodotopni produkti se lažje izločijo skozi ledvice.

Neželjeni učinki: GIT motnje, alergične reakcije, interakcije z zdravili (antikoagulanti, imunosupresivi) zaradi inhibicije metabolizma.

ALLOPURINOL: inhibitor ksantin oksidaze Sečna kislina

hipoksantin

lipofilno

vodotopno

Ksantin oksidaza

-

allopurinol

Izločanje preko ledvic

PROBENICID: Inhibira reabsorpcijo sečne kisline. probenicid

sečna kislina

Urat (anion) (reabsorpcija) Urat (anion) (sekrecija)

PROBENICID Je močno lipofilna substanca in zato povzroča naslednje interakcije: 1) S sekrecijo penicilina. V proksimalnih tubulih se probenicid aktivno secernira; motnja sekrecije penicilina - daljše delovanje penicilina. 2) Z reabsorpcijo sečne kisline. Reabsorpcija probenicida v proksimalnih tubulih; Inhibicija reabsorpcije sečne kisline.