Neuropathic Pain

‫‪The Pharmacology of‬‬ ‫‪Neuropathic Pain‬‬ ‫דר' סיימון וולפסון‬ ‫אחראי הוראה‬ ‫היחידה לשיכוך כאב‬ ‫מרכז רפואי רמב"ם‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪1‬‬ ‫• חולה בן ‪,69‬‬ ‫– מחלת לב איסכמית פעילה‬ ‫– יתר לחץ דם‬ ‫– מתחיל לסבול מכאבים מבזיקים לאורך הלסת‬ ‫התחתונה מימין‪.‬‬ ‫– אבחנה‪Trigeminal Neuralgia :‬‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪2‬‬ ‫• אשה בת ‪,24‬‬ ‫– סכרת קלה מאוזנת‬ ‫– לאחר חבלה קלה בגב כף הרגל‬ ‫– הופעת כאבים שורפים‪ ,‬מעיקים‪ ,‬בגב כף הרגל‬ ‫הפרעות תחושתיות עד כדי קושי לנעול נעל‬ ‫– אבחנה‪Post-traumatic Neuralgia :‬‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪3‬‬ ‫• אשה בת ‪,54‬‬ ‫– בד"כ בריאה‬ ‫– הופעת פריחה שלפוחיתית מגרדת וכואבת‬ ‫במספר מקומות לאורך המסלול של עצב‬ ‫טורוקלי חזה ‪ 9-10‬משמאל‬ ‫– הכאבים לא מאוד כאבים‪ ,‬אך מגע קל במקום‬ ‫מגביר את הכאב‬ ‫– אבחנה‪Acute Herpes Zoster Neuritis :‬‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪4‬‬ ‫• גבר בן ‪,84‬‬ ‫– כאבים לאורך הגפה השמאלית בעיקר בכף יד‬ ‫שמאל מזה כשנתיים‬ ‫– עבר ‪ CVA‬כחודש טרם הופעת הכאבים והייתה‬ ‫חולשה משמעותית בפלג גוף שמאל‪.‬‬ ‫– במגע ביד אין כל ממצא ובירור אורטופדי היה‬ ‫תקין‬ ‫– אבחנה‪Central Post Stroke Syndrome :‬‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪5‬‬ ‫• גבר בן ‪,54‬‬ ‫– כאבים מעיקים בקרסול אחורי ימני מזה כחודש‬ ‫– בימים האחרונים כאבים מתחת לכרית של ראש‬ ‫עצם מטאטרסוס ‪ II‬מימין‬ ‫– בבדיקה‪ ,‬בעת מישוש הכרית כאב הבזקי לארוך‬ ‫האצבע פרוקסימלית לכיוון הקרסול והשוק‬ ‫– אבחנה‪Morton’s Neuroma m/p :‬‬

‫האתגר שבטיפול בכאב נוירופטי‬

‫אני מניח‬ ‫שהבחנת‬ ‫בתופעות הלוואי‬ ‫של תרופה זו‬

‫זיהוי התמונה הקלינית‬ ‫תרפויטי מתאים‬ ‫בחירת טיפול‬ ‫המסבכות‬ ‫במחלות אחרות‬ ‫טיפול‬ ‫מעקב אחרי החולה והשפעות הטיפול‬ ‫את הטיפול (‪)co-morbidity‬‬ ‫הבנת המנגנון להיווצרות הבעיה‬

1 ‫זיהוי התמונה הקלינית‬ Symptoms of Neuropathic Pain – complaints

•Burning •Tingling •Electric shocklike •Shooting •Radiating •Stabbing •Pins and needles

2 ‫זיהוי התמונה הקלינית‬ Symptoms of Neuropathic Pain – examination •Allodynia - Painful response to normally non-noxious stimuli •Tactile allodynia - Painful response to normally nonnoxious touch •Hyperalgesia - Exaggerated painful response to normally noxious stimuli •Thermal hyperalgesia - Exaggerated painful response to normally noxious temperatures •Mechanical hyperalgesia - Exaggerated painful response to normally noxious body movement

1 ‫הערכת החולה‬ PQRST Characteristics of Pain P

Palliative factors - What makes the pain better? Provocative factors - What makes the pain worse? Q Quality - Please describe the pain. R Radiation - Where does the pain begin and where is it now? S Severity - How does the pain compare with other pain you have encountered?

T Temporal factors - How has the intensity of pain modified with time?

2 ‫הערכת החולה‬ Neuropathic Pain Scale

Galer B, Jensen M. Development and preliminary validation of a pain measure specific to neuropathic pain: The Neuropathic Pain Scale. Neurology 1997;48:332-338.

‫‪The Neuropathic Pain Generator‬‬ ‫עבד כנוירולוג בעת מלחמת האזרחים‬ ‫האמריקאית‪.‬‬ ‫•כ ‪ 10%‬מחולים עם פגיעה עצבית‬ ‫פתחו כאב נוירופטי‪ -‬כאב שורף‬ ‫•לרוב הכאב התפתח בעצבים שנפגעו‬ ‫למחצה‬ ‫•החולים פתחו אלודניה קשה‬ ‫•הראשון לכנות את התסמונת בשם‬ ‫‪Causalgia‬‬

‫‪MITCHELL, S. WEIR (SILAS WEIR), 1829-1914‬‬

The Neuropathic Pain Generator

? ‫איפה מתרחשת הפגיעה הגורמת לכאב‬

Peripheral Mechanisms peripheral nerve injury )e.g., crush, stretch(

sensitization

•abnormal and spontaneous activity •lowered activation threshold •increased response to a given stimulus

Peripheral Mechanisms Changes in peripheral nerves

•C-fiber nociceptors may develop new adrenergic receptors •ectopic neuronal pacemakers •abnormal or dysfunctional sodium channels •abnormal electrical connections - “Cross-talking” •Neurogenic inflammation-connective tissue sheath around peripheral nerves is innervated by the nervi nervorum

‫‪Chain of Events 1‬‬ ‫כאב נוסיספטיבי‬

‫פגיעה ברקמה‬

‫‪Chain of Events 2‬‬

‫מדיאטורים דלקתיים של‬ ‫כאב‬

‫‪Chain of Events 3‬‬

‫סנסיטיזציה של הסיבים על ידי מדיאטורים דלקתיים‬

‫‪Chain of Events 4‬‬

‫היפראקסיטציה ברמת הסינפסה‬

‫‪Chain of Events 5‬‬

‫סנסיטיזציה מרכזית‬

‫‪Chain of Events 6‬‬

‫אלודיניה‬ ‫•מגע שבד"כ לא כואב כעת מאוד כואב‬ ‫•יכולה להופיע הן בכאב נוסיספטיבי וכאב נוירופטי‬

‫‪Chain of Events 7‬‬

‫היפראלגזיה‬ ‫•עליה ברגישות למגע כואב‬ ‫•יכולה להופיע הן בכאב נוסיספטיבי וכאב נוירופטי‬

‫‪Chain of Events 8‬‬

‫עליה בהעברה של פוטנציאלי פעולה‬

‫‪Chain of Events 9‬‬

‫עליה בתחושת הכאב במרכזים גבוהים‬

‫‪Chain of Events 10‬‬ ‫כאב נוירופטי‬

‫פגיעה עצבית חלקית או שלמה‬

‫‪Chain of Events 11‬‬

‫פעליות אקטופית של העצב‬ ‫•עליה במספר ורגישות של תעלות נתרן‬ ‫•עליה במספר רצפטורים אדרנרגיים‬

‫‪Chain of Events 12‬‬

‫היפר‪-‬אקסיטאביליות של העצב‬

‫‪Chain of Events 13‬‬

‫פעילות אפאפטית ‪Ephaptic activity‬‬ ‫הפרעה בקישורים חשמליים‬

‫‪Chain of Events 14‬‬

‫‪ Cross-talk‬בין האזור הפגוע לסיבים תקינים‬

Chain of Events 15

receptive field -‫הגדלה של האזור הכואב‬

‫‪Chain of Events 16‬‬ ‫‪Wind –up phenomena‬‬

‫פגיעה עצבית ורקמתית יכולה לגרום למצב הידוע כ ‪wind-up‬‬

‫‪Chain of Events 17‬‬

‫יריות של פוטנציאלי פעולה ללא הפסק לחוט השדרה‬ ‫עליה בשחרור של נוירו‪-‬טרנסמיטורים ותגובת חוט השדרה‬

‫‪Chain of Events 18‬‬

‫עליה בשחרור ופעילות בסינאפסות‬

‫‪Chain of Events 19‬‬

‫‪wind up‬‬ ‫• פתיחת תעלות יוניות גורמת לאקסיטציה מתמשכת‬ ‫• תגובתיות יתר לגירוי קטן יותר‬

‫‪Central Mechanisms‬‬ ‫היפוטזות שונות‬ ‫•עליה בתגובתיות של רצפטורים בקרן האחרוית של חוט השדרה‬ ‫•עליה בשחרור של ‪ substance P‬או מירידה באתרי קישור של ‪opioids‬‬ ‫•הנצה של סיבי ‪ Aδ‬ו ‪ Aβ‬מלמינה ‪ III‬ללמינה ‪( II‬מקום בו מתחברים רוב סיבי ‪)C‬‬ ‫•הפעלה של רצפטורים של ‪ )NMDA ) Non- Methyl- D- Aspartate‬אשר מעלים‬ ‫תגובתיות לנוירוטרנסמיטורים אקסיטטוריים‬

Central Mechanisms

First order neuron terminal synapsing with second order neuron in the Dorsal Horn of the spinal cord. Moderate amounts of Glutamate, an excitatory amino acid and the most common neurotransmitter in the nervous system, are released into the synapse. Glutamate can activate non-pain transmitting AMPA receptors, but not NMDA receptors blocked by Magnesium in the normal physiologic state. SubstanceP remains in the presynaptic terminal. Excessive Ca is prevented from entering the post-synaptic cell

Central Mechanisms

The pairing of Glutamate and substance-P activating postsynaptic AMPA and NK-1 receptors causes the Magnesium block to be removed from NMDA receptors and allows Glutamate to bind to sites in the NMDA receptor. This sensitizes the receptor, opening Calcium channels and resulting in the influx of Calcium ions into the postsynaptic cell

Pharmacotherapy for Neuropathic Pain

Pharmacotherapy for Neuropathic Pain Classification of drugs Antidepressants Anticonvulsants Opioids Miscellaneous

Antidepressants Tricyclic antidepressants Chemical structure: secondary vs tertiary amines

desipramine

amitryptiline

Antidepressants Tricyclic antidepressants Mechanism of action: •Unknown •inhibition of re–uptake of serotonin and norepinephrine within the dorsal horn •alpha–adrenergic blockade •sodium channel effects •NMDA receptor antagonism •Anti histamine effects ?

Antidepressants Tricyclic antidepressants Secondary Amines vs Tertiary amines •Equi-effective analgesia •Better side effect profile for secondary amines •More experience with tertiary amines

Secondary

Tertiary

Nortriptyline - NORTYLIN

Amitriptyline - ELATROL

Desipramine - DEPREXAN

Imipramine -TOFRANIL

Antidepressants Tricyclic antidepressants Side Effects and Precautions •Sedation •weight gain •orthostatic hypotension •anticholinergic symptoms )e.g., dry mouth, constipation, and urinary retention( Use with caution in patients suffering from •heart disease •narrow angle glaucoma •prostatism

Antidepressants SSRI and SNRI antidepressants Chemical structure:

venlafaxine

paroxetine

Antidepressants SSRI and SNRI antidepressants Mechanism of action: •inhibit reuptake of 5HT )SSRI( •inhibit reuptake of 5HT and NE )SNRI( •Decreased synaptic transmission of pain Efficacy: SSRI- partially effective -appears to have better effect with co-morbid depression SNRI-appears to have better effect due to NE reuptake inhibition

Antidepressants SSRI and SNRI antidepressants SSRI

SNRI

Paroxetine - SEROXAT

Venlafaxine –EFEXOR

Fluoxetine - PROZAC

Duloxetine - CYMBALTA

Antidepressants SSRI and SNRI antidepressants Side Effects and Precautions •Agitation •Insomnia •gastrointestinal distress •Somnolence •inhibition of sexual functioning •anticholinergic symptoms )mild( Use with caution in patients suffering from •Anxiety and insomnia •Suicidal tendencies

Anticonvulsants Proposed Mechanism of Action As in epilepsy: decreased neuronal hyperexcitability )membrane stabilizers( •Blockade of sodium currents •Effects on calcium conductance •Activation of GABA inhibitory system •Reduced activity of glutamate )excitatory neurotransmitter( Resulting in •Elevated threshold of nociceptive firing •Reduced discharge in Dorsal Root Ganglion and Horn

Anticonvulsants Group 1 :Chemical structure

Carbamazepine TEGRETOL

Phenytoin EPANUTIN

Valproic Acid DEPALEPT

Lamotrigine LAMICTAL

Anticonvulsants Group 1 Mechanism of action: Modify voltage-sensitive Na+ channels, thereby stabilizing neuronal membranes . Carbamazepine

inhibit action potentials

Phenytoin

blockage of sodium channels, inhibition of glutamate release and suppression of ectopic discharges

Valproic Acid

inhibits sustained neuronal firing in spinal neurons. This effect is mediated by prolonging repolarization of voltage activated sodium channels. increases the amount of gamma amino butyric acid )GABA(

Lamotrigine

blocks voltage-dependent sodium channels and inhibits glutamate release

Adverse Effects : Sedation, dizziness, fatigue, ataxia, and confusion, blood dyscrasias and liver dysfunction.

Anticonvulsants Group 2 :Chemical structure

Gabapentin NEURONTIN

Pregabalin LYRICA

Anticonvulsants Group 2 Mechanism of action: Unknown! binds to the alpha2-delta subunit of the voltage-gated calcium channel in the central nervous system, blocking channel action and thus calcium influx

Gabapentin

FDA approved for treatment of Post Herpetic Neuralgia

Pregabalin

FDA approved for treatment of Painful Diabetic Neuropathy and Post Herpetic Neuralgia

Adverse Effects : Sedation, dizziness, fatigue, ataxia, and confusion, constipation, peripheral edema

Opioids Mechanism of action: •action on µ receptors )predominantly( • inhibits release of noradrenaline, acetylcholine and the neuropeptide, substance P. Analgesia: •inhibition of neurotransmitter release from the primary afferent terminals in the spinal cord •activation of descending inhibitory controls in the midbrain

Adverse Effects : Constipation, nausea, sedation, urinary retention, dry mouth, respiratory depression, myoclonus

Opioids The hand that prescribes Opioids must also prescribe laxatives

Respiratory Depression is a very rare complication of Opioid therapy in patient suffering from pain

Miscellaneous Categories

Drugs

Action

Comments

Antiarrythmic Drugs

Mexiletine Lidocaine Tocainide

Blocks sodium channels

Dizziness, tremor, nausea, nervousness, vomiting,

NMDA receptor antagonists

Ketamine Amantadine

Block NMDA receptors-less calcium influx

High side effect profile Central and cognitive effects

Topical agents

Capsaicin )red hot chilies(

Depletion of substance P

Initial burning sensation Effective over time

Lidocaine Patch

Blocks sodium channels

No side effects

incoordination, heartburn

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪1‬‬ ‫• חולה בן ‪,69‬‬ ‫– מחלת לב איסכמית פעילה‬ ‫– יתר לחץ דם‬ ‫– מתחיל לסבול מכאבים מבזיקים לאורך הלסת‬ ‫התחתונה מימין‪.‬‬ ‫– אבחנה‪Trigeminal Neuralgia :‬‬ ‫– טיפול מתאים‪Carbamazepine :‬‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪2‬‬ ‫• אשה בת ‪,24‬‬ ‫– סכרת קלה מאוזנת‬ ‫– לאחר חבלה קלה בגב כף הרגל‬ ‫– הופעת כאבים שורפים‪ ,‬מעיקים‪ ,‬בגב כף הרגל הפרעות‬ ‫תחושתיות עד כדי קושי לנעול נעל‬ ‫– אבחנה‪Post traumatic neuralgia:‬‬ ‫– טיפול מתאים‪Elatrol :‬‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪3‬‬ ‫• אשה בת ‪,54‬‬ ‫– בד"כ בריאה‬ ‫– הופעת פריחה שלפוחיתית מגרדת וכואבת במספר‬ ‫מקומות לאורך המסלול של עצב טורוקלי חזה ‪9-10‬‬ ‫משמאל‬ ‫– הכאבים לא מאוד כאבים‪ ,‬אך מגע קל במקום מגביר את‬ ‫הכאב‬ ‫– אבחנה‪Acute Herpes Zoster Neuritis:‬‬ ‫– טיפול מתאים‪ :‬משולב‪ NSAID ,‬לכאב דלקתי‪Elatrol ,‬‬ ‫לכאב עצבי‪ ,‬ואולי ‪ Opioid‬על פי עוצמת הכאב‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪4‬‬ ‫• גבר בן ‪,84‬‬ ‫– כאבים לאורך הגפה השמאלית בעיקר בכף יד שמאל‬ ‫מזה כשנתיים‬ ‫– עבר ‪ CVA‬כחודש טרם הופעת הכאבים והייתה חולשה‬ ‫משמעותית בפלג גוף שמאל‪.‬‬ ‫– במגע ביד אין כל ממצא ובירור אורטופדי היה תקין‬ ‫– אבחנה‪Central Post Stroke Syndrome :‬‬ ‫– טיפול מתאים‪Gabapentin :‬‬

‫הבעיה של כאב נוירופטי‬ ‫• מספר ‪5‬‬ ‫• גבר בן ‪,54‬‬ ‫– כאבים מעיקים בקרסול אחורי ימני מזה כחודש‬ ‫– בימים האחרונים כאבים מתחת לכרית של ראש עצם‬ ‫מטאטרסוס ‪ II‬מימין‬ ‫– בבדיקה‪ ,‬בעת מישוש הכרית כאב הבזקי לארוך האצבע‬ ‫פרוקסימלית לכיוון הקרסול והשוק‬ ‫– אבחנה‪Morton’s Neuroma m/p :‬‬ ‫– טיפול מתאים‪ :‬טרם נקבע‪.‬‬

Co-morbidity Chronic pain has high association with: •Depression •Anxiety •Sleep disorders •Addiction ) U.S.( •Anger related behaviour

Co-morbidity

Co-morbidity

Summary