Neuronas Y Depresion Mayor

Artículo

Número elevado de neuronas en el tálamo límbico en la depresión mayor Keith A. Young, Ph.D. Leigh A. Holcomb, Ph.D. Umar Yazdani, M.D. Paul B. Hicks, M.D., Ph.D. Dwight C. German, Ph.D.

Objetivo: Los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial del tálamo son regiones cerebrales de gran interés para el estudio de los trastornos del estado de ánimo dado que enlazan las estructuras del sistema límbico subcortical, como la amígdala, con las cortezas prefrontal, cingular y temporal. Se han observado anomalías anatómicas tanto en la amígdala como en las regiones corticales mencionadas anteriormente en los pacientes con trastorno afectivo. En los pacientes con trastornos del estado de ánimo apenas se ha investigado la neuroanatomía del tálamo. Método: Se obtuvo tejido cadavérico de la Stanley Foundation Brain Bank, procedente de individuos diagnosticados de trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia y de un grupo no psiquiátrico de control (n = 10-13 por grupo). Se utilizó el procedimiento estereológico con disector óptico para el recuento de neuronas en los núcleos mediodorsal y anteroAm J Psychiatry (Ed Esp) 2004; 7:555-562

E

l tálamo anterior y mediodorsal son componentes importantes del sistema límbico y desempeñan un papel decisivo en la experiencia y expresión de los estados emocionales. Las conexiones recíprocas entre el tálamo mediodorsal y las cortezas prefrontal dorsolateral, orbitofrontal, cingular e insular influyen en el sistema límbico integrando y redistribuyendo los estímulos emocionalmente relevantes hacia los lóbulos frontales (1-3). Los núcleos talámicos anteroventral y anteromedial también forman parte de este circuito al conectar las estructuras frontohipocampales con el cíngulo anterior y la corteza entorrinal (4). También el tálamo, especialmente el tálamo mediodorsal, constituye un objetivo prioritario de los estímulos de salida de la amígdala (5), una importante estructura límbica del lóbulo temporal que media las respuestas emocionales (6). Los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial contribuyen todos ellos, de forma decisiva, a conectar las estructuras límbicas subcorticales con la corteza límbica. Se han observado cambios anatómicos en diferentes regiones del sistema límbico de pacientes con trastornos del estado de ánimo, como la corteza medial orbitofrontal, el hipocampo, la amígdala y la corteza prefrontal (7-10). También se han identificado anomalías de la sustancia blanca en el trastorno depresivo mayor y en el trastorno bipolar en las regiones que contienen axones talamocorticales (11, 12). En los trastornos del estado de ánimo no se han publicado estudios anatómicos microscópicos de los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial (13). En el estudio que nos ocupa calculamos el número de células neuronales y los volúmenes de los núcleos talámicos mediodorsal y anteroventral/ anteromedial en individuos de la 65

ventral/anteromedial del tálamo de cada cerebro. Resultados: Hubo un número significativamente mayor de neuronas en los núcleos mediodorsal (37 %) y anteroventral/anteromedial (26 %) de los individuos con trastorno depresivo mayor en comparación con los individuos no psiquiátricos de control. El número y el volumen de las neuronas de estos núcleos limbicotalámicos fueron normales en los individuos con esquizofrenia y trastorno bipolar. Conclusiones: Los datos indican un aumento del número total de neuronas en el tálamo límbico que caracteriza, específicamente, al trastorno depresivo mayor. Se trata del primer estudio que relaciona un trastorno neuropsiquiátrico con un número superior de neuronas de una región cerebral. Estos resultados, junto con otros datos recientes, indican la existencia de importantes anomalías anatómicas y funcionales de los circuitos límbicos en el trastorno depresivo mayor. Am J Psychiatry 2004; 161:1270-1277

Stanley Foundation Brain Bank. Se estudiaron cuatro grupos: individuos con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar y esquizofrenia y un grupo de individuos no psiquiátricos de control equiparado en edad.

Método Se obtuvieron los datos del tálamo derecho o izquierdo de individuos de ambos sexos diagnosticados de trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia o ausencia de psicopatología. El agrupamiento y diagnóstico de los individuos de la Stanley Foundation Brain Bank se han descrito anteriormente de forma detallada (14). Se obtuvieron, en principio, 60 muestras (15/grupo). Sin embargo, algunas muestras no se contabilizaron por no poderse teñir adecuadamente (n = 3), por faltar una parte de tejido (anteroventral/anteromedial: n = 5; mediodorsal: n = 8) o por presentar patología talámica macroscópica (anomalías congénitas en la región del tálamo medial, lesiones con placas en el globo pálido, pérdida de tinción de las neuronas anteroventrales o hiperpigmentación neuronal del tejido circundante). Dado que el número de muestras afectadas por la falta de tejido es dispar, difiere el número de individuos de los análisis anteroventral/anteromedial (n = 49) y mediodorsal (n = 46). Los datos de la tabla 1 indican las características necrópsicas de los cuatro grupos de individuos.

Histología En la Stanley Foundation se incluyeron tres bloques coronales por cerebro en parafina que englobaban a todo el tálamo. No se obtuvieron cortes de los bloques de parafina. Para preservar todos los cortes tisulares y utilizar el tejido para los análisis estereológicos, se desparafinaron a continuación los bloques talámicos. Antes de cortar los

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NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN TABLA 1. Características post mortem de 49 muestras cerebrales de individuos con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia y ausencia de psicopatología Característica

Grupo no psiquiátrico de control (n = 11) Media

Edad (años) Intervalo post mortem (horas) Peso del cerebro (g) Tiempo en formalina (meses) Examen del tálamo izquierdo Individuos de sexo femenino

49,2 23,9 1537 4,9

DE 8,5 8,7 173 3,4

Grupo con trastorno depresivo mayor (n = 13) Media 46,1 26,6 1479 8,7

DE 9,6 10,5 138 6,5

Media 40,3 33,0 1422 9,1

DE 11,3 16,9 169 3,6

Grupo con esquizofrenia (n = 12) Media

DE

45,8 32,5 1467 10,1

12,7 14,2 111 8,8

N

%

N

%

N

%

N

%

6 4

54 36

7 6

54 46

6 6

46 46

8 4

67 33

bloques se sumergieron en un crioprotector (solución de sacarosa al 20 %/formalina al 10 % durante 2-3 semanas) y se seccionaron de forma seriada en un micrótomo congelado a 60 µm. Después de aplicar a cada 20º corte la tinción de Nissl con violeta de cresilo, se perfilaron los límites regionales de los dos núcleos talámicos a bajo aumento según los límites neuroanatómicos definidos por Jones (15). El examen de campo oscuro de los cortes no teñidos ayudó a identificar los límites neuroanatómicos de ambos núcleos. En la figura 1 se indican los límites de los núcleos anteroventral/anteromedial en los cortes no teñidos de dos cerebros representativos. Los límites neuroanatómicos de los núcleos anteroventral/anteromedial y mediodorsal se describieron con anterioridad (16). El proceso de desparafinación y reinclusión permitió obtener un grosor de corte definitivo de 9-14 µm en todas las muestras. El grosor de los cortes no difirió entre los cuatro grupos según los análisis de la variancia (ANOVA) (F = 0,56, gl = 3, 45, p < 0,67).

Estereología Se efectuó el recuento celular enmascarando la identificación de los cerebros. Se analizaron 6-11 cortes de cada región talámica. Utilizando más de 100 marcos de recuento (50  75 µm) colocados sistemáticamente a lo largo de toda la zona rostral-caudal de cada uno de los núcleos, se determinó la densidad media de las neuronas utilizando un objetivo de inmersión en aceite (100) (apertura numérica = 1,4). Para el recuento celular se utilizó una zona de seguridad superior de 2 µm, una zona de seguridad inferior de 2 µm y un marco de recuento con un grosor de 7 µm. Una muestra presentaba un grosor de 9 µm; no hubo en este cerebro una zona de seguridad más baja (la exclusión de esta muestra no repercutió estadísticamente en el número de neuronas mediodorsales o anteroventrales/anteromediales). En cada muestra se contaron 200 a 500 neuronas con un nucléolo, enfocado claramente por el marco de recuento. En la figura 2 se representa un corte del tálamo anteroventral teñido con Nissl que muestra imágenes de alto y bajo poder de resolución. Se utilizó el paquete informático StereoInvestigator (MicroBrightfield Inc., Williston, Vt.) para calcular los volúmenes nucleares talámicos a partir de los datos planimétricos, utilizando los límites de los núcleos señalados, y para calcular el número total de neuronas utilizando el procedimiento de fraccionamiento proporcional de rejilla. El coeficiente de error fue inferior a 0,07 para cada uno de los núcleos contabilizados (mediodorsal: media = 0,061, intervalo = 0,04-0,08; anteroventral/anteromedial: media = 0,068, intervalo = 0,04-0,10). Se calculó también el volumen total del tálamo de los individuos de control no psiquiátricos y de los individuos con trastorno depresivo mayor utilizando el núcleo reticular como límite lateral, excluyendo el núcleo geniculado lateral.

Estadística Se utilizó un ANOVA, seguido por pruebas post hoc de Dunnett, para las comparaciones con el grupo no psiquiátrico de control para examinar las diferencias en número y volumen celular. Se efectuó un aná-

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Grupo con trastorno bipolar (n = 13)

lisis de la chi al cuadrado para los datos categóricos (p. ej., hemisferio derecho frente a izquierdo, sexo masculino frente a femenino). También se realizó un análisis de la covariancia (ANCOVA) con la edad, el intervalo post mortem, el sexo y la lateralidad, con el número de neuronas como variable dependiente.

Resultados Los cuatro grupos de individuos se equipararon para diferentes variables clínicas. En el ANOVA, los grupos no difirieron en edad, intervalo post mortem, tiempo en formalina o peso cerebral. El análisis de la chi al cuadrado indicó que los grupos no diferían en cuanto a sexo y lateralidad (el lado del cerebro analizado) (tabla 1). El número de neuronas fue mayor en los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial de los individuos con trastorno depresivo mayor que en el grupo no psiquiátrico de control. El número de neuronas mediodorsales difirió, significativamente, entre los cuatro grupos de individuos (F = 3,42, gl = 3, 43, p < 0,03) (tabla 2). La prueba de Dunnett reveló que sólo el grupo con trastorno depresivo mayor difirió significativamente (37 % superior) del grupo no psiquiátrico de control. Con ANCOVA, el efecto principal del diagnóstico siguió siendo significativo después de considerar las covariables edad, intervalo post mortem, sexo y lateralidad (F = 3,43, gl = 7, 38, p < 0,03), validando así el resultado ANOVA de un mayor número de neuronas en el núcleo mediodorsal en el trastorno depresivo mayor. Los datos correspondientes al número de neuronas anteroventrales/anteromediales no difirieron significativamente entre los cuatro grupos de individuos según el ANOVA (F = 1,60, gl = 3, 45, p < 0,20). Sin embargo, el ANVOVA con los factores edad, intervalo post mortem, sexo y lateralidad como covariables mostró un efecto significativo del diagnóstico sobre el número de neuronas anteroventrales/anteromediales (F = 3,15, gl = 7, 41, p < 0,04). El ANCOVA post hoc (medias mínimas cuadradas de la prueba de la t de Student comparativa) demostró que sólo el grupo con trastorno depresivo mayor tenía significativamente más neuronas anteroventrales/anteromediales (26 %) que el grupo no psiquiátrico de control. La mejoría del ANCOVA se debió, en parte, a la corrección de los efectos de lateralidad y sexo (las estructuras del hemisferio derecho son más grandes que las del hemisferio izquierdo, y las estructuras femeninas son más pequeñas). En la figura 3 se muestra la distribución de los recuentos celulares anteroventrales/anteromediales para los cuatro grupos de individuos. La revisión de las historias clínicas permitió conocer los antecedentes de la toma de psicofármacos a lo largo de la vida

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YOUNG, HOLCOMB, YAZDANI Y COLS. FIGURA 1. Microfotografías de campo oscuro de los núcleos anteroventral/anteromedial de muestras cerebrales representativas de un individuo con ausencia de psicopatología y de un individuo con trastorno depresivo mayora

Rostral

Individuo no psiquiátrico de control

Individuo con trastorno depresivo mayor

Núcleo anteroventral

Medio

Núcleo anteromedial

Núcleo anteroventral

Caudal

Núcleo anteroventral

800 µm

ª Los puntos indican los límites neuroanatómicos del núcleo.

de los individuos (14). Para determinar si la toma de psicofármacos modificaba el número de neuronas de los dos núcleos talámicos, examinamos el número de células talámicas mediodorsales en los pacientes con esquizofrenia tratados (6 de 11) frente a los no tratados, y en los pacientes con trastorno bipolar tratados (9 de 12) frente a los no tratados con fármacos antidepresivos. El tratamiento antidepresivo no alteró el número de neuronas talámicas mediodorsales en los individuos con esquizofrenia (media = 4,25 millones de células 67

[DE = 0,55] y 4,32 millones de células [DE = 0,33], respectivamente) ni en los individuos con trastorno bipolar (media = 4,46 [DE = 0,86] y 4,23 [DE = 0,46]) y no modificó el número de neuronas talámicas anteroventrales/anteromediales en los individuos con esquizofrenia (media = 0,91 millones [DE = 0,05] y 0,84 millones [DE = 0,20]) ni en los individuos con trastorno bipolar (media = 0,88 millones [DE = 0,32] y 1,0 millones [DE = 0,32]). El tratamiento antipsicóticos acumulativo de toda la vida en equivalentes de flufenacina, calculados a

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NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN

través de las historias clínicas, no se relacionó significativamente con el número o el volumen de la neuronas mediodorsales o anteroventrales según el análisis de correlación de Pearson para los grupos con esquizofrenia (n = 11/11), trastorno bipolar (n = 9/12) o mixto (n = 20). Para toda la cohorte, la utilización de neurolépticos en cualquier momento de la vida del individuo no tuvo un efecto significativo sobre el número de neuronas y el volumen del núcleo de ambas regiones talámicas. La densidad de las neuronas en los núcleos mediodorsales no difirió entre los cuatro grupos de individuos según el ANOVA (grupo no psiquiátrico de control: media = 24.654 neuronas/mm3 [DE = 4.880]; grupo con trastorno depresivo mayor: media = 27.324 neuronas/mm3 [DE = 2.555]; grupo con trastorno bipolar: media = 25.200/mm3 [DE = 6.409]; grupo con esquizofrenia: media = 25.522 neuronas/mm3 [DE = 2.142]). Tampoco se observó una diferencia significativa en la densidad de las neuronas anteroventrales/anteromediales en los cuatro grupos (grupo no psiquiátrico de control: media = 35.408 neuronas/mm3 [DE = 6.232], grupo con trastorno depresivo mayor: media = 37.542 neuronas/mm3 [DE = 8.597]; grupo con trastorno bipolar: media = 33.619 neuronas/mm3 [DE = 5.165]; grupo con esquizofrenia: media = 35.348 neuronas/mm3 [DE = 4.800]). El volumen del núcleo mediodorsal tendió a diferir entre los cuatro grupos (ANOVA F = 2,67, gl = 3, 43, p < 0,06). Las pruebas post hoc (de Dunnett) indicaron una diferencia significativa (22 %) entre los grupos con trastorno depresivo mayor y no psiquiátrico de control (p < 0,05). Los análisis ANCOVA con la edad, el sexo, la lateralidad y el intervalo post mortem como covariables no mostraron, sin embargo, diferencias volumétricas entre los cuatro grupos (F = 0,76, gl = 7, 38, p < 0,54). El núcleo anteroventral/anteromedial no difirió estadísticamente entre los cuatro grupos (ANOVA F = 1,66, gl = 3, 45, p < 0,19; ANCOVA F = 1,95, gl = 7, 41, p < 0,14). También examinamos el volumen de todo el tálamo en los individuos con trastorno depresivo mayor y en los individuos no psiquiátricos de control para comprobar si su tamaño era mayor en los individuos con trastorno depresivo mayor. El volumen total medio fue un 16 % superior en el grupo con trastorno depresivo mayor que en los individuos de control, aunque el resultado no fue significativo a nivel p < 0,05 (grupo de control: media = 878 mm3 [DE = 105]; grupo con trastorno depresivo mayor: media = 1.020 mm3 [DE = 186]; t = 1,78, gl = 22, p < 0,09).

FIGURA 1. Tejido talámico anteroventral con tinción de Nissl con violeta de cresiloa

A

1,3 mm

B

30 µm

230 µm ª La microfotografía de bajo poder de resolución (A) muestra los límites neuroanatómicos del núcleo anteroventral en el cerebro de un individuo no psiquiátrico de control. El límite del núcleo se señala con puntos. La microfotografía de mayor poder de resolución (B) muestra la calidad del tejido, la tinción de Nissl y la morfología de las neuronas. Se contabilizaron las neuronas con un nucléolo cuando éste se situaba dentro de los límites de una casilla de recuento tridimensional. El recuadro de la imagen B muestra una neurona con un nucléolo (flecha) centrado en el objetivo.

Comentario En el estudio que nos ocupa, los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial del tálamo tenían significativamente más neuronas en los individuos con trastorno depresivo mayor que en los individuos no psiquiátricos de control. Se trata del primer estudio sobre el número de neuronas en el tálamo de individuos con trastorno depresivo mayor, y nuestros resultados tienen carácter excepcional dado que hasta la fecha no se había observado un aumento del número total de neuronas en los trastornos psiquiátricos. A diferencia de los estudios anteriores, el número de neuronas de los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial fue normal en los individuos con esquizofrenia. Estos resultados concuerdan con otros informes de anomalías de las estructuras límbicas subcorticales en el trastorno depresivo mayor (13). En un estudio estructural por resonan-

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cia magnética de pacientes con un primer episodio depresivo, Frodl y cols. (17) constataron un aumento bilateral de la amígdala, mientras que otros dos estudios comunicaron un aumento del tamaño amigdalar en subgrupos de pacientes con síntomas depresivos (18, 19). La hipófisis también está aumentada en el trastorno depresivo (20). En cuanto al hipotálamo, diversos estudios refieren un aumento de células inmunorreactivas (p. ej., arginina-vasopresina, vasopresina, hormona liberadora de corticotropina) en el trastorno depresivo mayor (21-23). A diferencia de nuestro estudio, los estudios inmunohistoquímicos revelan, cambios en los subgrupos de células inmunorreactivas y no en el número total de neuronas. Tanto el hipotálamo como la amígdala están estrechamente interconectados con el tálamo mediodorsal y anteroventral/anteromedial, la corteza prefrontal y la corteza cingular (5, 24, 25). Por otro lado, el volumen del núcleo caudado,

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YOUNG, HOLCOMB, YAZDANI Y COLS. TABLA 2. Número de neuronas y volumen de los núcleos talámicos en 49 muestras cerebrales de individuos con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia y ausencia de psicopatología Número de neuronas (× 106) Núcleo mediodorsal Grupo No psiquiátrico de control (n = 11) Trastorno depresivo mayor (n = 13)ª Trastorno bipolar (n = 13)ª Esquizofrenia (n = 12)b

Media

DE

36,9

0,81

5,04

1,07

4,42 4,29

Diferencia con el grupo de control (%)

Núcleos anteroventral/ anteromedial Media

DE

0,841

0,251

137

1.060

0,290

1,38

120

0,904

0,51

116

0,887

Volumen (mm3) Diferencia con el grupo de control (%)

Núcleo mediodorsal Media

DE

151

15,2

126

184

31,9

0,285

107

177

0,199

105

168

Diferencia con el grupo de control (%)

Núcleos anteroventral/ anteromedial

Diferencia con el grupo de control (%)

Media

DE

23,6

4,9

122

29,1

6,55

123

37,4

117

26,7

6,43

113

21,7

111

25,6

6,63

108

ª n = 12 para el número de neuronas y el volumen del núcleo mediodorsal. b n = 11 para el número de neuronas y el volumen del núcleo mediodorsal.

del putamen y de otras estructuras de los ganglios basales no está aumentado en los individuos con trastorno depresivo mayor (26), lo que indica que los cambios anatómicos afectan de forma selectiva las estructuras subcorticales con conexiones límbicas. Para acabar, en el trastorno depresivo mayor está aumentado el metabolismo en las estructuras límbicas subcorticales, incluidas la amígdala y el tálamo medio (27, 28). El aumento de los estímulos de salida de la amígdala hacia el tálamo que sugieren los resultados anteriores es especialmente interesante, dado que el metabolismo amigdalar aumenta durante los episodios de síntomas graves de trastorno depresivo mayor y después de remitir dichos síntomas (27). Estas observaciones sugieren la presencia de anomalías estructurales y funcionales en las estructuras límbicas subcorticales en el trastorno depresivo mayor. Todos los individuos con trastorno depresivo mayor de este estudio, excepto uno, recibieron fármacos antidepresivos. En los animales, el tratamiento con antidepresivos aumenta el índice de neurogénesis, migración y diferenciación en la zona subgranular del hipocampo y en la zona ventricular marginal (29). Estas neuronas generadas durante la edad adulta forman conexiones funcionales (30). En el tálamo no se ha observado, sin embargo, un proceso de neurogénesis inducido por los antidepresivos. Hay que señalar, además, que alrededor del 50 % de los individuos con esquizofrenia de este estudio tenían antecedentes de tratamiento antidepresivo, y en estos pacientes el número de neuronas mediodorsales o anteroventrales/anteromediales no estaba aumentado. Los datos indican que es poco probable que la neurogénesis causada por los antidepresivos sea la responsable del aumento del número de neuronas del tálamo límbico en el trastorno depresivo mayor. El aumento del número de neuronas limbicotalámicas en el trastorno depresivo mayor podría tener su origen en una anomalía del proceso neuroevolutivo. El aumento del número de neuronas mediodorsales y anteroventrales/anteromediales podría reflejar un problema evolutivo como, por ejemplo, un aumento de la génesis neuronal o, por otro lado, la supervivencia de un número excesivo de neuronas. Nuestros datos no ofrecen información sobre qué población de neuronas talámicas (neuronas de proyección o interneuronas) está alterada en el trastorno depresivo mayor. Un número elevado de neuronas de proyección podría comportar un exceso de estímulos de salida excitatodores glutamatérgicos del tálamo a la corteza en el trastorno depresivo mayor. Por otro lado, si el nú69

mero de interneuronas inhibidoras del tálamo límbico fuera mayor en el trastorno depresivo mayor, se observaría una inhibición superior a lo normal de los estímulos de salida talámicos a la corteza. En los seres humanos se generan muchas interneuronas talámicas en la eminencia ganglionar del telencéfalo. Algunas de estas neuronas migran posteriormente hacia el tálamo y se convierten en interneuronas GABA-érgicas (31, 32). Futuros estudios deberán determinar si la población de neuronas de «proyección» o de «interneuronas» está alterada en el tálamo de los pacientes con trastorno depresivo mayor para comprender mejor las implicaciones evolutivas y los posibles efectos fisiopatológicos de las alteraciones talámicas en este trastorno. Estudios anteriores detectaron anomalías de la corteza límbica en el trastorno depresivo mayor, como un menor volumen de la corteza medial orbitofrontal (33), del hipocampo (9, 10) y de la corteza prefrontal (7). También se observa una menor densidad de células gliales en la corteza prefrontal dorsolateral (34) y un menor número de células gliales en el área cortical cingular subgénica 24 (35). Estas anomalías anatómicas en las áreas de referencia corticales de los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial podrían ser el resultado de una disminución de los estímulos de entrada procedentes del tálamo debido a una inhibición excesiva de las interneuronas GABA-érgicas de la neurotransmisión talamocortical. La disminución de estímulos de entrada en la corteza podría minimizar la necesidad de ayuda glial por parte de la neurotransmisión cortical, afectando las poblaciones gliales corticales. La afectación cortical también podría ser el resultado de un aumento de los estímulos de entrada excitadores en la corteza procedente del tálamo debido a un número excesivo de neuronas de proyección glutamatérgicas. Un exceso de estímulos de entrada en la corteza podría potenciar la excitotoxicidad de las células corticales, incluyendo la glía. Un objetivo importante para los futuros estudios será determinar qué poblaciones de neuronas talámicas están alteradas en el trastorno depresivo mayor. Algunos autores sugirieron que la ausencia de una actividad coordinada en el sistema límbico era la responsable de algunos de los síntomas del trastorno depresivo mayor (27, 28, 36). Dado que el tálamo constituye un enlace fundamental entre la amígdala y la corteza prefrontal, es muy probable que esté involucrado en la fisiopatología del trastorno depresivo mayor. La neurotransmisión GABA-érgica talámica, en concreto, tiene un efecto importante sobre el metabolismo cortical pre-

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NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN

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FIGURA 3. Número de neuronas de los núcleos talámicos de muestras cerebrales de individuos con trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, esquizofrenia y ausencia de patología

8,0

Núcleo mediodorsalª

Número de neuronas (× 106)

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

1,0 Individuos con Individuos con Individuos con trastorno esquizofrenia depresión bipolar (n = 11) mayor (n = 11) (n = 12)

Individuos de control (n = 11) 1,8

Número de neuronas (× 106)

frontal (37). Un exceso de inhibición GABA-érgica en el tálamo medial comporta una disminución del metabolismo cortical frontal y deficiencias conductuales, como falta de atención y problemas de aprendizaje, que concuerdan con los síntomas cognitivos de la depresión grave. Los datos que hemos expuesto confirman la hipótesis de que las anomalías anatómicas talámicas contribuyen a la disfunción del sistema límbico en el trastorno depresivo mayor. En el grupo con esquizofrenia, el número de neuronas mediodorsales fue normal. Estos datos difieren de los estudios anteriores que constataron un menor número de neuronas mediodorsales en los individuos con esquizofrenia (16, 38-40). El número de neuronas de los individuos de control de este estudio es similar al de nuestro estudio anterior (16) y a las cifras comunicadas por otros autores (39-42). Esta observación indica que el grupo de control no psiquiátrico de nuestro estudio no difiere de los restantes grupos control en cuanto al número de neuronas mediodorsales. En los cuatro estudios previos (16, 38-40) que refirieron una disminución del número de células mediodorsales en los cerebros de individuos con esquizofrenia, la edad media de los individuos superaba los 60 años. En nuestro estudio, la edad media de los individuos era de 46 años. Dado que los datos de nuestro estudio confirman un número normal de neuronas limbicotalámicas en la esquizofrenia, se requerirán estudios adicionales para investigar los efectos de la edad sobre el número de neuronas talámicas en la esquizofrenia. El número y el volumen de las neuronas de los núcleos mediodorsal y anteroventral/anteromedial fueron normales en los individuos con trastorno bipolar. La exclusión de 4 individuos diagnosticados de trastorno bipolar II y la exclusión de individuos sin rasgos psicóticos no alteraron los resultados totales. Cabe señalar, sin embargo, que algunos individuos con trastorno bipolar tenían un número muy elevado de neuronas mediodorsales y anteroventrales/anteromediales, similar al de los individuos con trastorno depresivo mayor. Otros estudios podrían identificar diferentes subgrupos clínicos de pacientes con trastorno bipolar que comparten algunas características anatómicas del trastorno depresivo mayor. Estos resultados deberían interpretarse a la luz de algunas limitaciones de nuestro estudio. Los bloques de tejido talámico recibieron un tratamiento especial consistente en la desparafinación previa a la crioprotección y al corte, lo que pudo contribuir a la contracción del eje z. No observamos, sin embargo, diferencias significativas en el grosor del eje z entre los cuatro grupos de individuos, y es poco probable que nuestras conclusiones hayan sido sesgadas por esta variable. Todos los hallazgos anatómicos, incluyendo los de este estudio, deben reproducirse para verificar la homogeneidad de los resultados experimentales. Las determinaciones volumétricas de los núcleos mediodorsal y anteroventral/ anteromedial y de todo el tálamo deberían efectuarse con un mayor tamaño de muestra para investigar las tendencias observadas en este estudio. Un punto fuerte de este estudio fue la inclusión de diferentes grupos neuropsiquiátricos, lo que permitió investigar los efectos específicos de una enfermedad. Aunque este estudio comprende una de las cohortes neuropsiquiátricas más extensas analizadas mediante técnicas esterológicas rigurosas (n = 45), el tamaño de la muestra no permitió obtener un poder estadístico suficientemente grande para caracterizar, de forma definitiva, algunas posibles variables importantes, como la edad, el sexo y la lateralidad. La Stanley Foundation Brain Collection incluye los antecedentes de tratamientos farmacológicos de to-

Núcleo anteroventral/anteromedialb

1,5

1,2

0,9

0,6

0,3 Individuos de control (n = 11)

Individuos con Individuos con Individuos con trastorno esquizofrenia depresión bipolar (n = 12) mayor (n = 13) (n = 13)

ª El análisis de la variancia (ANOVA) indicó que el número de neuronas difería entre los cuatro grupos, pero las pruebas post hoc de Dunnett mostraron que sólo el grupo con trastorno depresivo mayor difería significativamente del grupo no psiquiátrico de control. El análisis de la covariancia (ANCOVA) confirmó que el efecto principal del diagnóstico persistía después de incluir como covariables la edad, el sexo, la lateralidad y el intervalo post mortem. b El ANOVA indicó que el número de neuronas no difirió entre los cuatro grupos. El ANCOVA (con la edad, el sexo, la lateralidad y el intervalo post mortem como covariables), seguido de las pruebas de contraste post hoc, reveló, sin embargo, una diferencia significativa entre el grupo con trastorno depresivo mayor y los individuos no psiquiátricos de control.

dos los individuos, lo que permite averiguar, con algunas limitaciones, si los resultados experimentales del estudio se deben a la enfermedad o al tratamiento farmacológico. Se requerirán nuevos estudios para caracterizar, definitivamente, las influencias de los fármacos y de otras modalidades terapéuticas. Por lo tanto es, fundamental reproducir estos resultados en otras cohortes de pacientes con depresión para determinar si

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YOUNG, HOLCOMB, YAZDANI Y COLS.

esta población de pacientes con trastorno depresivo mayor es representativa de la enfermedad. En resumen, este estudio confirma la existencia de un mayor número de neuronas en el tálamo límbico en el trastorno depresivo mayor y un número de neuronas normal en los individuos con esquizofrenia o trastorno bipolar. Estos resultados avalan la opinión mayoritaria de que el trastorno depresivo mayor se acompaña de importante patología cerebral (43). Las causas e implicaciones de este nuevo hallazgo neuroanatómico deberán ser dilucidadas en el futuro. Recibido el 7 de marzo de 2003; revisiones recibidas el 11 de junio y el 28 de octubre de 2003; aceptado el 7 de noviembre de 2003. Procedente de Central Texas Veterans Health Care System; Department of Psychiatry and Behavioral Science Neuropsychiatry Research Program, Scott & White Hospital, Temple, Tex., y Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical School, Dallas. Financiado con la subvención MH-59145 del NIMH y los fondos de Veterans Administration; Scott, Sherwood y Brindley Foundation, y Theodore y Vada Stanley Foundation. Los autores agradecen a Stanley Foundation Brain Bank y a los Dres. M. Knable, E.F. Torrey, M. Webster y R. Yolken el suministro del tejido cerebral utilizado en esta investigación, y a Debbie Stitt y Jeana Ulses, su ayuda en los aspectos técnicos.

Bibliografía

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NÚMERO DE NEURONAS TALÁMICAS EN LA DEPRESIÓN

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