Mikyal Bulqiah.pdf

PENGARUH PEMBERIAN REGIMEN BERBASIS DOKSORUBISIN TERHADAP FUNGSI JANTUNG PADA PASIEN KANKER DI RSUDZA BANDA ACEH SKRIPSI Diajukan untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi syarat-syarat guna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran

Oleh:

MIKYAL BULQIAH NIM. 1007101010126

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SYIAH KUALA DARUSSALAM BANDA ACEH TAHUN 2014

KATA PENGANTAR Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala RahmatNya serta shalawat dan salam kepada Nabi Muhammad SAW, sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi penelitian yang berjudul Pengaruh Pemberian Regimen Berbasis Doksorubisin Terhadap Fungsi Jantung Pada Pasien Kanker di RSUDZA Banda Aceh. Penulisan skripsi ini merupakan salah satu syarat untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi syarat-syarat guna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran di Universitas Syiah Kuala. Penulisan skripsi ini tidak terlepas dari bantuan dan dukungan berbagai pihak, untuk itu penulis menyampaikan banyak terima kasih kepada: 1.

Dr. dr. Mulyadi, Sp.P (K) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Syiah Kuala.

2.

dr. H. M. Riswan, Sp.PD, KHOM, FINASIM selaku pembimbing utama dan dosen wali yang telah memberikan bimbingan selama penulisan skripsi ini.

3.

Sofia, S.Si, M.Sc selaku pembimbing kedua yang telah memberikan bimbingan selama penulisan skripsi ini.

4.

dr. Azhari Gani, Sp.PD, KKV, FCIC, FINASIM dan dr. Zulkarnain, M.Sc selaku tim penguji yang telah memberikan masukan dan saran-saran perbaikan dalam penulisan skripsi ini,

5.

Ayahanda Marzuki Sulaiman dan Ibunda Nuraidat atas seluruh doa dan dukungan.

6.

Para PPDS Penyakit Dalam di RSUDZA

7.

Para Perawat dan Staf di Poloklinik Penyakit Dalam RSUDZA

8.

Para Perawat dan Staf di Ruang Mamplam III RSUDZA

9.

Para staf di TPS Blok Riset.

10.

Para pasien dan keluarga pasien yang ttelah berserdia ikut dalam penelitian ini.

11.

Teman-teman seperjuangan yang selalu mendukung dan memberikan semangat.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan skripsi ini masih belum sempurna, untuk itu penulis mengharapkan berbagai kritik dan saran, tentunya yang bersifat membangun. Akhir kata penulis mengharapkan semoga skripsi ini dapat bermanfaat bagi semua yang membacanya dan dapat dijadikan landasan untuk membuat suatu penelitian tentang pengaruh doksorobisin terhadap fungsi jantung pada pasien kanker. Semoga Allah SWT selalu tetap memberikan Rahmat dan Hidayah-Nya kepada kita semua, Amin.

Banda Aceh, Maret 2014 Penulis

Mikyal Bulqiah

DAFTAR ISI

Halaman HALAMAN JUDUL ............................................................................................ i HALAMAN PENGESAHAN .............................................................................. ii KATA PENGANTAR .......................................................................................... iii DAFTAR ISI ........................................................................................................ v DAFTAR SINGKATAN ...................................................................................... vii DAFTAR TABEL ................................................................................................ viii DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ ix DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ x ABSTRAK ............................................................................................................ xi ABSTRAK ............................................................................................................ xii BAB I PENDAHULUAN ..................................................................................... 1 1.1 Latar Belakang ............................................................................................. 1 1.2 Rumusan Masalah ........................................................................................ 3 1.3 Tujuan Penelitian .......................................................................................... 3 1.4 Manfaat Penelitian ......................................................................................... 4 1.4.1 Manfaat Ilmiah ..................................................................................... 4 1.4.2 Manfaat Praktis .................................................................................... 4 1.5 Hipotesis ........................................................................................................ 4 BAB II TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................... 5 2.1 Konsep Umum Perkembangan Anak ............................................................. 5 2.2 Faktor Dalam Perkembangan Anak ............................................................... 5 2.3 Ciri Perkembangan Anak .............................................................................. 6 2.4 Tahapan Perkembangan Anak ....................................................................... 7 2.5 Karakteristik Perkembangan Anak Usia Dini................................................. 8 2.6 Aspek dan Gambaran Dalam Perkembangan Anak Usia Dini ........................ 9 2.6.1 Aspek dalam Perkembangan Anak Usia Dini ....................................... 9 2.6.2 Gambaran Perkembangan Anak Usia Dini............................................ 11 2.7 Kebutuhan Anak Untuk Tumbuh dan Kembang ............................................ 12 2.8 Gizi dalam Perkembangan Anak ...................................................................... 13 2.9 Stimulasi Perkembangan Anak Usia Dini ...................................................... 15 2.10 Status Sosial Ekonomi Keluarga dalam Perkembangan Anak Usia Dini ....... 16 2.10.1 Status Pendidikan Orang Tua ............................................................. 16 2.10.2 Status Ekonomi Keluarga ................................................................... 17 2.11 Deteksi Perkembangan Anak Usia Dini ........................................................ 19

BAB III METODE PENELITIAN ......................................................... 3.1 Jenis dan Rancangan Penelitian .......................................... 3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ........................................... 3.2.1 Tempat Penelitian .................................................. 3.3.2 Waktu Penelitian .................................................... 3.3 Populasi dan Sampel Penelitian ......................................... 3.3.1 Populasi Penelitian ................................................. 3.3.2 Sampel Penelitian ................................................... 3.4 Variabel Penelitian dan Definisi Operasional ..................... 3.4.1 Variabel Penelitian ................................................. 3.4.2 Definisi Operasional............................................... 3.5 Alat/Instrumen dan Bahan Penelitian.................................. 3.5.1 Alat/Instrumen Penelitian ....................................... 3.5.2 Bahan Penelitian .................................................... 3.6 Prosedur Penelitian ............................................................ 3.6.1 Pemberian Regimen Berbasis Doksorubisin ........... 3.6.2 Pemeriksaan fungsi jantung dengan ekokardiografi ........................................................ 3.7 Teknik Pengumpulan Data ................................................. 3.8 Analis Data Penelitian ..................................................... 3.8.1 Analisis Univariat................................................... 3.8.2 Analisis Bivariat ..................................................... 3.9 Alur Penelitian ..................................................................

21 21 21 21 21 21 21 21 23 23 23 24 24 24 25 25

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ................................................. 4.1 Hasil dan Pembahasan ...................................................... 4.1.1 Karakteristik Subjek Penelitian............................... 4.1.2 Distribusi fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin ......... 4.1.3 Distribusi frekuensi silang gambaran fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin ………… ............................. 4.1.4 Uji normalitas data fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sebelum dan sesudah kemoterapi …………............ 4.1.5 Uji komparatif data fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sebelum dan sesudah kemoterapi ……………… .... 3.3 Pembahasan ....................................................................... 3.4 Keterbatasan Penelitian ……………………………… ......

29 29 29

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN ................................................. 5.1 Kesimpulan ......................................................................... 5.2 Saran ..................................................................................

43 43 43

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................. LAMPIRAN ................................................................................................

44 49

25 26 26 26 27 28

31

32

35

38 36 42

DAFTAR TABEL Halaman Tabel 3.1 Jadwal Kegiatan Penelitian ............................................................ 49 Tabel 4.1 Karakteristik Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin di RSUDZA Banda Aceh ……………. ......................................... 30 Tabel 4.2 Distribusi Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sebelum Kemoterapi ............................................... 31 Tabel 4.3 Distribusi Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sesudah Kemoterapi................................................ 32 Tabel 4.4 Gambaran Fungsi Jantung Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin ....... 33 Tabel 4.5 Gambaran Fungsi Jantung Pasien Berdasarkan Usia ..................... 33 Tabel 4.6 Gambaran Fungsi Jantung Pasien Berdasarkan Jenis dan Regimen Kemoterapi ................................................................................... 34 Tabel 4.7 Hasil Uji Normalitas Data Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sebelum dan Sesudah Kemoterapi (Shapiro-Wilk Test)……………………………………………….. 35 Tabel 4.8 Hasil Uji T Berpasangan Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sebelum dan Sesudah Kemoterapi….. 35

DAFTAR GAMBAR Halaman Gambar 2.1 Struktur Kimia Doksorubisin ..................................................... 13 Gambar 2.2 Farmakodinamik Obat Antrasiklin ............................................. 14 Gambar 2.3 Jantung ...................................................................................... 16 Gambar 2.4 Contoh hasil pengukuran fraksi ejeksi dari M-mode................... 17 Gambar 2.5 Contoh hasil pengukuran fraksi ejeksi dari Simpson’s Method ... 18 Gambar 2.6 Kerangka Teoritis ...................................................................... 20 Gambar 3.1 Kerangka Konsep ...................................................................... 23 Gambar 3.2 Alur Penelitian ........................................................................... 28

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Jadwal Pelaksanaan Kegiatan Penelitian ..................................... Lampiran 2 Informed Consent Penelitian ...................................................... Lampiran 3 Surat Persetujuan Menjadi Responden Dalam Penelitian ............ Lampiran 4 Profil Peserta Penelitian ............................................................ Lampiran 5 Hasil Analisa Data ..................................................................... Lampiran 6 Data Responden Penelitian .........................................................

Halaman 49 50 51 52 54 63

ABSTRAK Kanker adalah suatu penyakit dimana sel-sel terus membelah secara abnormal, sehingga sel-sel tersebut terus berkembang dan menjadi ganas. Salah satu terapi dari kanker adalah kemoterapi. Penggunaan regimen kemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel kanker, akan tetapi dapat menimbulkan toksisitas pada tubuh penderita. Doksorubisin yang merupakan golongan obat antrasiklin memiliki efek toksik pada jantung yang sebagian besar irreversible dan jelas berhubungan dengan total dosis kumulatif yang digunakan pasien. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh serta untuk mengetahui gambaran fungsi jantung berdasarkan jenis kelamin, usia, serta jenis dan dosis regimen kemoterapi pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh. Penelitian ini merupakan penelitian analitik observasional dengan desain penelitian case control. Penelitian ini dilakukan pada bulan Mei 2013 – Maret 2014 di Poliklinik Penyakit Dalam dan Poliklinik Bedah RSUDZA. Subjek penelitian ini adalah 35 penderita kanker yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin yang telah selesai menjalani 6 siklus kemoterapi di RSUDZA Banda Aceh. Analisa data yang digunakan adalah t-test berpasangan, dengan interval kepercayaan 95%. Hasil analisa data menunjukan terdapat pengaruh yang bermakna antara pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh (p=0,0001) dan kardiotoksisitas akibat pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh paling banyak terjadi wanita, usia 46-55 tahun, dan dengan regimen TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2).

Kata

Kunci:

Kemoterapi

Doksorubisin,

Fungsi

Jantung,

Kardiotoksisitas,

Kanker,

ABSTRACT Cancer is a desease in which the cells keep on divide abnormally, so that the cells continue to grow and become malignant. One of the cancer therapy is chemotherapy. The use of chemotherapy regiments not only kill cancer cells but also can cause toxicity in the patient’s body. Doxorubicin is an antrhracycline class that has toxic effect on the heart that largely irreversible and obviously related to total cumulative dose. The aim of this study is to determine the effect of doxorubicin based regiment on heart function in patients with cancer in RSUDZA Banda Aceh and to describe the heart function based on sex, age and the type and dose of chemotherapy regiments in RSUDZA Banda Aceh. This study is an observational analytic study with case control design. This study was conducted in May 2013 – March 2014 in Internal Medicine and Surgical Polyclinic. The study subjects were 35 patients with cancer that use doxorubicin based regiment who have completed 6 cycles of chemotherapy in RSUDZA Banda Aceh. Analysis of the data used were paired t-test with 95% confidence intervals. The result of data analysis showed that there is a significant effect between doxorubicin based regiment on heart function in patients with cancer in RSUDZA Banda Aceh (p=0,0001) and cardiotoxicity due to doxorubicin based regiment on heart function in patients with cancer in RSUDZA Banda Aceh most common in women, aged 46-55 years old, and in TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2) regiment.

Keywords: Doxorubicin, Heart Function, Cancer, Chemotherapy

BAB I PENDAHULUAN 1.1

Latar Belakang Kanker adalah suatu penyakit dimana sel-sel terus membelah secara

abnormal, sehingga sel-sel tersebut terus berkembang dan menjadi ganas. Kanker merupakan salah satu penyebab kematian di dunia. Kematian akibat kanker di dunia diperkirakan akan terus meningkat sampai 13,1 juta pada tahun 2030. Sekitar 70% dari seluruh kematian akibat kanker terjadi pada negara miskin dan berkembang. (1) Modalitas pengobatan pada kanker secara umum terbagi dua, yaitu terapi lokal berupa pembedahan dan radiasi serta terapi sistemik berupa kemoterapi, hormonal dan terapi biologi atau target molekuler. Kemoterapi adalah terapi kanker yang menggunakan obat-obat sitotoksik yang digunakan untuk merusak, menekan, dan mencegah penyebaran sel kanker yang membelah secara abnormal dengan cepat. (2) Penggunaan regimen kemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel kanker, akan tetapi dapat menimbulkan toksisitas pada tubuh penderita. Doksorubisin yang merupakan golongan obat antrasiklin memiliki efek toksik pada jantung yang sebagian besar irreversible dan jelas berhubungan dengan total dosis kumulatif yang digunakan pasien. (3) Doksorubisin dapat menyebabkan gagal jantung kongestif pada dosis kumulatif sebesar 100 mg/m2. Insiden akan meningkat 7% pada dosis 550 mg/m2, 15% dengan dosis 600 mg/m2 dan 30% 40% pada dosis 770 mg/m2. (4) Doksorubisin dapat digunakan sebagai obat tunggal atau dikombinasi dengan obat kemoterapi yang lain seperti vinblastine, cyclophosphamide dan paclitaxel. (5) Peningkatan respons klinis dan pengurangan efek samping cenderung lebih baik pada penggunaan kombinasi dengan agen kemoterapi lain dibandingkan penggunaan doksorubisin tunggal. (6) Kematian akibat penyakit jantung pada pasien kanker pengguna regimen doksorubisin telah banyak dilaporkan dalam 15 tahun terakhir. Pasien tidak meninggal akibat kanker melainkan akibat efek samping obat yang digunakan. (7)

Upaya pemantauan efek toksik doksorubisin terhadap jantung adalah dengan cara penilaian fungsi jantung sebelum diterapi, dilanjutkan dengan pemantauan selama dan sesudah terapi. (8) Penilaian fungsi jantung dapat dilakukan dengan pemeriksaan salah satu indeks fungsi sistolik, yaitu fraksi ejeksi (FE). Fraksi ejeksi (FE) menggambarkan fungsi ventrikel kiri yang berhubungan dengan perubahan volume ventrikel kiri dengan kontraksi jantung. (9) Pemeriksaan fraksi ejeksi (FE) serial merupakan tehnik noninvasif yang sensitif untuk mendeteksi kelainan jantung akibat obat golongan ini. Penilaian fraksi ejeksi dapat dilakukan dengan menggunakan ekokardiografi. (4) Menurut penelitian Kusuwardhani di RSUP dr. Hasan Sadikin Bandung dari 18 penderita Limfoma Non Hodgkin yang diterapi menggunakan kemoterapi doksorubisin, 12 orang (66,67%) terjadi penurunan fraksi ejeksi (FE) ventrikel kiri. (10) Sampai saat ini di RSUDZA Banda Aceh belum memiliki dan mendokumentasikan data mengenai gambaran fungsi jantung setelah diterapi dengan doksorubisin pada pasien kanker, mengingat efek kardiotoksisitas yang besar dari doksorubisin maka sangat penting memantau fungsi jantung untuk mendeteksi secara dini kerusakan akibat doksorubisin. Berdasarkan hasil observasi awal peneliti pada bulan Juli 2013, pasien yang dikemoterapi dengan menggunakan regimen berbasis doksorubisin mengalami penurunan fraksi ejeksi (FE). Oleh karena itu, peneliti tertarik untuk melakukan penelitian lebih lanjut yang bertujuan untuk mengetahui pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker serta untuk mengetahui gambaran fraksi ejeksi (FE) berdasarkan jenis kelamin, usia, serta jenis dan dosis regimen kemoterapi pada pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh.

1.2

Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang di atas, maka dapat dirumuskan pemasalahan

yaitu: 1. Apakah terdapat pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh? 2. Bagaimanakah gambaran fungsi jantung berdasarkan jenis kelamin, usia, serta jenis dan dosis regimen kemoterapi pada pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh? 1.3

Tujuan Penelitian Yang menjadi tujuan dari penelitian ini adalah: 1. Untuk mengetahui pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh. 2. Untuk mengetahui gambaran fungsi jantung berdasarkan jenis kelamin, usia, serta jenis dan dosis regimen kemoterapi pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh?

1.4

Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat ilmiah Memperkaya konsep dan informasi yang dapat menyokong perkembangan ilmu pengetahuan terutama yang berhubungan dengan pemberian regimen berbasis doksorubisin pada kemoterapi terhadap fungsi jantung pasien kanker. Dengan dilakukannya penelitian ini, penulis berharap agar mendapatkan data tentang seberapa besar efek samping berupa gangguan fungsi jantung yang terjadi setelah kemoterapi di RSUDZA Banda Aceh 1.4.2 Manfaat praktis Untuk menambah sumber informasi mengenai pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin pada kemoterapi terhadap fungsi jantung pasien kanker sehingga dapat mendeteksi dini gejala gangguan fungsi jantung yang terjadi selama proses kemoterapi.

1.5

Hipotesis Penelitian Terdapat pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap

fungsi jantung pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1

Kanker

2.1.1 Pengertian kanker Kanker

merupakan

sekelompok

penyakit

yang

ditandai

dengan

pertumbuhan tidak terkendali sel-sel tubuh tertentu yang merusak sel dan jaringan tubuh lain, bahkan sering berakhir dengan kematian. Karena sifatnya tumbuh tak terkendali dan berakibat kematian, maka kanker juga disebut sebagai penyakit keganasan, dan sel kanker disebut juga sel ganas. Semua sel tubuh dapat terkena kanker, kecuali rambut, gigi dan kuku. (11) Dalam keadaan normal, sel hanya akan membelah diri bila tubuh membutuhkannya seperti mengganti sel-sel yang rusak atau mati. Sebaliknya, sel kanker akan membelah diri meskipun tidak dibutuhkan sehingga terjadi kelebihan sel-sel baru. Keadaan ini yang menyebabkan adanya perbedaan kecepatan pertumbuhannya maupun reaksi terhadap pengobatan. (12) 2.1.2 Mekanisme kanker (13) Beberapa konsep dasar tentang mekanisme terjadi kanker telah banyak diajukan. Di antaranya adalah Doll's nature, nurture and luck dan teori promotion and initiation. a. Doll's nature, nurture and luck Nature yang dimaksud adalah bawaan genetika dari individu semenjak lahir, misalnya orang kulit putih lebih berkemungkinan menderita kanker kulit daripada kulit berwarna. Nurture berkaitan dengan apa yang dilakukan sejak lahir dan luck berkaitan dengan nasib atau faktor kemungkinan. Gabungan ketiga faktor inilah yang menentukan terjadinya kanker. Antara nature dan nurture, faktor nature kelihatan menonjol pada kanker tertentu dan sebaliknya faktor nurture menonjol pada aspek lain terjadinya kanker. b. Teori promotion dan initiation Permulaan terjadinya kanker dimulai dengan adanya zat bersifat initiation, yang merangsang permulaan perubahan sel, agar proses terjadinya kanker muncul, initiatior perlu disusul dengan zat promosi yang mempunyai efek reversible

terhadap perubahan sel sehingga diperlukan perangsangan yang lama dan berkesinambungan. Agen initiasi biasanya berupa unsur kimia, fisik atau biologis yang berkemampuan beraksi langsung dan mengubah struktur dasar dari komponen genetik/DNA sel. Keadaan selanjutnya diikuti dengan tahap promosi. Proses ini ditandai dengan berkembanngya neoplasma dengan terbentuknya formasi tumor, berlangsung lama minggu sampai tahunan. 2.1.3 Faktor-faktor penyebab kanker (12) Karsinogen secara umum dapat diartikan sebagai penyebab yang dapat merangsang pembentukan kanker. Beberapa karsinogen yang diduga dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker sebagai berikut: a. Senyawa kimia (zat karsinogen), dalam hal ini adalah zat pewarna, zat pengawet, bahan tambahan pada makanan dan minuman. b. Faktor fisika, dalam hal ini adalah bom atom dan radioterapi agresif (radiasi sinar pengion). c. Virus, beberapa jenis virus berhubungan erat dengan perubahan sel normal menjadi sel kanker. Jenis virus ini disebut virus penyebab kanker atau virus onkogenik. d. Hormon, dalam hal ini adalah zat yang dihasilkan oleh kelenjar tubuh yang berfungsi mengatur kegiatan alat-alat tubuh. Pada beberapa penelitian diketahui bahwa pemberian hormon tertentu secara berlebihan dapat menimbulkan kanker pada organ tubuh yang dipengaruhinya. 2.1.4 Penyebaran dan metastatis Kanker tumbuh dan berkembang secara bertahap. Pertumbuhannya dimulai ketika satu sel dari sekian banyak sel normal tiba-tiba mengalami mutasi genetik. Sel tersebut kemudian berkembang dan membelah diri. Beberapa tahun kemudian, sel tersebut mengalami mutasi lagi yang menyebabkan pertumbuhan dan ukuran sel menjadi abnormal. Keadaan ini disebut fase dysplasia. Fase dysplasia terus berkembang mulai dari dysplasia ringan, sedang, berat, dan akhirnya akan menjadi kanker in situ, yaitu kanker yang belum menembus batas jaringan tempat kanker tersebut tumbuh. Beberapa tahun kemudian, sel kanker dapat menembus jaringan basal dan menyusup ke jaringan sekitarnya. Keadaan ini dinamakan kanker invasif. Sel kanker juga dapat melepaskan diri dari tempat asalnya dan

menembus pembuluh darah atau pembuluh getah bening. Kemudian bersama dengan aliran darah atau getah bening, sel kanker terbawa ke bagian lain dari tubuh. Di tempat yang baru, sel-sel kanker akan tumbuh dengan sifat-sifat yang sama dengan kanker induknya. Penyebaran kanker ke jaringan tubuh yang lainnya ini dinamakan anak sebar (metastasis). (12) 2.1.5 Stadium kanker Stadium kanker merupakan keputusan klinis yang berkaitan dengan ukuran tumor, derajat invasi lokal yang telah terjadi dan derajat penyebarannya. Secara klinis untuk menentukan diagnosa perluasan penyakit, maka akan digunakan hasil pemeriksaan klinis pasien, hasil observasi selama intervensi pembedahan, dan hasil laporan patologis. Sistem stadium tumor terbagi menjadi dua yaitu stadium yang masih terbatas dan stadium yang sudah meluas. Sistem stadium terbatas termasuk kategori kanker in situ (tumor yang terbatas pada lapisan atas sel epitel), penyebaran kanker masih terbatas pada satu tempat. Sistem TNM dapat digunakan untuk pembagian stadium kanker yang meluas, dimana T (ukuran tumor), N (metastasis ke kelenjar getah bening regional), dan M (ada atau tidak adanya metastasis jauh). Sistem TNM telah dikembangkan oleh gabungan The International Agency for Research on Cancer (IARC) dan The American Joint Committee on Cancer (AJCC). (14) 2.1.6 Diagnosis kanker Deteksi dini kanker dapat meningkatkan pengobatan dan prognosis yang baik. Teknik pencitraan seperti X-ray, CT scan, MRI scan, PET scan, dan ultrasound digunakan secara teratur untuk mendeteksi lokasi tumor, endoskopi juga dapat dilakukan. Pengekstrakan sel-sel kanker dan melihat di bawah mikroskop untuk mendiagnosa kanker disebut teknik biopsi. Tes diagnostik molekul yang sering digunakan juga seperti menganalisis lemak, protein, dan DNA pada tingkat molekul. Sebagai contoh, sel-sel kanker prostat mensekresi zat kimia yang disebut PSA (prostate-specific antigen) ke dalam aliran darah yang dapat dideteksi oleh tes darah. Molekuler diagnostik, biopsi dan teknik pencitraan digunakan secara bersama-sama untuk mendiagnosis kanker. (11)

2.1.7 Terapi kanker Modalitas pengobatan pada kanker secara umum terbagi dua, yaitu terapi lokal, berupa pembedahan dan radiasi dan terapi sistemik. Jenis terapi sistemik pada kanker adalah kemoterapi dengan obat sitotoksik, terapi hormonal, dan terapi biologi atau target molekuler. (2) 2.2

Kemoterapi Kemoterapi adalah terapi kanker dengan menggunakan obat-obatan

sitotoksik untuk membunuh sel kanker. (15) Penggunaan kemoterapi secara moderen mulai diperkenalkan pada awal 1940-an. Kemoterapi dapat diberikan secara intravena ataupun peroral. Bagi penderita kanker, kemoterapi dapat diberikan dengan tujuan: (16) 1. Terapi induksi, yaitu kemoterapi merupakan satu-satunya pilihan terapi untuk keganasan yang telah menyebar atau keganasan dimana tidak ada pilihan terapi lainnya. 2. Sebelum pembedahan, untuk mengecilkan ukuran tumor (neoadjuvan terapi). 3. Setelah pembedahan untuk mengurangi penyebaran atau kekambuhan (adjuvan terapi). 4. Sebagai pengobatan setempat, yaitu obat kemoterapi disuntikkan langsung ke dalam tumor misalnya pada kanker hati. 2.2.1 Prinsip kemoterapi Prinsip kemoterapi adalah penggunaan obat-obat yang langsung merusak DNA dan RNA sel. Senyawa-senyawa ini mematikan sel-sel dengan menstimulir apoptosis. (17) Kemoterapi bekerja dengan prinsip sitotoksik yaitu merusak proses mitosis dari sel-sel kanker sehingga sel-sel kanker tidak dapat membelah. (16) Umumnya, serangan bersifat langsung terhadap tempat-tempat terjadinya metabolisme sel dalam replikasi sel, misalnya, tersedianya prekursor purin dan pirimidin untuk proses sintesis DNA dan RNA. Idealnya obat-obat ini khusus mengganggu proses-proses seluler pada sel-sel maligna tetapi obat-obat antikanker yang tersedia sekarang justru tidak mengenal sel-sel neoplasma itu

secara khusus, tetapi mempengaruhi semua sel yang tumbuh normal ataupun abnormal. (17) 2.2.2 Siklus kemoterapi Keseluruhan siklus sel terdiri dari 5 fase, yaitu fase G1, fase S, fase G2, fase M, dan fase G0. Fase G1 merupakan fase antara fase M dan fase S, waktu terjadinya aktivitas sitoplasma untuk mempersiapkan duplikasi. Fase ini berlangsung antara 12 jam sampai beberapa hari. Fase S disebut juga fase sintesis, di sini terjadi proses sisntesis DNA, biasanya berlangsung antara 2-4 jam. Fase G2 merupakan fase antara fase S dan fase M, merupakan tahap premitosis dan keadaan sel dalam bentuk tetraploid. Fase ini berlangsung antara 2-4 jam. Fase M atau fase mitosis merupakan fase dimana terjadi pembelahan sel dari 1 menjadi 2. Fase ini berlangsung antara 1-2 jam. Fase G0 disebut juga fase istirahat dimana terdapatnya aktifitas sitoplasma tetapi tidak terdapat persiapan untuk duplikasi. Fase ini bervariasi dalam beberapa hari sampai bulan untuk maturasi dan diferensiasi sel. Berdasarkan siklus sel, kemoterapi ada yang bekerja pada semua siklus (cell cycle non specific) artinya bisa pada sel yang dalam siklus pertumbuhan sel bahkan dalam keadaan istirahat, contohnya Metotrexate dan 5-F tetapi ada juga kemoterapi yang hanya bekerja pada siklus pertumbuhan tertentu (cell cycle phase specific) contohnya cisplatin, doksorubisin, bleomycin dan vincristine. (2) Obat-obat ini diberikan selama beberapa hari dan diseling dengan istirahat beberapa minggu untuk memberikan kesempatan bagi jaringan normal untuk tumbuh kembali. Dengan demikian ada satu jarak waktu di antara siklus kemoterapi untuk restorasi jaringan normal/sehat. (17) Hitung darah biasanya mencapai nadirnya antara hari 10 dan 14 hari pengobatan, dengan pemulihan tercatat pada hari 21 dan kembali normal pada hari 28. Dengan demikian, sebagian besar regimen kemoterapi diberikan dalam siklus 21 sampai 28 hari. Namun, regimen yang mengandung obat yang toksik bagi sel induk mieloid, misalnya nitrosurea, memerlukan periode pemulihan sumsum tulang yang lebih lama dan biasanya diberikan setiap enam minggu. (18)

2.2.3 Penggolongan obat kemoterapi Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat-obat antitumor secara umum dibagi dalam beberapa golongan sebagai berikut : a. Antimetabolit Obat golongan ini adalah kelompok senyawa dengan berat molekul rendah yang mempunyai efek antineoplasma karena struktur atau fungsinya mirip dengan metabolit yang secara alami terlihat dalam sintesis asam nukleat. Obat ini bekerja dengan menghambat enzim-enzim penting yang terlibat dalam sintesis asam nukleat atau terinkorporasi ke dalam asam nukleat dengan menghasilkan kode genetik yang salah. Kedua mekanisme ini menyebabkan penghambatan sintesis DNA dan akhirnya kematian sel. (2) Obat ini mengganggu tersedianya asam folat, purin atau pirimidin prekursor nukleotida yang normal dengan cara menduduki tempat metabolit tersebut dalam sistem enzim tanpa mengambil alih fungsinya, sehingga sintesa DNA atau RNA gagal dan perbanyakan sel terhenti. (16) (17) Efek maksimal dari sitotoksik adalah pada fase S. Mual, muntah, diare, dan depresi sumsum tulang merupakan efek toksisitas utama obat golongan ini. Contoh obat-obatnya adalah: metotreksat, merkaptopurin, fluorourasil, tioguanin, sitarabin, dan fludarabin. (16) b. Alkilator Obat alkilator adalah obat yang membentuk ikatan dengan asam nukleat, protein, dan banyak molekul rendah. Obat ini merupakan senyawa elektrofil atau molekul yang kekurangan elektron. Obat ini menjadi elektrofil di dalam tubuh untuk menghasilkan molekul terpolarisasi dengan daerah bermuatan positif. Molekul terpolarisasi ini kemudian dapat berinteraksi dengan daerah yang kaya dengan elektron pada banyak molekul selular. Mekanisme utama golongan obat ini adalah interaksi antara molekul elektrofil dengan DNA. Interaksi ini menyebabkan terjadinya reaksi substitusi ikatan silang (cross-linking) atau pemutusan untai DNA. Obat alkilator berinteraksi dengan DNA, RNA, atau protein yang telah terbentuk, sehingga obat golongan ini merupakan obat yang tergolong tidak spesifik pada fase tertentu, bahkan beberapa juga dapat aktif pada sel yang tidak berada di siklus sel (cell cycle nonspecific). (2) Efek sitotoksik dan mutagen ini terutama ditujukan terhadap sel yang membelah dengan pesat, seperti

sel-sel kanker di sistem limpa. Namun obat ini juga merugikan sumsum tulang, mukosa dari saluran lambung dan usus, sel-sel kelamin (sterilisasi pria) dan janin muda (abortus). Selain itu, obat-obat ini pada prinsipnya juga bersifat karsinogen dan dapat mengakibatkan leukemia (nonlymphocytic) akut. Contoh obat golongan ini adalah mekloretamin, siklofosfamid dan ifosfamid, nitrosurea, busulfan, melfelan, klorambusil, dan klormetin. (17) c. Produk - Produk Natural Produk – produk natural terdiri dari beberapa jenis, yaitu: (2) 1). Inhibitor mitotik Aktivitasnya terutama disebabkan karena efeknya terhadap protein mikrotubular sehingga terjadi penghentian metafase dan inhibisi mitosis. Berdasarkan cara kerjanya obat ini digolongkan sebagai antimikrotubul. Contohnya vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin. 2). Derivat podofilum Podofilotoksin semisintetik ini dapat membentuk kompleks dengan enzim DNA topoisomerase II, yaitu enzim yang penting untuk menyelesaikan replikasi DNA. Interaksi ini menyebabkan untai DNA terputus dan siklus sel terhenti pada fase S akhir dan G2 awal. Contohnya adalah etoposide dan teniposide. 3). Camptothecin Target primernya adalah DNA isomerase I. Contohnya adalah irinotecan dan topotecan. 4). Antibiotik Antibiotik merupakan senyawa antimikroba yang diproduksi oleh Streptomyces sp. Antibiotik ini bekerja dengan mempengaruhi fungsi dan sintesis asam nukleat dan terbukti sangat bermanfaat dan efektif dalam pengobatan kanker. Obat golongan antibiotik berdasarkan mekanisme kerjanya terbagi menjadi beberapa jenis, yaitu obat yang menyebabkan pembelahan DNA yang tergantung topoisomerase II dan berinterkalasi dengan untai ganda DNA, contohnya daktinomisin, antrasiklin (doksorubisin, daunorubisin, epirubisin, dan idarubisin); obat yang menyebabkan fragmentasi untai DNA, contohnya bleomisin; obat

yang menyebabkan reaksi ikatan silang antara

komplementer DNA yang menganggu proses replikasi, contohnya mitomisin.

untai

5). Enzim Enzim contohnya adalah asparaginase yang mengkatalisis hidrolisis asparaginase menjadi asam aspartat dan amonia sehingga sel ganas menjadi kekurangan asam amino esensial yang penting bagi kehidupannya. 2.2.4 Kemoterapi kombinasi Kemoterapi kombinasi lebih efektif daripada pengobatan dengan satu obat pada kebanyakan kanker yang masih efektif dengan kemoterapi. Obat-obat sitotoksik dengan toksisitas yang berbeda secara kualitatif, tempat molekuler dan mekanisme kerja yang berbeda, biasanya bersatu dalam dosis penuh. Ini mengakibatkan respons lebih tinggi disebabkan oleh adanya pengaruh adiktif atau potensiasi efek psikotoksik pada hospes yang tidak saling tumpang tindih. Sebaliknya obat-obatan dengan toksisitas yang dihambat dosis yang sama, seperti mielosupresi dapat dijamin secara aman hanya dengan mengurangi dosis masingmasing. Kemoterapi kombinasi memberi beberapa keuntungan sebagai berikut: (2) 1. Pemusnahan sel-sel kanker dapat terjadi secara maksimal dengan kisaran toksisitas yang masih dapat ditoleransi oleh tubuh pasien. 2. Kisaran interaksi antara obat dan sel tumor lebih luas dengan abnormalitas genetik yang berbeda pada populasi tumor yang heterogen. 3. Kemoterapi kombinasi dapat mencegah atau memperlambat timbulnya resistensi obat seluler. Regimen kemoterapi kombinasi yang paling sering digunakan yaitu CMF (siklofosfamid, metotreksat, dan 5-fluorourasil), FAC (siklofosfamid, adriamisin, 5-fluorourasil), AC (adriamisin dan siklofosfamid). (16) 2.2.5 Efek samping kemoterapi Efek samping kemoterapi berbeda satu dengan lainnya, bergantung pada jenis kemoterapi, cara pemberian dan toleransi masing-masing penderita kanker. Dasar terjadinya efek samping adalah efek kemoterapi pada seluruh tubuh yang aktif berproliferasi, seperti sel darah, sel mukosa usus atau mulut, sumsum tulang, sel folikel rambut. Efek samping yang sering muncul meliputi mual dan muntah, hiperpigmentasi kulit (jari dan wajah), mukositis pada rongga mulut (stomatitis), lidah (glossitis), tenggorok (esofagitis), usus (enteritis), rectum (proktitis), diare,

hand-foot syndrome, alopesia, infeksi (pada pasien immunocompromised), dan dermatitis. Semua efek tersebut bersifat reversible. (2) (16) Hal yang sama juga diungkapkan Reksodiputro bahwa efek samping yang jarang terjadi tetapi tidak kalah pentingnya adalah kerusakan otot jantung, sterilitas, fibrosis paru, kerusakan ginjal, kerusakan hati, sklerosis kulit, reaksi anafilaksis, gangguan saraf, gangguan hormonal dan perubahan genetik yang dapat mengakibatkan terjadinya kanker baru. Pasien dengan keganasan memiki kondisi dan beberapa kelemahan fisik yang disebabkan oleh berbagai faktor yang apabila diberikan kemoterapi dapat terjadi efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Oleh sebab itu memerlukan beberapa pertimbangan sebelum kemoterapi diberikan, seperti: (19) 1.

Menggunakan kriteria Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) yaitu status penampilan ≤ 2

2.

Jumlah leukosit ≥ 3000/ml

3.

Jumlah trombosit ≥ 120.0000/ul

4.

Cadangan sumsum tulang masih adekuat misal Hb > 10

5.

Creatinin clearence diatas 60 ml/menit (dalam 24 jam) yang diketahui dengan tes fungsi ginjal.

6.

Bilirubin < 2 mg/dl, SGOT dan SGPT dalam batas normal yang diketahui dengan tes fungsi hepar.

7.

Elektrolit dalam batas normal.

8.

Jantung dalam batas normal

2.3

Doksorubisin Doksorubisin merupakan obat dari golongan antrasiklin dan telah digunakan

selama 2 dekade untuk kemoterapi kuratif. (20) Doksorubisin adalah antibiotik antrasiklin yang mempunyai cincin tetrasiklin serta berikatan melalui ikatan glikosidik. (21)

Gambar 2.1 Struktur kimia doksorubisin (22)

2.3.1 Mekanisme aksi, farmakodinamik dan farmakokinetik Doksorubisin seperti golongan antrasiklin lainnya menunjukkan efek sebagai antiproliferasi dengan berikatan enzim topoisomerase II dan membentuk kompleks yang menggangu abilitas enzim untuk mengurangi torsi untas DNA sewaktu

mitosis.

(23) Doroshow menggambarkan farmakodinamik obat

antrasiklin seperti di bawah ini:

Gambar 2.2 Farmakodinamik obat antrasiklin (24) Bila obat mengalami pengurangan satu elektron pada kulit paling luar, maka akan terbentuk radikal bebas, yang terjadi melalui prose enzimatik oleh flavoenzim dengan bantuan NADPH atau NADH. Flavoenzim terdapat dalam bentuk NADPH sitokrom P450 reduktase, mitokondria NADH dehidrogenase dan santhine oxidase.2-4 Reaksi yang terjadi melalui proses ini akan menghasilkan radikal bebas semiquinone, dan menyebabkan terjadinya proses apoptosis. (24) (25) Walaupun doksorubisin merupakan penemuan baru dari obat golongan antrasiklin namun doksorubisin sering diresepkan ke pasien kanker karena aktivitas antikanker yang luas terutamanya terhadap kanker hematologi. Doksorubisin boleh digunakan sebagai obat tunggal atau dikombinasi dengan obat kemoterapi yang lain seperti vinblastine, cyclophosphamide and paclitaxel. (5) Doksorubisin harus diberikan melalui intravena karena obat ini menjadi tidak aktif jika diserap melalui saluran cerna. (24) Doksorubisin tersedia dalam 10, 50, 150 dan 200 mg dan sering diberikan melalui bolus intravena dengan dosis 30 mg/m2 secara berulang sesuai dengan

protokol. (20) Setelah bolus disuntikkan, doksorubisin menghilang dari plasma darah mengikut karakteristik triexponential decay yang dibagi menjadi 3 waktu yaitu 3-5 menit pertama yaitu terjadinya distribusi obat manakala 1 sampai 2 jam kemudian, obat ini akan mengalami metabolisme dan seterusnya 24 jam sampai 36 jam kemudian obat ini akan dieliminasi. Jumlah clearance plasma untuk doksorubisin adalah sekitar 30 I/h/m2. Puncak konsentrasi plasma setelah injeksi bolus dan pada fase awal pemberian doksorubisin adalah sangat tinggi. Puncak konsentrasi plasma ini sangat berperan penting terhadap efektivitas dan toksisitas pengobatan ini. (26) (27) Doksorubisin tanpa ionisasi dapat menembus masuk sel melalui difusi. Setelah bolus diinjeksikan melalui intravena, doksorubisin akan didistribusi ke seluruh jaringan di tubuh kecuali ke otak dan testis. Ikatan obat ini terhadap plasma protein adalah sekitar 75%. Kemudian, doksorubisin akan mengalami metabolisme di hati dan metabolit primernya yang aktif adalah doksorubisinol. (24) Doksorubisin di metabolisme di hati oleh flavin dehydrogenase yang mengkatalisa reduksi 1 elektron oleh quinone dari struktur doksorubisin menjadi aglycone dimana ia lebih mudah dikonjugasi. Setelah itu, eksekresi doksorubisin adalah sekitar 90% melalui feses dan sekitar 10 % melalui urin. (28) 2.3.2 Efek samping Walaupun hingga saat ini obat kemoterapi doksorubisin masih merupakan obat terpilih untuk kasus-kasus keganasan kelenjar getah bening atau tumor padat lain, akan tetapi telah terbukti bahwa, dosis doksorubisin yang melebihi 500mg/m2 berhubungan dengan kardiomiopati dengan gejala gagal jantung kongestif. (29) 2.4

Fungsi Jantung Jantung merupakan organ berongga dan berotot yang memompa darah

melalui sirkulasi pulmonal dan sistemik. Jantung menerima darah venosa di dalam atrium kanan dan menyalurkannya ke ventrikel kanan untuk selanjutnya ke paruparu untuk proses oksigenasi. Selanjutnya menerima darah teroksigenasi di atrium kiri dan menyalurkannya ke ventrikel kiri dan akhirnya memompakan darah ke seluruh tubuh. Jantung mempunyai kemampuan yang mengagumkan karena dapat

memompakan darah sebanyak lebih dari 6000 liter ke seluruh tubuh setiap hari serta berdenyut lebih dari 40 juta kali pertahun selama kita hidup. (30) 2.4.1 Bentuk dan ukuran jantung Jantung mempunyai bentuk seperti kerucut dengan bagian puncak yang disebut dengan apex cordis terletak di lateral kiri depan dari dinding dada, sedangkan bagian basis terletak pada bagian posterior. Jantung mempunyai berat sekitar 300 gr dengan ukuran pada saat kontraksi sebesar 12,5 x 3,5 x 2,5 cm (sebesar tinju ). Jantung terbagi dalam 4 (empat) ruangan, yaitu atrium kanan dan kiri serta ventrikel kanan dan kiri. Mempunyai sekat jantung yang disebut septum interventriculorum yang memisahkan jantung bagian kiri dan kanan. Mempunyai selaput pembungkus disebut pericardium. (30) Penampakan jantung dapat dilihat dari berbagai arah, gambar 2.3 menunjukkan jantung dari arah basis:

Gambar 2.3 Bentuk jantung (30)

2.4.2 Penilaian fungsi jantung Sebagian besar disfungsi jantung disebabkan oleh abnormalitas dari jantung kiri. Sehingga evaluasi klinis dari fungsi jantung, terutama dinilai dari fungsi ventrikel kiri. Fungsi pompa dari ventrikel kiri tergantung pada kemampuannya untuk mengisi (fungsi diastolik) dan mengosongkan (fungsi sistolik). Fungsi sistolik ventrikel kiri dapat diukur sebagai fraksi ejeksi ventrikel kiri. (31)

Fraksi ejeksi menggambarkan fungsi ventrikel kiri yang berhubungan dengan perubahan volume ventrikel kiri dengan kontraksi jantung. Selain itu fraksi ejeksi pada prinsipnya adalah presentase dari selisih volume akhir diastolik dengan volume akhir sistolik dibagi dengan volume akhir diastolik. (32) Nilai fraksi ejeksi normalnya berkisar 57-90% (33) Penilaian fraksi ejeksi dapat dilakukan dengan menggunakan ekokardiografi. (4) Ekokardiografi adalah salah satu metode noninvasif yang sering digunakan untuk deteksi awal dan memantau kardiotoksisitas yang disebabkan oleh doksorubisin. (34) Pemerikssan fraksi ejeksi dengan menggunakan ekokardiografi dapat dinilai dengan menggunakan dua cara yaitu: (32) a.

Dengan cara M-mode, dimana hasil-hasil pengukuran dimensi ruang jantung saat sistolik dan diastolik dan kemudian diperhitungkan secara otomatis menjadi fraksi. Contoh hasil pengukuran dengan menggunakan cara Mmode dapat diperhatikan pada gambar 2.4

Gambar 2.4 Contoh hasil pengukuran fraksi ejeksi dari M-mode, perhitungan fraksi ejeksi ditampilkan secara otomatis pada sudut kiri hasil (32)

b.

Dengan cara Simpson’s Method, dimana pengukuran fraksi ejeksi dengan metode Simpson dilakukan dengan mengukur luas area ventrikel kiri saat sistolik dan diastolik dari pandangan apikal 4 ruang maupun apikal 2 ruang. Pengukuruan tersebut dilakukan dengan menandai batas tepi tepi endokardium ventrikel kiri. Contoh hasil pengukuran dengan menggunakan cara Simpson’s Method dapat diperhatikan pada gambar 2.5

Gambar 2.5 Contoh hasil pengukuran fraksi ejeksi dari Simpson’s Method, fraksi ejeksi tidak secara otomatis ditampilkan. Dokter harus melakukan pengukuran sendiri (32)

2.5

Hubungan Doksorubisin Terhadap Jantung Doksorubisin selain digunakan sebagai obat anti kanker ternyata terbukti

bersifat

kardiotoksik. Beberapa pasien keganasan

yang diberikan obat

doksorubisin, mengalami kerusakan otot jantung, sehingga terjadi kardiomiopati. Derajat dan tipe kardiomiopati yang terjadi, baik yang timbul segera ataupun timbul lambat tergantung faktor risiko yang ada. Secara klinis, efek kardiotoksik yang terjadi tergantung pada dosis pemakaian obat. Kerusakan jantung setelah pemberian obat kemoterapi golongan antrasiklin dibagi menjadi efek kardiotoksik timbul cepat dan timbul lambat. Secara definisi, dikatakan efek kardiotoksik timbul cepat apabila efek kardiotoksik timbul selama pemberian obat kemoterapi atau dalam tahun pertama setelah pemberian obat, sedangkan efek kardiotoksik timbul lambat apabila efek kardiotoksik timbul paling tidak satu tahun setelah terapi selesai. Dampak kardiotoksik paling sering ditemukan adalah dampak yang timbul lambat, dengan gejala subklinis, berupa kelainan struktur dan fungsi ventrikel kiri. (4) Penyebab perubahan kardiovaskuler yang disebabkan oleh doksorubisin adalah karena pembebasan radikal bebas sewaktu metabolisme doksorubisin. (35) Mekanisme stres oksidatif adalah mekanisme yang paling sering mengakibatkan

kerusakan jantung. Terdapat dua mekanisme doksorubisin dalam menginisiasi terbentuknya oksigen radikal, yaitu: (4) 1.

Doksorubisin akan membentuk chelate dengan besi, yaitu melalui ikatan oksigen yang terdapat pada rantai 11 dan 12. Fe3+ – DOX + e-

Fe2+– DOX

2+

3+

Fe – DOX + O2 2 O2o- + 2H+

Fe – DOX + O2 H2O2 + O2

Fe2+– DOX + H2O2 2.

(1) o-

Fe3+ – DOX + OH- + OHo

(2) (3) (4)

Cincin C pada antrasiklin berbentuk quinone, dapat mengalami reaksi reduksi oleh flavin dependent reduktase membentuk semiquinone. Bentuk semiquinone adalah bentuk radikal bebas. Bila terdapat oksigen, semiquinone akan memberikan elektron yang tidak berpasangan ke molekul oksigen sehingga terbentuklah superoxide anion O2. Dengan terbentuk radikal bebas, antrasiklin akan kembali menjadi bentuk awal. Anion superoxide melalui proses enzimatik oleh superoxide dismutase akan membentuk molekul oksigen dan hidrogen peroksida (H2O2). Eliminasi H2O2 merupakan tahapan yang penting, karena H2O2 mempunyai

kemampuan memicu pembentukan radikal hidroksil suatu oksidan yang sangat reaktif dan destruktif. Hidrogen peroxide diinaktivasi oleh dua enzim, yaitu katalase dan glutation peroksidase. Katalase mengubah hidrogen peroksida menjadi air dan oksigen, sedangkan glutation peroksidase memakai glutation untuk mereduksi hidrogen peroksida menjadi air dan glutation teroksidasi. Otot jantung mengandung katalase dalam jumlah yang sedikit, sehingga aktivitas glutation peroksidase mempunyai peranan penting dalam menetralisir efek antrasiklin dan radikal bebas yang terbentuk. Hal inilah yang menerangkan kenapa jantung lebih rentan bila dibanding dengan organ lain. (4) Radikal bebas menyebabkan kerusakan secara langsung terhadap rantai respirasi mitokondria sehingga ini akan menyebabkan produksi ATP juga berkurang karena terjadi gangguan terhadap fosforilasi serta terjadi reduksi kardiomiosit disebabkan pembebasan faktor pro-apoptosis. Kekurangan produksi ATP dan reduksi kardiomiosit menyebabkan gangguan fungsi sistolik jantung. (29) (35)

2.6

Kerangka Teoritis

Modalitas pengobatan pada kanker: (2) 1. Terapi lokal: pembedahan dan radiasi 2. Terapi sistemik: kemoterapi, hormonal dan terapi biologi

Kemoterapi tidak hanya membunuh sel-sel kanker, akan tetapi dapat menimbulkan toksisitas pada tubuh penderita

Doksorubisin, salah satu obat kemoterapi memiliki efek toksik pada jantung yang sebagian besar irreversible dan jelas berhubungan dengan total dosis kumulatif yang digunakan pasien. (3)

Pertimbangan sebelum kemoterapi; (19)  Status penampilan ≤ 2  Jumlah leukosit ≥ 3000/ml  Jumlah trombosit ≥ 120.0000/ul  Hb > 10  Creatinin clearence diatas 60 ml/menit (dalam 24 jam  Bilirubin < 2 mg/dl, SGOT dan SGPT dalam batas normal.  Elektrolit dalam batas normal.  Jantung dalam batas normal

Penilaian fungsi jantung dapat dilihat dengan pemeriksaan Fraksi Ejeksi. Fraksi ejeksi dapat diukur dengan Gambar 2.6 Kerangka teoritis menggunakan alat ekokardiografi. (4)

Gambar 2.6 Kerangka Teoritis

BAB III METODE PENELITIAN 3.1

Jenis dan Rancangan Penelitian Jenis rancangan penelitian ini adalah analitik observasional dengan

menggunakan rancangan studi perbandingan data numerik berpasangan (comparative study) serta menggunakan desain penelitian case control. (36) (37) Data yang didapatkan akan dilihat secara retrospektif untuk mengetahui pengaruh pemberian berbasis regimen doksorubisin terhadap fungsi jantung pada pasien kanker sebelum dan sesudah kemoterapi berdasarkan hasil pemeriksaan ekokardiorgrafi. 3.2

Tempat dan Waktu Penelitian

3.2.1 Tempat penelitian Penelitian ini dilakukan di Poliklinik Penyakit Dalam dan Poliklinik Bedah RSUDZA. Pemeriksaan ekokardiografi akan dilakukan di ruang Ekokardiografi RSUDZA Banda Aceh. 3.2.2 Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan pada bulan Mei 2013 – Maret 2014. Pengambilan data dilakukan pada bulan November- Januari 2014. Rincian jadwal penelitian tertera pada lampiran 1. 3.3

Populasi dan Sampel Penelitian

3.3.1 Populasi penelitian Populasi penelitian ini adalah seluruh penderita kanker yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin yang menjalani kemoterapi di ruang mamplam III RSUDZA Banda Aceh. 3.3.2 Sampel Penelitian Sampel dalam penelitian ini adalah penderita kanker yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin yang telah selesai menjalani 6 siklus kemoterapi di RSUDZA Banda Aceh serta memenuhi kriteria inklusi penelitian. Pengambilan sampel dilakukan dengan metode probability sampling dengan teknik simple

random sampling yaitu melakukan pemilihan sampel secara acak sederhana dengan menggunakan undian. (37) a. Kriteria inklusi 1. Penderita kanker yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin yang telah selesai menjalani siklus kemoterapi (6 siklus). 2. Penderita kanker yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin yang belum pernah menjalani kemoterapi tanpa memandang stadium kanker. b. Kriteria eksklusi 1. Penderita kanker yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin yang mengalami dan memiliki riwayat gangguan jantung. c. Kriteria drop out 1. Penderita kanker yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin yang meninggal sebelum selesai menjalani siklus kemoterapi (6 siklus).

Perhitungan jumlah sampel pada penelitian berdasarkan Dahlan: (36)

=

=

(

+ −

)

(1,96 + 1,645)7,89 4,82

=

=

,

≈

Keterangan: n = jumlah sampel S = perkiraan simpangan baku dari selisih nilai antar kelompok = 7,89 (38) X1-X2 = selisih minimal rerata yang dianggap bermakna = 4,82 (38) Zα = deviat baku alfa, tingkat kesalahan 5% = 1,96 Zβ = deviat baku beta, tingkat kesalahan 5% = 1,645 Prosedur Pemilihan sampel

1. Membuat frame penelitian berdasarkan Rekam Medis bulan Juni – Oktober 2013 (jumlah pasien 50 orang) 2. Memberikan penomoran 1-50 pada pasien 3. Melakukan pengundian (pengocokan nomor) untuk memilih sampel secara acak sebanyak 35 pasien.

Variabel bebas

Variabel terikat

Pemberian regimen berbasis doksorubisin Pemvrian

Fungsi Jantung

Gambar 3.1 Kerangka Konsep

3.4. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional 3.4.1 Variabel Penelitian Variabel dalam penelitian dibedakan menjadi variabel terikat dan variabel bebas. 1.

Variabel terikat merupakan variabel yang dipengaruhi atau yang menjadi akibat, karena adanya variabel bebas. Variabel terikat pada penelitian ini adalah fungsi jantung.

2.

Variabel bebas merupakan variabel yang mempengaruhi atau yang menjadi sebab perubahan atau timbulnya variabel terikat. Variabel bebas pada penelitian ini adalah pemberian regimen berbasis doksorubisin.

3.4.2 Definisi Operasional Untuk memudahkan memahami variabel-variabel penelitian ini, diperlukan penjelasan definisi operasional variabel sebagai berikut : a.

Variabel terikat  Fungsi Jantung Jantung berfungsi untuk memompa darah ke seluruh tubuh.. Penilaian

fungsi jantung dapat diketahui dengan melakukan pemeriksaan salah satu indeks fungsi sistolik, yaitu fraksi ejeksi (FE). Nilai fraksi ejeksi normalnya berkisar 57-

90%. Derajat kardiotoksisitas fungsional dapat dinilai berdasarkan klinis dan kriteria ekokardiografi, yaitu ringan (penurunan FE >10% dari angka baseline dengan nilai akhir >50%), sedang (penurunan FE >10% dari angka baseline dengan nilai akhir <50% dan tanpa disertai gejala dari gagal jantung) dan berat (penurunan FE >10% dari angka baseline dengan nilai akhir >50% dan disertai gejala dari gagal jantung atau penurunan berapapun dari FE dengan nilai akhir <40% ). Pemeriksaan nilai fraksi ejeksi dapat dilakukan dengan ekokardiografi M-mode sehingga memunculkan hasil dengan skala numerik. b.

Variabel bebas  Pemberian Regimen Berbasis Doksorubisin Doksorubisin (14-hydroxydaunorubicin) merupakan obat dari golongan

antrasiklin, obat ini adalah hasil fermentasi dari actinobacteria Streptomyces peucetiu. (33) Berdasarkan protokol kemoterapi di Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Zainoel Abidin Banda Aceh, doksorubisin sering dikombinasikan dengan obat kemoterapi lain seperti AC (Adriamicin - Cyclophosphamide), TAC (Taxus Adriamicin - Cyclophosphamide) dacarbazine, cisplatin dll, dengan dosis kumulatif penggunaan doksorubisin berkisar dari 400 – 600 mg/m2. Pemberian regimen berbasis doksorubisin mempunyai skala nominal yaitu berupa sebelum dan sesudah kemoterapi yang didapatkan dari rekam medis pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh. 3.5 Alat/Instrumen dan Bahan Penelitian 3.5.1 1.

Alat/instrument penelitian

Ekokardiografi M-mode yang terdiri dari : a. Transduser b. Oskiloskop c. Printer

2.

Satu set infusion set

3.

Surflow/ three-way nald

4.

Baju pelindung

5.

Sarung tangan

6.

Cairan antiseptik

7.

Alat pengukur vital sign

3.5.2 Bahan Penelitian 1.

Jelly

2.

Sitostatika (regimen berbasis doksorubisin)

3.

Alkohol

4.

Kertas printer

5.

Alat tulis berupa pulpen dan buku tulis

3.6

Prosedur Kerja Pada saat melakukan pemeriksaan fungsi jantung, peneliti mendampingi dan

mencatat hasil pemeriksaan ekokardiografi yang dilakukan oleh dokter ahli jantung sebelum kemoterapi dan sesudah pasien selesai menjalani kemoterapi dengan regimen berbasis doksorubisin (6 siklus). 3.6.1 Pemberian regimen berbasis doksorubisin sesuai protokol kemoterapi di Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Zainoel Abidin Banda Aceh: (39) a.

Ganti alas kaki

b.

Cuci tangan dengan air yang mengalir

c.

Semprot alkohol 70%

d.

Beri tahu pasien dan minta izin untuk pemasangan infus

e.

Memasang infus dengan teknik aseptik pada vena yang besar, tidak boleh pada vena yang kecil, pergelangan dan vena kaki

f.

Berikan sitostatika sesuai protokol yang telah ditetapkan. Dalam hal ini protokol pemberian obat harus terlampir di status

g.

Tentukan tetesan sesuai protokol

h.

Gunakan slang infus baru untuk setiap macam obat, kalau perlu gunakan three-way nald kalau menggunakan piggy back

i.

Monitor dan awasi efek samping

j.

Monitor vital sign selama pemberian sitostatika

k.

Setelah selesai, limbah dibuang pada tempat khusus

l.

Observasi pasien setelah pemberian sitostatika

m. Komunikasi dan dokumentasikan

3.6.2 Pemeriksaan fungsi jantung dengan menggunakan ekokardiografi berdasarkan American Heart Association (AHA): (40) 1.

Beri tahu pasien dan minta izin untuk pemeriksaan ekokardiografi

2.

Menyuruh pasien untuk membuka pakaian bagian atas

3.

Mempersilahkan pasien untuk tidur di atas tempat tidur secara terlentang

4.

Memberikan jelly pada transduser

5.

Meletakkan transduser pada dada pasien dan menggerakkannya ke dada pasien bagian jantung

6.

Pergerakan jantung dapat dilihat pada oskiloskop (layar video)

7.

Dapat dilakukan dokumentasi dengan printer

3.7

Teknik Pengumpulan Data Data yang didapatkan dari hasil pemeriksaan fungsi jantung dengan

menggunakan ekokardiografi M-mode yang dilakukan di ruang ekokardiografi akan dikumpulkan dan dianalisis untuk melihat perngaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pada pasien kanker sebelum dan sesudah kemoterapi. Penelitian ini menggunakan dua jenis data yaitu data primer dan data sekunder. Data sekunder yang digunakan yaitu data hasil pemeriksaan fungsi jantung menggunakan ekokardiografi M-mode sebelum dan sesudah kemoterapi. Sedangkan data primer yang digunakan yaitu data hasil anamnesis pasien.

3.8 Analisis Data Penelitian 3.8.1 Analisis Univariat Analisa univariat digunakan untuk memperoleh distribusi, frekuensi dan proporsi dari variabel yang akan diteliti, baik variabel dependen dan variabel independen yaitu jenis kelamin, usia, kombinasi regimen yang digunakan, jenis kanker, stadium kanker dan dosis doksorubisin yang selanjutnya akan diolah dengan menggunakan komputerisasi.

=

100% (37)

Keterangan : P = presentase f1= frekuensi teramati n = jumlah responden

3.8.2 Analisis Bivariat Dalam penelitian ini, jika data hasil pemeriksaan fungsi jantung yang didapatkan berdistribusi normal (p>0,05) maka akan diolah dengan menggunakan uji T berpasangan, tetapi jika data hasil pemeriksaan fungsi jantung yang didapat tidak berdistribusi normal maka akan diolah dengan menggunakan uji Wilcoxon untuk mengetahui ada atau tidak adanya pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pada pasien kanker sebelum dan sesudah kemoterapi.

3.10 Alur Penelitian Pasien datang ke ruang kemoterapi RSUDZA

Sampel memenuhi kriteria inklusi

Dilakukan informed consent dan pemeriksaan ekokardiografi oleh dokter ahli jantung di ruang

Dilakukan pencatatan hasil pemeriksaan fungsi jantung sebelum kemoterapi dengan menggunakan regimen berbasis doksorubisin

Dilakukan kemoterapi siklus 1 s/d 6 dengan menggunakan regimen berbasis doksorubisin

2 minggu kemudian pasien kembali ke ruang ekokardiografi RSUDZA

Mencatat dan metabulasi kedua hasil pemeriksaan fungsi jantung

Dilakukan pemeriksaan fungsi jantung oleh dokter ahli jantung Dilakukan pencatatan hasil pemeriksaan fungsi jantung sesudah kemoterapi dengan menggunakan regimen

Analisis data Gambar 3.2 Alur Penelitian

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Hasil Penelitian 4.1.1 Karakteristik subjek penelitian Penelitian ini dilakukan di Poliklinik Penyakit Dalam dan Poliklinik Bedah RSUDZA. Pengambilan data dilakukan pada bulan November 2013 – Januari 2014. Karakteristik subjek penelitian berdasarkan jenis kelamin, usia, Patologi Anatomi (PA) kanker, stadium kanker, serta jenis dan dosis regimen kemoterapi pada penderita kanker yang menjalani kemoterapi siklus I sampai siklus 6 di RSUDZA Banda Aceh disajikan dalam tabel berikut.

Tabel 4.1 Karakteristik Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin di RSUDZA Banda Aceh Karakteristik

Frekuensi (n = 35)

Persentase (p = 100%)

Jenis Kelamin a. Laki-laki b. Wanita

2 33

5,7 94,3

Usia a. 17-25 tahun b. 26-35 tahun c. 36-45 tahun d. 46-55 tahun e. 56-65 tahun f. >65 tahun

1 1 12 14 5 2

2,9 2,9 34,3 40,0 14,3 5,7

31

88,6

1

2,9

1 1 1

2,9 2,9 2,9

1 11 21 2

2,9 31,4 60,0 5,7

Patologi Anatomi Kanker a. Ca. Mammae, Invasive (Infiltrating) Ductal Carcinoma b. Ca. Mammae, Medullary Carcinoma c. Rhabdomyosarcoma d. Non-Hodkin Limphoma (NHL) e. Malignant Hodkin Limphoma Stadium a. II B b. III A c. III B d. IV

Jenis dan Dosis Regimen Kemoterapi a. Doksorubisin, dacarbazine 1 2,9 (144,6/2415) b. Doksorubisin, Vinblastine, 1 2,9 Blenemax, Dacarbazine (247,5/59,4/9,9/3712,5) c. RCHOP(3928/531/14,82/7962/10 1 2,9 50) d. - TAC(1440/420/6000) 27 77,1 - TAC(801/640,8/6408) 1 2,9 - TAC(741/594/5940) 1 2,9 - TAC(702/561,6/5616) 1 2,9 - TAC(642/543,6/5436) 1 2,9 - TAC(643,5/514,8/5148) 1 2,9 Keterangan : TAC = Taxotere, Doksorubisin, Cyclophosphamide; RCHOP = Rituximab (Mapthera), Cyclophosphamide, Doksorubisin, Vincristine, Prednison

Berdasarkan Tabel 4.1 di atas, hampir seluruh responden yang menjalani kemoterapi siklus 1 sampai dengan siklus 6 di RSUDZA berjenis kelamin wanita yaitu sebanyak 33 orang (94,3%) dan sisanya adalah laki-laki yaitu sebanyak 2 orang (5,7%), hampir sebagian responden yang menjalani kemoterapi terbanyak berada pada usia 46-55 tahun berjumlah 14 orang (40,0%), dan paling sedikit usia 17-25 tahun dan usia 26-35 tahun masing-masing sebanyak 1 orang (2,9%). Berdasarkan pemeriksaan Patologi Anatomi (PA) kanker didapatkan hampir seluruh responden menderita Ca. Mammae, Invasive (Infiltrating) Ductal Carcinoma yaitu sebanyak 31 orang (88,6%), sedangkan sisanya yaitu sebanyak 1 orang (2,9%) untuk jenis kanker lainnya. Hampir sebagian responden yang menjalani kemoterapi adalah stadium III B yaitu sebanyak 21 orang (60%), untuk distribusi paling sedikit adalah stadium IIB berjumlah 1 orang (2,9%). Berdasarkan tabel di atas, responden yang menjalani kemoterapi mendapatkan terapi obat kombinasi berbasis doksorubisin. Hampir seluruh responden mendapat regimen kemoterapi kombinasi TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2) pada 27 orang (77,1%). Sedangkan %), sedangkan sisanya yaitu sebanyak 1 orang (2,9%) untuk jenis regimen kemoterapi lainnya. 4.1.2 Distribusi fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sebelum dan sesudah kemoterapi Hasil penelitian menunjukkan bahwa sebelum kemoterapi seluruh responden memiliki nilai fungsi jantung nomal sebanyak 100%. Distribusi frekuensi nilai fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sebelum kemoterapi dapat dilihat pada tabel 4.2 Tabel 4.2 Distribusi Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sebelum Kemoterapi Fungsi Jantung a. Normal b. Kardiotoksisitas Total

Frekuensi (n)

Persentase (%)

35

100

-

-

35

100

Berdasarkan Tabel 4.2 nilai fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sebelum kemoterapi, menunjukkan bahwa sebelum kemoterapi seluruh fungsi jantung responden dalam batas normal, akan tetapi sesudah kemoterapi, terjadi penurunan fungsi jantung atau mengalami kardiotoksisitas. Tabel 4.3 menunjukkan distribusi fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sesudah kemoterapi. Tabel 4.3 Distribusi Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sesudah Kemoterapi Fungsi Jantung a. Normal b. Kardiotoksisitas - Ringan - Sedang - Berat

Total

Frekuensi (n)

Persentase (%)

-

-

32 3

91,4 8,6

35

100

Berdasarkan Tabel 4.3 distribusi fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sesudah kemoterapi di atas, diketahui bahwa seluruh pasien mengalami kardiotoksisitas, kardiotoksisitas ringan sebanyak 32 orang (91,4%) dan sedang sebanyak 3 orang (8,6%). 4.1.3 Distribusi frekuensi silang gambaran fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin Gambaran fungsi jantung subjek penelitian ini dikelompokkan berdasarkan jenis kelamin, usia, serta jenis dan dosis regimen kemoterapi pada penderita kanker yang menjalani kemoterapi siklus I sampai siklus 6 di RSUDZA Banda Aceh. Tabel 4.4 menunjukkan gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan jenis kelamin seperti yang tertera di bawah ini.

Tabel 4.4 Gambaran Fungsi Jantung Pasien Berdasarkan Jenis Kelamin Derajat Kardiotoksisitas Ringan

Jenis Kelamin

Sedang

Total

Berat

(n)

(%)

(n)

(%)

(n)

(%)

(n)

(%)

2 30 32

5,7 85,7 91,4

3 3

8,6 8,6

-

-

2 33 35

5,7 94,3 100

a. Laki-Laki b. Wanita Total

Berdasarkan Tabel 4.4 gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan jenis kelamin di atas, kardiotoksisitas ringan paling banyak terjadi pada wanita yaitu sebanyak 30 orang (85,7%), dan kardiotoksisitas sedang yaitu berjumlah 3 orang (8,6%), sedangkan responden laki-laki mengalami kardiotoksisitas ringan yaitu berjumlah 2 orang (5,7%). Tabel 4.5 menunjukkan gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan usia seperti yang tertera di bawah ini. Tabel 4.5 Gambaran Fungsi Jantung Pasien Berdasarkan Usia Usia

a. 17-25 tahun

Derajat Kardiotoksisitas Ringan (n) (%) 2,9 1

Sedang (n) (%) -

Total

Berat (n) (%) -

(n) 1

(%) 2,9

b. 26-35 tahun

1

2,9

-

-

-

-

1

2,9

c. 36-45 tahun

12

34,3

-

-

-

-

12

34,3

d. 46-55 tahun

11

31,4

3

8,6

-

-

14

40

e. 56-65 tahun

5

14,3

-

-

-

-

5

14,3

f. > 65 tahun

2

5,7

-

-

-

-

2

5,7

32

91,4

3

8,6

-

-

35

100

Total

Berdasarkan Tabel 4.5 gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan usia menunjukkan, kardiotoksisitas ringan paling banyak terjadi pada usia 36-45 tahun yaitu sebanyak 12 orang (34,3%) sedangkan kardiotoksisitas sedang seluruhnya terjadi pada usia 46-55 tahun yaitu sebanyak 3 orang (8,6 %). Tabel 4.6 menunjukkan gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan jenis dan dosis regimen kemoterapi seperti yang tertera di bawah ini.

Tabel 4.6 Gambaran Fungsi Jantung Pasien Berdasarkan Jenis dan Dosis Regimen Kemoterapi Jenis dan Dosis Regimen Kemoterapi a. Doksorubisin, dacarbazine (144,6/2415) b. Doksorubisin, Vinblastine, Blenemax, Dacarbazine (247,5/59,4/9,9/3712 ,5) c. RCHOP(3928/531/1 4,82/7962/1050) d. - TAC(1440 /420/6000) - TAC(801/640,8/64 08) - TAC(741/594/594 0) - TAC(702/561,6/56 16) - TAC(642/5 43,6/5436) - TAC(643,5/514,8/ 5148) Total

Derajat Kardiotoksisitas Ringan Sedang Berat (n) (%) (n) (%) (n) (%) 1 2,9 -

Total (n) 1

(%) 2,9

-

-

1

2,9

-

-

1

2,9

1

2,9

-

-

-

-

1

2,9

26

74,3

1

2,9

-

-

27

77,1

1

2,9

-

-

-

-

1

2,9

1

2,9

-

-

-

-

1

2,9

1

2,9

-

-

-

-

1

2,9

-

-

1

2,9

-

-

1

2,9

1

2,9

-

-

-

-

1

2,9

32

91,4

3

8,7

-

-

35

100

Kardiotoksisitas ringan paling banyak terjadi pada responden dengan regimen kemoterapi kombinasi TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2) yaitu sebanyak 26 orang (74,3%) dibandingkan dengan regimen kemoterapi kombinasi lainnya, kardiotoksisitas sedang terjadi pada regimen kemoterapi kombinasi vinblastine 59,4 mg/m2, blenemax 9,9 mg/m2, dacarbazine 3712,5 mg/m2, TAC (Taxotere 642, Doksorubisin 543,6 mg/m2, Cyclophosphamide 5436 mg/m2) dan TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2) masingmasing berjumlah 1 orang (2,9 %) .

4.1.4 Uji normalitas data fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sebelum dan sesudah kemoterapi Untuk menentukan uji parametric t-tes berpasangan, maka harus dilakukan uji normalitas Shapiro-Wilk test terlebih dahulu. Tabel 4.7 Hasil Uji Normalitas Data Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sebelum dan Sesudah Kemoterapi (Shapiro-Wilk Test) Shapiro-Wilk P-value a. Fungsi jantung sebelum kemoterapi (%)

0,498

b. Fungsi jantung sesudah kemoterapi (%)

0,136

Keterangan: α = 0,05; jika p-value > α maka data normal Tabel 4.7 menunjukkan bahwa data fungsi jantung sebelum dan sesudah kemoterapi yang diperoleh adalah p-value >0,05 yang artinya data fungsi jantung sebelum dan sesudah kemoterapi dari subjek penelitian berdistribusi normal. 4.1.5 Uji komparatif data fungsi jantung pasien yang menggunakan regimen berbasis doksorubisin sebelum dan sesudah kemoterapi Setelah mengetahui bahwa data fungsi jantung responden sebelum dan sesudah kemoterapi yang didapat berdistribusi normal, maka dilanjutkan dengan uji parametrik yang sesuai yaitu uji t berpasangan. Tabel 4.8 Hasil Uji T Berpasangan Fungsi Jantung Pasien yang Menggunakan Regimen Berbasis Doksorubisin Sebelum dan Sesudah Kemoterapi

a. Fungsi jantung sebelum kemoterapi

N

Rerata±S.E.M

35

75,26±1,46

b. Fungsi jantung sesudah

35

Perbedaan rerata±S.E.M

IK95%

P

17,16±0,96

19,1-15,22

0,0001

58,11±1,13

kemoterapi Keterangan : α = 0,05; jika p-value < α terdapat perbedaan rerata yang signifikan

Analisa perubahan nilai fungsi jantung sebelum dan sesudah kemoterapi pada

responden

menggunakan

uji

analisis

t

berpasangan/paired

t-test

menunjukkan p = 0,0001 atau p <0,05 sehingga dapat disimpulkan bahwa terdapat pengaruh signifikan yang bermakna antara fungsi jantung sebelum dan sesudah kemoterapi pada pasien kanker di RSUDZA Banda Aceh. 4.2 Pembahasan Karakteristik responden berdasarkan jenis kelamin pada Tabel 4.1 menunjukkan bahwa jenis kelamin terbanyak penderita kanker adalah wanita 33 penderita (94,3 %) sedangkan laki-laki hanya 2 pasien (5,7%), angka tersebut membuktikan bahwa jumlah penderita kanker lebih banyak terjadi pada wanita. Hal yang sama juga dibuktikan oleh Riskesdas tahun 2007, berdasarkan jenis kelamin angka prevalensi kanker pada perempuan sebesar 5,7 per 1000 penduduk, sedangkan prevalensi kanker pada laki-laki 2,9 per 1000 penduduk. (41) Data tersebut berbanding terbalik dengan prevalensi kanker dunia, dimana jumlah insidensi kanker pada laki-laki lebih besar dari wanita, dari 6.773.281 kasus terdapat 3.414.566 kasus pada laki-laki dan 3.358.715 wanita. (42) Tingginya angka kejadian kanker pada wanita disebabkan oleh beberapa faktor. Gaya hidup yang tidak sehat, mengkonsumsi makanan yang berlemak, tidak menyusui, infertilitas, melahirkan anak pertama di atas 35 tahun, radiasi, konsumsi alkohol yang berlebihan, kegemukan, dan terapi hormom berkepanjangan merupakan faktor paling banyak dalam pencetus kanker pada perempuan. (43) Pada penelitian ini, karena hampir seluruh kanker yang diderita oleh pasien adalah kanker payudara maka hampir semua pasien berjenis kelamin wanita. Usia penderita kanker yang menjalani kemoterapi di RSUZA terbanyak adalah lansia awal yaitu 46-55 tahun (40,0%). Hasil ini hampir sama dengan Riset Kesehatan Dasar tahun 2007 dimana insidensi kanker semakin meningkat tajam sesudah seseorang berusia 35 tahun ke atas. (41) Potter & Perry menyatakan bahwa pada lansia awal terjadi perubahan fisiologis tubuh sehingga mereka cenderung berhungan dengan penyakit. (44) Tjokroprawiro juga menyatakan, dengan semakin meningkatnya usia kemungkinan untuk terpapar bahan-bahan karsinogen semakin besar. (45) Selain hal itu pada penelitian ini didapatkan

seluruh pasien berusia > 18 tahun, hal ini dikarenakan pada tempat penelitian ini dilakukan hanya menerima pasien di atas > 18, jika pasien <18 tahun memiliki tempat kemoterapi lainnya di RSUDZA. Selama pengambilan data dari bulan Desember 2013 – Januari 2014 didapatkan jenis kanker yang paling banyak diderita pasien yang menjalani kemoterapi berbasis doksorubisin

di RSUZA adalah jenis kanker payudara,

invasive (infiltrating) ductal carcinoma dengan jumlah 31 pasien (88,6%) dari 35 pasien penderita kanker yang menjalani kemoterapi. Menurut laporan WHO, sekitar 519.000 wanita di dunia meninggal akibat kanker payudara. Kanker payudara juga menduduki prevalensi kedua teratas pada wanita Indonesia. (42) Hal inilah yang menyebabkan kanker payudara menjadi diagnosa tertinggi pada responden. Hal ini berbeda dengan laporan dari Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) 2008 melaporkan bahwa kanker payudara (10,3%) menduduki urutan kedua terbanyak di Indonesia sesudah kanker serviks (18,4%). Pada penelitian ini, di RSUDZA obat doksorubisin merpukan pilihan utama dalam terapi kanker payudara, dan jarang digunakan pada jenis kanker lainnya. Oleh karena itu hampir seluruh pasien yang menggunakan doksorubisin merupakan penderita kanker payudara. Berdasarkan karakteristik Stadium, penderita kanker yang terbanyak adalah stadium IIIB sebanyak 20 pasien (57,1%). Untuk tingkat stadium lainnya didapatkan stadium IIIA sebanyak 12 pasien (34,3%), stadium IV sebanyak 2 pasien (5,7%) dan stadium IIB 1 pasien (2,9%). Hal ini sesuai dengan hasil penelitian Purba di RS Elisabeth Medan yang menemukan sebanyak 75% pasien kanker yang datang berobat ke rumah sakit sudah dalam stadium lanjut yaitu stadium III dan

IV.

(46)

Banyak

faktor

yang menyebabkan pasien

menyembunyikan atau mengesampingkan penyakit sehingga saat ke rumah sakit pasien sudah berada pada stadium lanjut seperti kurangnya ilmu pengetahuan, perasaan takut terhadap penyakit, faktor ekonomi dan faktor psikologikal lainnya. (43) Hal ini juga diperkuat oleh pernyataan pasien yang menyatakan tidak mengobati penyakitnya dikarenakan tidak tahu akan penyakitnya dan adanya perasaan malu karena organ yang sakit merupakan payudaranya.

Pasien penderita kanker yang menjalani kemoterapi mendapatkan terapi obat kemoterapi kombinasi. Distribusi obat kemoterapi dan dosisnya yang paling banyak adalah TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2) sebanyak 27 pasien (77,1%). Kemoterapi regimen TAC adalah salah satu regimen kemoterapi yang paling sering diberikan pada kanker payudara, dimana terjadi penurunan ukuran tumor minimal 50% dalam waktu 1 bulan dan survival rate yang cukup tinggi sehingga merupakan terapi yang aman dan efektif untuk kanker stadium lanjut. (47) Pada RSUDZA Banda Aceh, terutama pada Poliklinik Bedah seluruh pasien yang didiagnosa menderita kanker payudara diterapi dengan menggunakan regimen kombinasi TAC dengan dosis Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2, hal ini juga yang menyebabkan banyak pasien dalam penelitian ini menggunakan regimen TAC dengan dosis Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2. Hal ini berbeda dengan Poliklinik Penyakit Dalam RSUDZA Banda Aceh yang memberikan dosis obat berdasarkan luas permukaan tubuh sehingga dosis yag didapatkan juga beragam. Semua pasien dalam mendapatkan kemoterapi kombinasi dengan berbasis doksorubisin dengan dosis yang berbeda-beda. Doksorubisin merupakan antibiotik antrasiklin digunakan dalam terapi kanker. Aktivitas terapi dari doksorubisin berhubungan dengan proses interkalasi terhadap DNA, dengan menghambat topoisomerase II dan mencegah sintesis DNA dan RNA. Insidensi kardiotoksisitas rata-rata adalah 11%. Dimana doksorubisin dapat menyebabkan kardiomiopati dan gagal jantung dengan

kasus 20% dari angka kejadian.

Kardiotoksisitas tersebut berhubungan dengan proses oksidasi besi dan formasi radikal bebas oksigen. Selain memiliki mekanisme antitumor, obat ini dapat mengurangi replikasi dari kardiomiosit. Terdapat mekanisme lain yaitu termasuk didalamnya proses pembentukan protein yang abnormal, aktivitas imun bawaan yang berlebihan, pergantian gen, inhibisi faktor hidup ataupun pertumbuhan (Growth Factor), kerusakan regenerasi sel kardiak, serta berkurangnya pertumbuhan pembuluh darah. Di dalam kardiomiosit, obat tersebut memicu

produksi ROS dan akhirnya sel tersebut tidak aktif karena aktivitas ROS tersebut. (25) Dalam penelitian ini didapatkan hasil bahwa distribusi fungsi jantung pasien kanker sebelum menjalani kemoterapi semuanya dalam batas normal yaitu nilai fungsi jantung jantung berkisar antara 57 % – 90 % dengan rata-rata 75,26%. Sesudah kemoterapi seluruh pasien mengalami penurunan fungsi jantung atau mengalami

kardiotoksisitas.

Terdapat

32

pasien

(91,4%)

mengalami

kardiotoksisitas ringan dan 3 pasien (8,6%) mengalami kardiotoksistas sedang. Hasil penurunan fungsi jantung juga terlihat dari rerata fungsi jantung dimana sebelumnya terdapat rata-rata fungsi jantung pasien 75,26% berkurang menjadi 58,11%. Hal ini sesuai dengan penelitian di RS Adam Malik, pada 47 pasien yang diterapi dengan menggunakan doksorubisin mengalami penurunan rata-rata fungsi jantung dari 73,47% menjadi 56, 49%. (48) Menurut hasil analisa statistik uji T berpasangan menghasilkan nilai p < 0,05 (p = 0,0001) dengan demikian dapat disimpulkan bahwa ada pengaruh yang bermakna antara pemberian regimen doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien penderita kanker sebelum dan sesudah menjalani kemoterapi. Pada penelitian ini terbukti bahwa penggunaan regimen obat kemoterapi berbasis doksorubisin memberikan efek penurunan fungsi jantung. Hasil penelitian ini hampir sama dengan Shanmugalingam pada tahun 2011, pada penelitiannya tentang perbandingan perubahan kardiovaskuler sebelum dan sesudah pemberian doksorubisin pada anak penderita Acute Lymphoblastic Leukemia di RSUP Adam Malik Medan bahwa terdapat pengaruh yang bermakna secara statistik (p<0,05) antara pemberian doksorubisin terhadap perubahan fungsi jantung. (48) Penyebab perubahan kardiovaskuler yang disebabkan oleh doksorubisin adalah karena pembebasan radikal bebas sewaktu metabolisme doksorubisin. Mekanisme stres oksidatif adalah mekanisme yang paling sering mengakibatkan kerusakan jantung.

(35) Terdapat dua

mekanisme doksorubisin dalam

menginisiasi terbentuknya oksigen radikal, yaitu pertama adalah mengenai hubungan doksorubisin, besi dan kerusakannya. Beberapa studi telah mempelajari bahwa obat ini dapat meningkatkan besi intrasel, dimana mencapai 5% dari jumlah total besi intrasel. Keseimbangan besi diregulasi oleh Transferrin Receptor

dan ferritin. Penyimpanan besi dilakukan dengan memasukkan transferin yang bermuatan besi ke intrasel, yang merupakan penyimpanan besi terakhir, ketika jumlahnya melebihi kebutuhan metabolisme sel. Tfr dan Ferritin diregulasi/diatur pada post-transcriptional yang melibatkan interaksi IRP-1(iron regulatory protein) dengan ligan yang spesifik disebut IRE (Iron Responsive element) dalam target gen. Doksorubisin dapat mengganggu gugus Fe-S dalam sitoplasma dan menghambat IRP-1, dimana peran IRP-1 yaitu mengkondisikan jumlah dari besi dalam sel, sesuai dengan kebutuhan metabolisme sel. Diduga bahwa akumulasi besi intrasel oleh doksorubisin menyebabkan peningkatan stress oksidatif yang merupakan penyebab toksik doksorubisin. Dan pengkelat besi sangat efektif dalam mereduksi kardiotoksisitas oleh doksorubisin. Selain mekanisme besi dan ROS, terdapat mekanisme yang kedua, telah muncul bukti bahwa doksorubisin dapat langsung berinteraksi dalam memicu kematian sel. Doksorubisin menginduksi

kerusakan

pada

DNA

mitokondria,

kekacauan

membran

mitokondria, disfungsi mitokondria, dan pengurangan ATP, yang berkontribusi terhadap nekrosis. Beberapa studi telah memperlihatkan bahwa doxo menginduksi apoptosis pada kardiomiosit (sel otot jantung), melalui aktivasi p53, regulasi GATA-4, dan degradasi dari p300. (4) Berdasarkan Tabel 4.4 gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan jenis kelamin, didapatkan sebanyak 3 pasien wanita (8,6%) mengalami kardiotoksik sedang dan 30 pasien wanita (85,7%) mengalami kardiotoksik ringan sedangkan sebanyak 2 pasien laki-laki (5,7%) mengalami kardiotoksik ringan. Hal ini dikarenakan hampi seluruh sampel dalam penelitian ini adalah wanita sebanyak 33 pasien (94,3%). Berdasarkan Tabel 4.5 gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan usia, didapatkan kardiotoksisitas ringan paling banyak terjadi pada usia 36-45 tahun yaitu sebanyak 12 orang (34,3%) sedangkan kardiotoksisitas sedang seluruhnya terjadi pada usia 46-55 tahun yaitu sebanyak 3 orang (8,6 %). Doksorubisin menyebabkan kerusakan regenerasi sel kardiak dan berkurangnya pertumbuhan pembuluh darah. (49) Pada usia lanjut kekuatan pembuluh darah tidak sebaik saat muda dan regenerasi sel juga menurun, kombinasi antara doksorubisin dengan

fisiologis tubuh pada usia lanjut menyebabkan semakin tua seseorang maka akan semakin besar kemungkinan mengalami kardiotoksistas akibat obat. Berdasarkan Tabel 4.6 gambaran fungsi jantung pasien berdasarkan jenis dan dosis regimen kemoterapi, kardiotoksisitas ringan paling banyak terjadi pada responden dengan regimen kemoterapi kombinasi TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2) yaitu sebanyak 26 orang (74,3%) dibandingkan dengan regimen kemoterapi kombinasi lainnya, kardiotoksisitas sedang terjadi pada regimen kemoterapi kombinasi vinblastine 59,4 mg/m2, blenemax 9,9 mg/m2, dacarbazine 3712,5 mg/m2, TAC (Taxotere 642, Doksorubisin 543,6 mg/m2, Cyclophosphamide 5436 mg/m2) dan TAC (Taxotere 1440 mg/m2, Doksorubisin 420 mg/m2, Cyclophosphamide 6000 mg/m2) masing-masing berjumlah 1 orang (2,9%). Kardiotoksisitas sedang terjadi pada 3 pasien (8,7%), Perbedaan sensitivitas masing-masing individu terhadap penurunan fungsi jantung pada beberapa penderita setelah pemberian kemoterapi pertama kali karena perbedaan farmakokinetik obat di dalam tubuh dan daya absorbsi obat oleh penderita. (50) Hal ini dapat juga disebabkan karena pada hasil pemeriksaan fungsi jantung sebelum kemoterapi ketiga pasien tersebut lebih rendah dibandingkan pasien lainnya. Dosis doksorubisin tertinggi yang digunakan dalam penelitian ini adalah 640,8 mg/m2 yang memiliki selisih penurunan fungsi jantung paling tinggi yaitu terjadi selisih penurunan sebanyak 35%. Faktor risiko dampak kardiotoksik semakin meningkat dengan peningkatan dosis kumulatif obat. Hal ini sesuai dengan penelitian Nousiainen, sebanyak 7% pasien yang diterapi dengan doksorubisin >500 mg/m2 mengalami kardiotoksisitas dengan penurunan fungsi jantung yang lebih signifikan dibandingkan dengan dosis lebih rendah. (51) Selain itu, Swain juga menyatakan bahwa >50% pasien yang mengalami gagal jantung kongestif akibat doksorubisin memiliki riwayat penurunan nilai fungsi jantung < 30% pada saat kemoterapi. (50)

4.3 Keterbatasan Penelitian Keterbatasan atau hambatan-hambatan dalam penelitian ini adalah 1. Peneliti tidak dapat melakukan penelitian dengan melihat efek doksorubisin tunggal terhadap fungsi jantung agar menghindari bias dikarenakan tidak adanya lagi penggunaan regimen doksorubisin tunggal.

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan Berdasarkan hasil penelitian dan pembahasan maka diperoleh kesimpulan, yaitu : 1. Terdapat pengaruh yang bermakna antara pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker sebelum dan sesudah kemoterapi di RSUDZA Banda. Pemberian regimen berbasis doksorubisin memberikan efek penurunan fungsi jantung. 2. Kardiotoksiksitas akibat pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker sebelum dan sesudah kemoterapi di RSUDZA Banda Aceh paling banyak terjadi wanita, usia 46-55 tahun, dan dengan regimen TAC (Taxotere 1440

mg/m2,

Doksorubisin 420 mg/m2,

Cyclophosphamide 6000 mg/m2). 5.2 Saran 1. Perlu dilakukan pemantauan lanjutan pada pasien dalam penelitian ini untuk menghindari terjadinya gagal jantung akibat doksorubisin, mengingat sebagian besar pasien mendapat doksorubisin dengan dosis >400 mg/m2 . 2. Diperlukan penelitian lanjutan dengan kuota sampel yang sama antara lakilaki dan perempuan untuk menghindari bias. 3. Diperlukan penelitian lanjutan terhadap pemantauan fungsi organ vital lainnya selain jantung pada pasien penderita kanker yang menjalani kemoterapi berbasis doksorubisin di RSUD dr. Zainoel Abidin Banda Aceh. 4. Diperlukan pengembangan penelitian lanjutan terhadap regimen kemoterapi lainnya serta pemantauan terhadap efek samping dan kualitas hidup pasien agar dapat meningkatkan angka kesembuhan dan survival rate penderita.

DAFTAR PUSTAKA 1.

World Health Organisation (WHO). [Online].; 2013 [cited 2013 May 13. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html.

2.

Abdulmuthalib. Prinsip Dasar Terapi Sistemik pada Kanker. Dalam Sudoyo AW, Setiohadi B, Alwi I, Simadibrata M. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi ke-V. Jakarta: Interna Publishing; 2009. p. 1447-1453.

3.

Ewer MS, Henderson IC, Martin FJ. Reduction in Doxorubicin Cardiotoxicity by The Use of Liposomal Formulations of Doxorubicin. In Ewer MS, Yen E. Cancer and Heart. Ontario: BC Decker; 2006. p. 33-41.

4.

Siahaan IH, Tobing TC, Rosdiana N, Lubis B. Dampak Kardiotoksik Obat Kemoterapi Golongan Antrasiklin. Sari Pediatri. 2007; 9(2): p. 151-156.

5.

Swisher M, Olsen M. Hematopoietic and Immune System Drugs. In Venable SJ, Aschenbrenner DS. Drug Therapy in Nursing 3rd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2009. p. 732-737.

6.

Budson. Drugs of Chemotherapi. Philadelphia Lippincot Williams & Wilkins; 2009. p. 103-108.

7.

Kumar S, Marvatia R, Tannenbaum S, Yang C, Avelarr E. DoxorubicinInduced Cardiomyopathy 17 Years after Chemotherapy. Texas Heart Institute Journal. 2012; 39(3): p. 424-427.

8.

Martha JW, Surianata S, Santoso A. Gambaran Fungsi Diastolik Ventrikel Kiri Pada Penderita Keganasan Yang Mendapat Kemoterapi Doxorubicin. Jurnal Kardiologi Indonesia. 2007; 8: p. 320-326.

9.

Hidayat D, Rahayuningsih SE, Firman A. Gambaran Fraksi Ejeksi secara Ekokardiografi pada Anak Kurang Energi Protein di RSUP Hasan Sadikin, Bandung. Sari Pediatri. 2001 September; 3(2): p. 54-61.

10. Kusumawardhani NY. Gambran Kadar N-Terminal Pro Brain Natriuretic Peptide (NT-PRO BNP) dan Fungsi Ventrikel Kiri Pada Penderita Limfoma Non Hodgkin dengan Kemoterapi Doxorubcin Siklus Pertama. Jurnal Kardiologi Indonesia. 2008; 9: p. 36-40. 11. Hendry B. Seri Asuhan Keperawatn Klien Kanker Jakarta: EGC; 2007. p. 78-

90 12. Delimartha S. Ramuan Tradisional untuk Pengobatan Kanker Jakarta: PT. Penebar Swadaya; 2003.p.56-59. 13. Bustan MN. Epidemiologi Penyakit Tidak Menular Jakarta: PT. Rineka Citra; 2000.p.123-129. 14. Junaidi I. Kanker Jakarta: PT. Bhuanan Ilmu Populer; 2007.p.78-86. 15. Skeel RT, Ganzh PA. Systematic Assesment of The Patient with Cancer and Long Term Medical Compilication of Treatment. In Skeel RT. Handbook of Cancer Chemotherapy. Philadelphia: Lippincott Williams & Willkins; 2009. p. 34-55. 16. Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC. Farmakologi: Ulasan Bergambar Jakarta: Widya Medika; 2001.p.386-380. 17. Tjay TH, Rahardja K. Obat-Obat Penting Khasiat Pengunaan dan Efek Sampingnya Edisi VI Jakarta: PT. Elex Media Competindo; 2007.p.90-97. 18. Slapak CA, Kufe DW. Prinsip Terapi Kanker. In Harrison. Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: EGC; 2000. p. 2040. 19. Reksodiputro AH. Pengobatan Suportif pada Pasien Kanker. In Sudoyo AW, Setiohadi B, Alwi I, Simadibrata M. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi ke-V. Jakarta: Interna Publishing; 2009. p. 1498-1500. 20. Carlson RW. Continuous Intravenous Infusion Chemotherapy. In Perry MC. The Chemotherapy Source Book Fourth Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p. 79-85. 21. Kwan L. Doxorubicin: Toxicity. In Modak RK. Anesthesiology Keywords Review. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p. 133. 22. Zucchi R, Danesi R. Cardiac Toxicity of Antineoplastic Anthracyclines. Curr.Med.Chem : Anti-Cancer Agents. 2003; 3: p. 151-171. 23. Mross K, Massing U, Kratz F. DNA Intercalator- the Antracyclines. In Smorenburg CH, Pinedo HM. Drugs Affecting Growth of Tumours. Amsterdam: Die Deutsche Bibliothek,; 2006. p. 19-79. 24. Doroshow JH. Topoisomerase II inhibitors: Anthracyclines. In Chabner BA, Longo DL, editors. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and

Practice. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2010. p. 356-390. 25. Gianni L, Grasselli G, Lucatelli A, Gano LV, Minotti G. Anthracycline. In Schilsky R, Sonde P, Giaccone G. Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers: Annual 21. Amsterdam: Elsevier B.V; 2003. p. 29-37. 26. Robert J. Anthracyclines. In Mcleod HL, Newell DR, Schellness. Cancer Clinical Pharmacology. Oxford: Oxford University Press; 2005. p. 117-132. 27. Bertino JR, O'connor OA. Oncologic Disorder. In Nierenberg DW, Hoffman BB, Carruthers SG, Melmon KL. Melmon and Morrelli's Clinical Pharmacology: Basic Principles in Therapeutic. Philadephia: McGraw-Hill Companies,; 2000. p. 799-829. 28. Synold T, Doroshow JH. Pharmacological Basis for High-Dose Chemotherapy. In Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR, Thomas ED. Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation, 4th Edition. Massachuesetts: Blackwell Publishing Ltd; 2004. p. 145-147. 29. Distefano G. Molecular Pathogenic Mechanism and New Therapeutic Perspectives in Anthracycline-induced Cardiomyopathy. Italian Journal of Pediatrics. 2009; 1: p. 1-8. 30. Walsh RA. Molecular and Cellular Biology of The Normal, Hypertrophy, and Failing Heart. In Valentine F, Alexander RW. Hurst's The Heart 10th Ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 23-115. 31. Dyer GSM, Fifer MA. Heart Failure. In Lilly LS. Pathophysiology of Heart Disease 3rd Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. p. 36-211. 32. Soesanto AM. Pengukuran Fungsi Sistolik Global Ventrikel Kiri. Jurnal Kardiologi Indonesia. 2008 Mei-Agustus; 29(2): p. 89-91. 33. Ghanie A. Pengantar Diagnosis Ekokardiografi. Dalam Sudoyo AW, Setiohadi B, Alwi I, Simadibrata M. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi ke-V. Jakarta: Interna Publishing; 2009. p. 1551-1561. 34. Albiltagi M, Tolba OE, Elshanshory MR, Elshitany NA, Elhawary EE. Strain Echocardiography in Early Detection of Doorubicin Induced Left Ventricular Dysfunction in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia. ISRN Pediatrics. 2012; 5: p. 1-9.

35. Benjamin RS, Ewer MS. Doxorubicin Cardiotoxicity: Clinical Aspect, Recognition, Monitoring,Treatment, and Prevention. In Yeh E, Ewer MS. Cancer and Heart. Ontario: BC Decker; 2006. p. 9-31. 36. Dahlan MS. Besar Sampel dan Cara Pengambilan Sampel Jakarta: Salemba Medika; 2010.p.21. 37. Notoadmojo S. Metodelogi Penelitian Jakarta: Rineka Cipta; 2010.p.47. 38. Belham M, Kruger A, Mepham S, Faganelo G, Pritchard C. Monitoring left ventricular function in adults receiving anthracycline-containing chemotherapy. European Journal of Heart Failure. 2007; 9: p. 409-414. 39. RSUDZA. Protokol Kemoterapi Keganasan Hematologi dan Tumor Solid. Banda Aceh: RSUDZA, Poliklinik Hematologi dan Onkologi Medik; 2006. 40. American Heart Association. [Online].; 2012 [cited 2013 May 14. Available from: http://www.heart.org. 41. RISKESDAS. Laporan Nasional 2007 BAdan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Departemen Kesehatan Republik Indonesia. ; 2007. 42. World Health Organizatition (WHO). [Online].; 2008 [cited 2013 November 3. Available from: http://www.who.int/. 43. Ponniah G. Prevalensi Kanke Payudara Pada Wanita Berdasarkan Usia dan Jenis Histopatogi Di RSUP H. Adam Malik Medan Tahun 2009. Student Paper. Medan: Universitas Sumatera Utara, Fakultas Kedokteran; 2010. 44. Potter , Perry. Fundamental Keperawatan, Edisi 4 Vol 1-2 Jakarta: EGC; 2005. 45. Tjokroprawiro B. Buku acuan Nasional Onkologi Klinik Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; 2006. 46. Purba NM. Karakteristik Penderita Kanker Yang Dirawat Inap Di Rumah Sakit St. Elisabeth. Medan : Fakultas Kesehatan Masyarakat Universitas Sumatera Utara; 2009. 47. Jones SE, Brian GM, Durie MD, Salmon SE. Combination Chemotherapy with Adriamycin and Cyclophospamid for Advanced Breast Kanker. Cancer. 2004; 36: p. 161-232.

48. Shanmugalingam S. Perbandingan Perubahan Kardiovaskuler Sebelum dan Setelah Pemberian Doxorubicin Pada Anak Penderita Acute Lymphoblastic Leukemia di RSUP Haji Adam Malik Medan Pada Tahun 2009-2010. Paper Student. Medan: Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara; 2011. 49. Shi. Mechanism and Management of doxorubicin Cardiotoxicity USA: Herz Publisher; 2011. 50. Swain S. Congestive Heart Failure in Patients Treated with Doxorubicin. American Cancer Society. 2003 June 1; 97(11): p. 2869-2879. 51. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, Hartikainen J. Early Decline in Left Ventricular Ejection Fraction Predicts Doxorubicin Cardiotoxicity in Lymphoma Patients. British Journal of Cancer. 2002; 86: p. 1697-1700.

LAMPIRAN 1 JADWAL PELAKSANAAN KEGIATAN PENELITIAN Tabel 3.1 Jadwal kegiatan penelitian (Mei 2013-Maret 2014) Jadwal Penelitian Studi Pustaka Penyusunan Proposal Seminar Proposal Pengambilan data Pengolahan data Penyusunan Skripsi Sidang Skripsi

2013-2014 Mei

Jun

Jul

Ags

Sep

Okt

Nov

Des

Jan

Feb Mar

LAMPIRAN 2 INFORMED CONSENT PENELITIAN PENGARUH PEMBERIAN REGIMEN BERBASIS DOKSORUBISIN TERHADAP FUNGSI JANTUNG PASIEN KANKER SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI DI RSUDZA BANDA ACEH

Assalamu’alaikum wr wb Yth Ibu/Sdri .......................................

Selamat pagi/siang Bapak/Ibu, pada hari ini, saya Mikyal Bulqiah, akan melakukan penelitian yang berjudul : “Pengaruh Pemberian Regimen Berbasis Doksorubisin Terhadap Fungsi Jantung Pasien Kanker Sebelum dan Sesudah Kemoterapi di RSUDZA Banda Aceh,”. Penelitian ini bertujuan untuk mendapatkan informasi mengenai pengaruh pemberian regimen berbasis doksorubisin terhadap fungsi jantung pasien kanker sebelum dan sesudah kemoterapi di RSUDZA Banda Aceh, sehingga dapat meningkatkan kualitas hidup pasien yang menjalani kemoterapi. Pada bapak / ibu telah dilakukan pemeriksaan ekokardiografi sebelum dan sesudah dilakukan kemoterapi. Saya akan melihat dan mendokumentasikan hasil pemeriksaan ekokardiografi bapak/ibu untuk keperluan penelitian ini. Keikutsertaan Bapak/ Ibu dalam penelitian ini adalah sukarela dan tidak dipungut biaya apapun. Wassalam, Yang memberi penjelasan

(MIKYAL BULQIAH)

LAMPIRAN 3 SURAT PERSETUJUAN MENJADI RESPONDEN DALAM PENELITIAN Saya yang bertanda tangan di bawah ini : Nama

:

Jenis kelamin

:

Umur

:

Pekerjaan

:

Alamat

:

Nomor telepon

: ____________________________

Setelah mendapat keterangan secara rinci dan jelas mengenai penelitian “PENGARUH

PEMBERIAN

REGIMEN

BERBASIS

TERHADAP FUNGSI JANTUNG PASIEN

DOKSORUBISIN

KANKER SEBELUM DAN

SESUDAH KEMOTERAPI DI RSUDZA

BANDA ACEH” dan setelah

mendapat kesempatan mengajukan pernyataan mengenai segala sesuatu yang berhubungan dengan penelitian tersebut, maka dengan ini saya dengan sukarela dan tanpa paksaan menyatakan saya ikut dalam penelitian tersebut. Banda Aceh,

(

2014

)

LAMPIRAN 4 PROFIL PESERTA PENELITIAN PENGARUH PEMBERIAN REGIMEN BERBASIS DOKSORUBISIN TERHADAP FUNGSI JANTUNG PADA PASIEN KANKER SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI DI RUANG MAMPLAM III RSUDZA BANDA ACEH DIVISI HEMATOLOGI-ONKOLOGI (HOM) BAGIAN/SMF ILMU PENYAKIT DALAM FK UNSYIAH/BLUD Dr. ZAINOEL ABIDIN BANDA ACEH

I.

DATA PRIBADI 1. Nomor urut pasien 2. No. CM 3. Nama 4. Umur 5. Jenis Kelamin 6. Alamat 7. No telepon 8. Pekerjaan 9. Pendidikan 10. Suku

II.

: : : : thn : L/P : : : : :

ANAMNESIS 1. Keluhan 4. 5. 6. 7.

Sesak napas Jantung berdebar-debar Cepat lelah Kaki bengkak

2. Riwayat Penyakit Dahulu 1. Diabetes Melitus 2. Hipertensi 3. Jantung

: Ya/Tidak : Ya/Tidak : Ya/Tidak : Ya/Tidak

: Ya/Tidak : Ya/Tidak : Ya/Tidak

Diagnosis 1.

Diagnosis lengkap

:

2.

Stadium

:

Kemoterapi 1.

Regimen

:

dosis dosis dosis

LAMPIRAN 6 HASIL ANALISA DATA PENELITIAN

KARAKTERISTIK RESPONDEN PENGGUNA REGIMEN DOKSORUBISIN Statistics derajat jeniskelamin N

Valid Missing

umur

PA

Stadium

dosis kemoterapi

35

35

35

35

35

35

0

0

0

0

0

0

jeniskelamin Cumulative Frequency Valid

perempuan laki-laki Total

Percent

Valid Percent

Percent

33

94.3

94.3

94.3

2

5.7

5.7

100.0

35

100.0

100.0

umur Cumulative Frequency Valid

Percent

Valid Percent

Percent

17-25 tahun

1

2.9

2.9

2.9

26-35 tahun

1

2.9

2.9

5.7

36-45 tahun

12

34.3

34.3

40.0

46-55 tahun

14

40.0

40.0

80.0

56-65 tahun

5

14.3

14.3

94.3

> 65 tahun

2

5.7

5.7

100.0

35

100.0

100.0

Total

kardiotoxik

Stadium

Cumulative Frequency Valid

Percent

Valid Percent

Percent

II B

1

2.9

2.9

2.9

III A

11

31.4

31.4

34.3

III B

21

60.0

60.0

94.3

2

5.7

5.7

100.0

35

100.0

100.0

IV Total

dosis kemoterapi Cumulative Frequency Valid

Doksorubisin-Dacarbazine

Percent

Valid Percent

Percent

1

2.9

2.9

2.9

1

2.9

2.9

5.7

1

2.9

2.9

8.6

TAC (1440/420/6000)

27

77.1

77.1

85.7

TAC (642/543,6/5436)

1

2.9

2.9

88.6

TAC (643,5/514,8/5148)

1

2.9

2.9

91.4

TAC (702/561,6/5616)

1

2.9

2.9

94.3

TAC (741/594/5940)

1

2.9

2.9

97.1

TAC (801/640,8/6408)

1

2.9

2.9

100.0

35

100.0

100.0

(144,6/2415) Doksorubisin, Vinblastine, Blenamax, Dacarbazine (247,5/59,4/9,9/3712,5) RCHOP (3928/531/14,82/7962/1050)

Total

PA Cumulative Frequency

Percent

Valid Percent

Percent

Valid

Ca.Mamae, Invasif(infiltrating) Ductal

31

88.6

88.6

88.6

1

2.9

2.9

91.4

Rhabdomyosarcoma

1

2.9

2.9

94.3

Non Hodgkin Limphoma

1

2.9

2.9

97.1

1

2.9

2.9

100.0

35

100.0

100.0

Carcinoma Cam.Mamae, Medullary Carcinoma

Malignant Hodgkin Limphoma Total

fungsi jantung pre kemo Cumulative Frequency Valid

normal kardiotoksistas Total

Percent

Valid Percent

Percent

35

100.0

100.0

100.0

0

0

0

100.0

35

100.0

100.0

fungsi jantung post kemo Cumulative Frequency Valid

normal

Percent

Valid Percent

Percent

0

0

0

0

kardiotok ringan

32

91.4

91.4

91.4

kardiotok sedang

3

8.6

8.6

100.0

kardiotok berat

0

0

0

100.0

35

100.0

100.0

Total

CROSSTABULASI SILANG GAMBARAN FUNGSI JANTUNG PASIEN YANG MENGGUNAKAN REGIMEN BERBASIS DOKSORUBISIN

Case Processing Summary Cases Valid

Missing

Total

N jeniskelamin * derajat kardiotoxik umur * derajat kardiotoxik dosis kemoterapi * derajat kardiotoxik

Percent

N

Percent

N

Percent

35

100.0%

0

.0%

35

100.0%

35

100.0%

0

.0%

35

100.0%

35

100.0%

0

.0%

35

100.0%

jeniskelamin * derajat kardiotoxik Crosstabulation derajat kardiotoxik

jeniskelamin

perempuan

kardiotoksisitas

kardiotoksisitas

ringan

sedang

Count

laki-laki

30

3

33

% within jeniskelamin

90.9%

9.1%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

93.8%

100.0%

94.3%

% of Total

85.7%

8.6%

94.3%

2

0

2

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

6.2%

.0%

5.7%

% of Total

5.7%

.0%

5.7%

32

3

35

91.4%

8.6%

100.0%

100.0%

100.0%

100.0%

91.4%

8.6%

100.0%

Count % within jeniskelamin

Total

Total

Count % within jeniskelamin % within derajat kardiotoxik % of Total

umur * derajat kardiotoxik Crosstabulation derajat kardiotoxik

umur

17-25 tahun

Count % within umur % within derajat kardiotoxik

kardiotoksisitas

kardiotoksisitas

ringan

sedang

Total

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

3.1%

.0%

2.9%

% of Total 26-35 tahun

2.9%

.0%

2.9%

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

3.1%

.0%

2.9%

% of Total

2.9%

.0%

2.9%

12

0

12

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

37.5%

.0%

34.3%

% of Total

34.3%

.0%

34.3%

11

3

14

% within umur

78.6%

21.4%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

34.4%

100.0%

40.0%

% of Total

31.4%

8.6%

40.0%

5

0

5

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

15.6%

.0%

14.3%

% of Total

14.3%

.0%

14.3%

2

0

2

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

6.2%

.0%

5.7%

% of Total

5.7%

.0%

5.7%

32

3

35

91.4%

8.6%

100.0%

100.0%

100.0%

100.0%

91.4%

8.6%

100.0%

Count % within umur

36-45 tahun

Count % within umur

46-55 tahun

56-65 tahun

Count

Count % within umur

> 65 tahun

Count % within umur

Total

Count % within umur % within derajat kardiotoxik % of Total

dosis kemoterapi * derajat kardiotoxik Crosstabulation derajat kardiotoxik kardiotoksisitas kardiotoksis ringan dosis kemoterapi

Doksorubisin, Vinblastine,

Count

itas sedang 0

1

Total 1

Blenamax, Dacarbazine (247,5/59,4/9,9/3712,5)

Doksorubisin-Dacarbazine (144,6/2415)

RCHOP (3928/531/14,82/7962/1050)

TAC (1440/420/6000)

TAC (642/543,6/5436)

TAC (643,5/514,8/5148)

% within dosis kemoterapi

.0%

100.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

.0%

33.3%

2.9%

% of Total

.0%

2.9%

2.9%

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

3.1%

.0%

2.9%

% of Total

2.9%

.0%

2.9%

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

3.1%

.0%

2.9%

% of Total

2.9%

.0%

2.9%

26

1

27

% within dosis kemoterapi

96.3%

3.7%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

81.2%

33.3%

77.1%

% of Total

74.3%

2.9%

77.1%

0

1

1

% within dosis kemoterapi

.0%

100.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

.0%

33.3%

2.9%

% of Total

.0%

2.9%

2.9%

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

3.1%

.0%

2.9%

% of Total

2.9%

.0%

2.9%

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

3.1%

.0%

2.9%

% of Total

2.9%

.0%

2.9%

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

3.1%

.0%

2.9%

% of Total

2.9%

.0%

2.9%

Count % within dosis kemoterapi

Count % within dosis kemoterapi

Count

Count

Count % within dosis kemoterapi

TAC (702/561,6/5616)

Count % within dosis kemoterapi

TAC (741/594/5940)

Count % within dosis kemoterapi

TAC (801/640,8/6408)

Count

1

0

1

100.0%

.0%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

3.1%

.0%

2.9%

% of Total

2.9%

.0%

2.9%

32

3

35

% within dosis kemoterapi

91.4%

8.6%

100.0%

% within derajat kardiotoxik

100.0%

100.0%

100.0%

91.4%

8.6%

100.0%

% within dosis kemoterapi

Total

Count

% of Total

UJI NORMALITAS DATA FUNGSI JANTUNG SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI Case Processing Summary Cases Valid fungsijantung pre dan post kemoterapi

N

fungsijantung Prekemoterapi Postkemoterapi

Missing

Percent

N

Total

Percent

N

35

100.0%

0

.0%

35

100

35

100.0%

0

.0%

35

100

Descriptives fungsijantung pre dan post kemoterapi fungsijantung prekemoterapi

75.2629

95% Confidence Interval for

Lower Bound

72.3025

Mean

Upper Bound

78.2232

5% Trimmed Mean

75.4387

Median

77.0000

Std. Deviation

postkemoterapi

Statistic

Mean

Variance

Std. Error 1.45670

74.269 8.61795

Minimum

57.00

Maximum

89.88

Range

32.88

Interquartile Range

14.00

Skewness

-.271

.398

Kurtosis

-.625

.778

58.1069

1.12628

Mean

Perc

95% Confidence Interval for

Lower Bound

55.8180

Mean

Upper Bound

60.3957

5% Trimmed Mean

57.7570

Median

59.0000

Variance

44.398

Std. Deviation

6.66316

Minimum

48.00

Maximum

75.00

Range

27.00

Interquartile Range

10.36

Skewness

.592

.398

Kurtosis

.087

.778

Tests of Normality a

Kolmogorov-Smirnov Fungsijantung pre dan post kemoterapi

Statistic

fungsijant Prekemoterapi ung

df

.099

postkemoterapi

Sig. 35

.121

Shapiro-Wilk

35

Statistic .972

35 .498

.200

*

.953

35 .136

*. This is a lower bound of the true significance.

UJI T-TEST BERPASANGAN FUNGSI JANTUNG SEBELUM DAN SESUDAH KEMOTERAPI

Paired Samples Statistics

Pair 1

N

Std. Deviation

Std. Error Mean

Fungsi jantungprekemo

75.2629

35

9.61795

1.45570

Fungsi jantungpostkemo

58.1149

35

6.66316

1.12628

Paired Samples Correlations N

Correlation

Sig.

Sig.

.200

a. Lilliefors Significance Correction

Mean

df

*

Paired Samples Correlations N Pair 1

Fungsi jantung pre kemo &

Correlation 35

Sig.

755

.000

Fungsi jantung post kemo

Paired Samples Test Paired Differences

Mean Pair 1

fungsi jantung pre kemo fungsi jantung post kemo

17.1560 0

Std.

95% Confidence Interval of the

Std.

Error

Difference

Deviation

Mean

5.65003

.95503

Lower 15.21515

Sig. (2Upper 19.09665

t

df

17.964

34

tailed) .000