Metabolisme Racun

Metabolisme/biotransformasi adalah upaya tubuh dalam mengubah bentuk obat menjadi bentuk lain yang berguna untuk tujuan tertentu. Utamanya adalah mengubah bentuk obat menjadi bentuk hidrofil agar lebih mudah dieksresikan melalui urin. Enzim yang berperan dalam metabolisme adalah 1. Enzim yang terikat pada struktur: bersifat spesifik terhadap substrat. Misalnya glukoronil transferase dan monooksigenase. 2. Enzim yang tidak terikat pada struktur: bersifat tidak spesifik pada substrat. Contoh enzimnya adalah: esterase, aminase, dan sulfotransferase. Reaksi dalam biotransformasi: 1. Reaksi fase 1: oksidasi, reduksi, dan hidrolisis. Reaksi ini mengubah obat menjadi bentuk lain. 2. Reaksi fase 2: konjugasi. Reaksi ini penggabungan molekul obat dan hasil metabolisme fase 1 dengan senyawa penkonjugasi endogen tubuh. Reaksi Oksidasi: • • •

Merupakan yang utama dari fase 1. Melibatkan enzim oksidase, monooksigenase (sitokrom 450), dan dioksigenase. Melakukan biotransformasi hampir sebagian obat.

Reaksi Reduksi: berperan sebagian kecil. Reaksi Biohidrolisis. Reaksi-reaksi yang penting adalah: • • •

Perubahan ester dan amida menjadi asam dan alkohol oleh esterase (amidase). Perubahan epoksida menjadi diol. Hidrolisis asetal (glikosida) menjadi glikosidase.

Reaksi Konjugasi penting: 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Konjugasi asam sulfat: melibatkan fenol → sulfotransferase. Konjugasi merkapturat → melibatkan glutation. Konjugasi glukoronat → reaksi dengan asam glukoronat. Konjugasi glisin/asam amino → dengan asam karboksilat Metilasi Asetilasi → melibatkan asetiltransferase.

Contoh reaksi konjugasi adalah: aspirin dihidrolisis menjadi asam salisilat (bentuk lipofilnya 13%). Apabila dikonjugasikan dengan asam karboksilat (bentuk lipofilnya menjadi 12%), tetapi bila dikonjugasikan denagn glisin (bentuk lipofilnya menjadi 50%).

Biotransformasi tidak memperdulikan apakah yang dihasilkan adalah bioaktivasi atau bioinaktivasi. Oleh karena itu, apabila yang terjadi adalah bioaktivasi maka terjadi peningkatan kerja dan apabila yang terjadi bioinaktivasi/biotoksisitas, maka yang terjadi adalah penurunan kerja. Prodrug: senyawa yang secara biologis tidak aktif, tetapi di dalam tubuh organisme dapat diaktifkan menjadi bentuk aktif dengan tujuan2 tertentu. Faktor yang mempengaruhi biotransformasi: 1. Usia. Pada pediatri, sistem enzim belum sempurna sedangkan pada geriatri, sistem enzim mengalami penurunan. 2. Nutrisi. Protein rendah, enzim menurun. 3. Kondisi patologik. Terutama penderita insufisiensi hati, sulit mengalami biotransformasi. 4. Ras/genetik. Ada beberapa ras tertentu yang mempengaruhi proses biotransformasi. 5. Keberadaan obat lain: inhibitor atau induktor enzim. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Mekanisme detoksifikasi dalam tubuh terdiri dari dua tahap utama yaitu : Transformasi tahap I, terjadi proses oksidasi yang hasilnya dilanjutkan Transformasi tahap II, yaitu proses konjugasi Fungsi utama dari reaksi tahap satu dan dua adalah mengoksidasi senyawa xenobiotik dan melanjutkan dengan reaksi konjugasi untuk membuat senyawa xenobiotik menjadi bersifat polar dan mudah disekresikan melalui urin. Masalah yang dapat timbul adalah dihasilkannya produk oksidasi yang reaktif dan mempunyai afinitas yang tinggi pada DNA dan protein sehingga menyebabkan kerusakan DNA atau protein sel. Konjugasi pada DNA dan protein sel merupakan awal dari proses keracunan kronis yang diketahui dapat termanifestasi dalam bentuk berbagai penyakit degeneratif. Tranformasi tahap II ini memberikan beberapa jalur konjugasi yang memperantarai racun yang bersifat minyak mudah larut dalam air, sehingga dapat dibuang melalui urin, empedu, tinja dan keringat. Reaksi konjugasi ini termasuk : Konjugasi Glukuronidasi (Glucuronidation Conjugation) Konjugasi Sulfasi (Sulfation Conjugation) Konjugasi Glutation (N-acetyl cysteine, dimana asam amino cysteine dan methionin adalah bahan awal) Konjugasi Acetylasi

Konjugasi Metilasi (Methylation Conjugation) Konjugasi Asam Amino (Konjugasi glycine, taurine, glutamine, ornithin dan arginin) Selama proses detoksifikasi, apabila proses tranformasi tahap I terlalu cepat, tetapi tahap dua terlambat, maka akan kelebihan bahan perantara yang sangat beracun, menyebabkan kerusakan jaringan yang lebih luas, sehingga memerlukan perlindungan antioksidan vitamin A-beta carotene, vitamin C, vitamin E, flavonoid, proantocyanin yang berasal dari tumbuh-tumbuhan. Konjugasi Glukuronidasi (Glucuronidation Conjugation) Konjugasi dengan asam glukuronat ini adalah bentuk transformasi tahap II yang paling umum. Gugusan glukuronat dapat dipindahkan ke beberapa group fungsional termasuk : Alkohol, asam karbosilat, amine, thiols dan beberapa methylene group yang aktif. Proses ini memerlukan enzim UDP-glukuronosyltransferase dan cosubstrat Uridine-5”diphospho-alpha-glukuronic acid (UDPGA) sebagai sumber asam glukuronat. Konjugasi Sulfasi (Sulfation Conjugation) Merupakan transformasi tahap II yang menambah gugusan sulfat ke alcohol dan amine, menjadi bentuk sulfate atau sulfonamide, dibantu oleh enzim Sulfotransferase dan cosubstrat 3”-phosphoadenosine-5”-phosphosulphate (PAPS) sebagai sumber group sulfate. Konjugasi Glutation N-acetyl cysteine, dimana asam amino cysteine dan methionin adalah bahan awal. Sangat penting dalam konjugasi tahap II pada hewan dan tumbuh-tumbuhan. Dibawah pengaruh enzim glutathione S-transferase, glutation dapat bereaksi dengan serangkaian substrat termasuk epoxide, aryl dan alkyl halide dan bahan majemuk elektrofilik lainnya . Glutation S-transferase terdapat pada fraksi sitosol kebanyakan sel dan organ tubuh seperti hati, ginjal, paru, dan usus halus (Commandeur et al., 1995).Glutation (GSH) adalah tripeptida (-L-glutamil-L-sisteinil-glisin) yang memainkan peran utama dalam biotransformasi dan ekskresi xenobiotika dan pertahanan sel terhadap oxidative stress (Josephy, 1997). Glutation S-transferase (GST) merupakan keluarga enzim yang mengkatalisis reaksi konjugasi glutation dengan sejumlah besar xenobiotika elektrofilik endogen maupun eksogen. GST melindungi sel tubuh terhadap serangan senyawa elektrofil yang sering bersifat sitostatik, mutagenik, dan karsinogenik, dengan jalan mengkatalisis reaksi konjugasi antara gugus tiol (-SH) pada glutation (GSH) dengan pusat elektrofilik senyawa elektrofil. Reaksi ini akan menghasilkan produk konjugat glutation yang selanjutnya akan ditranspor ke ginjal dan dimetabolisme lebih lanjut menjadi asam merkapturat (Josephy, 1997). Konjugasi Acetylasi Tranformasi ini tidak menghasilkan racun-racun yang larut air. Alcohol dan amine dapat diacetylasi dengan acetyl CoA, dibawah pengaruh enzim acetyl transferase.

Konjugasi Metilasi (Methylation Conjugation) Transformasi ini kurang penting dibanding transformasi tahap II lainnya. Pada umumnya hanya dipakai untuk mentranformasi beberapa jenis thiols, phenol dan amines yang dihasilkan dalam tubuh saja dengan perantara S-Adenosyl methionine (SAM) dan dikatalisasi oleh beberapa jenis enzim methyl transferase. Contoh : Metabolisme epineprin oleh SAM dan catechol O-methyl transferase (COMT) . Konjugasi Asam Amino Konjugasi glycine, taurine, glutamine, ornithin dan arginin. Konjugasi asam amino adalah konjugasi glycine dengan asam salisilat menjadi asam salicyluric . ----------------------------------------------------------------------------------------------------------Setiap tubuh manusia dipastikan terdapat toksin atau racun yang mengendap dan terakumulasi sejak manusia lahir ke dunia dan mengkonsumsi makanan-makanan maupun minuman-minuman yang ada hingga sekarang... Racun atau toksin tersebut akan mempengaruhi proses metabolisme tubuh dan perkembangan sel-sel tubuh manusia. jika racun atau toksin tersebut tidak dibersihkan (detoksifikasi) maka akan mengakibatkan seperti misalnya : penuan dini, kanker, stroke, gangguan pencernaan, pertumbuhan sel yang lambat dan tidak sempurna, kulit kusam dan lain sebagainya... -----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Metabolisme, Sebuah Reaksi Kompleks Metabolisme. Sebuah kata yang tentunya tidak asing lagi saat kita mendengarnya. Paling tidak sejak SMP kita mengenal istilah ini. Metabolisme, katanya, juga disebut sebagai reaksi yang sangat penting. Sebenarnya, apa itu metabolisme? Metabolisme adalah modifikasi senyawa kimia secara biokimia di dalam organisme dan sel, secara gampangnya yaitu keseluruhan reaksi kimia yang berlangsung di dalam tubuh organisme. Reaksi-reaksi tersebut adalah dasar dari kehidupan, yang membuat sel dapat tumbuh dan bereproduksi, mempertahankan strukturnya, dan merespon lingkungannya. Metabolisme biasanya terdiri atas tahapantahapan yang melibatkan enzim, yang dikenal pula sebagai jalur metabolisme. Secara keseluruhan, metabolisme bertanggung jawab terhadap pengaturan materi dan sumber energi dari sel. Tugas metabolisme inilah yang menjadikan metabolisme suatu reaksi yang sangat penting bagi kelangsungan hidup makhluk hidup. Karena metabolisme merupakan keseluruhan reaksi yang terjadi di dalam tubuh organisme, tentunya metabolisme tidak hanya terdiri dari satu macam reaksi saja. Secara umum, metabolisme terbagi atas 2 reaksi:

1. Anabolisme (reaksi penyusunan) 2. Katabolisme (reaksi pemecahan) Walaupun metabolisme hanya terdiri dari dua macam reaksi, baik anabolisme maupun katabolisme bukan merupakan suatu reaksi yang sederhana, melainkan terdiri dari tahapan-tahapan reaksi yang kompleks. Metabolisme juga merupakan suatu totalitas proses kimia yang berlangsung di dalam sel. Proses tersebut hanya dapat berlangsung jika terdapat materi atau zat yang bereaksi dan didukung energi proses metabolisme tersebut. Di samping dua komponen tersebut, masih ada lagi molekul yang mutlak diperlukan agar metabolisme berlangsung, yaitu ATP dan enzim. ATP (Adenosin Trifosfat) adalah molekul nukleotida berenergi tinggi yang tersusun atas gula pentosa, basa nitrogen adenin, dan mengikat tiga gugus fosfat (trifosfat). Kandungan energi tinggi ini terdapat pada ikatan antara gugus fosfat 1 dan 2 serta gugus fosfat 2 dan 3. Kedua ikatan fosfat ini bersifat labil. Jika gugus 3 dilepas, akan dihasilkan senyawa dengan dua gugus fosfat, yaitu Adenosin Difosfat (ADP) dan dibebaskan banyak energi. Jika gugus 2 juga dilepas, akan dihasilkan senyawa dengan satu gugus fosfat, yaitu Adenosin Monofosfat (AMP) dan juga dibebaskan banyak energi. Metabolisme sebuah organisme menentukan zat mana yang bergizi dan mana yang beracun bagi organisme tersebut. Contohnya, beberapa organisme prokariot menggunakan hidrogen sulfida sebagai bahan gizi, di sisi lain gas ini merupakan racun bagi hewan. Kecepatan metabolisme, tingkat metabolik, juga mempengaruhi seberapa banyak makanan yang dibutuhkan organisme. Ciri-ciri yang mencolok dari metabolisme adalah kesamaan dari jalur metabolik dasar antara spesies organisme yang kadang sangat berbeda. Contohnya, serangkaian senyawa antara pada siklus asam sitrat secara umum ditemukan diantara semua makhluk hidup, dari bakteri uniseluler Escherichia coli sampai organisme multiseluler yang sangat besar seperti gajah. Struktur metabolik seperti ini kemungkinan sebagian besar adalah hasil dari efisiensi tinggi dari jalur-jalur reaksi diatas, dan hasil dari penampakan permulaannya dalam sejarah evolusi.

RADIKAL BEBAS Radikal bebas merupakan struktur kimia yang mempunyai satu electron yang tidak berpasangan dalam orbit luarnya, enersi yang dihasilkan oleh konfigurasi yang tidak stabil dilepaskan melalui reaksi dengan molekul didekatnya seperti kimia organic inorganic-protein, lemak, karbohidrat terutama dengan molekul kunci dalam membrane dan asam nukleat. Selanjutnya radikal bebas memulai reaksi otokatalitik dimana molekul yang bereaksi dengan radikal bebas dengan sendirinya berubah menjadi radikal bebas untuk menambah rantai kerusakan. Radikal bebas dapat dimulai dalam sel oleh: 1. Absorbsi energi radian (contoh : sinar uv, sinar x). Seperti pada radiasi ion dapat

menghidrolisa air kedalam radikal bebas hodroksil (OH+) dan hydrogen (H+) 2. Metabolisme enzimatik bahan kimia eksogen dan obat (contoh : karbon tetachlor CC14 dapat menghasilkan CCL3+) 3. Reaksi oksidasi dan reduksi yang terjadi selama proses metabolisme normal. Contoh selam respirasi normal, molekul oksigen secara bertahap dikurangi oleh penambahn 4 elektron untuk menghasilkan air. Dalam proses ini diproduksi sejumlah kecil bahan toksik seperti radikal anion superoksida (O2-) hydrogen peroksida (H2O2), dan ion hidroksil (OH+). Meledaknya dengan cepat superoksida terjadi dalam sel netrofil aktif selama peradangan. Hal ini terjadi karena pengaturan yang tepat reaksi dalam satu kompleks multiprotein membrane plasma yang menggunakan NADPH oksidase untuk reaksi reduksi. Beberapa oksidase intraseluler (seperti xantin oksidase) menghasilkan radikal superoksida sebagai konsekuensi dari aktivitasnya. 4. Transisi metal seperti besi dan tembaga yang memberi atau menerima electron bebas selama reaksi intraseluler dan mengkatalisa pembentukan radikal bebas seperti pada reaksi fenton (H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + OH + OH-). Karena kebanyakan besi bebas dalam sel berbentuk Feri (Fe3+), ini harus direduksi ke bentuk Fero (Fe2+) untuk berpartisispasi dalam reaksi fenton. Reduksi ini dapat ditambah oleh superoksida. Jadi sumber besi dan superoksidan dibutuhkan untuk oksidasi maksimal sel yang rusak. Nitrit oksida (NO) merupakan suatu mediator kimia yang penting yang dihasilkan oleh sel endotel, makrofag, neuron dan lain-lain. NO dapat bereaksi sebagai radikal bebas dan juga dapat diubah menjadi anion peroksi nitrit yang bersifat sangat reaktif seperti NO2 dan NO3 -. Efek dari struktur reaksi ini bervariasi luas, namun ada 3 reaksi yang terutama relevan pada sel cedera: 1. peroksidasi lemak membran, radikal bebas dengan adanya oksigen dapat menyebabkan peroksidasi lemak pada membran plasma dan organela. 2. modifikasi oksidatif protein, radikal bebas mengakibatkan oksidasi dari asam amino, pembentukan protein-protein cross-linkages,dan oksidasi protein yang menyebabkan fragmentasi 3. lesi DNA, reaksi DNA dengan thymine dalam inti dan mitokondria menghasilkan pemecahan DNA -----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Pencernaan dan Metabolisme Karbohidrat June 8, 2009 — hidayat07 Tujuan akhir pencernaan dan absorpsi karbohidrat adalah mengubah karbohidrat menjadi ikatan-ikatan lebih kecil, terutama berupa glukosa dan fruktosa, sehingga dapat diserap oleh pembulu darah melalui dinding usus halus. Pencernaan karbohidrat kompleks dimulai di mulut dan berakhir di usus halus. Pencernaan karbohidrat :

•

Mulut

Pencernaan karbohidrat dimulai di mulut. Bola makanan yang diperoleh setelah makanan dikunyah bercampurn dengan ludah yang mengandung enzim amilase (sebelumnya dikenal sebagai ptialin). Amilase menghidrolisis pati atau amilum menjadi bentuk karbohidrat lebih sederhana, yaitu dekstrin. Bila berada di mulut cukup lama, sebagian diubah menjadi disakarida maltosa. Enzim amilase ludah bekerja paling baik pada pH ludah yang bersifat netral. Bolus yang ditelan masuk ke dalam lambung. •

Usus Halus

Pencernaan karbohidrat dilakukan oleh enzim-enzim disakarida yang dikeluarkan olej sel-sel mukosa usus halus bnerupa maltase, sukrase, dan laktase. Hidrolisis disakarida oleh enzim-enzim ini terjadi di dalam mikrovili dan monosakarida yang dihasilkan adalah sebagai berikut : Maltase Maltosa

2 mol glukosa

Sukrase Sakarosa

1 mol glukosa + 1 mol fruktosa

Laktase Laktosa

1 mol glukosa + 1 mol galaktosa

Monosakarida glukosa, fruktosa, dan galaktosa kemudian diabsorpsi melalui sel epitel usus halus dan diangkut oleh sistem sirkulasi darah melalui vena porta. Bila konsentrasi monosakarida di dalam usus halus atau pada mukosa sel cukup tinggi, absorpsi dilakukan secara pasif atau fasilitatif. Tapi, bila konsentrasi turun, absorpsi dilakukan secara aktif melawan gradien konsentrasi dengan menggunakan energi dari ATP dan ion natrium. •

Usus Besar

Dalam waktu 1-4 jam setelah selesai makan, pati nonkarbohidrat atau serat makanan dan sebagian kecil pati yang tidak dicernakan masuk ke dalam usus besar. Sisa-sisa pencernaan ini merupakan substrat potensial untuk difermentasi oleh mikroorganisma di dalam usus besar. Substrat potensial lain yang difermentasi adalah fruktosa, sorbitol, dan monomer lain yang susah dicernakan, laktosa pada mereka yang kekurangan laktase, serta rafinosa, stakiosa, verbaskosa, dan fruktan. Produk utama fermentasi karbohidrat di dalam usus besar adalah karbondioksida, hidrogen, metan dan asam-asam lemak rantai pendek yang mudah menguap, seperti asam asetat, asam propionat dan asam butirat.

Sekilas Metabolisme Karbohidrat Peranan utama karbohidrat di dalam tubuh adalah menyediakan glukosa bagi sel-sel tubuh, yangkemudian diubah menjadi energi. Glukosa memegang peranan sentral dalam metabolisme karbohidrat. Jaringan tertentu hanya memperoleh energi dari karbohidrat seperti sel darah merah serta sebagian besar otak dan sistem saraf. Glukosa yang diserap dari pencernaan makanan di usus dibawa darah menuju ke seluruh sel tubuh. Dalam sitoplasma glukosa akan mengalami GLIKOLISIS yaitu peristiwa pemecahan gula hingga menjadi energi (ATP). Ada dua jalur glikolisis yaitu jalur biasa untuk aktivitas/kegiatan hidup yang biasa (normal) dengan hasil ATP terbatas, dan glikolisis jalur cepat yang dikenal dengan jalur EMBDEN MEYER-HOFF untuk menyediakan ATP cepat pada aktivitas/kegiatan kerja keras, misalnya lari cepat. Jalur cepat ini memberi hasil asam laktat yang bila terus bertambah dapat menyebabkan terjadinya ASIDOSIS LAKTAT . Asidosis ini dapat berakibat fatal terutama bagi orang yang tidak terbiasa (terlatih) beraktivitas keras. Hasil oksidasi glukosa melalui glikolisis akan dilanjutkan dalam SIKLUS KREB yang terjadi di bagian matriks mitokondria. Selanjutnya hasil siklus Kreb akan digunakan dalam SYSTEM COUPLE (FOSFORILASI OKSIDATIF) dengan menggunakan sitokrom dan berakhir dengan pemanfaatan Oksigen sebagai penangkap ion H. Kejadian tubuh kemasukan racun menyebabkan system sitokrom di-blokir oleh senyawa racun sehingga reaksi REDUKSIOKSIDASI dalam system couple, terutama oleh Oksigen, tidak dapat berjalan. Selanjutnya disarankan membaca materi biokimia enzim, oksidasi biologi, dan glukoneogenesis pada situs ini juga.