M2 Medicatia Sistemului Renina - Angiostensina - Aldosteron

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie

Medicaţia sistemului renină - angiostensină - aldosteron Sistemul RA se gaseste la nivelul sectorului intravascular unde indeplineste un rol important in reglarea TA si a vole-miei; el reprezinta 15 – 20 % din sistemul RA de la nivelul intregului organism. Sistemul RA se gaseste si la nivelul compartimentului tisular, proportia lui fiind de 80 – 85% din totalul existent in organism.Este implicat in proliferarea, diferentierea si modularea functiei diferitelor celule (sistemele RA din vase, inima, creier, rinichi ) Concentratiile tisulare ale Angiotensinei II variaza de la organ la organ si intre diferite specii. Efectele angiotensinei II – la niv. creierului si suprarenalei ↑ eliberarea de vasopresina , substanta P, LHRH, ACTH, produce activare simpatica la niv central, ↑ tonusul SNS simpatic, stimuleaza centrul setei, ↑ eliberarea de aldosteron si adrenalina de la nivelul suprarenalei. Efectele angiotensinei II – asupra rinichiului vasoconstrictie (mai ales pe arteriola eferenta glomerulara) contractia celulelor mezangiale creste reabsorbtia de Na in tubul contort proximal si excretia de K in tubul contort distal scade secretia de renina. Efectele angiotensinei II – asupra cordului si vaselor inhiba NO sintetaza endoteliala endotelina 1 creste adeziunea si agregarea plachetara PAI-1 si PAI- 2 are rol in activarea si migrarea macrofagelor in intima vasculara creste expresia moleculelor de adeziune (VCAM1, ICAM1, P-selectina), a factorilor chemotactici (MCP-1) si a citokinelor (IL-6) stimuleaza hipertrofia miocitelor cardiace dar intervine si in apoptoza lor stimuleaza migrarea, proliferarea si hipertrofia miocitelor vasculare stimuleaza exprimarea protooncogenelor (fos, myc, jun) si enzimelor MAPK- ERKs, JNK si nivelul factorii de crestere PDGF, b FGF, IGF,TGF b creste sinteza proteinelor matricei extracelulare (laminina b1, b2, fibronectina, colagen I, III) stimuleaza activitatea NADH/ NADPH oxidazei, productia de superoxid si a peroxidarea lipidica, creste expresia endoteliala a LOX-1 –lipooxigenaza 1 vasoconstictie (direct si prin NE si a endotelinei) efect inotrop si cronotrop pozitiv (NE ?) contribuie la remodelarea miocardica (direct si via NE, a aldosteronului, a stresului oxidativ). Angiotensina II → Remodelarea miocardica din insuficienta cardiaca → Remodelarea miocardica din insuficienta cardiaca

1

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie

SNS

SRAA endotelinele citokine f. de crestere stres oxidativ

Activare neuroumorala

Disfuncţie miocardică

Remodelare miocardică

activare gene fetale factori de crestere hipertrofie si proliferare miocite anomalii ale proteinelor sarcomerului atat cele contractile cat si cele implicate in excitatie – contractie

anomalii energetice necroza, apoptoza miocitara anomalii ale matricei extracelulare

Rolul central al angiotensinei II în afectarea CV Ateroscleroza

Ang II

Vasoconstrictie

Hipertrofie vasculara Disfunctie endoteliala

Receptor AT1 

AVC Hipertensiune

HVS Fibroza

Insuficienta 

Remodelare

cardiaca IM

Apoptoza Scade RFG Creşte Proteinurie

Creşte eliberarea              aldosteronului

Scleroza glomerulara

2

Insuficienta renala

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie Efectele IECA 1

Nivelul de ANG II si aldosteron la inceputul tratamentului dar pe parcurs valorile revin la normal - apare fenomenul de scapare – ANG II se sintetizeaza si pe calea altor enzime (chimaza) iar secretia de aldosteron e reglata de nivelul K, Mg serice, ACTH.  scad rezistenta vasculara periferica - sistemica, scad TA prin ANG II, NE, endotelinei si bradikininei si a PG vasodilatatoare dar fara a produce tahicardie sinusala ca alte vasodilatatoare directe (scad tonusul simpatic, moduleaza fct. baroreceptorilor)  amelioreaza disfunctia endoteliala ,(act antiagreaganta plachetara, tPA, scad PAI 1,2- au act. antitrombotica, antiproliferativa pe CMN vasculare, cresc sinteza de PG vasodilatatoare, NO, BK, scade endotelina) incetinesc procesul de ateroscleroza  imbunatatesc relaxarea si distensibilitate miocardica (fct. diastolica)  reduc remodelarea cardiaca, au efect de prevenire si de incetinire a evolutiei insuficientei cardiace (disfunctie sistolica si diastolica)  FSR, RFG si FF prin efectul vasodilatator mai accentuat pe arteriola eferenta  natriureza  proteinuria  incetinesc progresia insuficientei renale in nefropatiile glomerulare diabetice si nediabetice  au un efect antiproliferativ pe precursorii hematopoietici ce alaturi de scadera nivelului eritropoietinei, (aceasta scadere explicata prin ameliorarea perfuziei renale), poate duce la hipoplazie medulara  scad riscul de neoplazii  au rol in imunomodulare  regleaza activitatea principalelor glande endocrine din organism  moduleaza metabolismul lipidic si regleaza apetitul  au rol in analgezie, in termoreglare si in reglarea starii de vigilenta  cresc nivelul substantei P ce produce vasodilatatie, inflamatie cutanata cu consecinte posibile cresterea incidentei infectiilor cutanate si aparitia angioedemului  amelioreaza sensibilitatea tesuturilor la insulina Beneficii ale tratamentelor cu IECA Scadere a mortalitatii generale Scadere a morbi-mortalitatii cardiovasculare Scadere a spitalizarilor (ca numar si durata) Ameliorare a calitatii vietii Crestere a capacitatii de efort Reducere a hipertrofiei ventriculare stângi Prevenire sau reducere a afectarii renale Scadere a incidentei generale a neoplaziilor (?) IECA alacepril cilazapril* fosinopril*

altiopril delapril imidapril

benazepril* captopril* enalapril* fentiapril lisinopril* moexipril 3

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie moveltipril ramipril*

perindopril* pivalopril spirapril zabicipril

quinapril* zofenopril

Clasificarea chimica a IECA SH – IECA: captopril, zofenopril, benazepril Carboxil - IECA (diacizi conventionali): alacepril, cilazapril, delapril, fentiapril, enalapril, imidapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril,zabicipril Fosfinil - IECA: fosinopril Structura chimica influenteaza liposolubilitatea substantei, penetratia ei tisulara si gradul inhibitiei SRA tisular ca si gradul inhibitiei SRA in general. IECA 1 difera in functie de excretia renala sau biliara. Exista 4 substante care se elimina atat renal cat si biliar–trandolapril, spirapril, zofenopril si fosinopril Indicaţii a) Insuficienta cardiaca – sunt medicatie de prima linie la pacienti cu FE < 45 % cu sau fara simptome de insuficienta cardiaca; scad mortalitatea , spitalizarile , progresia ICC, imbunatatesc calitatea vietii. Se urmareste nu numai ameliorarea simptomatica ci atingerea dozelor dovedite eficiente in studii mari.Imbunatatesc relaxarea si distensibilatate cardiaca si se fol si in disfunctia diastolica. b) In infarctul miocardic in primele 24 h se dau in special pacientilor cu risc mare – disfunctie sistolica, IMA anterior, infarcte mari (indicatie de clasa I) sau tuturor pacientilir (II). peste 24 h in trat permanent au indicatie pacientii cu risc cardiovascular mare – ICC, disfunctie asimptomatica de VS, diabetici. c) HTA – eficienta este egala cu a altor clase de hipotensoare dar din nou pacientii cu ICC, DZ, IM in antecedente, risc cardiovascular mare au beneficii mai mari cu acest tratament In preventia secundara la pacienti cu dovada existentei unei suferinte cardiovasculare – afectare aterosclerotica intr-un teritoriu, DZ si alti factori de risc – fumatori, HTA, dislipidemici, microalbuminurie. Scad incidenta DZ (studiul SOLVD – in care s-a dovedit acest lucru la pacientii cu disfunctie a VS si alterarea tolerantei la glucoza). d) Nefropatii glomerulare Contraindicatii  angioedem, alte forme de alergie  stenoza bilaterala de artera renala  Sarcina  K > 6 mEq/l  creatinina> 3 mg % sau cresterea cu peste 50 % a creatininei in timpul tratamentului cu IECA 1 (TA > 90 mmHg bine tolerata in timpul tratamentului, cresterea K dar sub 6 mEq/l nu sunt contraindicatii de administrare a IECA 1). Riscul de hipoTA, insuficienta renala este crescut daca se folosesc doze mari, la varstnici, doze mari de diuretic, hipo Na.  se evita la pacienti cu obstructii ale caii de iesire a VS (CMHO, SA) Efecte adverse hipo TA la prima doza in special daca se asociaza cu o depletie volemica (tratament diuretic) sau dieta hiposodata, la varstnici , in ICC tuse uscata (explicata prin cresterea BK si a PG, subst. P) disgeuzie - rar 4

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie

astenie, depresie, rar stare de excitatie psihica - rar eruptii cutanate, edem angioneurotic - rar fenomene de insuficienta renala reversibila, proteinurie creste K-emia creste acidul uric seric leucopenie, (trombocitopenie, anemie aplastica) – foarte rar efect teratogen (oligohidramnios, disgenezie renala, hipoplazie pulmonara, retard al cresterii) DOZE Captopril Benazepril Enalapril Fosinopril Lisinopril Quinapril Ramipril Perindopril Trandolapril Cilazapril

25 – 100 mg - 3prize/ zi 2,5 – 20 mg - 2prize/ zi 2,5 – 20 mg - 2prize/ zi 10 – 40 mg/zi 2,5 – 10 mg( 20 )/zi 2,5 – 40 mg/zi 2,5 – 10 mg/zi 4 – 8 mg/zi 0,5 – 4 mg/zi 1,25 – 5 mg/zi SARTANII

Sunt antagonisti ai Ang II ce blocheaza specific rec. de tip AT1  Primul compus din aceasta clasa folosit a fost saralazina; este ineficace p.o. si are proprietati de agonist partial producand efecte adverse multiple Efectele ANG II pe receptorii AT1 si AT2

Angiotensina II

AT1 Sensibil la blocare T cu sartani Vasoconstritie

AT2

Activat secundar prin terapie cu sartani Vasodilatie Antiproliferare Apoptoza Antidiureza/antinatriureza Productie bradikinina Eliberare NO

1

Eliberare aldosteron Stres oxidativ Eliberare AVP Activare SNS central & periferic Inhibitie secretie renina  Reabsorbtie renala Na+ si H2O Crestere si proliferare celulara

5

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie Efectele sartanilor (ARA tip AT1)

Efect hipotensor  prin blocare rec AT1 vasculari, prin stimularea rec. AT2 de catre Ang II, prin modularea tonusului simpatic cu inhibarea eliberarii de NE la nivel sinaptic, prin inhibarea secretiei de aldosteron si vasopresina, posibil inhiba si secretia de endotelina 1  prin ameliorarea disfunctiei endoteliale duce la cresterea sintezei de PG vasodilatatoare si NO (EDRF), ultima fiind si cea mai puternica subst. vasodilatatoare Ca eficienta antihipertensiva toate clasele –β blocante, ACCa, IECA, sartani, diuretice sunt egale, si totusi…

Efectele antihipertensivelor asupra HVS Regresie

Progresie Placebo

Sartani IECA Agonisti I1 β-blocante ACCa Diuretice Efect (%)

­25

­20 ­15

­10

­ 5

0

+5

+10 +15

Efecte pleiotrope scad remodelarea venticulara, reduc hipertrofia V. stg., diminua disfunctia sistolica si diastolica a V. stg., in ICC, HTA, post IMA amelioreaza disfunctia endoteliala, incetinesc, previn procesul de ateroscleroza scad morbiditatea si mortalitatea cardiovasculara, efect dovedit in mari trialuri previn, incetinesc progresia spre IRC in toate nefropatiile glomerulare, nu numai in DZ, acest efect este de clasa, nelegat de potenta antihipertensiva Observatii privind efectele renale ale ARA Efectele renale ale ARA constau in cresterea FPR si scaderea proteinuriei cu pastrarea RFG Restrictia sodata imbunatateste efectele renale ale ARA iar incarcarea hidrica le atenueaza (consecinta clinica = necesitatea asocierii cu diuretice) 6

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie

Efectele renale ale ARA se instaleaza numai dupa 4-6 saptamani de tratament Efectele maxime ale ARA asupra proteinuriei apar la doze mai mari decat cele antihipertensive (!?) Deosebirile dintre toleranta dozelor mari de ARA comparativ cu cele standard (antihipertensive) sunt nesemnificative statistic = dozele curente ale ARA sunt inca incomplet stabilite ARA noi, în curs de evaluare

ARA accesibile comercial candesartan cilexetil (ATACAND) eprosartan mesilat (TEVETEN) irbesartan (APROVEL) losartan HCl (COZAAR) olmesartan medoxonil (BENICAR) telmisartan (PRITOR, MICARDIS) valsartan (DIOVAN, TAREG)

abitesartan elisartan (HN-65021) embusartan (Bay 10-6734) forasartan milfasartan (LR-B/081) pomisartan saprisartan tasosartan zolasartan

Indicaţiile ARA HTA Insuficienta cardiaca congestiva (– clasa II a - la cei ce nu tolereaza IECA, in asociere cu restul terapiei si posibil in asociere cu IECA – clasa IIb. Nu se folosesc sartani in locul sau inaintea unui IECA bine tolerat. DZ+/-HTA pt. prevenire, tratarea disfunctiei renale Nefropatii glomerulare, IRC cat mai precoce In IMA, alte SCA, in locul IECA in caz de efecte adverse eale acestora) Contraindicatii: aceleasi ca ale IECA Dozele uzuale de ARA Candesarartan cilexetil (ATACAND) 8-16mg/zi (1 p) Eprosartan mesilat (TEVETEN) 400-600-800 mg/zi (1 p) Irbesartan (APROVEL) 75-150-300 mg/zi (1 p) Losartan (COZAAR) 50-100mg/zi (1 p) Telmisartan (PRITOR, MICARDIS) 40-80mg /zi (1 p) Valsartan (DIOVAN, TAREG) 80mg – 160mg /zi (1 p) Exista preparate ce combina ARA si alte substante in aceeasi capsula ca de exemplu combinatii cu diuretic tiazidic - ex. HYZAAR (Losartan 12,5 mg + hidroclorotiazida 50 mg), CO-DIOVAN (Valsartan 80mg + hidro-clorotiazida 12,5 mg). Efecte adverse Sunt foarte bine suportati Oligurie, retentie azotata in situatii speciale ca deshidratare de diverse cauze concomitenta Cresterea K+ rar, in situatii speciale( asociere cu diuretic ce economiseste K+) teratogen Ameteala, insomnie Dureri musculare Congestie nazala Antialdosteronice Spironolactona si metabolitii ei, canrenona si acidul canrenoic 7

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie

Eplerenona Aldosteronul actioneaza la nivelul celulelor epiteliale din por-tiunea terminala a tubului contort distal (TCD) si la nivelul ductului colector (DC) din corticala rinichiului unde se leaga de receptori citosolici specifici. Acesti receptori apartin unei super-familii de proteine citosolice ce sunt factori de transcriptie ligand – dependenti. Odata ligandul fixat ele se transfera in nu-cleu si favorizeaza transcriptia anumitor secvente ADN si sin-teza unor proteine ce reprezinta canale membranare: Na+, K+ ATP – aza, K+, H+ ATP – aza si canalul membranar de Na+. Aldosteronul este implicat in procesul de remodelare miocardica mai ales in proliferarea fibroblastilor si acumularea matricei extrcelulare. Spironolactona compus 17 spirolactosteroic inrudit structural cu aldosteronul blocheaza actiunea acestuia la nivelul receptorilor specifici renali. Scade absorbtia Na+ din TCD si DC, creste absorbtia de K+ si H+ la acelasi nivel, Na+ – ureza este sub 5% din Na+ filtrat glomerular, Urina finala este saraca in K+, H+, NH4+ si bogata in bicarbonat, Cresterea diurezei se face lent raspunsul minim aparand dupa 3-4 zile de tratament si se mentine 2-3 zile dupa oprirea acestuia, Inhiba procesul de fibroza miocardica in insuficienta cardiaca congestiva (ICC), Scade mortalitatea in ICC, Se metabolizeaza in ficat, iar metabolitii ei, canrenona si acidul canrenoic, sunt activi. Indicatii ICC, edemele din ciroza hepatica, hiperaldosteronism primar. Contraindicatii IRC, insuficienta hepatica grava, acidoza metabolica, hiperpotasemie. Doza uzuala 25 – 200 mg/zi Efecte adverse Tulburari electrolitice cresc K+ seric, scad Na+ seric, acidoza metabolica, Ginecomastie, impotenta sexuala, Amenoree, hirsutism, Tulburari digestive rar, somnolenta, eruptii cutanate – rar, Canrenona si canrenoatul de K+ au acelasi efect diuretic, o potenta similara, Eplerenona, Este un antagonist selectiv al rec. aldosteronului, este o substanta nou introdusa in arsenalul terapeutic, Este indicata in tratamentul insuficientei cardiace, In studiul EPHESUS adm.la pacienti post IMA cu fenomene de insuficienta cardiaca in doze de 25mg/zi cu crestsrea dozei la 50mg/zi a scazut mortalitatea totala,cardiovasculara si riscul de spitalizare Efecte adverse Efecte antiandrogenice minime: ginecomastie, mastodinie, impotenta sexuala Creste K. 8

[email protected]

Microcurs 2 Cardiologie

9