Lsd

*0

ENFERMEDADES LISOSOMALES: Características clínicas y diagnóstico

Dra. Paulina Mabe  Programa Enfermedades Metabólicas. Unidad de Neurología. Servicio de Pediatría. Hosp. de Niños Dr. Exequiel González Cortés

 Servicio de Pediatría. Clínica Santa María

DEFINICIÓN *0

▪ Errores innatos del metabolismo de los lisosomas ▪ Aproximadamente 50 enfermedades ▪ Por depósito progresivo de sustratos incompletamente degradados ▪ Por deficiencia de las enzimas lisosomales ▪ Deficiencia de activadores enzimáticos ▪ Defectos del transporte intralisosomal

FISIOPATOLOGÍA *0

INCIDENCIA Y HERENCIA *0

▪ Incidencia: 1 : 4 000 a 7 700 ▪ JAMA 1999; 281: 249-54 ▪ Hum Genet 1999; 105: 151-6 ▪ Eur J Hum Genet 2004; 12: 87-92

▪ Herencia autosómica recesiva ▪ Herencia ligada al cromosoma X ▪ Enf. de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II ▪ Enf. de Fabry

CLASIFICACIÓN *0

ENF.

POR

DEFECTO

DE

GLUCOSIDASAS,

FOSFOLIPASAS,

SULFATASAS, LIPASAS ▪

MUCOPOLISACARIDOSIS

▪

OLIGOSACARIDOSIS

▪

ESFINGOLIPIDOSIS

▪

MUCOLIPIDOSIS

▪

GLICOGENOSIS

▪

ENF. WOLMAN Y ENF. POR DEPÓSITO DE ÉSTERES DE COLESTEROL

(tipo II o enf. de Pompe)

ENF. POR DEFECTO DE CATEPSINAS, PROTEASAS ▪

PICNODISOSTOSIS

▪

LIPOFUSCINOSIS

ENF. POR DEFECTO TRANSPORTE TRANSLISOSOMAL ▪

CISTINOSIS

▪

ENF. POR DEPÓSITO ÁCIDO SIÁLICO LIBRE,

ENF. DE SALLA

ENF. POR DEFECTO PROTEÍNAS MEMB. LISOSOMAL ▪

DEFECTO LAMP2 o ENF. DE DANON

CLASIFICACIÓN CLÍNICA *0

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO ▪

Con dismorfias y deformaciones óseas

▪

Con visceromegalia

▪

Con epilepsia

▪

Sin características anteriores

MIOPATÍA VISCEROMEGALIA DISPLASIA ÓSEA ▪

Con compromiso multisistémico

▪

Sin compromiso multisistémico

MIOCARDIOPATÍA NEFROPATÍA

CLASIFICACIÓN CLÍNICA *0

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO

▪ Con dismorfias y deformaciones óseas ▪

Con visceromegalia

▪

Con epilepsia

▪

Sin características anteriores

MIOPATÍA VISCEROMEGALIA DISPLASIA ÓSEA ▪

Con compromiso multisistémico

▪

Sin compromiso multisistémico

MIOCARDIOPATÍA NEFROPATÍA

MUCOPOLISACARIDOSIS *0

" Retraso desarrollo sicomotor " Deterioro cognitivo y motor progresivos " Macrocefalia " Facie tosca característica " Opacidades corneales " Infecciones respiratorias frecuentes " Miocardiopatía, valvulopatía " Hepatoesplenomegalia " Hernias umbilical e inguinales " Disostosis múltiple " CURSO PROGRESIVO

MUCOPOLISACARIDOSIS: *0

Fisiopatología

" Depósito progresivo de glicosaminoglicanos por déficit enzimas que los degradan " Heparán sulfato:

sistema nervioso central

" síntomas predominantemente neurológicos " MPS I, II y III " Queratán sulfato:

córnea y cartílagos

" opacidades corneales y alteraciones esqueléticas " MPS IV " Dermatán sulfato:

miocardio, válvulas cardíacas

" Valvulopatías y miocardiopatía " MPS I, II y VI

MUCOPOLISACARIDOSIS: *0

Tipo de MPS

I

Tipos

Fenotipo

Enzima deficiente

GAG depositado

• Hurler (grave)

α-Iduronidasa

DS/HS

Localización del gen

4p16.3

• Hurler-Scheie (intermedio) • Scheie (leve)

II

Hunter

Iduronato-L-sulfatasa

DS/HS

Xq28

IIIA

Sanfilippo

• Heparan-N-sulfatasa

HS

17q25.3

IIIB

• α-N-Ac-glucosaminidasa

17q21.1

IIIC

• AcCoA: α-glucosamina-acetiltransferasa

14q o 21q?

IIID

• N-acetil-glucosamina-6- sulfatasa

12q14

IVA

Morquio

IVB

• Galactosa-6-sulfatasa

QS

3p21.3

• β-Galactosidasa

VI

Maroteaux-Lamy

N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa

VII

Sly

β-Glucuronidasa

IX

Déficit de hialuronidasa

Hialuronidasa

16q24.3

DS

DS/HS

Hialuronán

5q11-q13

7q21.11

3p21.3

Rev Chil Nut, 31 (1): 8-16, 2004

MUCOPOLISACARIDOSIS: *0

" Macrocefalia " Talla baja " Manos en garra " Carpo y metacarpo corto y ensanchado " Cuello corto " Xifosis dorso-lumbar " Hiperlordosis " Pectum excavatum y carinatum

Disostosis múltiple

MUCOPOLISACARIDOSIS:

Disostosis múltiple

*0

" Cráneo:

diploide engrosada, silla turca alargada (en J)

" Columna vertebral:

vértebras en cuña (L1 y L2)

"Tórax:

costillas en forma de remo

"Caderas:

subluxación, lesiones similares a

la enfermedad de Perthe's, coxa valga " Huesos largos: engrosamiento de las diáfisis " Metacarpos:

cortos y ensanchados

MUCOPOLISACARIDOSIS: *0

Tipo

Facie

MPS

tosca

I-H

+++

I-HS

Talla

Displasia

Opacidad

Comp.

baja

esquelética

corneal

cardíaco

+++

++

+++

++

++

++

++

+/-

+

++

+

++

+

I-S

+/-

-

+/-

+

+

+

+/-

II severa

++

+++

+

++

-

+

+

II leve

+

+/-

+

++

+/-

+

+

III

+

+++

-

+

-

+/-

+

IV

+/-

-

+++

+++

+

+

+

VI severa

++

-

++

++

++

++

++

VI leve

+

-

+

+

+

+

+

+/-

+

+/-

+

+/-

-

++

VII

RDSM

Fenotipos Hepatoesplenomegalia

MUCOPOLISACARIDOSIS: *0

" Rx cuerpo entero:

Diagnóstico

columna lateral

" Análisis de mucopolisacáridos en orina " Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la orina

Cuantificación de glicosaminoglicanos en orina *0

• Reacción de carbazol

no detecta queratán sulfato (MPS IV o Morquio)

• Test de Azul de Alcian (AB)

• Test de Azul de dimetilmetilen (DMB) • Valores normales son dependientes de la edad • Sensibilidad

100 %

• Especificidad

74.5 % Clin Chim Acta, 345: 135-140, 2004

Test de Berry *0

Positivo

Débil positivo

• Sensibilidad

93.6 %

• Especificidad

53.9 %

Negativo

Clin Chim Acta, 345: 135-140, 2004

Cromatografía de glicosaminoglicanos *0

KS CS 6 HS CS 4

DS

MPS IV

St

N

MPS VI

MPS III

MPS I , II

MUCOPOLISACARIDOSIS: *0

" Rx cuerpo entero:

Diagnóstico

columna lateral

" Análisis de mucopolisacáridos en orina " Mucopolisacáridos o glicosaminoglicanos son excretados por la orina " Confirmación por estudio enzimático en leucocitos, plasma, gotas de sangre en papel filtro o fibroblastos " Estudio de portadores con análisis de mutaciones: " MPS II o Enf. de Hunter: ligado al X " Diagnóstico prenatal en corion o amniocitos

MUCOPOLISACARIDOSIS:

Diagnósticos diferenciales

*0

" Ganliosidosis GM1 " Mucolipidosis tipo II y III " Oligosacaridosis

Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell

Rev Med Chil, 131: 314-319, 2003

MUCOPOLIPIDOSIS TIPO II *0

Mucolipidosis tipo II o enf. de I-Cell

Rev Med Chil, 131: 314-319, 2003

GANGLIOSIDOSIS GM1 *0

MUCOPOLISACARIDOSIS: *0

" Rx cuerpo entero:

Diagnósticos diferenciales

columna lateral

" Análisis de mucopolisacáridos en orina " Fondo de ojo:

mancha rojo cereza en

gangliosidosis GM1 " Oligosacáridos en orina " Enzimas lisosomales en suero: en mucolipidosis tipo II y III " Confirmar con análisis enzimático

Gangliosidosis GM1

N

St

CUADRO CLINICO SUGERENTE MUCOPOLISACARIDOSIS *0 ORINA 24 HRS.

CROMATOGRAFIA DE MPS

TEST DE DMB

PACIENTE SIN MPS

NORMAL

NEGATIVO

CROMATOGRAFIA DE OLIGOSACÁRIDOS MEDICIÓN 2 ENZIMAS LISOSOMALES EN SUERO

MPS I, II VI o VII

MPS III

MPS IV

ESTUDIO ENZIMÁTICO SEGÚN PATRÓN

CONFIRMA MPS

CLASIFICACIÓN CLÍNICA *0

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO ▪ Con dismorfias y deformaciones óseas

▪ Con visceromegalia ▪ Con epilepsia ▪ Sin características anteriores

GAUCHER TIPO II Y III *0

" Déficit glucocerebrosidasa " Depósito

progresivo

glucocerebroside " Pancitopenia

" RDSM

" Aumento fosfatasa ácida

" Deterioro neurológico progresivo

" Células espumosas de Gaucher en

" Visceromegalia moderada a severa " Apraxia oculomotora horizontal

mielograma " Confirmación

por

estudio

enzimático en leucocitos o gotas de sangre

" Convulsiones " Muerte entre 1er y 2do año en tipo II " Entre 2da y 3era década en tipo III " HIDROPS FETAL

NIEMANN PICK TIPO A *0

" Déficit esfingomielinasa " Depósito progresivo esfingomielina

" Pancitopenia o anemia microcítica " Células espumosas de Niemann Pick

" Deterioro neurológico progresivo precoz (1er año de vida) " Visceromegalia moderada a severa

en mielograma " Confirmación

" RDSM

por

estudio

enzimático en leucocitos o gotas de sangre

" Mancha rojo cereza 50 % casos "Ocasional

antecedente

hiperbilirrubinemia

prolongada

período RN " Muerte entre 2do y 3er año

de en

NIEMANN PICK TIPO C *0

" Defecto transporte intracelular de colesterol " Depósito 2dario de esfingomielina " RDSM " Visceromegalia moderada a severa " Deterioro neurológico cognitivo y motor en preescolares " Paresia mirada vertical " Convulsiones " Antecedente de hiperbilirrubinemia prolongada en período RN " Muerte entre 1era a 2da década

NIEMANN PICK TIPO C: diagnóstico *0

" Células espumosas en mielograma (no siempre) " Biopsia hepática: puede mostrar signos compatibles con hepatitis de células gigantes, colestasia, depósito esfingomielina " Confirmación

por

análisis

del

tráfico de colesterol en fibroblastos (test de filipina)

CLASIFICACIÓN CLÍNICA *0

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO ▪ Con dismorfias y deformaciones óseas ▪ Con visceromegalia

▪ Con epilepsia ▪ Sin características anteriores

LAS LIPOFUSCINOSIS *0

 Grupo de enfermedades neurodegenerativas producidas por acumulación progresiva de lipofuscina, un lipopigmento autofluorescente, en neuronas y otros tejidos  Herencia autosómica recesiva  Se presentan principalmente en la infancia y adolescencia  Incidencia 0.1 - 7 / 100.000 RN vivos. Población finlandesa 1 / 12.500  Sintomatología variable:  epilepsia de difícil manejo, deterioro cognitivo, pérdida visual y/o atrofia cerebral

LIPOFUSCINOSIS: *0

CLASIFICACIÓN

 Según edad de comienzo, curso clínico y morfología ultraestructural: & LCN1 o LCN infantil o enf. de Haltia-Santavuori & LCN2 o LCN infantil tardía o enf. de Jansky-Bielschowsky: parece ser la forma más frecuente en Chile & LCN3 o LCN juvenil o enf. de Batten o de Spielmeyer-Vogt-Sjorgen: 45 a 52% de los casos USA & LCN4 o LCN del adulto o enf. de Kufs & LCN5 o LCN infantil tardía variante finlandesa & LCN6 o LCN infantil tardía variante checa o gitana o india & LCN7 o LCN infantil tardía variante turca & LCN8 o LCN infantil tardía o epilepsia del norte

LCN2 o INFANTIL TARDÍA *0

 deficiencia de tripeptidil-peptidasa o TPP1

& inicio entre los 2 y 4 años con crisis tónico-clónicas gralizadas., ausencias o crisis parciales gralizadas.

& Se agrega epi mioclónica (característica) & Pérdida cognitiva & Ataxia, mioclonías & Signos piramidales y extrapiramidales & Pérdida rápidamente progresiva de la visión por atrofia óptica & Pronóstico: fallecen gralmente. 8 - 12 años

LCN3 O LCN JUVENIL *0

 2 formas  Forma clásica:

& Inicio 4 a 7 años con ↓ progresiva de la capacidad visual (retinopatía pigmentaria y atrofia óptica)

& Posteriormente deterioro intelectual y trastornos del habla & Crisis convulsivas tónico-clónicas gralizadas. o parciales complejas, menos frecuente mioclónicas

 Forma tardía:

& Inicio en la 2da década & Destacan las alteraciones del comportamiento, signos extrapiramidales y trastornos del sueño

LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO *0

" Niña, 1er hijo padres no consanguíneos, sin antecedentes perinatales relevantes " Retraso del lenguaje " 3 años crisis de ausencia prolongada. EEG compatible con epilepsia gralizada. Inició tto. anticonvulsivante, con buena respuesta " Simultáneo deterioro de la marcha, con caídas frecuentes " Examen: marcha atáxica, dismetría, sind. piramidal

LCN2 o INFANTIL TARDÍA: CASO CLÍNICO *0

" Biopsia de piel axilar " Células

endoteliales

con

inclusiones

citoplasmáticas

tipo

cuerpos curvilineos laminillares y depósitos osmiofílicos granulares " Actividad tripeptidil-peptidasa ↓↓ en sangre en papel filtro " Evolución: epilepsia mioclónica dfícil manejo. " Responde a lamotrigina

LCN2 o LCN infantil tardía:

Diagnóstico

*0

 EEG

se altera precozmente

& disfunción lenta difusa, asociada a actividad epileptiforme

& multifocal y descargas de punta-onda y poliespiga-onda ictales e interictales

& Fotoestimulación de baja frecuencia (1 a 2 Hz): Regiones occipitales con puntas de alto voltaje (mayor a 200 mV), seguidas de

una onda lenta que corresponde a un potencial evocado visual gigante. Alteración desaparece con avance de patología

 Electrorretinograma es anormal desde el inicio del cuadro

& extinción precoz de la respuesta por alteración de conos y bastones

LCN2 o LCN infantil tardía: *0

 Retinopatía pigmentaria  Atrofia óptica

Fondo de ojo

CLASIFICACIÓN CLÍNICA *0

RDSM Y DETERIORO NEUROLÓGICO PROGRESIVO ▪ Con dismorfias y deformaciones óseas ▪ Con visceromegalia ▪ Con epilepsia

▪ Sin características anteriores

GANGLIOSIDOSIS GM2 *0

 Esfingolipidosis producidas por  déficit de la hexosaminidasa A

Tay Sachs

 déficit de hexosaminidasa A y B  déficit activador GM2

Sandhoff Variante AB

 Depósito progresivo gangliosido GM2 y GA2 en SNC  Herencia autosómica recesiva  Forma infantil clásica:

se presentan durante 1er semestre

 Rápidamente progresiva.

Muerte 2do o 3er año de vida

GANGLIOSIDOSIS GM2 infantil :

Clínica

*0

 Se presentan durante 1er semestre  Cefaloparesia  Respuesta exagerada a los estímulos auditivos

(hiperacusia)

 Contacto visual pobre  Convulsiones de tipo tónico-clónicas, mioclónicas o parciales alrededor de los 12 meses  Macrocefalia pesada llamativa desde los 12 meses  Rápidamente progresiva

Muerte 2do o 3er año de vida

GANGLIOSIDOSIS GM2 infantil :

Clínica

*0

 Gangliosidosis GM2  Gangliosidosis GM1  Sialidosis  Galactosialidosis  Niemann Pick A, B y C  Krabbe

ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO *0

" Niña, 1er hijo padres no consanguíneos, sin antecedentes perinatales relevantes " 3 meses:

consulta por cefaloparesia e

irritabilidad " Examen: Muy irritable, sin contacto visual, tendencia al opistótono, reacción exagerada a los ruidos " Fondo de ojo: normal " EEG: hipsarritmia " Sindrome de West

ENFERMEDAD DE KRABBE: CASO CLÍNICO *0

" Aminoácidos en sangre, amonemia y ácido láctico normales " LCR:

• proteína 120 mg / dl

↑ • glucosa 60 mg / dl

N

• a. Láctico 15 mg / dl

N

• aminoácidos normales " Deficiencia

de

galactocerebrosidasa en

leucocitos " Paciente falleció a los 18 meses

ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA *0

 Leucodistrofia rápidamente progresiva, autosómica recesiva  Deficiencia de galactocerebrosidasa y depósito progresivo de galactosilcerebrósido y psicosina  Inicio 3 a 6 meses, irritabilidad marcada, dificultad para alimentarse  Sobresalto exagerado ante los sonidos, tendencia al opistótono  RDSM, pérdida de habilidades  Convulsiones, síndrome piramidal  Normocefalia o microcefalia  Contacto visual pobre

ENFERMEDAD DE KRABBE INFANTIL: CLÍNICA *0

LCR proteína ↑↑

DIAGNÓSTICO

↓↓ galactocerebrosidasa

En resumen.... *0

 Fenotipo mucopolisacaridosis  Rx esqueleto  Mucopolisacáridos en orina  Oligosacáridos en orina  Enzimas lisosomales en suero: mucolipidosis  Deterioro neurológico y visceromegalia  Fondo de ojo  Mielograma, biopsia hepática  Deterioro neurológico y epilepsia  Fondo de ojo  EEG  RNM cerebral  Biopsia piel axilar

En resumen.... *0

 Deterioro neurológico precoz, sin elementos específicos  Gangliosidosis GM1, Krabbe, leucodistrofia metacromática, mucolipidosis tipo IV  Fondo de ojo  LCR  RNM cerebral  Biopsia piel axilar

*0

¡ Gracias !