Livret Jc

SOCIETE DE CHIMIE THERAPEUTIQUE

XVIème Journée Jeunes Chercheurs Paris, 5 février 2009

FACULTÉ DE PHARMACIE – UNIVERSITÉ PARIS DESCARTES

BIENVENUE ! Le comité d’organisation de la XVIème Journée Jeunes Chercheurs souhaite la bienvenue et remercie tous les participants venus de la France entière !

Chicoutimi

Fribourg

LE COMITE D’ORGANISATION ISABELLE BERQUE-BESTEL

EMMANUELLE BRAUD

INSERM U 382 UNIVERSITE BORDEAUX II

INSERM U 648 UNIVERSITE PARIS DESCARTES

LUC DEMANGE

FLORENT HUGUENOT

INSERM U 648 UNIVERSITE PARIS DESCARTES

INSERM U 648 UNIVERSITE PARIS DESCARTES

REMERCIEMENTS Les membres du comité d’organisation souhaitent remercier l’ensemble des partenaires qui ont apporté leur soutien à la réalisation de cette journée :

Faculté de Pharmacie de l’Université Paris Descartes

Faculté de Pharmacie de l’Université Paris Sud

Société Alfa Aesar

Société Carlo Erba

PROGRAMME 8h30 – 9h00 Accueil des participants 9h00 – 9h15 Ouverture de la Journée 9h15 – 9h35 Conférence Inaugurale : S. Boutefnouchet (Université Paris Descartes). Synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands alkylants de l’ADN à visée anticancéreuse, en série acridonique. 9h35 – 10h20 Communications Orales : 1ère Série CO 1 : I. Lemasson (Paris Descartes). Développement d’un traitement symptomatique de la maladie de Parkinson ciblant le récepteur métabotropique du glutamate mGlu4R : de la molécule au modèle animal. CO 2 : R. Daher (Paris Sud). Inhibiteurs sélectifs des fructose bisphosphate aldolases de classe II. Vers de nouveaux antibiotiques de synthèse. CO 3 : P. Hermange (ICSN). Synthèse d’isoquinolino-butyrolactones, ligands allostériques du récepteur GABAa. 10h20 – 10h40 Session de Posters – Pause Café 10h40 – 11h30 Communications Orales : 2ème Série CO 4 : P. Claudon (Université de Strasbourg). Modifications isostructurales de foldamères antibactériens : conséquences pour l’interaction avec les membranes lipidiques. CO 5 : Z. Mahiout (Faculté de Pharmacie de Lyon). Synthèse de trioxo 5- et 6-azaindoles. CO 6 : D. James (Université Bordeaux I). Transfert de méthyle sur des nucléosides et oligonucléotides : nouvelles perspectives pour le marquage au 11C de biomolécules. CO 7 : Y. Xia (Université Aix-Marseille) Novel aryltriazole nucleosides with potent and selective antiviral and anticancer activity. 11h40 – 12h40 Table Ronde : Quel avenir après une Thèse ? 12h40 – 14h00 Session de Posters – Buffet 14h00 – 15h00 Conférence Plénière : M.Barberi-Heyob et R.Vanderesse (CRAN, Nancy). Thérapie photodynamique anti-vasculaire : intérêt des ligands peptidiques dans les stratégies d’adressage.

15h00 – 16h00 Communications Orales : 3ème série CO 8 : M. Meurillon (Université Montpellier II). Synthèse et évaluation d’inhibiteurs potentiels de la nucléotidase cytosolique II. CO 9 : E. Bodio (Université de Nantes). Synthèse de ligands tétradentates innovants radioimmunothérapie.

pour

des

applications

en

CO 10 : M. Grinda (Université de Poitiers). Synthèse d’édifices moléculaires dédiés à la vectorisation d’agents thérapeutiques. CO 11 : G. Burzicki (Université de Caen). Synthèse régiosélective de quater-, quinqua, et sexipyridines potentiellement perturbatrices des interactions protéine-protéine et étude de leur hélicité. 16h00 – 16h20 Session de Posters – Pause Café 16h20 – 17h20 Communications Orales : 4ème série CO 12 : A. Vibert (Université d’Orléans). Préparation d’oligosaccharides de chondroïtines biotinylées pour l’étude de la chondroïtine synthase du cartilage. CO 13 : S. Chebil (Université Paris Sud). Diagnostic de la thrombose veineuse profonde par de nouveaux biocapteurs électrochimiques. CO 14 : M. Martin (Université Paris Sud) Nouvelles préparations de β-aminoalcools énantioenrichis et de 1,2-diamines. CO 15 : F. Accadbled (Université de Reims Champagne-Ardenne). Complexes Pd/aminoalcools à visée anticancéreuse. CO 16 : T. Gendrineau (E.N.S.C.P.). Synthèse de molécules chirales par catalyse asymétrique à l’aide de complexes chiraux du rhodium. 17h35 – 17h55 Conférence de Clôture : S. Lautru (Université Paris Sud). Biosynthèse de la congocidine, un antibiotique de la famille des pyrrolamides, chez Streptomyces ambofaciens. 17h55 – 18h00 Clôture BONNE JOURNEE A TOUS !

INTERVENANTS DE LA TABLE RONDE Dr. Aline Moulin, Parcours :

Dr. Olivier Russo Parcours :

2004 – Ingénieur Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier. DEA, Chimie des Biomolécules. 2007 – Thèse de Chimie Médicinale, Université Montpellier II. Depuis 2007 : Chimiste médicinal, système nerveux central. Centre de recherche de Sanofi-Aventis, Vitry-sur-Seine. 2003 – Diplôme de Docteur en Pharmacie, ULP, Strasbourg. DEA, Chimie Organique. 2006 – Doctorat en Chimie Organique Médicinale, Université Paris XI. 2006-2008 – Post-doctorat, resynthèse optimisation et scale-up de composés pharmaceutiques. Oril Industrie, Groupe Servier. 2008 – Pharmaleads, Ingénieur de Recherche. Depuis avril 2008 : Chargé de Recherche, Institut Servier.

Dr. Delphine Mousseaux Parcours : 2001 – DEA de Neurobiologie, Université Montpellier II. 2004 – DIU CESAM (Statistiques appliquées à la Médecine et à la Biologie Médicale), Université Aix-Marseille-2. 2005 – Doctorat Biologie – Pharmacologie - Sciences du Médicament, Université Montpellier I. 2006 – MASTER-II, Data Management, Université Montpellier I. 2006-2008 – Clinical Data Manager, AMITIS CRO, Lyon. Depuis septembre 2008 : Clinical Data Manager, IRIS, Courbevoie.

______________________________ Mireille Gerin Fondatrice il y a 25 ans d’une société de conseil auprès de scientifiques de haut niveau dont les carrières se construisent autour de missions les amenant, eux et leur famille, à s’expatrier pour des périodes plus ou moins longues et récurrentes. Objectif conseil : ressources humaines à caractère administratif et social.

CONFERENCE INAUGURALE CONFÉRENCE PLENIERE CONFERENCE DE CLÔTURE

Thérapie photodynamique anti-vasculaire : Intérêt des ligands peptidiques dans les stratégies d'adressage Régis Vanderesse1*, Céline Frochot2, Muriel Barberi-Heyob3 1

LCPM, ENSIC, Nancy-Université, CNRS, Nancy, France DCPR, ENSIC, Nancy-Université, CNRS, Nancy 3 CRAN, Nancy-Université, CNRS, Centre Alexis Vautrin, Vandœuvre-lèsNancy, France

Conférence plénière

2

La croissance d’une tumeur au-delà de quelques mm 3 requiert la formation de son propre réseau vasculaire par angiogenèse ; la destruction de ses vaisseaux nourriciers pourrait conduire à une régression tumorale. L’angiogenèse est orchestrée par de nombreux facteurs de croissance, dont le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité de traitement des petites tumeurs localisées, reposant sur l’action conjuguée d’un photosensibilisateur, de la lumière et de l’oxygène. Les réactions d’oxydation induites par la formation transitoire d’espèces réactives de l’oxygène aboutissent à la destruction du tissu tumoral. Aux photosensibilisateurs de 1 ère génération (e.g. Photofrin), ont succédé ceux de 2è génération (e.g. Foscan) avec des caractéristiques photophysiques améliorées. Si la destruction peut résulter de dommages cytotoxiques directs au niveau des cellules cancéreuses ayant accumulé le photosensibilisateur, d’autres mécanismes, indirects, semblent jouer un rôle important, notamment l’effet anti-vasculaire. Notre projet de ciblage est original et prometteur. Il s’inscrit dans un nouveau mode de PDT, la VTP (Vascular Targeted PDT), visant à asphyxier la tumeur en ciblant les cellules endothéliales vasculaires angiogéniques. Cette approche a été envisagée en couplant un photosensibilisateur de type chlorine à un peptide ciblant neuropiline-1, un co-récepteur du VEGF. Ce couplage ne modifie pas les propriétés photophysiques du photosensibilisateur. Une étude in vitro sur cellules endothéliales a montré une moindre cytotoxicité à l’obscurité, une amélioration de l’incorporation intracellulaire et une meilleure activité photodynamique, suite au couplage du photosensibilisateur au peptide (Tirand et al., J. Control. Release, 2006). Une étude de stabilité de la molécule conjuguée a été réalisée in vitro et in vivo. Si le peptide est relativement stable jusqu’à 4 heures après injection intraveineuse in vivo, l’utilisation de pseudo-peptides plus résistants aux peptidases permettrait une efficacité encore supérieure (Tirand et al., Drug Metabol. Disp., 2007 ; Thomas et al., Photochem. Photobiol. Sci., 2008). L’efficacité anti-vasculaire de notre stratégie a été validée sur un modèle de gliome malin humain greffé chez la souris (Tirand et al., Int. J. Radiat. Oncol., Biol. Phys., 2009). Le ciblage de neuropiline-1 élargit le potentiel de la VTP, permettant d’envisager l’utilisation de nanoparticules multifonctionnelles (Bechet et al., Trends Biotechnol., 2008).

Synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands alkylants de l’ADN a visée anticancéreuse, en série acridonique. Conférence inaugurale

BOUTEFNOUCHET Sabrina(1)*, GABORIAUD-KOLAR Nicolas (1), LALLEMAND Marie-Christine (1), MICHEL Sylvie (1), TILLEQUIN François(1). (1) UMR 8638, Laboratoire de Pharmacognosie, Université Paris Descartes.

Les études de relations structure-activité en série acridonique ont abouti au laboratoire au composé S-23906-1 (1), actif sur les tumeurs humaines solides (ovaire : IGROV-1, OVCAR3 ; poumon : NCI-H460)1. O

O

OCH3

N CH3 H3COCO

O

O

O

OCH 3

OCH3

N

O

O

CH3

OH

H

H OCOCH3

S-23906 1

O

O

Psorospermine 2

S-72688 3

Deux séries d’analogues acridoniques ont été synthétisées et évaluées in vitro sur plusieurs lignées cancéreuses : une première série de composés furaniques, analogues de la psorospermine (2), et une seconde série d’analogues non-contraints. L’évaluation biologique de ces composés a montré le caractère hautement actif de la fonction époxyde portée, soit par le cycle furanique accolé aux chromophores acridoniques, soit par une chaîne aliphatique non contrainte ( CI 50 = 0,41 µM – 0.026 µM). O

OCH 3

O

O

OCH3

OCH3

petit sillon RO

N

N

O

CH3

H

(±)(2R*,1'S*) S-72688

O

(±)(2R*,1'R*) O

H

O

OCH3

O

H H RO O

OCH3

OCH 3

H 0.026 mM 1.5 mM

N

O

O

CH3

H

(±)(2R*,1'R*)

H

0.09 mM

N

O

CH3

CH3

(±)(2R*,1'S*)

N

O

H

OR

O

N

2

NH

N

O

H N H

6

H H

O

H

2

N3 N9

Guanine

7

N

Cytosine

H RO H

S-23906 1

O

CH3

CH3 H

O

N

O

H

O

H

N

4

grand sillon S-72688 3

O

O

L’étude du mécanisme d’action du S72688-1 (3) a mis en évidence une alkylation de l’ADN par attaque de l’atome d’azote N-7 des guanines, alors que le composé de référence S-23906 est un alkylant du groupement amino en position 2 des guanines2. 1

Clinical cancer research, 2001, 7, 2573-2580

2

Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51, 7287-7297 *Correspondance : [email protected]

Biosynthèse de la congocidine, un antibiotique de la famille des pyrrolamides, chez Streptomyces ambofaciens. Sylvie Lautru(1)*, Maud Juguet (1), Luc Demange (2), Jean-Luc Pernodet(1).

Conférence de clôture

(1) Université Paris-Sud11, Institut de Génétique et Microbiologie, CNRS UMR8621, bât 400 91405 Orsay Cedex, France. (2)Université Paris-Descartes, Laboratoire de Chimie Organique 2, INSERM U648, avenue de l’observatoire, 75006 Paris.

Les pyrrolamides, aussi appelés oligopyrroles ou oligopeptides, constituent une famille de métabolites secondaires produits par les Streptomyces et autres actinobactéries apparentées. Leur capacité à se lier à l’ADN dans le petit sillon de la double hélice leur confère de nombreuses activités biologiques (anti-inflammatoires, antimicrobiennes, antivirales ou antitumorales par exemple). Deux des membres les plus connus de cette famille, la congocidine et la distamycine, ont fait et font encore l’objet de nombreuses études visant à exploiter leur capacité à se lier à des séquences spécifiques de l’ADN. Bien que la plupart des pyrrolamides aient été isolés dans les années 1950, les voies de biosynthèse de ces molécules étaient jusqu’à présent encore totalement inconnues. Nous avons donc entrepris d’étudier la biosynthèse de la congocidine chez Streptomyces ambofaciens. Le groupe de gènes dirigeant cette biosynthèse a été isolé et délimité et une analyse fonctionnelle de chacun des gènes a été entreprise. Nous avons pu montrer qu’outre deux gènes conférant la résistance à la congocidine et un gène contrôlant la biosynthèse (régulation), 19 gènes sont impliqués dans la biosynthèse de la congocidine. L’origine de deux des trois précurseurs (pyrrole et amidinium) a été déterminée. Un modèle pour l’assemblage de la molécule à partir des précurseurs a également pu être proposé. Enfin, l’ensemble des connaissances acquises a permis de produire par mutasynthèse de nouveaux dérivés de la congocidine. SAMR09

cgc1

cgc2* cgc3*

0

cgc1*

5000 bp

cgc5

cgc10

cgc13 cgc15 cgc17

cgc2 cgc3 cgc6 cgc8 cgc11 cgc14 cgc4 cgc7 cgc9 cgc12 cgc16

cgc1

SAMR08

cgc1 SAMR089 9 SAMR0898 8

Gènes impliqués dans l’assemblage de la congocidine assembly Gènes probablement impliqués dans la biosynthèse des précurseurs Gènes de résistance Gène de régulation Gènes non impliqués dans la biosynthèse de la congocidine

HN H2N

H N

O NH

O

H N N CH3

O

NH N H

N CH3

*Correspondance : [email protected]

NH2

CONGOCIDINE

COMMUNICATIONS ORALES

Développement d’un traitement symptomatique de la maladie de Parkinson ciblant le récepteur métabotropique du glutamate mGlu4R : De la molécule au modèle animal Isabelle Lemasson(1)*, Chelliah Selvam(1), Nadia Oueslati(2), Cyril Goudet(2), Jean-Philippe Pin(2), Sébastien Lopez(3), Marianne Amalric(3), Francine Acher(1)

CO 1

(1) Laboratoire de Chimie Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS UMR 8601, Université Paris Descartes (2)Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS UMR 5203 et Inserm U661, Université de Montpellier (3) Laboratoire de Neurobiologie de la Cognition, CNRS UMR 6155, Université de Provence La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui résulte de la perte de neurones dopaminergiques dans les ganglions de la base. De cette perte résulte notamment une suractivation de la transmission glutamatergique qui participe aux symptômes de cette maladie. Dans la recherche de traitements alternatifs de ces symptômes, les récepteurs métabotropiques du glutamate mGlu4R représentent une cible thérapeutique particulièrement intéressante. Largement exprimés dans les ganglions de la base, ces récepteurs présynaptiques ont en effet un rôle de modulateurs de la neurotransmission. Pour exploiter cette cible thérapeutique, plusieurs compétences sont nécessaires, d’où la collaboration que nous avons établie entre trois laboratoires. La recherche de nouveaux agonistes de mGlu4R s’effectue par un travail de structure-activité à partir d’une touche de criblage virtuel (Triballeau et al. J. Med. Chem. 2005). Les meilleurs candidats sont ensuite testés sur le modèle animal de la maladie de Parkinson développé par l’équipe de Marianne Amalric. Cette présentation retrace essentiellement, à travers quelques exemples, la démarche effectuée pour la recherche de molécules à la fois affines et sélectives de mGlu4R. En effet, il existe d’autres récepteurs mGluR aux sites de liaison proches de mGlu4R. A partir de la série de phosphinates synthétisés antérieurement au laboratoire (brevet WO2007/052169), il s’agit de comprendre quels sont les déterminants moléculaires de l’affinité et de la préférence pour mGlu4R. Notre démarche consiste à synthétiser des dérivés dont les activités pharmacologiques peuvent nous aider à interpréter le rôle de chaque substituant. Cette démarche sera illustrée à partir des deux exemples suivants : NH2 HO2C

NH2

OH O P

NO2

HO2C

OH LSP1-2093

OH O NO2

P OH

OH

LSP1-2111 OMe

*Correspondance : [email protected]

INHIBITEURS SELECTIFS DES FRUCTOSE BISPHOSPHATE ALDOLASES DE CLASSE II. VERS DE NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES DE SYNTHESE.

CO 2

Racha Daher, Mathieu Fonvielle, Michel Therisod. Univ. Paris Sud, Laboratoire de Chimie BioOrganique et BioInorganique (LCBB)- UMR 8124, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICCMO), Bâtiment 420, 91405, Orsay cedex, France. La fructose-1,6-bisphosphate aldolase (Fba), une enzyme intervenant dans le métabolisme du glucose, permet le clivage réversible du fructose bisphosphate (FBP) en deux trioses. Elle présente la particularité d’être très différente chez l’homme (enzyme de classe I) et chez des microorganismes pathogènes (enzyme de classe II) (à Zinc). CH2OPO3H O

H

O

CH2OPO3H

Fba

+

O

HO

CH2OH

OH

OH CH2OPO3H

OH CH2OPO3H

FBP

DHAP

G3P

Réaction catalysée par la Fba.

La préparation d’inhibiteurs analogues du fructose bisphosphate (FBP) sélectifs des aldolases de classe II pourraient donc inhiber la croissance de différents microorganismes pathogènes dont M. tuberculosis, H. pylori, M. leprae, C. albicans, Y. pestis. Les inhibiteurs visés présentent la particularité d’avoir un groupement chélatant des métaux en position 2-3 à base d’azote (hydroxamate). Six composés (TF21, TD2, TD3, TD4, TD5, TD6) ont été synthétisés et testés in vitro sur les enzymes cibles de divers pathogènes. Le meilleur de ces composés (TD3) présente un IC50 < 5nM et une sélectivité classe II vs classe I > 100 000. CH2 OPO3H

OPO3H

O HO

O N

OH

CH2

OH

CH2

CH2 OPO3H

OH

N

OPO3H

OPO3H

OPO3H

OPO3H

OPO3H

O

O

O

O

O

OH

N

OH

N

OH

N

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

OPO3H

TF2

N

CH2

OH

OPO3H

FBP

OH

TD2

TD3

OH

TD4

CH2 OCO(CH2)4CH3

TD5

OH

OCO(CH2)10CH3

TD6

Des prodrogues lipophiles (en cours de préparation) des inhibiteurs les plus actifs in vitro devraient leur permettre de passer plus facilement la menbrane cytoplasmique de la plupart des microorganismes ciblés. Références Bibliographiques : 1. Fonvielle M., Coincon M., Daher R., Therisod M., et al. Synthesis and biochemical evaluation of selective inhibitors of class II fructose bis phosphate aldolases: Towards new synthetic antibiotics. Chem. Eur. J, 2008, 14, 8521-8529. *Correspondance : [email protected]

Synthèse d’isoquinolino-butyrolactones, ligands allostériques du récepteur GABAA Philippe Hermange (1)*, Elise Tran Huu Dau (1), Pascal Retailleau (1), Robert H. Dodd (1).

CO 3

(1) Institut de Chimie des Substances Naturelles - CNRS UPR 2301 bât.27, 1 av. de la Terrasse, 91198 Gif-sur-Yvette (France).

Les récepteurs GABAA sont des protéines membranaires hétéropentamériques formant des canaux chlorures et sont contrôlés par l’acide γ-aminobutyrique. (GABA). Il existe plusieurs sous-types composés de nombreuses sous-unités (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π, et ρ13) mais le récepteur GABAA le plus commun est formé de deux sous-unités α, deux β et une γ. De plus, les sous-types peuvent servir à différentes fonctions. Ainsi, les récepteurs contenant des sous unités α1 interviennent dans la sédation, les agonistes sélectifs des α2 et α3 sont anxiolytiques alors que les agonistes inverses sélectifs des α5 améliorent la mémoire. Les anxiolytiques classiques de type benzodiazépine ne sont pas sélectifs et la recherche de ligands spécifiques aux sous-types permettrait le développement de médicaments limitant les effets secondaires. Le laboratoire a récemment développé des composés tetrahydroisoquinolinobutyrolactone dérivés de la bicuculline 1 et possédant des propriétés agonistes au niveau du récepteur GABAA (2, 3). Ces deux composés permettent d’augmenter le courant gabaergique. Le composé 2 se lie au site de reconnaissance des benzodiazépines tandis que le composé 3 agirait sur un nouveau site de liaison.

Dans cette communication, la préparation avec de bons rendements de dérivés dihydroisoquinolines par une réaction de Mannich vinylogue multi-composante sera présentée. L’origine des très bonnes diastéréosélectivités ainsi que les activités biologiques des composés synthétisés seront également abordées R1

R2 N

+ RCl +

R3

R4

O R5

R= COR', COOR', SO2 R' R1,R2 = CN, COOMe, NO2, Br R3, R4 = H, Me R5 = Me, Br

OTBS

MeCN, TA 16h

R1

R2 N R3 R4 R5

R

O O

R*,R*, ed: 90% Rdt jusqu'à 95%

Références Bibliographiques : Rudolph, U., Möhler, H., Current Opinion in Pharmacology, 2006, 6 , 18-23. Razet, R., Thomet, U., Furtmüller, R., Chiaroni, A., Sigel, E., Sieghart, W., Dodd, R.H., J. Med. Chem, 2000, 43 , 4363-4366. Sigel, E., Baur, R., Furtmüller, R., Razet, R., Dodd, R.H., Sieghart, W., Molecular Pharmacol., 2001, 59, 1470-1477.

*Correspondance : [email protected]

Modifications iso-structurales de foldamères antibactériens: Conséquences pour l’interaction avec les membranes lipidiques Paul Claudon(1), Aude Violette (1), Karen Lamour(1), Sylvie Fournel(1), Benoit Frisch(2) , Marie-Christine Petit(3), Jean-Paul Briand(3), Guy Duportail(4), Henri Monteil(5) et Gilles Guichard(1)* 1

CNRS, Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, laboratoire d'Immunologie et Chimie Thérapeutiques, 15 rue René Descartes, F-67000 Strasbourg (France) 2 Laboratoire de Chimie Bioorganique, UMR 7514 CNRS/ULP, Faculté de Pharmacie,67400 Illkirch, France. 3 Laboratoire de Chimie-Physique Moléculaire, UMR 7568 CNRS-INPL, ENSIC-INPL, F-54001 Nancy. 4 Laboratoire de Pharmacologie et Physico-Chimie des Interactions Cellulaires et Moléculaires, UMR 7034 CNRS/ULP, Faculté de Pharmacie, 67400 Illkirch, France. 5 Laboratoire de Physiopathologie et d'Antibiologie des Infections Nosocomiales et Emergentes, Institut de Bactériologie, 3 rue Koeberlé, F-67000 Strasbourg (France)

CO 4

Inspirés par la diversité structurale des α-peptides, de nombreux groupes ont développé des molécules à repliement contrôlé (foldamères) en introduisant des modifications isostères ou isoélectroniques du squelette peptidique. Parmi les foldamères, les oligoamides non naturels peptidomimétiques (peptoïdes, β-, γ-, δ-peptides) ont fourni de nombreuses molécules à repliement hélicoïdal1,2, dont certaines ont montré des propriétés biologiques intéressantes3. Des études structurales par RMN4 ainsi que des expériences de diffraction des RX ont montré que le remplacement de la liaison amide par une urée dans le squelette des γ4peptide conserve la structure en hélice 2,5. Toutefois, en plus des pseudo-cycles à 14 atomes stabilisant le repliement du γ-peptide, l’oligourée forme également des pseudocycles à 12 atomes (hélice 2,512-14). Un oligourée conçu pour imiter une hélice α-peptidique amphipathique à propriété antibactérienne ainsi que son équivalent γ-peptidique ont été synthétisés. La découverte d'une spectaculaire différence d'activité entre les deux systèmes conférant une activité antibiotique aux seuls oligourées nous a encouragés à comparer les propriétés de reconnaissance biomoléculaire de ces deux systèmes. Pour cela nous avons étudié par fluorescence leurs constantes de liaison avec des membranes modèles ainsi que leurs capacités à déstabiliser ces membranes dans des expériences de fuite. Les résultats de cette étude ont montré la différence d'interaction des deux types d'oligomère avec les liposomes anioniques choisis comme modèle. Les conclusions de cette étude nous ont amenés à la synthèse de nouveaux composés hybrides amide/urée qui se sont révélés avoir le plus fort potentiel thérapeutique à ce jour. 1

D. H. Appella, L. A. Christianson, I. L. Karle, D. R. Powell, and S. H. Gellman, J. Am. Chem. Soc. (1996), 118 D. Seebach, P.E. Ciceri, M. Overhand, B. Jaun, D. Rigo, L.R.� Amstutz, H. Widmer, Helv. Chim. Acta 79, 2043-2066 (1996) 3 D. H. Appella, L. A. Christianson, D. A. Klein, D. R. Powell, X. Huang, J. J. Barchi, Nature (1997), 387(6631), 381-384 4 Violette, A., Averlant-Petit, M. C., Semetey, V., Hemmerlin, C., Casimir, R. , Graff, J.-P., Rognan, D., Guichard, G. , J. Am. Chem. Soc., 2005; 127(7); 2156-2164 *Correspondance : [email protected] 2

Synthèse de trioxo 5- et 6-azaindoles

CO 5

Zahia MAHIOUT, Thierry LOMBERGET, Roland BARRET* Laboratoire de Chimie Thérapeutique ISPB – Faculté de Pharmacie de Lyon INSERM U863 «Hormones stéroïdes et protéines de liaison » 8, avenue Rockefeller, 69373 Lyon Cedex 08, France.

La synthèse de composés hétérocycliques de type azaindole a pris beaucoup d’importance en chimie médicinale,1 comme le montre les différentes molécules ci-dessous. H N O

O

N

Cl

N N

SO2

O Me Me

N N

N O

N

N

Cl

MeO Inhibiteur de protéine kinase

CO2H

Antagoniste des récepteurs 5-HT6

Antagoniste des récepteurs PGD2

Une des thématiques développées dans notre laboratoire consiste en la synthèse des 5- et 6azaquinone indoles à partir des composés méthoxy 5- et 6-azaindoles. OR1

O X Y O

N H

X Y

CO2Me

OR2

5-aza : X = N, Y = CH 6-aza : X = CH, Y = N

R' CO2Me

N H

N

O

R

R1 = R2 = Me R1, R2 = H, Me

Après obtention régioselective de ces structures à partir de pyridines diversement substituées, leur oxydation a conduit à l’obtention de composés originaux : les trioxopyrrolopyridines2 analogues de bases puriques3 (didéazapurines). OR1 X Y OR2

O

N H

CO2Me

Oxydation

O O

HN O O

N H

CO2Me

HN O

N H

CO2Me

Dans cette communication seront décrites les voies de synthèse des composés 5- et 6azaindoles et leur oxydation dans différents solvants. Références Bibliographiques : 1 Pour une revue, voir : F. Popowycz, J-Y. Mérour and B. Joseph Tetrahedron 2007, 63, 8689. 2 Z. Mahiout, T. Lomberget, S. Goncalves et R. Barret Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 1364. 3 M. Legraverend et D. S. Grierson Biorg. Med. Chem. 2006, 14, 3987. *Correspondance : [email protected]

Transfert de méthyle sur des nucléosides et oligonucléotides : nouvelles perspectives pour le marquage au 11C de biomolécules.

CO 6

Damien JAMES(1)*, Michèle ALLARD(2), Jean-Marc ESCUDIER(3), Eric FOUQUET(1), Magali SZLOSEK-PINAUD(1). (1)ISM, CNRS-UMR 5255, Université Bordeaux 1, Talence. (2)LIMF, CNRS-UMR 5231, Université Bordeaux 2, Bordeaux. (3)LSPCMIB, CNRS-UMR 5068, Université P. Sabatier, Toulouse.

Le développement croissant de techniques d’imagerie médicale nucléaire comme la Tomographie par Emission de Positons (TEP) a permis d’étudier, au niveau moléculaire, de nombreux processus physiopathologiques et d’améliorer considérablement le diagnostic, en particulier dans les domaines de la cancérologie et de la neurologie. L’obtention des images est fondée sur l’utilisation « in vivo » d’isotopes radioactifs. Plus particulièrement, la TEP met en jeu des radioisotopes de courte durée de vie comme par exemple le fluor-18 (t1/2 = 110 min) et le carbone-11 (t1/2 = 20 min). L’étape de radiosynthèse consiste à associer le radioélément, de manière covalente, à une molécule appelée ligand, sélectionnée pour la spécificité qu’elle présente vis-à-vis d’une cible biologique, identifiée comme pertinente pour le diagnostic de la pathologie étudiée. Compte tenu des courtes durées de vie des isotopes utilisés, en particulier dans le cas du 11C, cette étape de radiosynthèse doit être la dernière étape de synthèse du radiotraceur. De plus elle doit être la plus rapide possible de manière à conserver une radioactivité spécifique élevée1. Dans ce contexte l’équipe du Pr. Eric Fouquet a mis évidence que le couplage palladocatalysé de Stille utilisant des mono-organoétains sur des substrats halogénés permettait le transfert rapide de groupements alkyles et notamment du groupement méthyle2, un des précurseurs marqués les plus utilisés en chimie du carbone-11 (Figure 1). Cette méthodologie a d’ailleurs été appliquée à la synthèse de radiotraceurs spécifiques du récepteur hNK33

Figure 1 Couplage de Stille modifé

Nos récents travaux nous ont permis d’appliquer cette méthodologie à des biomolécules telles que les nucléosides et oligonucléotides. modificati ons

I

nucléosi de ou oligonucléot ide

modifi cat ions

MeI, Sn(N(TMS) 2 )2, TBAF [Pd] DMF 100°C

nucléoside ou oligonucléotide

Me

Figure 2 Transfert de méthyle sur des nucléosides et oligonucléotides fonctionnalisés par couplage de Stille modifé

Ces ligands sont potentiellement intéressants puisqu’ils constituent un accès à une nouvelle espèce de radiotraceurs plus spécifique que ceux utilisés actuellement en routine, en particulier pour le diagnostic du cancer (18FDG). Cette communication présentera une méthodologie de synthèse rapide permettant d’obtenir des nucléosides convenablement fonctionnalisés4 (figure 2), les résultats de l’étude méthodologique du transfert de méthyle sur ces nucléosides ainsi que leur incorporation au sein d’oligonucléotides. (1) M. Allard, E. Fouquet, D. James, M. Szlosek-Pinaud, Cur. Med. Chem. 2008, 15, 235-277 (2) M. Huiban, A. Huet, Barré, F. Sobrio, E. Fouquet, C. Perrio, Chem. Commun. 2006, 97-99. (3) M. Huiban, A. Huet, F. Sobrio, E. Fouquet, C. Perrio, L. Barré, Synthesis 2008, 978-984. (4) V. Banuls, J.M. Escudier, C. Zedde, C. Claparols, B. Donnadieu, H. Plaisancié, Eur. J. Org. Chem. 2001, 4693-4700.

Correspondance : [email protected]

Novel Aryltriazole Nucleosides with Potent and Selective

CO 7

Antiviral and Anticancer Activity Yi XIA(1)*, Jinqiao Wan(2), Palma Rocchi(3),Fanqi Qu(2), Juan Iovanna(3), Ling Peng(1). (1) CNRS UPR 3118, CINaM, Marseille, France. (2)College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan, China. (3) INSERM U624, Stress Cellulaire, Marseille, France. Triazole scaffold are of considerable importance in fields of medicinal and agrochemical research. We have been actively engaged in a program to develop structurally novel triazole nucleosides in an attempt to identify new antiviral and anticancer drug candidates.1-5 Using a simple and efficient two-step procedure involving Sonogashira coupling, we synthesized a series of ethynyltriazole ribonucleosides. Among these novel ribonucleoside, compound 1 (Figure 1) can inhibit hepatitis C virus (HCV) replication efficiently, whereas compound 2 (Figure 1) demonstrated potent apoptosis-induced anti-proliferative activity against pancreatic cancer MiaPaCa-2 cells both in vitro and in vivo, with no adverse effect.5 Most interestingly, the notable selective antiviral and anti-proliferative activities were achieved respectively for 1 and 2 by modulating the ribose sugar moiety into deprotected and protected forms, while retaining a similar trifluoromethylphenyl-ethynyltriazole as the nucleobase. Preliminary structure/activity relationship study revealed that the ribose moiety, the CF3-group at the pposition of the phenyl ring and the rigid triple bond functionality contributed critically to the observed antiviral activity of 1 and anti-proliferative activity of 2. These aryltriazole compounds therefore constitute promising leads in the search for new antiviral and anticancer candidates. O N F 3C

O NH2

N N

HO O

OH OH 1

N F3 C

OCH3

N N

AcO O

OAc OAc 2

Figure 1: Triazole nucleosides with selective antiviral (1) and anticancer (2) activity.

Références 1

Y. Xia, Z. J. Fan, J. H. Yao, Q. Liao, W. Li, F. Q. Qu, L. Peng. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2693-2698. Y. Xia, W. Li, F. Q. Qu, Z. J. Fan, X. F. Liu, C. Berro, E. Rauzy, L. Peng. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 16951701. 3 W. Li, Y. Xia, Z. J. Fan, F. Q. Qu, Q. Y. Wu, L. Peng. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2804-2809. 4 a) R. Z. Zhu, M. H. Wang, Y. Xia, F. Q. Qu, J. Neyts, L. Peng, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3321-3327; b) L. Peng, F. Q. Qu, R. Z. Zhu, J. Neyt, Patent PCT/BE2008/000059. 5 a) J. Q. Wan, Y. Xia, Y. Liu, M. H. Wang, P. Rocchi, J. H. Yao, F. Q. Qu, J. Neyts, J. L. Iovanna, L. Peng, J. Med. Chem. 2009, in press; b) Y. Xia, J. Q. Wan, P. Rocchi, F. Q. Qu, J. L. Iovana, L. Peng, Patent EU 08 155481.8. 2

*Correspondance: [email protected]

Synthèse et évaluation d'inhibiteurs potentiels

CO 8

de la nucléotidase cytosolique II Meurillon Maïa (1)*, Chaloin Laurent (2), Lionne Corinne (2), Dumontet Charles (3), Peyrottes Suzanne (1), Périgaud Christian (1) (1) IBMM, UMR 5247 CNRS – UM1&2, Equipe Nucléosides et Effecteurs Phosphorylés, Université Montpellier 2, cc1705, place Eugène Bataillon, 34095 Montpellier cedex 05. (2) UMR 5236 – CNRS – UM1&2, Groupe de Biophysique et Bioinformatique, Institut de Biologie, 4 bd Henri IV, 34965 Montpellier cedex 02. (3) INSERM, U590, 69008 Lyon.

Les analogues de nucléosides et de nucléotides sont une classe importante d'agents thérapeutiques notamment utilisée dans le traitement de cancers et d'infections virales. Il faut cependant noter que lors de leur métabolisation en nucléoside triphosphate par les kinases, la première étape de phosphorylation constitue souvent une limitation à l'activité biologique de cette famille médicamenteuse. Lors de chimiothérapies prolongées, on note également l'apparition de phénomènes de résistance pouvant être associés à la surexpression d'une nucléotidase cytosolique(1). On s'intéressera ici à la nucléotidase cytosolique II (cN-II)(2). Cette enzyme déphosphoryle les analogues de nucléotides allant donc à l'encontre de l'action des kinases. Nucléotidases Nucléoside monophosphate Nucléoside + Phosphate Kinases Nous avons donc décidé de développer un projet visant à identifier et caractériser des inhibiteurs potentiels de la cN-II. A cette fin, nous avons synthétisé des analogues de substrats présentant une liaison P-C stable, chimiquement et enzymatiquement, et incorporant diverses modifications en position β de l'atome de phosphore. OH NaO P NaO

O O

O

NaO P NaO

B

OH OH

HO

OH

O X O

B

OH OH

N O

Nucléoside 5'-monophosphate

Analogues nucléotidiques de type phosphonate β modifiés

L'évaluation et l'étude des inhibiteurs potentiels vis-à-vis de la cN-II purifiée nous ont permis de déterminer les interactions clés entre la protéine et les analogues nucléotidiques, et d'optimiser ainsi leur structure. Nous avons d'ores et déjà identifié le composé UA 1776(3) comme étant, à l'heure actuelle, le meilleur inhibiteur de la cN-II. Références Bibliographiques : (1)FEBS Letters, 2005, 579, 3363-3368 (2) Journal of Biological Chemistry, 2007, 282, 17828-17836 (3) European Journal of Organic Chemistry, 2007, 925-933 *Correspondance : [email protected]

Synthèse de ligands tétradentates innovants pour des applications en radioimmunothérapie. E. Bodio*, K. Julienne, J.C. Meslin, D. Deniaud.

CO 9

Université de Nantes, CEISAM, UMR CNRS 6230, UFR des Sciences et des Techniques, 2, rue de la Houssinière, BP 92208, 44322 NANTES Cedex 3, France, [email protected].

La radioimmunothérapie (RIT) est une technique émergente et prometteuse pour le traitement des petites tumeurs.1 Elle consiste en l’injection d’un vecteur spécifique radiomarqué capable de détruire sélectivement des cellules cancéreuses (Figure 3). L’agent chélatant bifonctionnel est un élément clé de la RIT, c’est lui qui doit former un complexe stable avec le radionucléide et le lier au vecteur immunospécifique.

Figure 3 : Principe de la radioimmunothérapie.

Ces considérations et notre expérience dans la synthèse d’hétérocycles nous ont conduits à la conception de ligands tétradentates N2S2 ou N4.2 Pour cela, nous avons développé une stratégie rapide et efficace de synthèse d’agents chélatants, en trois étapes assistées par micro-ondes, à partir d’un dialdéhyde aromatique (Schéma 1). R1 1

R

O

Irradiation micro-ondes

HN

O

S R1 = H, t-Bu, OC12H25, OC2H4NHBoc, (PEG)2NHBoc R2 = Aryl, CF3

N

N

N

N

NH S

O

O R2

R2

Schéma 1 : Stratégie de synthèse des ligands par irradiation micro-ondes

Les propriétés de chélation de nos ligands ont été confirmées par complexation de cations non radioactifs : Cu(II), Ni(II), Pd(II) (études UV-visible, IR, analyse dispersive en énergie des rayons X : EDX, …). L’affinité des radionucléides pour ces agents chélatants va être étudiée (mesure de constante de complexation, stabilité dans le sérum humain) et les complexes seront fonctionnalisés pour les applications thérapeutiques. Knogler, K.; Grünberg, J.; Zimmermann, K.; Cohrs, S.; Honer, M.; Ametamey, S; Fogel, M.; Schubiger, P.A.; Novak-Hofer, I. Clin. Cancer Res. 2007, 13, 603-611 2 Kikelj, V.; Julienne, K.; Janvier, P.; Meslin, J.-C.; Deniaud, D. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3273-3275 1

Synthèse d’édifices moléculaires dédiés à la vectorisation d’agents thérapeutiques M. Grinda*, I. Opalinski, S. Papot.

CO 10

Université de Poitiers, UMR CNRS 6514, Laboratoire de Synthèse et Réactivité des Substances Naturelles, 40 av. du Recteur Pineau, 86022 Poitiers cedex Récemment, la découverte de nouvelles molécules présentant une cytotoxicité sélective vis-à-vis des cellules tumorales est devenue l’un des enjeux majeurs de la recherche en chimiothérapie anticancéreuse. Parmi les axes développés dans ce domaine, l’utilisation de prodrogues est une stratégie particulièrement prometteuse.1 Dans ce cadre, une prodrogue glucuronylée de la doxorubicine activée sélectivement dans la zone tumorale par la βglucuronidase,2 a conduit à des résultats très encourageants lors du traitement de plusieurs tumeurs humaines implantées chez la souris.3 L’élément principal limitant cette approche est l’activité réduite de la β-glucuronidase dans le micro-environnement tumoral (seulement 10% de son activité) ce qui ne permet pas de libérer une quantité optimale de drogue au niveau de la zone à traiter. Ainsi, afin d’améliorer l’efficacité thérapeutique de ce concept, nos travaux se sont orientés vers l’étude de systèmes moléculaires permettant de libérer plusieurs agents actifs après une seule hydrolyse enzymatique. Ces prodrogues permettront également de vectoriser plusieurs drogues de natures différentes qui pourront agir en synergie. β-glucuronidase

Exemple de libération de deux drogues avec effet de synergie

La stratégie de synthèse développée au cours de cette étude ainsi que les résultats biologiques obtenus seront présentés. (1) Tranoy-Opalinski, I., et al. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2008, 8, 618-637. (2) Bosslet, K., et al. Tumor Targeting 1995, 1, 45-50. (3) Bosslet, K., et al. Cancer Research 1998, 58, 1195-1201. *[email protected]

SYNTHESE REGIOSELECTIVE DE QUATER-, QUINQUA- ET SEXIPYRIDINE POTENTIELLEMENT PERTURBATRICES DES INTERACTIONS PROTEINE-PROTEINE ET ETUDE DE LEUR HELICITE

CO 11

Grégory Burzicki, Anne Sophie Voisin-Chiret, Jana Sopkovà-de Oliveira Santos and Sylvain Rault. Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN) UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel - 14032 CAEN Cedex (France).

[email protected] Les oligopyridines, telles que les 2,2’-bipyridines, les 2,2’ :6’,2’’-terpyridines et les 2,2’ :6’,2’’ :6’’,2’’’quaterpyridines sont largement étudiées dans la littérature en raison de leur grand intérêt en chimie supramoléculaire3 où de nombreux métaux de transition peuvent se complexer au sein de ces structures. Les complexes ainsi formés sont susceptibles de présenter des propriétés photophysiques, photochimiques ou électrochimiques. En outre, en chimie du vivant, certaines oligopyridines ont été identifiées comme étant des substances neurotoxiques isolées à partir d’organismes marins, les némertiens. Parmi celles-ci, la némertelline a fait l’objet de différentes études. Au laboratoire, Bouillon4 a réalisé une synthèse totale régiosélective de cette quaterpyridine en deux étapes en utilisant un intermédiaire clé, la 2,2’-dichloro-3,4’-bipyridine. Dans ce contexte, nous nous intéressons au garlanding5 de pyridines se définissant comme étant une stratégie d’enchaînement de ces motifs en utilisant un intermédiaire clé bipyridinique. Notre travail de synthèse correspond alors à la production de nouvelles quater-, quinqua- et sexipyridines par la mise en œuvre de réaction de couplages métallocatalysés. Dans un premier temps, l’objectif de notre travail est d’étudier la synthèse d’acides et d’esters pyridinylboroniques6 et leur réactivité dans des réactions de couplages métallocatalysés de type Suzuki-Miyaura. Ce premier point a pour objet la mise place d’une méthode de synthèse régiosélective et régioflexible de nouvelles oligopyridines. R4 X4

(N)

R2

R2

R2

(N)

X2

R1 (N)

IV R = H,

(N)

R1 (N)

R3 (N)

X3

III

X2

(N) B(OR)2

X1

I

R1

X

+

(N)

X1

II

; R1-4= H, chaîne alkyle, pharmacophore; X, X1, X2, X3, X4 = Halogène

Dans un deuxième temps, un travail complémentaire concernant des études théoriques de cristallographie et de modélisation moléculaire permettant d’étudier la structure tridimensionnelle de ces oligopyridines et de calculer la valeur des angles entre les pyridines est entrepris. L’objectif est de prédire l’hélicité en fonction de la nature et de la position des substituants et de la position des azotes des noyaux pyridiniques. Les possibilités offertes en terme d’applications thérapeutiques sont immenses et notamment, en cancérologie, où ces motifs sont susceptibles de correspondre à des modulateurs des voies de signalisation de l’apoptose7. La communication présentera les premiers résultats chimiques et biologiques. 3

a) Constable, E. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 2748-2749. b) Constable, E. C. Prog. Inorg. Chem. 1994, 42, 67-138. c) Constable, E. C. Adv. Inorg. Chem. 1986, 30, 69-121. d) Kem, W. R. et al. Experientia 1976, 32, 684-686. e) Kem, W. R. Hydrobiologia 1988, 156, 145-151. f) Cruskie, M. P. et al. J. Org. Chem. 1995, 60, 7491-7495. g) Zoltewicz, J. A. et al. Tetrahedron 1995, 51, 11401-10. 4 Bouillon, A. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 10178-10180. 5 Voisin, A.S. et al. Tetrahedron 2009, 65, 607-612. 6 a) Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 3323-3328; b) Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 3323-3328; c) Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373; d) Bouillon, A. et al. Tetrahedron 2003, 59, 10043-10049; e) Voisin, A.S. et al. Tetrahedron 2006, 62, 11734-11739. 7 John C. Reed, Maurizio Pellecchia, Blood, 2005, 106, number 2.

Préparation d’oligosaccharides de chondroïtines biotinylées pour l’étude de la chondroïtine synthase du cartilage

CO 12

Aude Vibert*, Chrystel Lopin-Bon, Jean-Claude Jacquinet. Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR 6005, Université d’Orléans, BP 6759 ORLEANS Cedex 2

L’arthrose est la plus fréquente des maladies articulaires, c’est une pathologie rhumatologique coûteuse pour la société, et pour laquelle aucun traitement efficace n’est disponible aujourd’hui. Elle est caractérisée par un arrêt de la biosynthèse des sulfates de chondroïtines, composés présents dans la matrice du cartilage. L’activité enzymatique de la chondroïtine synthase (enzyme responsable de la polymérisation des chaînes de chondroïtines) étant inconnue, une collection d’oligosaccharides de chondroïtines a été préparée, afin d’évaluer la spécificité de substrat de cette enzyme. La stratégie de synthèse utilisée est basée sur une technique efficace d’obtention d’un intermédiaire de base (I) par une hydrolyse de sulfate de chondroïtine polymérique 8. Le composé peut alors être transformé en un bloc dissacharique clé (II) permettant l’élongation contrôlée des chaînes. Ainsi des oligosaccharides de tailles variées (motifs pairs ou impairs) ont été synthétisés (III). OH

HO

COOH HO HO

O

COOMe

O O

OH

HO

NH3+,Cl

(I)

O

LevO BzO

OBz

BzO

COOMe

O

Lev

O

O

-

O

TCANH O

(II)

O O

BzO

BzO

BzO

CCl3

OBz

BzO

(III)

O TCANH

n

N

Z

H

NH

O

AcNH HO HO

COONa O

O

O OH

m = 0 ou 1

HN

OH O

O

HO

m

HO

HO

O

AcNH

n

n = 1, 2, 3, 4

N

N

NH H

H

H

O

S O

H

(IV)

Après déprotection totale, ces différentes molécules ont été biotinylées (afin de faciliter la détection de l’activité enzymatique) pour mener aux entités (IV), substrats potentiels de la chondroïtine synthase. *Correspondance : [email protected]

DIAGNOSTIC DE LA THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE PAR DE NOUVEAUX BIOCAPTEURS 8

Lopin C.; Jacquinet J.-C. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2574-2578

CO 13

ELECTROCHIMIQUES S.Chebil(1)*, H. Sauriat-Dorizon(1), H. Korri-Youssoufi(1), I. Hafaiedh(2), N. Jaffrezic-Renault (2). (1) Equipe de Chimie Bioorganique et Bioinorganique, ICMMO, UMR-CNRS 8182, Université Paris-Sud, Bât 420, 91405 Orsay France (2) Laboratoire des Sciences Analytiques, UMR CNRS 5180, Université Claude Bernard-Lyon1 Bat. Raulin, 69622 Villeurbanne Cedex, France La thrombose veineuse profonde, connue sous le nom de phlébite, correspond à la formation d’un caillot sanguin dans une veine. C’est une pathologie fréquente en Europe et touche environ 600.000 patients chaque année en France. Le risque principal est la migration du thrombus vers l’arbre artériel pulmonaire conduisant à l’embolie pulmonaire et dans certains au décès du patient. Cette maladie, appelée aussi « maladie silencieuse » est très difficile à diagnostiquer et les techniques développées sont lourdes à mettre en place et coûteuses. Il existe néanmoins un examen de diagnostic reposant sur le dosage d’une glycoprotéine nommée D-Dimère étant un produit de dégradation spécifique de la fibrine et qui traduit un état d’hypercoagulabilité et de fibrinolyse exagérée, secondaire à la formation d’un thrombus. Cependant, ce diagnostic reste mal exploité et les valeurs normales varient en fonction des réactifs de laboratoires. Les travaux de recherche, développées durant ma thèse, consistent à élaborer un nouvel outil de diagnostic de la thrombose veineuse basé sur le dosage du D-Dimère présent chez le patient. La mesure sera réalisée en temps réel à partir du sang du patient et la détection sera suivie par la méthode électrochimique qui donne des sensibilités de détection très élevées. Ce travail est financé par un programme Européen STREP [1]. La stratégie que nous avons suivie au cours de ce travail de thèse consiste à élaborer un biocapteur à base de polypyrrole fonctionnalisé avec un complexe inorganique tel que le NTA/Cu2+ sur lequel un fragment d’anticorps ScFv anti D-Dimère, couplé à une protéine humaine et marqué par un Tag-Hystidine, est immobilisé sur le complexe NTA/Cu2+ (NTA= Nα, Nα bis (carboxymethyl)-L-Lysine Hydrate). La construction du biocapteur est suivie par différentes méthodes d’analyse dont l’électrochimie, la résonance des plasmons de surface (SPR) et l’AFM. La détection de l’antigène correspondant est réalisée par voie électrochimique en suivant le signal d’impédance électrochimique. Des sensibilités de détection de l’ordre de 100 pg/mL ont été obtenues dans le plasma avec une variation dynamique allant de 100 pg/mL à 4.5 µg/mL. Des mesures dans le sang du patient ont été également effectuées et se corrèlent avec celles obtenues par d’autres méthodes d’analyse.

www.diagnosingdvt.com

Nouvelles préparations de β-aminoalcools énantioenrichis et

CO 14

de 1,2-diamines. Myriam MARTIN(1)*, Sophie BEZZENINE (1), Jacqueline COLLIN (1). (1) Laboratoire de Catalyse Moléculaire, ICMMO, Université Paris-Sud, Bâtiment 420, 91405 Orsay, France. Un grand nombre de produits aux propriétés biologiques intéressantes possède un motif 1,2 diamine ou un motif β-aminoalcool. Ces composés peuvent être obtenus directement par réaction d’aminolyse d’aziridines ou d’époxydes mais ces réactions nécessitent généralement des conditions assez dures. Afin de pallier à ce problème, nous avons réalisé ces transformations en utilisant un catalyseur de type acide de Lewis : le diiodure de samarium.1 X

NR

ArNH2

10% SmI2, CH2Cl2, THF tamis 4 A

NHR

X NHAr

X = CH2-CH2, CH2, CH=CH. R = -Boc, -Bn, -Ts, -Ph. Z

O

ArNH2

10% SmI2, CH2Cl2 tamis 4 A

OH Z NHAr

Z = CH2, CH2-CH2, CH=CH O, NBoc, NCbz.

Une nouvelle famille de complexes de lanthanides chiraux a été développée au laboratoire, les iodobinaphtolates de lanthanides. Ce sont des catalyseurs énantiosélectifs pour un grand nombre de réactions qui peuvent également être utilisés pour l’obtention de diamines et d’aminoalcools énantioenrichis. De nouveaux β-aminoalcools ont ainsi pu être obtenus avec des inductions asymétriques intéressantes.2

Cat* = O SmI O (THF)

Références Bibliographiques : Van de Weghe, P. ; Collin, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1649-1652. Carrée, F. ; Gil, R. ; Collin, J. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7749-7752. 2

Carrée, F. ; Gil, R. ; Collin, J. Org. Lett. 2005, 7, 1023-1026. Martin, M. ; BezzenineLafollée, S. ; Gil, R. ; Collin, J. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 2598-2605. *Correspondance : [email protected]

Complexes Pd/aminoalcools à visée anti-cancéreuse Fabien Accadbled(1)*, Catherine Hammaecher(1), Bernard Tinant(2), Danièle Carrez(3), Alain Croisy(3), Sandrine Bouquillon(1).

CO 15

(1) ICMR UMR 6229, Université de Reims Champagne-Ardenne (2) Unité CSTR, 1 Place Louis Pasteur, 1348 Louvain-la-Neuve, Belgique (3) Unité INSERM 759, Bât. 112, Centre Universitaire, 91405 ORSAY Il a été montré au laboratoire que des aminoalcools chiraux pouvaient être employés en tant qu’inducteur chiral dans des processus d’hydrogénation énantiosélective palladocatalysée d’énones prochirales.[1] Nous avons également montré que l'hydrogénation-1,4 de l'énone de départ conduisait à une espèce énolique qui se tautomérisait de façon asymétrique en présence de l'aminoalcool chiral.[2] Dans le cadre de l’élucidation de ce mécanisme, des complexes Pd/(-)-éphédrine et Pd/(+)-cinchonine ont été préparés et caractérisés (Schéma 1). [3] Ces complexes ont ensuite fait l’objet de tests en tant qu’agents anti-prolifératifs de cellules cancéreuses de type L1210 et HT29 (collaboration Institut Curie Orsay). H3C

OH Cl NH H3C Pd CH3 Cl NH HO Ph

CH3

H3 C H

Ph Ph

O

N

N

Pd H3C

N

O

H CH3

N

OH

CH3

N AcO

N

OAc Pd

N

O OH

N Pd

N

O

N

Ph

L1210 IC50 (µM)

47

34

3

6

HT29 IC50 (µM)

100

29

17

9

Schéma 1 Depuis, d’autres ligands de type aminoalcools (L-isoleucinol, L-valinol, prolinol, …) ont été utilisés. La synthèse des complexes palladiés correspondants sera décrite et leurs propriétés biologiques seront également discutées. L’extension vers la chimie du platine sera également évoquée.

[1] C. Thorey, F. Hénin, J. Muzart Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 975 et références citées. [2] C. Thorey, S. Bouquillon, A. Hélimi, F. Hénin, J. Muzart Eur. J. Org. Chem. 2002, 2151. [3] a) S. Bouquillon, A. du Moulinet d'Hardemare, M. T. Averbuch-Pouchot, F. Hénin, J. Muzart, A. Durif Acta. Cryst. 1999, C55, 2028. b) S. Bouquillon, S. Humbel, U. Létinois-Halbes, F. Hénin, J. Muzart J. Organomet. Chem. 2003, 687, 377.

[email protected]

Synthèse de molécules chirales par catalyse asymétrique à

CO 16

l’aide de complexes chiraux du rhodium. Thomas Gendrineau, Jean-Pierre Genêt, Sylvain Darses*. Laboratoire de Synthèse Sélective Organique & Produits Naturels UMR 7573 –ENSCP 9 & 11 rue Pierre & Marie Curie 75231 Paris Cedex 05

La conception et la préparation de molécules optiquement pures représentent un défi toujours d’actualité, notamment en chimie pharmaceutique où la configuration d’un centre stéréogène peut définir des propriétés d’une molécule. Depuis plusieurs années, la catalyse asymétrique est apparue comme un outil efficace pour induire de bonnes énantiosélectivités. À ce titre, la conception et la préparation de nouveaux ligands chiraux restent un challenge permanent afin d’obtenir des molécules énantiopures. 9 Parmi les réactions de formation de liaisons carbone-carbone, les additions-1,4 asymétriques de dérivés du bore sur des substrats α,β-insaturés, catalysées par les complexes chiraux du rhodium, constituent des méthodes de choix pour la création de centres stéréogènes.10 Plus récemment, une nouvelle classe de ligands chiraux est apparue dans la littérature : les diènes chiraux disubstitués L1, qui, complexés au rhodium, se sont révélés être d’excellents ligands, souvent plus performants que les diphosphines chirales initialement utilisées dans les réactions d’addition-1,4 asymétriques.11 O M e

O Z

O +

R -[B ]

[R h ] c a t. ,

*

Z

n

∗

R

R

R

L1

[B ] = B (O H )2 , B F 3 K

L2

Au laboratoire, un diène chiral monosubstitué L2, accessible en 4 étapes à partir d’un produit naturel, a montré d’excellentes sélectivités dans les additions-1,4 de dérivés du bore catalysées par le rhodium.12 La voie de synthèse de ce ligand ainsi que de nombreux exemples, montrant la complémentarité et souvent la supériorité de ce ligand, seront présentés.

9

Ojima, I. Catalytic Asymmetric Synthesis II; Wiley-VCH: New York 2000. Yamasaki, K., Hayashi, T. Chem. Rev. 2003, 103, 2829. 11 Ueyama, K., Hayashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11508. 12 Gendrineau, T., Chuzel, O., Eijsberg, H., Genêt, J.-P., Darses, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 7669. 10

POSTERS

Nouveaux composés antiparasitaires isolés de Markhamia lutea,

P 01

une plante consommée par les chimpanzés et utilisée en médecine traditionnelle en Ouganda. Damien LACROIX (1)*, S. PRADO (1), S. KRIEF (2), B. BODO (1). (1) Muséum National d’Histoire Naturelle. Unité de Chimie et Biochimie des Substances Naturelles. UMR 5154 CNRS-MNHN, 63 rue Buffon 75005 Paris, France. (2) Muséum National d’Histoire Naturelle. Eco-anthropologie et Ethnobiologie. UMR 5145 CNRS-MNHN, 43 rue Buffon 75005 Paris, France. La zoopharmacognosie, qui se définie comme l’utilisation de plantes médicinales par les animaux, constitue un moyen pertinent de sélectionner des plantes potentiellement riches en composés originaux et biologiquement actifs. En effet, des observations menées en Ouganda depuis plusieurs années ont permis de montrer que les chimpanzés du Parc National de Kibale consomment des plantes à activités pharmacologiques, en particulier antiparasitaire.1, 2 Une étude ethnobotanique menée conjointement dans la région a montré que 75% de ces plantes font également partie de la pharmacopée traditionnelle locale. Ainsi, les feuilles de Markhamia lutea (Bignoniaceae), appelé localement « musambia », sont consommées par les chimpanzés, mais aussi utilisées par les populations locales pour le traitement du paludisme. Dans ce cadre, nous avons étudié les constituants de l’extrait acétate d’éthyle des feuilles de M. lutea qui inhibe in vitro la croissance de la souche FcB1 de Plasmodium falciparum (CI50=10 µg/ml), tout en possédant une faible activité cytotoxique (25% inhibition cellules KB à 1 µg/ml). Son étude phytochimique nous a conduit à isoler 5 nouvelles molécules de la famille des cycloartanes (3 génines et 2 glycosides) dont le composé majoritaire est la musambine A. Ces composés sont actifs in vitro contre Leishmania donovani et contre Trypanosoma cruzi.

OH

HO COOH

OOH

Musambine A

Références Bibliographiques: 1 Novel antimalarial compounds isolated in a survey of self–medicative behaviour of wild chimpanzees in Uganda. Krief et al. 2004 Antimicrob. Agents Chemother. 48(8):3196-9. 2 Antitumoral and antimicrobial activities of bitter sesquiterpene lactones of Vernonia amygdalina, a possible medicinal plant used by wild chimpanzees. Koshimizu K. et coll. 1993 Biosci. Biotechnol. Biochem. 57(5):833-4 Correspondance : [email protected]

New T3 analogues as potential anti-malarial agents. Sergio Caldarelli (1)*, Sharon Wein (2), Michèle Callas (1), Christian Périgaud (1), Henri Vial (2) and Suzanne Peyrottes (1)

P 02

(1) UMR 5247-CNRS-UM 1 & 2, IBMM, Université Montpellier 2, cc1705, place E. Bataillon, 34095 Montpellier. (2) UMR 5235-CNRS-UM 2, Université Montpellier 2, cc107, place E. Bataillon, 34095 Montpellier.

Today, malaria is found throughout the tropical and sub-tropical regions of the world and causes more than 500 million acute illnesses and at least 2.5 million deaths annually. Approximately 40% of the world’s population is at risk of malaria, mostly those living in the poorest countries.1 Malaria is caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium. The lack of vaccine against malaria and the absence of a widely accessible vector control strategy mean that therapeutic approaches of the treatment remain the most efficient key control measure for malaria. However it’s now well known that parasite resistance of P. falciparum, the most severe form of malaria, is responsible for a recent increase in malaria-related mortality. Consequently, the discovery of new treatments based on innovative mechanisms of action is really needed.2 During the last 15 years, Vial and co-workers3 developed a new approach that targets the phosphatidylcholine (PC) biosynthesis within the parasite and blocks its proliferation in the low nanomolar range. A third generation of compounds (bisthiazolium salts) was identified as very promising derivatives, namely T3 and T4 (Figure). However, the bioavailability remains too weak to envisage an oral administration, and it may be related to their unsuitable physicochemical properties, such as flexibility and molecular weight (MW>500). S

+ N

(CH2)12

RO

+ N

S OR

R=H T3 R = CH3 T4

Figure. T3 and T4, lead compounds of the third generation. Herein, we will report the design, the synthesis and the anti malarial activities of new series of bis-thiazolium compounds whose alkyl chain has been modified by the introduction of aromatic group and heteroatoms in order to optimize their physicochemical properties. Correspondance : [email protected] Références Bibliographiques: (1) 1) Snow, R. W.; et al. Nature 2005, 434, 214. (2) 2) Biagini, G., A.; et al. Antimicrobial Agents and Chem. 2003, 47, 2584; Fidock, D. A.; et al. Nat Rev Drug Discov 2004, 3, 509. (3) 3) Calas, M.; et al. J. Med. Chem. 1997, 40, 3557; Ancelin, M. L.; et al. Blood 1998, 91, 1426 ; Calas, M.; et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 505

SYNTHESIS OF NEW POTENTIAL ANTIPLASMODIAL CANDIDATES E.Parker(1), N. Kherbek(2), T. Godet(1), A. H. Beavogui(2), F. D. Monbrison(2), S. Picot(2) and P. Belmont*(1). (1) Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (ICBMS), Equipe LSMO, UMR 5246 CNRS-UCBL-INSA-CPE, Bâtiment Curien, 43 bd du 11 Novembre 1918, 69622 Villeurbanne Cedex, France.

P 03

* [email protected] (2) EA 4170, Parasitology and Tropical Medecine, Faculty of Medecine, University of Claude Bernard Lyon 1, 8 avenue Rockefeller, 69373 Lyon cedex 08, France. Malaria remains the first world-wide parasitic disease with an estimated 1.5 to 2.7 million deaths per year. Most of them occurred especially among children under five years old of tropical and subtropical regions. The most widespread and dangerous parasite responsible for the infection, Plasmodium falciparum, has demonstrated a severe resistance to antimalarial drugs currently used.1,2 Thus, the discovery of new and effective anti-plasmodial drugs is needed. Inspired by the structure feature of well known chloroquine (CQ) and it new development ferroquine ® (FQ),1 we designed new structures based on a recent silvercatalyzed reaction developed in our laboratory. N

HN

HN

N Fe

Cl

N

Cl

N

Chloroquine (CQ)

Ferroquine ® (FQ)

Indeed, we recently published a new reaction leading for instance to pyranoquinoline or furoquinoline derivatives,3 thanks to the addition of amino-alcohols onto quinoline substrates. The final derivatives possess some of the required pattern for antimalarial activity and they were tested in the team of Pr. Picot. Preliminary results will be presented along with some structure-activity discussion.4 O HO R1 N

N n

silver catalyst R2

O

n

O

R1

N

N

O

N Pyranoquinolines

+ R2

n

O

R1 N Furoquinolines

R2

References bibliographiques 1. D. Dive and C. Biot, ChemMedChem. 2008, 3, 383. 2. C. Biot, Curr. Med. Chem. – Anti-Infective Agents 2004, 3, 135. 3. T. Godet, C. Vaxelaire, C. Michel, A. Millet, P. Belmont, Chem. Eur. J. 2007, 13, 5632. A publication is in preparation

Activité antiplasmodiale in vitro d’extraits de Vitex madiensis Oliv. Joseph Privat ONDO(1)*, Elisabeth SEGUIN (1), J.B BONGUI(2), Jacques LEBIBI (2).

P 04

(1) Université de Rouen, UMR CNRS 6014, UFR de Médecine et de Pharmacie, laboratoire de pharmacognosie, 22 Bd Gambetta, 76183 Rouen Cedex, France. (2) Unité de recherche en Chimie (URCHI) à l’Université des Sciences et Techniques de Masuku, Franceville/Gabon. Vitex madiensis Oliv. plante de la famille des Lamiaceae est connu pour son utilisation en médecine traditionnelle pour traiter diverses maladies, notamment le paludisme. Des études phytochimique antérieurs ont montrées la présence de deux phytoecdystéroids majoritaires : 20-Hydroxyecdysone et Ajugasterone C. Les extraits de différents solvants sont préparés à partir des feuilles, des écorces de tronc et de racines pour être testés quant à leur activité sur des isolats clinique de Plasmodium falciparum et sur une souche de laboratoire de Plasmodium falciparum chloroquino-résistante (souche FcB). Les extraits apolaires des écorces montrent une bonne activité antiplasmodiale aussi bien sur la souche FcB (IC50 entre 2 et 40 µg/ml) que sur les isolats clinique (IC50 entre 0,75 et 15 µg/ ml). Tout les extraits issues des feuilles montrent une activité antiplasmodiale intéressante malgré l’absence d’activité de l’extrait au butanol sur la souche FcB ;on a des IC50 entre 0,1 et 3,6 µg/ml (isolats cliniques) et 3,1 à 4 µg/ml (souche FcB) . Les composés majoritaires de la plante n’ont pas montrés d’activité. H3C

OH

OH

H3C

CH3 CH3 HO

CH3

H3C

HO

CH3

CH3

H3C

OH HO

OH

CH3

HO

OH

OH

OH HO

O

20-Hydroxyecdysone

O

Ajugasterone C

*Correspondance : [email protected]

Références Bibliographiques : [1] S. I. Hay, C. A Guerra et al. The global distribution and population at risk of malaria: past, present and future. Lancet Infectious Diseases. 2004; Vol: 4; 327-336 [2] Bjorkman A., Phillips-Howard P. A. 1990. Trans R Soc Trop Med Hyg 84: 177:80 [3] Phillipson, J.D et Wright, C.W., 1991: J. Ethnopharmacology 32, 155-165. [4] Isao Kubo, Akiko Matsumoto and J.F Ayafor. Agricultural Biology and Chemistry, 48 (6), 1683-1684, 1984 [5] Yoshinori S, Shun-Suke et al, Phytochemistry, Vol 32,No 6, pp. 1527-1530, 1993. [6] Tereza C. Dos Santos, Franco Delle M., Suzana G. L., Fitoterapia 72(2001) 215-220

Inhibiteurs d’enzymes de la glycolyse à activité potentielle antiparasitaire

P05

Charles Gabin MABIALA-B.(1)*, Michel THERISOD(1) ECBB, ICMMO, Université Paris-Sud XI, UMR 8182, 91405 Orsay, France

L’objet de ce travail est le développement et la synthèse de nouveaux inhibiteurs des enzymes de la glycolyse enolase et aldolase[1] parasitaires de (Trypanosome et de Leishmania) qui n’inhibent pas les enzymes humaines. Ainsi, Dans le cadre de ce sujet, deux types d’inhibiteurs associés à ces deux enzymes sont parallèlement testés.  Inhibiteurs de Fructose-1,6-bisphosphate aldolase (Fba): La conception de ces produits s’appuie sur les données structurales[2] obtenues sur les enzymes humaines, de Trypanosome et de Leishmania. En premier lieu nous avons synthétisé et testé le mannitol bisphosphate et le glucitol bisphosphate séparément[3]. Le MDP est meilleur inhibiteur sur l’aldolase de mammifère. Cette structure est ainsi la base des dérivés alkylés de type 1 et 2 en cours de test sur les Fbas de mammifère et parasitaire. Nous pourrons ainsi valider le concept d’une possible sélectivité. OPO3--

OPO3--

HO

O HO

OH

HO

HO

OH OH --

OPO3 Fructose1,6-bisphosphate (Substrat)

OPO3--

OPO3-HO

HO

HO

HO

OH

OH

OH

OH

OH

O

OPO3--

OPO3-Gluciol1,6-bisphosphate

Mannitol1,6-bisphosphate

OPO3--

OH R

R

OH

OPO3-OPO3-2 1 Dérivés du Mannitol bisphosphate

 Inhibiteurs d’Enolase : Deux composés (PAA et PAH) ont été synthétisés, caractérisés et testés (IC50 et constante d’inhibition (Ki)) sur les enolases de levure. Ils seront testés sur l’énolase de trypanosome. O

NH2 P

O

CHA+

O

CHA+

Des dérivés de

O

CHA+ O

O

O

P N

PAA

OH

ces

NH2 N H

CHA+ O

produits

sont

OPO32-

PAH

synthétisés

O

OH

2PGA (Substrat)

pour en

augmenter la sélectivité [1] A. Ginsburg and A. H. Mehler, Biochemistry 1966, 5, 2623-2634. [2] M. St-Jean, J. Lafrance-Vanasse, B. Liotard and J. Sygusch, J. Biol. Chem. 2005, 280, 27262-27270. [3] C.-G. Mabiala-Bassiloua, M. Zwolinska, H. Therisod, J. Sygusch and M. Therisod, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1735-1737.

*Correspondance :[email protected]; [email protected]

Synthèse et Activité Anti-malaria de Nouveaux Dérivés d’Acridine : Relation Structure-Activité

P 06

Xiao-Min YU, Florence RAMIANDRASOA, Stéphanie PÈTHE, Jean-Pierre MAHY Laboratoire de Chimie Bioorganique et Bioinorganique (LCBB), UMR 8182, ICMMO, Université Paris Sud 91405 Orsay Résumé : La malaria, une maladie mortelle, est due à un parasite transmis par un moustique. Le médicament anti-malaria le plus connu est la chloroquine (CQ). Mais celle-ci est de moins moins en efficace à cause du développement de parasites résistants. Ces dernières années, certains dérivés d’acridine se sont révélés actifs sur les parasites résistants à la CQ, comme la quinacrine (QA). CQ

QA

N

HN

HN

N OCH3

Cl

N

Cl

N

L’objectif de notre travail est donc de synthétiser des nouveaux dérivés d’acridine proches de la CQ et QU, d’étudier leur activité, et d’essayer d’établir une relation entre la structure et l’activité de ces nouvelles molécules.

NH2

O

H N

H 3N NH O

N

N

H N

)

N

H2 N

H N

(

Synthèse : HN Pour synthétiser les nouveaux dérivés d’acridine, nous avons étudié : R1 -1 Influence de la substitution sur le noyau acridine : R1=OCH3, R2=Cl ou R1=R2=H. N -2 Influence de la longueurs du bras : n=1, 2, 3, 4. -3 Influence du groupe terminal : R=CH3, R=NH2, R=cyclique plus ou moins azoté :

n

R

R2

CH3 N S

Étude du mode d’action : Ces composés anti-malaria inhibent la croissance des parasites probablement par deux mécanismes et ces deux modes d’action sont actuellement étudiés au laboratoire. -1 Inhibition de la formation de la β-Hématine en formant un complexe π−π avec l’hématine. -2 Inhibition de l’activité de DNA topoisomérases par intercalation dans l’ADN. Références Bibliographiques : 1. Timothy J., Egan, Helder M., Marques. The role of haem in the activity of chloroquine and related antimalarial drugs. Coord. Chem. Rev. 1999, 2.

190-192, 493-517. Yashinobu Ishikava, Aya Yamashita, Tadayuki Uno. Efficient Photocleavage of DNA by Cationic Porphyrin-Acridine Hybrids with the Effective Length of Diamine Alkyl Linkage. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49 (3), 287-293.

3.

Lucie Guetzoyan, Florence Ramiandrasoa, Hélène Dorizon, Christine Desprez, Alexandre Bridoux, Christophe Rogier, Bruno Pradines, Martine Perrée-Fauvet. In vitro efficiency of new acridyl derivatives against Plasmodium falciparum. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3278-3289.

*Correspondance courriel : [email protected]

New Cholesterol-based amphiphilic nitrones as useful tools against retinitis pigmentosa. Fanny Choteau(1), Grégory Durand(1), Isabelle Ranchon-Cole(2), Bernard Pucci(1).

P 07

(1) Laboratoire de Chimie Bioorganique et des Systèmes Moléculaires Vectoriels, Faculté des Sciences, 33 Rue Louis Pasteur, 84000 Avignon. (2) Facultés de Médecine et Pharmacie, Laboratoire de Biophysique des Handicaps Sensoriels, 28 Place Henri Dunant, 63000 Clermont-Ferrand The generation of Reactive Oxygen Species (ROS) is associated with numerous and various pathological states such the retinitis pigmentosa disease. To inhibit the degenerative process involved in light damage and inherited retinal degeneration leading to a common final cell death, first we have tested a well-known free radical spin trap, α-phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN).1 According to the encouraging results so obtained,2 to improve the efficacy of PBN, we have synthesized a new series of amphiphilic PBN derivatives, LPBN-Chol and Chol-LPBN, in which the nitrone function is fitted into the core of the molecule. (Figure 1) The hydrophobic character of these new spin traps is increased through the grafting of a cholesterol moiety while the lactobionamide group provides certain water solubility. The amphiphilic property thus afforded to this nitrone should improve its bioavailability and its membrane crossing ability allowing a prolonged localization within the retina. The hydrophobic character (log k’w) of these compounds were specified by using a HPLC technique, thus the impact of cholesteryl moiety on the HLB of these molecules was compared with those of other hydrophobic groups previously used in the lab.3 Lastly, biological tests on albino rat retina demonstrated that these new amphiphilic nitrones protect from the damaging effects of constant light stress better than the PBN itself even at lower concentrations. PBN

H

LPBN-Chol

N O

OHOH O O HO OH

H OH OH O OH OH

N O

H N

O

Chol-LPBN

O

NH OHOH O O HO OH

OH OH O OH

N OH H

O N H

O N

O

H

Figure 1 : Amphiphilic PBN derivatives

(4) Ranchon I., Chen S., Alvarez K., Anderson R. E. Systemic administration of phenyl-N-tertButylnitrone protecs the retina from light damage. Investigate Ophthalmology & Visual Science. May 2001, Vol 42, No 6. (5) Floyd R. A., Hensley K., Forster M. J., Kelleher-Andersson J. A., Wood P. L. Mech. Aging Dev. 2002, 123, 1021. (6) Durand G., Poeggeler B., Böker J., Raynal S., Polidori A., Pappolla M. A., Hardeland R., Pucci B. Finetuning the amphiphilicity : a crucial parameter in the design of potent α-phenyl-N-tert-butylnitrone analogues. J. Med. Chem. 2007, 50, 3976-3979. *Correspondance : [email protected]

Desorption/ionization on self-assembled monolayer surfaces (DIAMS) : synthesis of new organic self-assembled monolayers (SAM) on gold surface A. R. S. Babu(1), G. Tsagué Ken(2), K. Elouarzaki(2), S. Derbré13(1), J.-J. Hélesbeux(1), M. Dias(2), D. Séraphin(1), P. Richomme(1) et E. Levillain(2)

P 08

(1) Université d’Angers, IFR QUASAV 149, EA 921 SONAS, UFR Sciences Pharmaceutiques et Ingénierie de la Santé, France. (2) Université d'Angers, CIMA CNRS, UFR Sciences, 2 Bd Lavoisier, France Rapid analysis of small molecular weight compounds is one of the most widespread applications of mass spectrometry. The high throughput analyses of low molecular weight molecules (< 1000 m/z) are relatively difficult to perform in MALDI mass spectrometry. Indeed the co-crystallization of the matrix and the analyte involves a preparation of the sample before application on the target plate to be irradiated. Moreover, the matrix ions interfere with the ions of the analyte in the low m/z range of the MALDI mass spectra. Our work aims at developing an original and alternative method to MALDI technique by substituting the matrix with organic self-assembled monolayers (SAM) on gold surface. This matrix-free laser desorption ionization method has been named desorption/ionization on self-assembled monolayer surfaces (DIAMS). After the first encouraging results obtained using alkanethiols covalently bonded to a redox chromophore (5,5’-disubstituted-2,2’-bithiophene),[1] we are interested in a “click” synthesis[2-5] of novel organic self-assembled monolayers (SAM) on gold surface. The synthesis of redox and fluorescent chromophores will be presented. HO N

O

S

S

N

N n

S

S

O S S N

N m

m

N

N

n

S

R2

N N

R1

N3

S

S

Au

Au

R2

S

N

Au

Cu(I) Click reaction

n

S

R1

N N

O N N N

O

CF3

m

N N N

O O

Au

Références : [1] [2] [3] [4] [5]

13

M. Bounichou et al. J. Mass Spectrom. 2008, 43, 1618-1626. J. E. Moses et al. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1249-1262. M. Kleinert et al. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2118-2132. J. P. Collman et al. Langmuir 2006, 22, 2457-2464. N. K. Devaraj et al. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8600-8601.

Correspondance : [email protected]

n

n

S

S Au

m

O O

Benzoylphloroglucinols polyisoprénylés isolés de Moronobea coccinea Aubl. (CLUSIACEAE): activité antipaludique et méthode de détection par LC/MS² Guillaume MARTI* (1), Marc LITAUDON (1), Christian MORETTI (2), Sophie SUSPLUGAS (3), Odile THOISON (1), Philippe GRELLIER(3), Françoise GUERITTE (1), Thierry SEVENET (1)

P 09

(1) Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS, 91198 Gifsur-Yvette. (2) Unité N° 84 de l'IRD : Biodival , IRD, Technoparc; 5, rue du Carbone 45072 ORLEANS Cedex (3) Museum National d’Histoire Naturelle, 75231 Paris cedex 05

Le paludisme est une des premières causes de mortalité dans les pays du sud. Une collaboration CNRS-IRD-MNHN, a permis de réaliser un criblage biologique sur Plasmodium falciparum d’extraits végétaux provenant de Guyane française. Certains extraits de la famille des Clusiaceae ont montré une forte activité inhibitrice sur le parasite. L’étude de l’espèce Moronobea coccinea J.B.Aublet a conduit à la découverte de quatorze composés à squelette benzoylphloroglucinol (PPAPs) dont onze sont nouveaux. Les composés à cycle pyranique sont les plus actifs. Ces résultats ont conduit à la mise au point d’une méthode LC/MS² permettant: 1) La détection rapide des PPAPs au sein d'extraits végétaux de Clusiaceae. 2) L'identification structurale de certains des PPAPs présent dans ces extraits (position des chaines aliphatiques, cyclisation...). Cet outil a été utilisé avec succès sur un extrait brut d’écorce de racine d’une autre Clusiaceae: Symphonia sp. Vingt PPAPs ont ainsi été caractérisés et classés suivant les fragments observés. Parmi ceux-ci, quinze benzoylphloroglucinols dont onze nouveaux ont été isolés et identifiés.

Etude phytochimique et évaluation biologique préliminaires des tiges de Derris ferruginea Benth. Morel S. , Landreau A.*1, Litaudon M.2,Fournier S.3, Richomme P.1. 1

P 10

1

SONAS, IFR 149-UPRES-EA 921, UFR des Sciences Pharmaceutiques et d’Ingénierie de la Santé, 16 Bd Daviers, 49100 Université d'Angers, France. 2 ICSN, CNRS, Bât. 27, Avenue de la Terrasse, 91198 Gif-sur-Yvette Cedex, France. 3 PIAM, UFR Sciences, 2, Bd Lavoisier, 49045 Angers cedex 01

Les plantes du genre Derris appartiennent à la famille des Fabaceae, ordre des fabales, classe des dicotylédones [1]. Ce genre regroupe une quarantaine d’espèces tropicales et subtropicales provenant d'Afrique, d’Asie, d'Australie et des iles du pacifique. Traditionnellement les racines de Derris sont utilisées comme insecticides et ichtyotoxiques (poison de pêche) [2]. Le composé majoritairement responsable de ces activités est la roténone, appartenant au groupe des isoflavonoïdes. De nombreuses autres activités sont attribuées aux plantes du genre Derris, notamment cytotoxique, antibactérienne, antifongique, et antioxydante [3,4,5,6]. Derris ferruginea Benth. a été récoltée à Ha Tinh (Huong Son) au Viêt-nam et a été identifiée par le Dr Nguyen tien hiep du «Hanoï National Herbarium» à Hanoï. Très peu de données bibliographiques sont disponibles sur cette espèce [7]. 12g d’extrait cyclohexanique ont été obtenus à partir de 1200g de ses tiges, broyées, puis extraites par un Soxhlet (8 litres, 72 heures). Un fractionnement successif , d’une part sur colonne moyenne pression de silice-gel sephadex LH20-et de nouveau silice et d’autre part une purification par FCPC® (Fast Centrifugal Partition Chromatography, Kromaton, Angers, France) a été entrepris en parallèle. La séparation par FCPC® est plus efficace que le fractionnement sur silice : moins de consommation du solvant, avec une pureté supérieure et une diminution du temps de manipulation. Les données de RMN et de spectrométrie de masse ont défini la cajaflavanone parmi les composés isolés. Cette molécule déjà isolée de Cajanus cajan [8], ou pois d'Angol, plante issue de la même famille est ici pour la première fois obtenue des tiges de Derris ferruginea. Des investigations biologiques seront par la suite conduites pour cette molécule. [1]The Angiosperm Phylogeny Group, 2003. An update of the Angiosperm Phylogeny Group classification for the orders and families of flowering plants : APG II. Botanical Journal of the Linnean Society : 399-436. [2]Moretti C. et al. 1982. Plants poisonous for fish in french Guyana. Journal of Ethnopharmacology 6 (2), 139160. [3]Cheenpracha S. et al., 2007. Cytotoxic rotenoloids from the stems of Derris trifoliata. Canadian. Journal of Chemistry. 85 : 1019-1022. [4]Khan M.R. et al., 2006. Antimicrobial activity of the Derris elliptica, Derris indica and Derris trifoliata extractives. Fitoterapia 77 : 327-330. [5]Laupattarakasem P. et al., 2003. An evaluation of the activity related to inflammation of four plants used in Thailand to treat arthritis. Journal of Ethnopharmacology 85 : 207-215. [6]Wangensteen H. et al., 2006. Antioxydant and 15-lipoxygenase inhibitory activity of rotenoids, sioflavones and phenolic glycosides from Sarcolobus globosus. Fitoterapia, 77, 290-295. [7] Subba N. Y. et al., 1946. chemical examination of plant insecticides. Part I chemical components of Derris ferruginea. Proceedings of the Indian a Academy of science 24 (A), 344-348 . [8]Bhanumati S. et al., 1978. Cajaflavanone : A new flavanone from Cajanus cajan. Phytochemistry, vol 17, 11, 2045. Correspondance: [email protected], tel : 02.41.22.66.66, fax : 02.41.22.66.34

Purification par chromatographie de partage centrifuge et identification de métabolites secondaires de Senecio

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giganteus Desf. N. MEZACHE(1), S. DERBRÉ14 (2), S. AKKAL(1), H. LAOUER(3), D. SÉRAPHIN (2) et P. RICHOMME(2) (1) Université Mentouri, Constantine, laboratoire de Phytochimie et d’Analyses Physico-chimiques et Biologiques, département de Chimie, Faculté des Sciences, Algérie. (2) Université d’Angers, IFR 149, EA 921 SONAS, UFR Sciences Pharmaceutiques et Ingénierie de la Santé, France. (3) UFA – Sétif, laboratoire de Valorisation des Ressources Biologiques, département de Biologie, Faculté des Sciences, Algérie.

Parmi les plantes du genre Senecio (Astéracées),[1] S. giganteus Desf. n’a fait l’objet d’aucune étude phytochimique. L’identification des métabolites secondaires de cette plante indigène d’Afrique du Nord a donc été entreprise. Les fractions polaires aqueuses, nBuOH et AcOEt ont été obtenues par des extractions successives de l’extrait hydrométhanolique de capitules. Elles sont actuellement fractionnées et purifiées au laboratoire, notamment par chromatographie de partage centrifuge (CPC). La CPC est une technique de chromatographie de partage liquide-liquide, évitant toute adsorption irréversible de l’échantillon puisqu’aucun support solide n’est employé.[2] Cette méthode a été largement appliquée à la séparation préparative de produits naturels comme les alcaloïdes ou les flavonoïdes.[3, 4] Plusieurs molécules pures (acides phénols, flavonoïdes et dérivés quinoniques[5]) ont pu être isolées, en une seule étape, sans purification supplémentaire, à partir des fractions complexes de l’extrait butanolique et caractérisées principalement par spectroscopie RMN et de masse. Les conditions expérimentales d’isolement de ces métabolites secondaires par CPC (Kromaton Technologies, Angers, France) seront présentées. Références : [1] [2] [3] [4] [5]

F. Bohlmann et al. Phytochemistry 1986, 25, 1151-1159. A. Marston et al. J. Chrom. A 2006, 1112, 181-194. J. H. Cheong et al. J. Sep. Sci. 2007, 30, 2105-2108. C. Y. Kim et al. J. Sep. Sci. 2007, 30, 2693-2697. P. Torres et al. Fitoterapia 2000, 71, 91-93.

Régulation centrale de la pression artérielle : 14

Correspondance : [email protected]

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Développement d’inhibiteurs spécifiques d’aminopeptidase A et de dérivés nécessaires au développement clinique R. Patouret*, N. Inguimbert*, H. Dhotel*, A. Blommaert*, F. Balavoine**, C. Llorenz-Cortes***, B. P. Roques* * Unité INSERM U640. **Société Quantum Genomics. ***Unité INSERM U691

Plusieurs études ont démontré l’efficacité d’un inhibiteur de l’aminopeptidase A, le RB150. Cette prodrogue, administrée par voie orale, libère l’agent actif (EC33), capable de passer les barrières intestinale, hépatique et hémato-encéphalique. L’EC33 bloque la formation de l’angiotensine III et normalise la pression artérielle pendant plusieurs heures. Le lancement prochain en étude clinique nécessitera une quantité importante d’inhibiteur. C’est pourquoi l’optimisation de la synthèse est nécessaire afin de passer à l’échelle pilote et obtenir plusieurs kilogrammes de RB150. Par ailleurs, des dérivés marqués pour les analyses ADME et les métabolites sont nécessaires pour le lancement en phase clinique. De plus, de nouvelles structures « Back-up » sont à l’études.

Références Bibliographiques : Bodineau, Laurence; Frugiere, Alain; Marc, Yannick; Inguimbert, Nicolas; Fassot, Celine; Balavoine, Fabrice; Roques, Bernard; Llorens-Cortes, Catherine. Orally active aminopeptidase A inhibitors reduce blood pressure. Hypertension (2008), 51(5), 1318-1325. Inguimbert, N.; Coric, P.; Dhotel, H.; Bonnard, E.; Llorens-Cortes, C.; De Mota, N.; Fournie-Zaluski, M.-C.; Roques, B.-P. Synthesis and in vitro activities of new non-peptidic APA inhibitors. Journal of Peptide Research (2005), 65(2), 175-188. Inguimbert, Nicolas; Coric, Pascale; Dhotel, Helene; Llorens-Cortes, Catherine; Fournie-Zaluski, Marie-Claude; Roques, Bernard P. Synthesis and separation of tritiated inhibitors of aminopeptidase A and their prodrugs. Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (2004), 47(13), 997-1005.

Biological screening for identifying inhibitors of the Insulin Degrading Enzyme

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Florence Leroux(1)*, Valerie Landry(1), Marion Gauriot(1), Benoit Déprez(1), Rebecca Déprez(1) and Julie Charton(1) (1) INSERM U761 Biostructures and Drug Discovery, LILLE Faculté de Pharmacie, Université de Lille Nord de France, LILLE Institut Pasteur de Lille, LILLE

In our ongoing research program aiming at the discovery of potent inhibitors for medicinally relevant of zinc-metalloproteases, we are very interested in identifying modulators of Insulin Degrading Enzyme (IDE, insulysin). We describe here the biological screening of this enzyme and the identification of hits, inhibiting IDE with IC50 in the micromolar range.

Références Bibliographiques : • Tang W.-J. et al., Nature, 2006 , 443, 870 • Leissring M. A. et al., Nature, 2006 , 443, 761 • Charton J. et al., Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 63 • Déprez-Poulain R. et al., Tet. Let., 2007, 48, 8157 • Charton J. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 18, 4968 • Charton J. et al., Comb Chem High Throughput Screen., 2008, 11, 294 • Adessi C. et al., EP 1 674 580 A1, 28.06.2006 *Correspondance : [email protected]

Cytotoxicité métabolique de l’ecstasy

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Anne Felim(1), Anne Neudörffer (1), François P. Monnet (2), Manuel Blanco (3), Martine Largeron (1) (1) UMR 8638 CNRS (2)U 705 Inserm/UMR 7157 CNRS, Université Paris Descartes, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4 Avenue de l’Observatoire, 75270 Paris cedex 06

(3) Centro de Investigacion Principe Felipe, Valencia, Spain L’injection intracérébroventriculaire chez le rat de méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, ecstasy) ne reproduit pas les effets délétères observés à long terme après administration périphérique. Ainsi, des métabolites systémiques doivent jouer un rôle essentiel dans le développement de la cytotoxicité.1 Chez l’homme, le métabolite primaire est le dérivé 3,4-dihydroxyméthamphétamine (HHMA), lui-même facilement oxydable en orthoquinone. Celle-ci peut, soit participer à des cycles redox générateurs de radicaux semiquinones et de ROS (Reactive Oxygen Species), soit réagir avec des dérivés thiols endogènes pour donner des conjugués catéchol-thioéthers dont la toxicité n’est pas précisément établie. Un procédé électrochimique « one-pot » a été mis au point au laboratoire permettant la synthèse de divers métabolites catéchol-thioéthers.2,3 Deux essais in vitro ont été utilisés pour évaluer leur cytotoxicité spécifique. Le premier est un essai bactérien, qui montre que HHMA et certains conjugués catéchol-thioéthers induisent des phénomènes cytotoxiques en générant des ROS, grâce à des processus redox cycliques engageant les espèces o-quinoniques.2 Le second est un essai de viabilité cellulaire, réalisé sur des neurones pyramidaux hippocampiques de rat. Il confirme que ces métabolites présentent une forte cytotoxicité, se manifestant par une augmentation significative des indices de la nécrose et de l’apoptose.3 O

H N

O

CYP450

H N

HO

-2e,

H N

O O

HO

MDMA " ecstasy "

-2H+

HHMA

RSH

H N

HO HO

orthoquinone

SQ.+ ROS

SR

SR -2e,

-2H+

RSH

1: RSH = GSH 2: RSH = NAC 3: RSH = Cys

HO

H N

HO SR 4: RSH = GSH 5: RSH = NAC

Références Bibliographiques : 1. AR Green, AO Mechan, JM Elliot, E O’Shea, MI Collado, Pharmacol. Rev. 2003, 55, 463-508 2. A. Felim, A. Urios, A. Neudörffer, G. Herrera, M. Blanco, M. Largeron, Chem. Res. Toxicol. 2007, 20, 685. 3. A. Felim, A. Neudörffer, F.P. Monnet, M. Largeron, Int. J. Electrochem. Sci. 2008, 3, 266. Cette recherche a bénéficié de l’aide conjointe de la Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT) et de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) dans le cadre de l’appel à projets de recherche lancé par ces deux organismes en 2004. Anne Felim remercie la MILDT qui a financé ses travaux de thèse.

ABT-737 inhibiteur de BCL2 influence la maladie de souris modèle de la progression de myelodysplasie en leucémie

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aiguë myéloïde en ciblant le complexe de colocalisation pathologique des protéines RAS-GTP et hBCL2. S.Beurlet (1), N Omidvar (2), C Le Pogam (1), L Sarda Mantel (3), P Merlet (3), A Janin (4), ME Noguera (5), A Soulie (1), C Leboeuf (4), M Pla (1), C Chomienne (1), RA Padua (1) 1 Inserm U718, Institut Universitaire d’Hématologie, Hôpital Saint Louis, Paris, France, 2 University of Cardiff, School of Biosciences, Cardiff, United Kingdom, 3Inserm U773, Hôpital Bichat, Paris, France, 4Inserm U728, 5Département d’Hématologie, Hôpital Saint Louis, Paris, France,

Les syndromes myélodysplasiques sont un groupe de maladies hématologiques résultant d’une atteinte clonale de la cellule souche hématopoïétique. Ils évoluent fréquemment en leucémie aiguë myéloïde et constitue ainsi un bon modèle de leucémogénèse multi-étapes. Les mutations activatrices de RAS et la surexpression de BCL2 sont des indicateurs pronostiques de cette transformation. En utilisant ces transgènes : NRASD12 et BCL2, l’équipe a mis au point deux modèles de souris transgéniques pour lesquels le transgène hBCL2 est constitutivement ou conditionnellement exprimé. L’étude de ces modèles montre que lorsque hBCL2 s’exprime sous contrôle du promoteur viral MMTV-LTR dans un compartiment primitif, les souris développent une maladie hématologique qui ressemble au SMD associant dysplasie myéloïde, excès de blastes et augmentation de l’apoptose. Lorsque hBCL2 est exprimé sous le contrôle du promoteur MRP8, les souris développent une LAM associant infiltration médullaire massive et un profil anti-apoptotique. Dans ces deux modèles nous avons pu mettre en évidence une expansion du compartiment primitif LSK, une augmentation du nombre de colonies myéloïdes issus de la culture de progéniteurs et une colocalisation pathologique des protéines hBCL2 et RAS-GTP dans le compartiment primitif Sca-1+. L’étude de ce complexe de colocalisation pathologique par microscopie confocale a pu montrer qu’il se localise majoritairement à la membrane plasmique dans les cellules de la moelle des souris MDS alors qu’il se retrouve majoritairement à la mitochondrie dans celles des souris LAM. Lorsque hBCL2 n’est plus exprimé par administration de doxycycline chez les souris MDS, on observe une persistance de l’infiltration médullaire, hépatique et splénique. Nous avons pu montrer que cette persistance reposait sur la capacité de NRASD12 à recruter la protéine mBCL2 endogène montrant ainsi le rôle clé de ce complexe dans la maladie. ABT-737 une molécule à domaine BH3 mimétique est capable d’inhiber la protéine hBCL2 mais aussi mBCL2. Le traitement des souris in vivo permet de diminuer la formation du complexe et ainsi l’infiltration médullaire, hépatique et splénique par les blastes. Nous avons pu suivre l’augmentation de l’apoptose dans les organes infiltrés des souris LAM traitées grâce à l’imagerie in vivo SPECT qui utilise l’annexine V couplée au Tecnitium 99. Ce résultat a été confirmé par ceux de la technique TUNEL réalisée sur les coupes histologiques de foie des souris traitées. Les souris traitées par cet inhibiteur présentent par rapport aux souris non traitées, une réduction significative du compartiment primitif LSK ainsi qu’une normalisation du nombre de progéniteurs myéloïdes. Ces souris représentent le premier modèle de la progression des SMD en LAM dépendant de la formation d’un complexe protéique pathologique BCL2:RAS-GTP. La présence de ce complexe dans la moelle de patients atteints de syndromes myélodysplasiques progressant en LAM offre une cible particulièrement intéressante dans le cadre de nouvelles thérapies ciblées. Références :

Omidvar et al. Cancer Research 67:11657-67, 2007 ; Rassool et al. Cancer Research 67:8762-71, 2007 *Correspondance : [email protected]

FUNCTIONAL DISSOCIATION BETWEEN APELIN RECEPTOR SIGNALING AND ENDOCYTOSIS AND

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STRUCTURE-FUNCTION RELATIONSHIP OF THE APELIN RECEPTOR GERBIER Romain (1), ITURRIOZ Xavier, ALVEAR-PEREZ Rodrigo, BANEGAS-FONT Inmaculada, MAIGRET Bernard (2) and LLORENSCORTES Catherine.

(1) INSERM U691, Collège de France, Paris, France. (2) CNRS UMR 7503, LORIA, Nancy, France. Apelin was identified as the endogenous ligand of the human orphan APJ receptor. The predominant molecular forms of apelin naturally occuring in vivo, in brain and plasma, are apelin 17 (K17F) and the pyroglutamyl form of apelin 13 (pE13F). Apelin has been shown to be involved in the regulation of body fluid homeostasis and cardiovascular functions. We have shown that apelin receptor coupling to Gi and internalization are functionally dissociated. Indeed, the deletion of the C-terminal phenylalanine (Phe) of K17F led to the inability of the derived peptide K16P to trigger the internalization of the apelin receptor, without affecting the ability of this peptide to bind the receptor or to activate its coupling to Gi. Moreover, in contrast with K17F, K16P did not decrease blood pressure when injected in rats. This suggested that apelin receptor internalization is probably required for the initiation of a second wave of signal transduction G protein-independent responsible for the hypotensive effect of K17F. In order to specify the residues in the apelin receptor that interact with the C-terminal Phe of K17F, we built a three-dimensional (3D) model of the apelin receptor by homology, using as a template the experimentally validated 3D model of the CCK-type 1 receptor and we then docked pE13F in this model. The C-terminal Phe in pE13F is embeded in a receptor cavity constituted by aromatic side-chain residues (F255 and W259). Site-directed mutagenesis of these residues has been undertaken to assess whether this aromatic pocket plays a role in receptor internalization and data will be presented. This study will help for the design and the development of agonists or antagonists of the apelin receptor that may offer new potential therapeutic avenues for the treatment of water and/or hyponatremic disorders as well as heart failure.

*Correspondance : [email protected]

Classification par mode d’action des substances chimiques

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Sylvain Lozano*, Elodie Lescot-Fontaine, Marie-Pierre Halm, Alban Lepailleur, Ronan Bureau et Sylvain Rault. Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, Université de Caen BasseNormandie, U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel, 14032 Caen Cedex - France

Depuis l’adoption de la nouvelle législation européenne REACH1 (Registration, Evaluation and Authorization of Chemicals) concernant la production et l’import des substances chimiques, on s’attend à une utilisation plus importante des relations quantitatives structure-activité (QSARs) afin de réduire le nombre de test de toxicité sur les animaux. Au sein du département de modélisation du laboratoire, plusieurs modèles QSARs ont déjà été créés dans le domaine de l’écotoxicologie2,3. Dans l’étude suivante, nous nous intéresserons à la prédiction de la toxicité aigüe (notée LC50) au bout de 96h sur le poisson, modélisée par l’équation suivante : Log(LC50) = – 0.509 (±0.028) logP – 0.005 (±0.001) PM + 0.067 (±0.024) ELUMO – 1.977 (±0.093)

[Eq.1]

Le logP, PM (poids moléculaire) et ELUMO (niveau énergétique de l’orbitale moléculaire la plus basse vacante) sont appelés descripteurs et calculés à l’aide de différents logiciels tels que Pipeline Pilot4. L’équation 1 est utilisée pour calculer les valeurs de LC50 d’un échantillon de 566 substances extrait du site internet de l’EPA5 (US Environmental Protection Agency). Ces dernières ont été comparées avec les valeurs réelles fournies avec l’échantillon. La corrélation entre valeurs réelles et prédites est assez bonne d’un point de vue statistique (r²=0.65, s=0.81 et N=566). Cette corrélation peut être améliorée en classant au préalable les substances chimiques par mode d’action6 (MOA). La classification par MOA est effectuée à l’aide de deux outils informatiques : l’outil gratuit appelé Toxtree7, ou une classification à l’aide de méthodes bayésiennes4. Il apparaît alors une nette amélioration de la corrélation entre valeurs prédites et réelles avec des résultats statistiques très bons (r²=0.88, s=0.41 et N=127). Références Bibliographiques : 1 – REACH. http://ec.europa.eu/environment/chemicals/reach/reach_intro.htm. 2 – Faucon, J.C. et al., Chemosphere 2001, 44, 407-422. 2 – Faucon, J.C. et al., Chemosphere 1999, 38, 3261-3276. 4 – SciTegic Pipeline Pilot. www.scitegic.com, 2008. 5 – http://www.epa.gov/ncct/dsstox/sdf_epafhm.html. 6 – Russom C.L. et al., Environ. Toxicol. Chem. 1997, 16, 948-967 7 – Toxtree. http://ecb.jrc.ec.europa.eu/qsar/home.php?CONTENU=/qsar/qsartools/qsar_tools_toxtree.php. *Correspondance : [email protected]

Taking up the ADME challenge.

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Arnaud Bourin (1,2), Guillaume Laconde (1,2), Florence Leroux (1,3), Sylvain Delaroche (1,3), Irena Reboule (1,2), Benoît Deprez (1,2,3), Terence Beghyn (1,2)*. (1) INSERM, U761, Lille, F-59000 France . (2) Faculté de Pharmacie de Lille, Université de Lille 2, F-59000 France (3) Institut Pasteur de Lille, F-59019 Lille, France

We have discovered a series of compounds highly potent in vitro on an undisclosed target. However, our compounds are inactive on the mouse model. This is consistent with their observed low bio-availability, which could be the result of their low aqueous solubility and weak metabolic stability. We show in this paper our strategy to improve these properties and unexpected difficulties that we came across.

*Correspondance : [email protected]

Molecular Modelling of Inhibitor-Kinase Interactions. 'Icy', Highly Polarized Water Molecules Can Tip the Relative Energy Balances of Competing Inhibitors. BBBENOIT de COURCY, JEAN-PHILIP PIQUEMAL, CHRISTIANE GARBAY, NOHAD GRESH

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Laboratoire de Pharmacochimie Moléculaire et Cellulaire, U648 INSERM, UFR Biomédicale, Université Paris Descartes, 45, rue des Saints-Pères, 75006 Paris, France e-mail address : [email protected] Fax number : 00 33 1 42 86 40 82. Laboratoire de Chimie Théorique, UMR 7616 CNRS, Université Pierre-et-MarieCurie, case courrier 137, 4, place Jussieu, F75252 Paris

Background. Fak (Focal Adhesion Kinase) kinase is the target for the development of antitumor drugs. We perform molecular modelling computations in order to compare the relative energy balances for the binding to FAK kinase of two competing inhibitors in the pyrrolopyrimidine series, which were designed by the Novartis company (Hao et al., Bioorg. Med. Chem. Letts, 2006, 16, 2809). The first, denoted as 16i, has micromolar affinities while the second, 32, has nanomolar affinities. Methods. The protein-ligand interaction energies are computed by the SIBFA (Sum of Interactions Between Fragments Ab initio computed) procedure, an anisotropic, polarisable molecular mechanics procedure formulated an calibrated on the basis of ab initio Quantum Chemistry (Review paper: Gresh et al., J. Chem. Theory. Comput., 2007, 3, 960). Results. The energy balances encompassing the contribution of continuum solvation favour 16i, contrary to the experimental results. Including a limited number of five 'discrete', highly polarized, water molecules in the inhibitor-FAK recognition site results in an inversion of the energy balances, now in favour of 32. Conclusions. These findings imply that: 1) some structural, ‘discrete’ water molecules found in the recognition sites of protein can affect dramatically the comparative energy balances of structurally related, competing inhibitors. These water molecules undergo extremely large increases in their dipole moments amenable to quantum chemistry and polarisable molecular mechanics computations; 2) it is essential that the protein-inhibitor-water intermolecular interactions be computed with accurate potential energy functions, embodying the non-additive polarization contribution. Key-words: Fak kinase; energy balances; polarization contribution; discrete water molecules.

Conception, Structure and biological evaluation of novel cyclic peptides mimicking the vascular endothelial growth factor, VEGF. P.Coric(1), V.Goncalves(2), B.Gautier(2), C.Garbay(2), M.Vidal(2), N.Inguimbert(2) et S.Bouaziz(1). (1) Unité de Pharmacologie Chimique et Génétique, CNRS UMR8151 INSERM U640, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Université Paris Descartes, 4 avenue de l'observatoire, Paris, F-75270 cedex 06, France (2) Laboratoire de Pharmacochimie Moléculaire Cellulaire, INSERM U648

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Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur pro-angiogénique, induit l’angiogénèse tumorale impliquée dans les pathologies telles que le cancer. Celui-ci se lie à deux récepteurs à activité tyrosine kinase,VEGF-R1( Flt-1) et VEGF-R2 (KDR), exprimés à la surface des cellules endothéliales. Le VEGF et ses récepteurs sont des cibles potentielles pour le diagnostic et la thérapie anti-tumorale. A partir de données cristallographiques et d’études de mutagénèse dirigée, l’équipe du Pr Christiane Garbay dans l’unité U648 INSERM a développé de nouveaux peptides cycliques mimant simultanément deux fragments de VEGF, l’hélice α Ν terminale 16−27 (KFMDVYQRSYC) et la boucle 61-68(CNDEGLEC), essentiels à l’interaction avec le récepteur VEGF-R1 dont l’activité biologique a été testée. Les études structurales de deux peptides cycliques, l’un inactif (peptide 4 : c[homoPhehomoPhe-Asp-Glu-Gly-Leu-Glu-Glu]-NH2 ), l’autre actif (peptide 7 : c[Tyr-Tyr-Asp-GluGly-Leu-Glu-Glu]-NH2 ) ont été réalisées dans l’équipe du Dr Serge Bouaziz dans l’unité U640 INSERM par RMN 1H, à 600 MHz dans l’eau en présence de 10% de dimethylsulfoxyde (DMSO) à un pH de 4.2 et à 293K. Les spectres 2D COSY, TOCSY et NOESY ont été enregistrés et la reconstruction des peptides a été réalisée sous contraintes RMN grâce au logiciel XPLOR sur Silicon Graphics. La comparaison de leurs structures montre que le peptide 7 possédant deux tyrosines en position 1 et 2 à la place des deux homophénylalanines (peptide 4) est plus flexible lui permettant ainsi d’adopter une conformation proche de celle du fragment 61-68 et d’obtenir une meilleure activité biologique . De plus, un complexe formé entre le peptide 7 et le récepteur VEGF-R1 a été construit et minimisé .On observe alors que la tyrosine 2 du peptide 7 se rapproche de la tyrosine 21 de l’hélice16-27de VEGF pertubant ainsi également l’interaction de celle-ci avec le récepteur VEGF-R1.

Références Bibliographiques : Goncalves V, Gautier B, Coric P, Bouaziz S, Lenoir C, Garbay C, Vidal M, Inguimbert N. Rational design, structure, and biological evaluation of cyclic peptides mimicking the vascular endothelial growth factor. J Med Chem 2007; 50(21):5135-46

Structural investigations of three putative therapeutical

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targets against Human cytomegalovirus spreading. A.Couvreux(1)*, G.Champier (2), R.Marquant(1), S.Hantz(2), S.Alain(2), N.Morellet(1) and S.Bouaziz(1) (1) INSERM U640 -CNRS UMR 8151- UPCG Université Paris Descartes -UFR des sciences pharmaceutiques et Biologiques . (2)EA 3175,Labo. Bactériologie-Virologie-Hygiène- Centre National de Référence Cytomégalovirus, Université deLimoges, CHU Dupuytren

Le Cytomégalovirus Humain (CMVH) constitue le cinquième représentant des herpes virus humains. Il se déclare chez les personnes immunodéprimés et à ce titre touche en particulier les patients porteurs de VIH ou ayant subi une greffe d’organe. Les traitements actuellement disponibles contre l’infection à CMVH visent l’ADN polymérase virale, pUL54. L’émergence de souches résistantes chez les patients traités par ces antiviraux les rend inefficaces à long terme. D’autres cibles sont alors envisagées et notamment le complexe terminase de CMVH. Celui-ci joue un rôle prépondérant durant les phases de maturations et d’encapsidation de l’ADN viral en agissant de concert avec la protéine portail fixé sur la capside néoformée. Le complexe terminase est constitué de deux sous-unités, pUL89 (675 acides aminés) et pUL56 (850 acides aminés), toutes deux présentes sous formes de dimers. Par analogie avec divers bactériophages (T4, λ, φ29, SPP1, P22) faisant intervenir un complexe terminase, de nombreuses fonctions ont été attribués aux sous-unités des complexes terminases d’origines herpesvirales (reconnaissance et clivage de l’ADN, translocation des unités virales dans la procapside…). A ce jour, peu de données structurales sont disponibles concernant pUL56 et pUL89 de CMVH. En combinant outils bioinformatiques, spectroscopies UVvisible, Dichroisme Circulaire et Résonance Magnétique Nucléaire, nous avons mis en évidence la présence de deux motif présents sur la séquence de pUL56 pouvant potentiellement lier l’ADN et résolue la structure du fragment 580-600 de pUL89 montré comme interagissant avec son partenaire pUL89(1). (1):Thoma, C., E. Borst, et al. (2006). "Identification of the interaction domain of the small terminase subunit pUL89 with the large subunit pUL56 of human cytomegalovirus." Biochemistry 45(29): 8855-63. *Correspondance : [email protected]

Synthèse de photosensibilisateurs porphyriniques glycodendrimères conjugués optimisés. Application en Photothérapie Dynamique. S. Ballut (1)*, S . Achelle (1), B. Loock (1), Ph. Maillard (1).

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(1). UMR 176 CNRS/Institut Curie, Institut Curie, Bât 110, Univ. Paris-Sud, F-91405 Orsay, France (2). Institut Curie, Section de recherches, Centre Universitaire, Univ. Paris-Sud, F-91405 Orsay, France. *E-mail : [email protected]

La PDT1 (Photothérapie Dynamique) est une méthode de lutte contre le cancer. Cette technique utilise l’action conjuguée d’un photosensibilisateur (PS) non toxique à l’obscurité, sans danger, se concentrant dans les cellules tumorales, et d’une lumière de longueur d’onde appropriée. Ce PS va réagir en présence d'oxygène et de la lumière pour former des espèces réactives de l'oxygène (ROS) (oxygène singulet) et d'autres radicaux. Ces ROS, très instables donc très réactives, vont entraîner la nécrose des cellules les contenant. Un avantage de cette technique est sa sélectivité : - la lumière est appliquée par laser sur la zone tumorale et - les ROS ont une durée de vie très faible limitant leurs effets dans l'espace. Mais cette méthode présente un inconvénient : seuls les cancers accessibles à la lumière peuvent être traités, ou ceux accessibles par l'intermédiaire d'une fibre optique. Un bon PS doit absorber fortement la lumière visible, et le rouge en particulier afin que l'effet de la PDT soit le plus profond possible. On retrouve cette propriété chez les macrocycles tétrapyrroliques comme les porphyrines ou les chlorines, qui possèdent un système de 18 électrons π, d'où un caractère aromatique et une forte absorption de la lumière visible. Parmi les PS de type porphyrine, seuls le Photofrin® ou le Foscan® ont une AMM. Suites aux résultats obtenus par l’équipe de Mr Maillard, nous nous sommes orientés vers la synthèse de PS de type porphyrines glycodendrimères. Les études comparatives des précédents PS ont montré que le bras espaceur (linker) ainsi que la nature du sucre jouaient un rôle important sur la sélectivité et l’activité biologique. Cette structure « dendrimère » favorise un effet « cluster » qui pourrait augmenter la sélectivité d’un facteur 10000. Actuellement nous synthétisons des porphyrines glycodendrimères en jouant sur 3 facteurs : la nature du sucre, de l’acide amine, du linker et sa longueur. Ces molécules synthétisées seront testées in vitro et in vivo pour les plus actifs. O

R

H O O H

O NH

N

N H

HN

N

NH

n

O

HN

O

O

HN

O H

HO

O

HO O H

N H

O

O

O

HO

O H

n

HO O H O

O n

H O

n = 1, 2, 3

O H

R = H , C H -(C H 3)2, C H 2-P h

Exemple de photosensibilisateur porphyrinique glycidendrimère Le rétinoblastome2, tumeur cancéreuse de la rétine chez les jeunes enfants, est une maladie orpheline (1/15 à 20 000 naissances par an en France). Divers traitements existent mais aucun n'est entièrement satisfaisant : le plus courant, la thermochimiothérapie au carboplatine, entraîne des tumeurs secondaires chez la moitié des patients. C'est pour palier ce problème que des cliniciens de l'Institut Curie et des parents d'enfants atteints ont demandé de nouvelles recherches pour une thérapie qui ne les induirait pas : la PDT. 1

. Alain Croisy, Béatrice Lucas et Philippe Maillard, Actualités de Chimie Thérapeutique, 2005, 31e série, 183 2. http://www.retinostop.org/ >> « maladie » et « traitements »

Anticancer Iron Oxide Nanoparticles Farah Benyettou◊, Yoann Lalatonne† ◊, Odile Sainte-Catherine◊, Marc Lecouvey◊, Laurence Motte◊*

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◊ Laboratoire CSPBAT FRE 3043 CNRS, Université Paris 13, 74 Rue Marcel Cachin, 93017 Bobigny France † Service de Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne, Route de Stalingrad, 93009 Bobigny France * [email protected] Fax: (+) 01.48.38.76.25

The goal of this project is to elaborate new multifonctional magnetic nanovector to vectorize biological interest molecules for therapy and diagnostic applications. Indeed, iron oxide nanoparticules, thanks to their magnetic properties are used as contrast agent for MRI. Moreover, the specific surface coating by interest molecules permit to consider them as a drug delivery vehicle for therapeutic molecules. Last 30 years hydroxmethylenebisphosphonates (HMBP) have proven to be powerful adjuvants in the treatment of bone diseases such as osteoporosis and Paget's disease. There are 3 generations of HMBP used clinically which differed by the group R2 carried by the central carbon atom. Recent studies have shown that in addition to their anti-osteoclastic properties, HMBP present anti-tumour properties notably in the case of breast and prostate cancer. However, these properties can not be exploited due to their very high affinity to divalent cations and their preferentially accumulation in bone. To overcome this problem, one strategy is the vectorization trough Maghemite nanocrystal functionalization. We have chosen one of the most effective HMBPs clinically administered: Alendronate, a nitrogen-containing HMBP of the second generation, by exploiting the chelating properties of bisphosphonates. The anchoring to the nanoparticle’s surface allowed to increase their hydrophobicity and also to change the therapeutic target, increasing the HMBPs intestinal absorption instead of their accumulation in bone. Thus, we characterized the γFe2O3@Alendronate showing that the alendronate molecules are anchoring on the particle surface through phosphonates functions. We also showed that the nanocrystals are coated by appreciatively 500 Alendronate molecules on their surface. The feasibility to couple the hybrid nanomaterial to targeting molecules, have been demonstrated by using a fluorescent agent. The biological in-vitro tests performed on breast cancer cell line, MDA-MB 231, showed that free alendronate and γFe2O3@Alendronate have similar antiproliferative activity. In addition, we showed that the particles penetrate in cells by endocytosis uptake. Preliminary results of tests in vivo on nude mice show that γFe2O3@Alendronate has antiproliferative properties on breast cancer tumours. Indeed, in presence of magnetic field, we observed a significant slowdown of the tumours growth for γFe2O3@Alendronate treated mices whereas the free Alendronate molecules have no effect on the tumour growth. Today, we are performing histological studies in order to investigate the mechanism of action of γFe2O3@Alendronate on tumour growth and to confirm their specific targeting. Finaly, in this communication, we designed a new therapeutic nanoplatform which could be both imaged in situ with MRI (T2 contrast agent) and/or addressed by magnetic targeting (magnet) or specific molecules (peptides, antibodies …).

ETUDE THEORIQUE ET SYNTHESE DE NOUVEAUX ANTIOXYDANTS ORIGINAUX A. Ghinet (1)*, A. Farce (2), J.-P. Hénichart (3), B. Rigo (1), S. Oudir (1), P. Gautret (1) .

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(1)

Laboratoire de Pharmacochimie, Hautes Etudes d’Ingénieur, 13 rue de Toul, 59046 Lille Cedex, France (2) Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Laboratoire de Chimie Thérapeutique, Université de Lille 2, 3 rue du Professeur Laguesse, B.P. 83, 59006 Lille Cedex, France (3) Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol, Université de Lille 2, 3 rue du Professeur Laguesse, B.P. 83, 59006 Lille Cedex, France

Dans le cadre général des systèmes antioxydants, nous avons validé l’équation 1 de QSAR-2D reliant les éléments structuraux des composants à l’activité.1 La comparaison des structures de produits connus (flavonoїdes, hexahydropyridoindoles) permet de penser que des amides conjugués à des groupes aromatiques par l’intermédiaire de plusieurs doubles liaisons pourraient posséder de telles activités. L’inclusion de ces systèmes conjugués dans des squelettes polycycliques conduit aux lactames A et B. La modélisation de ces produits à l’aide de l’équation 1 confirme leur intérêt antioxydant potentiel. Equation 1 : pIC50 = 2.698 + 0.093χ2 – 0.183 ICR + 0.400 IC5 + 0.405 nCT – 0.675 nCO. pIC50 : log(1/IC50) ; χ2, IC5 : descripteurs topologiques ; O ICR : descripteur moléculaire ; O N N nCT : nombre atomes de carbones tertiaires ; nCO : nombre de fonctions cétones aliphatiques. Ar B

A

L’obtention des produits de structure A a déjà été décrite.2 Nous avons mis au point une méthode de synthèse originale du lactame B. O

O

N

N

O

O O

N

O O

N H

O

O +

Br B

Analyse rétrosynthétique du lactame B. Les propriétés antioxydantes des composés A et B sont actuellement en cours d’évaluation. Références bibliographiques : 1 Durand, A.-C.; Farce, A.; Carato, P.; Dilly, S. J. Enz. Inh. and Med. Chem. 2007, 22, 556-562. 2 Rigo, B.; Akué-Gédu, R. Targets in Het. Syst. 2007, 232-265. * Correspondance : [email protected]

Synthèse et étude structure-activité des premiers dérivés ferrocéniques de curcuminoïdes Anusch Arezki *, Emilie Brulé, Anne Vessières, Marie-Aude Plamont, Gérard Jaouen

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Laboratoire Charles Friedel (UMR7223) Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris * Correspondance : [email protected] Le cancer de la prostate est le cancer dont l’incidence a le plus augmenté ces 25 dernières années avec une augmentation annuelle moyenne de +8,5 % entre 2000 et 2005.1 Certaines polyphénols alimentaires présentent des propriétés thérapeutiques intéressantes, comme par example le curcumin, composé actif du curcuma longa, qui possède des propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et également antitumorales, notamment pour le cancer du colon2 et la prostate.3 Plusieurs groupes se sont donc intéressés aux dérivés du curcumin dont certains se sont révélés être plus efficaces que le curcumin avec des IC50 de l’ordre de 0.5-1 µM.4 Dans notre laboratoire, nous avons utilisé le curcumin et ses dérivés comme produit de départ pour conduire, par greffage de ligands ferrocéniques, à une nouvelle classe d’antiandrogènes bioorganométalliques. La synthèse de ces nouveaux complexes a été faite par substitution du carbone central de différents curcuminoïdes, ou bien par remplacement d’un des aromatiques. Ces nouvelles molécules ont été testés sur les cellules cancéreuses de la prostate hormonodépendantes (LNCaP) et –indépendantes (PC-3) et ont montré un effet antiprolifératif et cytotoxique prometteur sur ces deux types de cellules cancéreuses. OH MeO HO

O

OH OMe OH

O

MeO

OMe

R1

R1 R

2

R1: H, OH, OMe R2: H, OMe

R

O

2

Fe

Curcumin et exemples de dérivés ferrocéniques des curcuminoïdes Références Bibliographiques : 1. La Ligue contre le Cancer 2. Johnson, J. J.; Mukhtar, H., Cancer Lett. 2007, 255, 170-181. 3. Dorai, T. et al. Prostate 2001, 47, 293-303. 4. Lin, L. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3963-3972; J. Med. Chem. 2006, 14, 2527-2534.

Synthèse et Evaluation Biologique de Molécules Hybrides Phomopsine-Vinblastine

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Claire Rannoux (1)*, Fanny Roussi(1), Françoise Guéritte(1) (1) Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS, 91198 Gif-surYvette Cedex France

Les vinca-alcaloïdes, tels que la vinblastine sont utilisés depuis longtemps en chimiothérapie anticancéreuse. Ces composés antimitotiques interagissent avec la tubuline en inhibant sa polymérisation, induisant ainsi l’apoptose des cellules. Récemment le site d’interaction des vinca-alcaloïdes avec la tubuline a été déterminé.1 De même une structure rayon X de la phomopsine A (un cyclopeptide antimitotique) à l’intérieur du site actif de la tubuline a été publiée.2 Les sites d’interaction des deux molécules sont partiellement communs : le macrocycle de la phomopsine A et la partie Nord de la vinblastine se recouvrent complètement alors que la partie sud de la vinblastine et la chaîne latérale de la phomopsine A partent dans des directions opposées (figure 1). CO2 H

HO 2C

CO2H

phomopsine A

CO2H O

NH O

NH

Et

chaîne analogue à la phomopsine A

HN HN O H N

HN O

HN

O N

Domaine d’interaction commun

O

HO

OH Cl

R' N

N

2

n = 0, 3 n

3 N H MeO2C

N H MeO2C

Configuration S : à contrôler lors de la synthèse

N

OH

Et O

O

O

N HO

N

vinblastine

OCOCH3

HO O

N

CO2CH 3

figure 1 : superposition de la vinbastine et de la phomopsine A dans le site actif de la tubuline

O

N

OCOCH3 CO2 CH 3

partie sud de la vinblastine figure 2 : hybrides phomopsine-vinblastine

A la suite d’études de modélisation moléculaire, deux familles (n=0 et n=3) de molécules hybrides phomopsine-vinblastine ont été imaginées (figure 2). Ces composés devraient interagir avec les deux sites actifs de la tubuline (sites d’interaction des vinca alcaloïdes et de la phomopsine A) et posséder ainsi une activité biologique accrue. Les deux voies de synthèse qui ont été envisagées pour ces deux séries de composés reposent sur des insertions sélectives d’un nucléophile aromatique (vindoline ou autre) sur la face inférieure de la molécule. Ces deux stratégies seront présentées. 1) Gigant, B.; Wang, C.; Ravelli, R. B. G.; Roussi, F.; Steinmetz, M. O.; Curmi, P. A.; Sobel, A.; Knossow, M. Nature 2005, 435, 519 2) Cormier, A.; Marchand, M; Ravelli, R. B.G.; Knossow, M.; Gigant, B. EMBO Rep. 2008, 1101

Synthesis of an azido analogue of Thalidomide against Multiple Sclerosis developments Cindy Patinote(1)*, Christine Contino-Pépin(1), Valéry Guillou(1), Bernard Pucci(1).

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(1) Laboratoire de Chimie Bioorganique et des Systèmes Moléculaires Vectoriels, Faculté des Sciences, 33 Rue Louis Pasteur, 84000 Avignon. Angiogenesis is the development of new blood vessels from pre-existing ones. This process is tightly regulated and plays a critical role in physiological events like foetal development, tissue repair and female reproductive cycle but also in pathological processes such as tumour growth and metastasis. We have been working for few years on the synthesis of new prodrugs of thalidomide as useful tools for the prevention of tumours angiogenesis. Previously, the design of THAMderived co-telomers endowed with thalidomide moieties gave appreciable in vivo therapeutic potency in an angiogenesis assay (1). Aside from cancer field, we have focused our attention on the implication of angiogenesis in multiple sclerosis (MS), a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (2). Today many investigations seem to show the significant implication of angiogenesis in the disease progression (3). To verify this hypothesis, we have extended our researches on the design of new prodrugs of thalidomide which could interfere with the progression of MS (4). In this aim, we obtained very promising in vitro and in vivo results which validate the potentialities of a new thalidomide analogue called “APA-thalidomide” (“aminopropylamino-thalidomide”) for MS treatment (5). Today this compound is our starting material for the design and synthesis of new thalidomide macromolecular prodrugs. The work presented in this poster deals with the synthesis of an azido-analogue of APAthalidomide. This compound will be grafted onto a multivalent macromolecular carrier thanks to the click chemistry (6). The therapeutic effect of the final molecule will be assessed on an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model in the following months. Références Bibliographiques : (1) S. Périno, C. Contino-Pépin, R. Satchi-Fainaro et B. Pucci. Bioorg. Med. Chem. Letters, 14, 421-425 (2004) (2) S. Kirk, J.A. Frank, S. Karlik, Journal of the Neurological Sciences, 217, 125-130 (2004) (3) S. L. Kirk, S. J. Karlik, Journal of Autoimmunity, 21, 353-363 (2003) (4) S. K. Teo and al, Drug Discovery Today, 10, 107-114 (2005) (5) C. Contino-Pépin, A. Parat, S.Périno, C. Lenoir, M. Vidal, H. Galons, S. Karlik, B.Pucci, Bioorg. Med. Chem. Letters, doi: 10, 1016/j.bmcl.2008.11.118 (2008) (6) Y. M. Chabre, C. Contino-Pépin, V. Placide, T. C. Shiao, R. Roy, J. Org. Chem., 73 (14), 5602–5605, (2008)

*Correspondance : [email protected]

Conception of protein-protein interactions inhibitors :

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screening and libraries synthesis Hélène Host (1,3), Sandra Malaquin (1,2), Guillaume Laconde (1,2) *, Rebecca Deprez (1,2), Florence Leroux (1,3), Benoît Deprez (1,2,3). (1)INSERM, U761,Lille, F-59000 FRANCE. (2)Faculté de pharmacie de Lille, Université Lille 2, F-59000 FRANCE. (3)Institut Pasteur de Lille, F-59019 Lille, FRANCE.

Modulating protein-protein interactions involved in disease pathways is an attractive strategy for developing drugs, but remains a challenge to achieve. Several recent success stories, however, indicate that protein–protein interfaces might be more tractable than has been thought. These studies discovered small molecules that bind with drug-like potencies to ‘hotspots’ on the contact surfaces involved in protein–protein interactions. Some of these small molecules are now making their way through clinical trials, so this highhanging fruit might not be far out of reach. [1] p53 is a transcription factor that regulates the cell cycle in response to cellular stress. HDM2 binds to the tumor suppressor protein p53 and increases its degradation, thus blocking p53 activity. The overexpression of HDM2 in various tumours inhibits p53, therefore favouring uncontrolled cell proliferation. Within the last few years there have been several reports of small molecule HDM2 inhibitors and three recent reports describe more potent molecules. [2] N

Br

OH O

N

N

N

O

O

N

N

O

N

NH N

O Br

Cl

Cl

N

O

Cl

I

N H

O

Cl

Nutlin-3, benzodiazepinedione and spiro-oxindole: 3 examples of active molecules Our strategy to find small molecules that bind to HDM2 and inhibit the interaction between p53 and HDM2 consist in the screening of privileged structures libraries. These structures will be synthesized from two reactions: Ugi and Meyers reactions. A screening of 8800 compounds has already been made on p53/HDM2. Two hits have been identified. Références Bibliographiques : [1]Wells J.A.& McClendon C.L.; Nature, 2007 Dec, 450, 1001-1009 [2] Vazquez A. et al.;Nature Reviews Drug Discovery, 2008 Dec, 7, 979-987 *Correspondance : [email protected]

Blocage du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral par des inhibiteurs de l’aminopeptidase A (APA): Une nouvelle stratégie pour lutter contre l’hypertension artérielle (HTA).

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Yannick Marc, Laurence Bodineau1,2,3, Alain Frugière1,2,3, Nicolas Inguimbert4,5, Céline Fassot1,2,3, Fabrice Balavoine6, Bernard Roques4,5 et Catherine Llorens-Cortes11.

1 Inserm, U 691, Paris, F-75231 France ; 2 Collège de France, Paris, F-75231 France ; 3 Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Paris, F-75231 France ; 4 Inserm, U640, Paris, F75000 France ; 5 Université Paris V, Paris, F-75000 France L’hyperactivité du SRA cérébral est impliquée dans le développement et le maintien de l’HTA. Nous avons précédemment montré que l’APA, est une enzyme capable de produire dans le cerveau l'angiotensine III (AngIII), l'un des principaux peptides effecteurs du SRA cérébral qui exerce un effet stimulateur tonique sur contrôle central de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. L’APA cérébrale représente donc une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’HTA. Dans cet objectif, nous avons développé le RB150, un inhibiteur de l’APA puissant et sélectif, inexistant jusqu’à ce jour, capable de passer les barrières intestinale, hépatique et hémato-encéphalique après administration par voie orale. Le RB150 administré par gavage chez le rat hypertendu DOCA-sel, pénètre dans le cerveau, inhibe l'activité de l’APA cérébrale, bloque la formation de l’AngIII et diminue la PA de façon dose-dépendante pendant plusieurs heures. Cette baisse de la PA est due en partie à une baisse de la sécrétion de vasopressine dans la circulation sanguine, qui provoque une augmentation de la diurèse aqueuse et diminue ainsi le volume sanguin contribuant à ramener la PA à une valeur physiologique. Le RB150 en bloquant l'activité du SRA cérébral pourrait constituer le prototype d’une nouvelle classe d’agents antihypertenseurs à action centrale, actif par voie orale.

Références Bibliographiques : Hypertension. 2008 May; 51(5):1318-25. Epub 2008 Mar 24. Heart Fail Rev. 2008 Sep;13(3):311-9. Epub 2008 Jan 3

Bases structurales de la reconnaissance des antagonistes

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NR2B-spécifiques par les récepteurs NMDA Laetitia Mony (1,2)*, Lucie Krzaczkowski (1), Manuel Leonetti (1), Anne Le goff (1), Karine Alarcon (3), Jacques Neyton (1), Hugues-Olivier Bertrand (4), Francine Acher (2), Pierre Paoletti (1). (1) Laboratoire de Neurobiologie UMR8544, ENS (Paris). (2)Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques UMR8601 Université Paris Descartes (Paris). (3) Laboratoire de Chimie Bioorganique CNRS UMR 7175 Université Louis Pasteur (Strasbourg) (4) Accelrys, Parc Club Université, Orsay, France Les récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartate) sont des récepteurs ionotropiques du glutamate présentant de nombreuses propriétés fonctionnelles et pharmacologiques. En particulier, leur forte perméabilité au calcium leur confère un rôle important dans les phénomènes de plasticité synaptique et de mémoire. Cependant, en cas de sur-activation de ces récepteurs, lors de certaines maladies neurodégénératives par exemple, l’entrée excessive de calcium peut conduire à la mort neuronale. Les antagonistes des récepteurs NMDA sont ainsi des molécules présentant un fort intérêt thérapeutique. Jusqu’à présent, les molécules les plus prometteuses sont l’ifenprodil et ses dérivés, inhibiteurs non-compétitifs qui se lient spécifiquement aux récepteurs contenant la sous-unité NR2B. Des études récentes ont montré que ces composés se lient sur le domaine N-terminal (NTD) de cette sous-unité NR2B, domaine composé de deux lobes reliés par une charnière (Perin-Dureau et al., 2002). Bien que de nombreux résidus contrôlant la sensibilité à l’ifenprodil aient été mis en évidence, le mode de liaison de ce composé est encore mal défini. Nous décrivons dans cette présentation une caractérisation détaillée du site de liaison de l’ifenprodil, obtenue par combinaison de techniques fonctionnelles et in silico. La modélisation par homologie du site de liaison de l’ifenprodil révèle que ce composé stabilise une conformation fermée du NTD de NR2B. Cependant, d’après les modèles obtenus, l’ifenprodil peut adopter deux orientations différentes à l’intérieur de son site de liaison. En étudiant l’effet de mutations de résidus du site de liaison de l’ifenprodil, nous avons pu montrer que l’ifenprodil adopte une orientation dans laquelle son groupement benzyl contacte la charnière du NTD. Ce modèle nous a permis de mettre en évidence des résidus indispensables à la sensibilité des récepteurs NMDA pour l’ifenprodil, et nous avons pu montrer que ces résidus interagissent directement avec le ligand. Ce travail sert de base à la compréhension de l’origine de la sélectivité des dérivés de l’ifenprodil pour la sous-unité NR2B, ainsi qu’à la conception de nouveaux antagonistes des récepteurs NMDA. Références Bibliographiques : Williams, 1993, Mol. Pharmacol. 44, 851-859 Perin-Dureau et al., 2002, J. Neurosci. 22, 5955-5965 Kemp and McKernan, 2002, Nat. Neurosci. 5, 1039-1042 Mony et al., 2009, Mol. Pharmacol. 75, 60-74 *Correspondance : [email protected]

Nouveaux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Cyril RONCO(1)*, Geoffroy SORIN(1), Ludovic JEAN(1), Anthony ROMIEU(1), Pierre-Yves RENARD(1), Florian NACHON(2), Richard FOUCAULT(2).

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(1) Equipe de Chimie Bio-Organique, COBRA CNRS UMR 6014, rue Lucien Tesnière, 76131, Mont-Saint-Aignan (France) (2) Unité d'enzymologie, Département de Toxicologie Centre de Recherches du Service de Santé des Armées, 24 avenue des Maquis du Grésivaudan BP87, 38702 La Tronche(France)

La stratégie thérapeutique basée sur l’hypothèse cholinergique reste aujourd’hui la voie la plus efficace pour palier aux déficiences de neurotransmission engendrées par la maladie d’Alzheimer 1,2. Cette stratégie repose sur l’inhibition spécifique réversible de l’enzyme acétylcholinestérase 3. Dans ce but, nous avons synthétisé deux séries d’analogues d’Huprines, molécules présentant une forte activité inhibitrice 4,5,6. Dans la première série, le cycle benzénique a été remplacé par différents hétérocycles ou groupes phényles substitués. La seconde a été conçue pour évaluer l’impact de modifications en position 12, notamment par l’introduction d’un bras réactif.

L’activité inhibitrice anti-acétylcholinestérase (IC50) de ces molécules a été mesurée et des calculs de modélisation moléculaire ont été entrepris pour rationaliser les résultats obtenus. Références Bibliographiques : 1. Casida, J. E.; Quistad, G. B. Annu. Rev. Entomol. 1998, 43,1. 2. Du, D. M.; Carlier, P. R. Curr. Pharm. Des. 2004, 10, 3141. 3. Francotte, P.; Graindorge, E.; Boverie, S.; de Tullio, P.; Pirotte, B. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1757. 4. Camps, P.; El Achab, R. ; Görbig, D. M.; Morral, J. ; Munõz-Torrero, D.; Badia, A.; Banõs, J. E.; Vivas, N. M.; Barril, X.; Orozco, M.; Luque, F. J. J. Med. Chem. 1999, 42, 3227. 5. Camps, P.; Achab, R. El; Morral, J.; Muñoz-Torrero, D.; Badia, A.; Baños, J. E.; Vivas, N. M.; Barril, X.; Orzco, M.; Luque, F. J. J. Med. Chem. 2000, 43, 4657. 6. del Mar Alcala, M.; Vivas, N. M.; Hospital, S.; Camps, P.; Muñoz-Torrero, D.; Badia, A.Neuropharmacology, 2003, 44, 749.

*Correspondance : [email protected]

INHIBITEURS POTENTIELS DE LA

P 32

N-ACÉTYLGALACTOSAMINETRANSFERASE 1 Jean Sébastien Baumann* (1), Mohamed Ait Amer Mezianne (1), Patrice Woisel (2), Aloysius Siriwardena* (1) Laboratoire des Glucides, CNRS-UMR 6219, 33 Rue St LEU, UPJV, 80039 Amiens; Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Lille, UMR 8009,59655 Villeneuve d’Ascq Cedex

L’objectif principal du projet est de développer des inhibiteurs de l’enzyme NAcétylgalactosaminetransferase 1 (GalNAc T1) puissants et sélectifs (1). Ces inhibiteurs auraient un potentiel dans l’étude et le traitement de certains cancers et des infections virales ou bactériennes (2) La démonstration de l’efficacité de ces nouveaux inhibiteurs serait une ouverture pour la conception d’inhibiteurs d’autres glycosyl transférases. Ces inhibiteurs seront constitués d’une partie mime de ligand de site lectines, ou un mime de l’état de transition (ET), seul ou ensemble, lie à une charpente via un bras espaceur appropriés. Il a été déjà montré que les hybrides de ce type peuvent être efficaces comme inhibiteurs de certaines glycosyl hydrolases (3,4). Dans cette communication présenterons nos résultats préliminaires qui constituent la synthèse des mimes de l’état de transitions et les premiers assemblages hybrides.

Références Bibliographiques : 1. 1. H. C. Hang, C. R. Bertozzi, Bioorg. Med. Chem. 2005,5021-5034 2. (a) Li, H. Strachan, S. George, B., R. Ayres, R Collins, A. Siriwardena, K. W. Moremen, G-.J. Boons, ChemBioChem., 2004, 5, 1220 ; (b) A. Siriwardena, S. El-Daher, G. Way, B. Winchester, H. Strachan, K. W. Moremen, G.-J. Boons, ChemBioChem., 2005, 6, 1 ; (c) K. Karaveg, A. Siriwardena, W. Tempel, Z.-J. Liu, J. Glushka, B.-C. Wang, K. W. Moremen, J. Biol. Chem., 2005, 280, 16197 3. A. H. Siriwardena, F. Tian, S. Noble, J. A. Prestegard, Angewandte Chemie International Edition, 2002, 41, 3454 2. 4. (a) E. Arranz-Plaza, A. S. Tracy, A. Siriwardena, J. M. Pierce, G.-J. Boons. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1305; (b) A. Siriwardena, M. R. Jorgensen, M. A. Wolfert, M. L. Vandenplas, J. N. Moore, G. J. Boons, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 8145; (c) S. Thobhani, B. Ember, A. Siriwardena, G.-J. Boons, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7154

*Correspondance : [email protected], [email protected]

Assemblage en milieu aqueux de dérivés saccharidiques non protégés.

P 33

Aurélie Baron (1)*, Boris Vauzeilles (1). (1) Laboratoire de Chimie Organique Multifonctionnelle (COM), Equipe Glycochimie Moléculaire et Macromoléculaire, Bât 420, UMR 8182 CNRS, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO), Université Paris-Sud 11, 91405 Orsay Cedex.

La "click-chemistry" est un concept introduit par Sharpless, Finn et Kolb en 2001[1], qui a connu un grand succès notamment grâce à la cycloaddition 1,3-dipolaire de dérivés azotures sur des alcynes terminaux (réaction de Huisgen) catalysée par le CuI. Cette réaction s'est rapidement avérée être une puissante technique de conjugaison. [CuI] R

N

+

N

N

N

R'

N

N

R'

R

Nous utilisons cette réaction pour connecter rapidement des unités saccharidiques non protégées, entre elles ou avec d’autres éléments de construction[2]. Les précurseurs sont issus de voies de synthèse ne nécessitant pas, ou très peu la manipulation de groupes protecteurs[3] et une méthode de purification des cycloadduits finaux a été mise au point permettant d’éviter l’utilisation de chromatographies. Voici un exemple de synthèse d’un mime de disaccharide : HO

2 étapes

O

HO HO

OH

HO

HO O

HO HO

OH

HO HO HO

O

HO HO

N3

OH

HO O N3 OH

+ HO HO

O

OH

HO O

HO HO

O

NHAc

[CuI] H2O

NHAc

HO HO HO

O

NHAc

1 étape

O

N

N

N

OH Purification non chromatographique

OH AcHN O

O 95 %

Références Bibliographiques : [1] H.C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 2004. [2] A. Baron, Y. Blériot, M. Sollogoub, B. Vauzeilles, Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 1898. [3] B. Vauzeilles, B. Dausse, S. Palmier, J-M. Beau, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7567. *Correspondance : [email protected]

Synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs des phosphatases CDC25 à visée anti-tumorale

P 34

OH OH

S. Kolb(1)*, M. Montes(1), M. Miteva(2), M-L. Goddard(1), O. Mondésert(3), D. Jullien(3), B. Ducommun(3), B. Villoutreix(2), C. Garbay(1), E. Braud(1) (1) INSERM U648, UFR Biomédicale, 45 rue des Saints-Pères, 75270 Paris cedex 06. (2) INSERM U973, Université Paris Diderot Lamarck, 5 rue Marie-Andrée Lagroua Weill-Halle, 75205 Paris cedex 13. (3) Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération UMR5088 - IFR109, Université Paul Sabatier, Route de Narbonne, 31062 Toulouse. Les phosphatases CDC25 sont des éléments-clé de la régulation du cycle cellulaire puisqu’elles activent par déphosphorylation les complexes CDK-cyclines.1 Il a été démontré que ces enzymes sont sur-exprimées dans de nombreux cancers ce qui en fait des cibles particulièrement intéressantes pour le développement de nouveaux agents anti-tumoraux.2 Afin d’identifier de nouvelles molécules inhibitrices de l’activité de ces phosphatases, nous avons réalisé le crible in silico d’une banque commerciale d’environ 450 000 molécules, la ChemBridge. A l’issue de ce crible, 1500 composés ont été sélectionnés puis évalués sur le test enzymatique de mesure de l’activité phosphatase ce qui a permis d’identifier, entre autres, une nouvelle structure (composé I), appartenant à la famille des thiazolopyrimidines, et capable d’inhiber l’activité des CDC25 avec une CI50 de 13 µM.3,4 Un travail de pharmacomodulations réalisé autour de ce hit a conduit à l’identification du composé II pour lequel seront présentés les résultats obtenus en termes d’évaluations enzymatique et cellulaire. O

O

O

O

N S HO

I

O

O

O

O

N

O N CI50: 13 µM

S

Br HO

Br

O N

II

CI50: 4,5 µM

Références Bibliographiques : 1) I. Nilsson, I. Hoffmann, Prog Cell Cycle Res. 2000, 4, 107-114. 2) K. Kristjandottir, J. Rudolph, Chem Biol. 2004, 11, 1043-1051. 3) M. Montes, E. Braud, MA. Miteva, ML. Goddard, O. Mondesert, S. Kolb, MP. Brun, B. Ducommun, C. Garbay, BO. Villoutreix, J Chem Inf Model. 2008, 48,157-165. 4) S. Kolb, O. Mondésert, M-L. Goddard, D. Jullien, B.O. Villoutreix, B. Ducommun, C. Garbay, E. Braud, ChemMedChem 2009, in press.

*Correspondance : [email protected]

Un piège sur l'ADN pour la topoisomérase IB humaine: Etude de l'action anti-tumorale de la campthotécine

P 35

Nathalie Gagey(1)*, Komaraiah Palle (2), Mary-Ann Bjornsti (2), Paola B. Arimondo (1). (1) Laboratoire Régulation et dynamique des génomes UMR 5153 CNRS-Muséum National d’Histoire Naturelle USM0503 and 5INSERM UR565; 43 rue Cuvier,75231 Paris cedex 05, France. (2) Department of Molecular Pharmacology, St. Jude Children’s Research Hospital, 332 N. Lauderdale, Memphis, TN 38105, USA

La topoisomérase I est une enzyme essentielle pour l’homme. Elle agit en résolvant les problèmes topologiques de l’ADN pour permettre aux processus tels que la réplication, la transcription ou la recombinaison de se dérouler sans accumulation de contraintes sur l’ADN. Puisqu’elle est impliquée dans de nombreux aspects du métabolisme de l’ADN, la topoisomérase I est la cible cellulaire de plusieurs molécules antitumorales. Une des classes d’inhibiteurs (camptothécine et dérivés) agit en stabilisant les intermédiaires réactionnels dans lesquels l’ADN est clivé et lié de façon covalente à l’enzyme ce qui empêche la religation de l’ADN clivé. Ceci provoque la mort de la cellule par accumulation de dommages sur l’ADN1 (Fig. 1).

Fig. 1 – Un modèle de collision de la fourche de réplication pour expliquer la cytotoxicité de la camptothécine (CPT).

Pour diminuer les effets secondaires ou augmenter le potentiel anti-cancéreux des inhibiteurs actuels, de nouvelles molécules doivent être développées en ayant une connaissance pointue des mécanismes d’action. Notre projet consiste à concevoir un outil qui permette d’affiner la compréhension du mécanisme d’action de la topoisomérase afin de concevoir de nouveaux inhibiteurs plus efficaces. Pour cela, notre idée est de lier de façon covalente un duplex d’ADN à une topoisomérase active et d’utiliser ce complexe dans des expériences de molécule unique. Le complexe est réalisé en créant une liaison disulfure entre la fonction sulfhydryle d’une enzyme muté par introduction d’une cystéine et la fonction sulfhydryle d’un oligonucléotide modifié chimiquement (Fig. 2)3.

Fig. 2 : Stratégie « DXL » Disulfide crosslink. 1) J. C. Wang. Nature Reviews Mol. Cell Biol., 2002, 3, 430-440. 2) B. L. Staker, K. Hjerrild, M. D. Feese, C.A. Behnke, A. B. Burgin, L. Stewart. PNAS., 2002, 99, 1538715392. 3) A. Banerjee, W. Yang, M. Karplus, G. L. Verdine. Nature, 2005, 434, 612-618.

*Correspondance : [email protected]

SYNTHÈSE ET ÉVALUATION D’ANALOGUES DU RG108, UN INHIBITEUR D’ADN MÉTHYLTRANSFÉRASES

P 36

Saâdia Asgatay (1)*, Gaël Marloie (1), Christine Champion (2), Catherine Senamaud-Beaufort (2), Alexandre Ceccaldi (2), Anne-Laure GuieyssePeugeot (2), Jennifer Dourlat (1), Céline Mothès (1), Philippe Karoyan (1), Paola B. Arimondo (2), Dominique Guianvarc’h (1) (1) Laboratoire des BioMolécules, UMR 7203, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6 ENS–CNRS, 4, place Jussieu, 75252 Paris Cedex 05, France * [email protected] (2) Laboratoire Régulation et Dynamique des Génomes. Museum National d’Histoire Naturelle, USM 503 CNRS UMR5153, INSERM U565,75005 Paris, France

La méthylation de l’ADN est une modification épigénétique qui participe à la régulation de l’expression des gènes. Elle possède plusieurs rôles essentiels dans le fonctionnement d’une cellule (stabilité chromosomique, différenciation cellulaire, empreinte parentale). Les enzymes responsables de cette méthylation chez l’homme sont des méthyltransférases d’ADN (DNMT) et elles catalysent le transfert d’un méthyl en position 5 de 2’-désoxycytidines dans un contexte CpG pour donner la 5-methyl-2’-désoxycytidine. Les CpG sont regroupés en îlots. Leur méthylation dans les régions promotrices provoque une répression de la transcription. Par ailleurs la méthylation des régions répetées et des transposons stabilise le genome. Des perturbations du profil de méthylation sont associées à certains cancers avec souvent une hyperméthylation locale de promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs qui réprime leur expression, et une hypométhylation globale conduisant à une instabilité génomique. C’est pourquoi, la recherche d’inhibiteurs des DNMT constitue une voie prometteuse dans le cadre de la recherche de nouvelles thérapies anticancéreuses. Il existe actuellement deux catégories d’inhibiteurs des DNMT : (i) des inhibiteurs nucléosidiques dont le mode d’action implique leur incorporation dans l’ADN d’où une toxicité importante ; (ii) des inhibiteurs non nucléosidiques parmis lesquels le RG108, (N-phthalyl-L-tryptophane) semble constituer un composé prometteur permettant la réactivation de gènes suppresseurs de tumeur dans des cellules cancéreuses (1). Nous avons réalisé une étude structure-activité de ce composé afin d’améliorer ses propriétés inhibitrices. Différentes modifications ont ainsi été réalisées sur la partie indole, carboxylate ou phthalimide ; par ailleurs des analogues contraints et des dérivés de tryptophane en série β2 ou β3 ont également été synthétisés. Homologations O

CO2H

NH

CO2H

O

N O

Analogues contraints

(R) (S)

C O 2H

O

O

N

CO2H

NH

O

O RG108

NH

O N

R=

N H

O

NH

N R HO2C

N O

O

O

Modification de la partie indole NH

O O

OH X Y

Modification de la partie phthalimide

Modification de la partie carboxylate

NH N

X = NH, Y = N X = S, Y = CH

NH

N

NH

C

NH2

O

O HN

NO2 S

O

N

N O

(1) Epigenetic reactivation of tumor suppressor genes by a novel small-molecule inhibitor of human DNA methyltransferases. Brueckner B, Boy RG, Siedlecki P, Musch T, Kliem HC, Zielenkiewicz P, Suhai S, Wiessler M, Lyko F. Cancer Res. 2005, 65(14), 6305-11.

Nucléosides amphiphiles dérivés d’une base universelle pour la transfection de SiRNA

P 37

Claire Ceballos(1)*, C.Prata(2), F. Garzino(1), S.Giorgio(1), M.W. Grinstaff(2) et Michel Camplo(1) (1) CINaM Centre Interdisciplinaire des Nanosciences de Marseille, Université de la Méditerranée, UPR-CNRS 3118, 163 Avenue de Luminy, Marseille, France. (2) Boston University, Metcalf Center for Science and Engineering Room 518, 590 Commonwealth Ave Boston, MA 02215, USA

Les nucléosides amphiphiles que nous développons au laboratoire constituent une plate-forme technologique qui peut être consacrée aux besoins de vectorisation/transfection d’agents thérapeutiques variés (ADN, siRNA, médicaments, etc.)1. Afin de valoriser cette plate-forme, nous avons élaboré une nouvelle variété de nucléosides amphiphiles dérivés de bases universelles. Les bases universelles ont la propriété de s’apparier sans discrimination avec chacune des bases naturelles 2. Notre choix s’est porté sur le 3-nitropyrrole (B). NO2 B=

N H

Différentes études physico-chimiques telles que la microscopie électronique et la fluorescence montrent la capacité de ces amphiphiles à former des structures supramoléculaires capables de condenser des acides nucléiques. Ces nouveaux analogues faiblement toxiques transfectent les siRNA de façon comparable à l’agent commercial NeoFX. NO2

TsO- N+ O O

N

O

O

R

R

O

R = -(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3

1(a)Nucleo-amphiphilic molecules or macromolecules for delivery of drugs and nucleic acids. M. Camplo, P. Barthélémy, L. Moreau, M. Grinstaff, 2004, N° INPI 0404554, PCT WO 2005/11 6043 A1. (b) Cationic Nucleoside lipids derived for gene delivery. P. Chabaud, M. Camplo, D. Payet, G. Serin, L. Moreau, P. Barthélémy and M. Grinstaff. Bioconjugate Chem., 2006, 17, 466-472. (c) Cationic Nucleoside Lipids possessing a 3-Nitropyrrole universal Base for siRNA Delivery. C. Ceballos, C. Prata, S. Giorgio, D.Payet, P. Barthélémy, M.W. Grinstaff and M. Camplo. Bioconjugate Chem, 2008, acceptée. 2 The application of universal DNA base analogues. D. Loakes. Nucleic Acids Research, 2001, 29, 2437-2447 * [email protected]

OLIGONUCLÉOTIDES AMPHIPHILES, UN NOUVEL OUTIL DE VECTORISATION

P 38

Guilhem GODEAUa, Cathy STEADEL, Nathalie PIERRE, Philippe BARTHÉLÉMYb Université Victor Ségalen Inserm U 869 ,146 Rue Léo Saignat Bat 3a http://www.iecb.u-bordeaux.fr/arna-869/cast.php Les oligonucléotides amphiphiles sont des composés présentant à la fois une structure oligonucléotide hydrophile et une partie hydrophobe. L’activité biologique et le comportement physicochimique de ces composés dépendent étroitement de leur structure. Ils représentent une approche originale pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. L’objectif de ces travaux a été de développer une nouvelle famille d’oligonucléotides amphiphiles par « click chemistry ». Cette méthode de modification chimique nous a permis de synthétiser de nouveaux amphiphiles dérivant des grandes familles de lipides. Ces structures ont pu êtres isolées par HPLC et caractérisées par spectrometrie de masse (ESIMS). La fixation de ces composés dans une membrane lipidique a pu être mise en évidence par microscopie (TEM et fluorescence). L’internalisation de ces composés a pu être observée par microscopie de fluorescence et suivie par cytométrie de flux. La nouvelle stratégie de synthèse que nous avons développée a permis de préparer une famille d’oligonucléotides amphiphiles anti-sens de la boucle IIId de l’IRES du HCV. Les études in-vitro indiquent une inhibition significative de la traduction IRES dépendante. Mots clés : Click-chemistry, oligonucléotides amphiphiles, vectorisation, HCV. References 3.

Rostovtsev, V.V.; Green, L.G.; Fokin, V.V.; Sharpless, K. B. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 25962599. 4. Huisgen, R. Sauer, J. Sturm, H. J. et Markgraf, J. H. Chem. Ber. 1960, 93, 2106. 5. Tallet-Lopez, B.; Aldaz-Carroll L.; Chabas, S., Dausse, E.; Staedel, C.; Toulmé, J. J. Nucleic Acids Res. 2003, 31, 734-742. 4.Godeau, G.; Staedel, C.; Barthélémy, P. J. Med. Chem. 2008, 51, 4374–4376.

*Correspondance :

a b

[email protected] [email protected]

Chimie Bio-Organique Dynamique et Combinatoire In Situ : Inhibition de NMP kinases vers de nouveaux

P 39

antiviraux à activité métabolique renforcée S. Gosling*, S. Raimbault*, A. Tatibouët, P. Rollin, F. Suzenet, S. Routier, L. A. Agrofoglio, R. Delépée Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR 6005, Université d’Orléans, BP 6759, 45067, Orléans Ce projet de chimie bio-organique investit les dernières avancées de chimie combinatoire dynamique1 et orientée en ciblant deux nucléoside-monophosphate-kinases pour développer de nouveaux agents antiviraux. Le site actif de l’enzyme sera le catalyseur de ligation in situ entre accepteurs et donneurs pour former leurs propres substrats-inhibiteurs. Une convergence de chimie (nucléosides, glycochimie, thiochimie) servira à élaborer des réactifs de couplage in situ réversibles et irréversibles (Figure 1).

Figure 4 : Chimie combinatoire dynamique in-situ La synthèse des inhibiteurs-substrats (Figure 2) implique la modulation de la base nucléique, celle de la partie saccharidique et l’introduction des fonctions réactives. Le sucre peut être remplacé par des structures à chaîne carbonée en C-3 dérivées du glycérol ou de dimères du glycérol – eux-mêmes élaborés à partir d’hexoses (D-galactose, D-glucosamine)2 – et sur lesquelles sont ancrées les fonctions réactives donneur ou accepteur (Figure 2). La pharmaco-modulation de la partie hétéroaromatique se base sur le modèle de l’ATP et implique la fonctionnalisation de la thiohydantoïne, notamment via des couplages pallado-catalysés,3 ainsi que son ancrage sur les chaînons à 3 carbones (Figure 3). O

O

HN O

N

O O

HO

N H O

CO2Me

HO

Thiol nucleophile et accpeteur de Michael

Figure 5 : Exemples de structures-cibles

H N

S

Ar' Sucre

N

CO2Me SH

N

Ar

HN

O

N H

Figure 3 : Approche thiohydantoïne

*Correspondance : [email protected] [email protected]

Références: 1. Weber, L. Drug Discov. Today: Technologies 2004, 1, 261-267; Krasiński, A.; Radić, Z.; Manetsch, R.; Raushel, J.; Taylor, P.; Sharpless, K. B.; Kolb, H. C. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 6686-6692. 2. Cassel, S.; Debaig, C.; Benvegnu, T.; Chaimbault, P.; Lafosse, M.; Plusquellec, D.; Rollin, P. Eur. J. Org. Chem. 2001, 875-896. 3. Silva, S.; Tardy, S.; Routier, S.; Suzenet, F.; Tatibouët, A.; Rauter, A. P.; Rollin, P. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5583-5586; Silva, S.; Sylla, B.; Suzenet, F.; Tatibouët, A.; Rauter, A. P.; Rollin, P. Org. Lett. 2008, 10, 853-856.

Synthèse de N-hydroxy iminosucres à partir de nitrones.

P 40

β-élimination induite par SmI2. E. Racine(1)*, S. Py(1). (1) Département de Chimie Moléculaire (SERCO) UMR-5250, ICMG FR-2607, CNRS – Université Joseph Fourier, BP 53, 38041 Grenoble Cedex 09, France.

Les iminosucres constituent une des classes les plus importantes de modulateurs de glycosidases.15 Les nitrones dérivées de sucres16 sont des intermédiaires clé vers la synthèse de ce type de composés.17 Nous présenterons ici la synthèse de nouvelles nitrones à partir du D-fructose (nitrones I) et du L-sorbose (nitrone 3). Ces intermédiaires ont permis la synthèse rapide de quatre iminosucres : la 1-déoxymannojirimycine (1), la N-OH-1-déoxymannojirimycine (2), 18 la 1-déoxynojirimycine (4) et la N-OH-1-déoxynojirimycine (5). Leurs activités sur différentes cibles seront présentées. H N

1 étape O

OH

HO

D-fructose

1 (DMJ) OH N

OP OP I

OH

OH

OP

PO

OH

HO OH

O N

OH

OH

2 étapes

OH

HO

OH OH

2 (N-OH-DMJ) H N

O HO

OH OH

4 (DNJ) OH N

OBn OBn 3

L-sorbose

OH OH

OBn

BnO

OH

HO

1 étape

O N

OH

OH

2 étapes HO

OH OH

OH 5 (N-OH-DNJ)

Un nouvel aspect de la réactivité de ces nitrones vis à vis du diiodure de samarium (SmI 2) sera également présenté. Ce dernier donne accès à des iminosucres diversement fonctionnalisés en β de l’azote (II ou III). O N

PO

OP OP

OP

O N

SmI2 E+

PO

R N

E OP

HO

E OH

OH

OP

II: R=H III: R = OH

Synthèse et évaluation du métabolisme d’analogues immunogènes de N-acétylgalactosamine : une nouvelle

P 41

Compain, P.; Martin, O. R. Iminosugars: From Synthesis to Therapeutic Applications; Wiley, Chichester, 2007. Pour une revue récente, voir: Revuelta, J.; Cicchi, S.; Goti, A.; Brandi, A. Synthesis 2007, 485. Pour des travaux de notre équipe dans ce domaine, voir: Desvergnes, S.; Py, S.; Vallée, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 1459. Desvergnes, S.; Desvergnes, V.; Martin, O. R.; Itoh, K.; Liu, H-w.; Py, S. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6443. Pillard, C.; Desvergnes, V.; Py, S. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6209. Desvergnes, S.; Vallée, Y.; Py, S. Org. Lett. 2008, 10, 2967. 18 Racine, E.; Bello, C.; Gerber-Lemaire, S.; Vogel, P.; Py, S. J. Org. Chem. 2009, sous presse. Racine, E. ; Philouze, C. ; Py, S. J. Chem. Cryst ., sous-presse. 15 16 17

stratégie pour une vaccination anti-tumorale. Sabrina POUILLY*, Vanessa BOURGEAUX, Nicole BUREAUD, Friedrich PILLER & Véronique PILLER. Centre de Biophysique Moléculaire CNRS UPR4301, rue Charles Sadron, 45071 Orléans Cedex 02, France Les antigènes glucidiques sont des molécules importantes pour l’étude de l’immunothérapie du cancer. En effet, les glycanes sont souvent présents à la surface des cellules tumorales sous une forme modifiée par rapport aux cellules saines. Or, les glycanes ainsi modifiés n’induisent pas de réponse immune mais sont reconnus par l’organisme comme des antigènes « du soi » et il se produit un phénomène de tolérance. Nous nous intéressons à la biosynthèse de glycoconjugués et plus particulièrement à ceux de type mucine. Les mucines sont des glycoprotéines surexprimées lors de cancers du sein, des poumons, du pancréas, de l’estomac, du colon, de la prostate, des ovaires. Les cellules cancéreuses présentent des mucines dont la glycosylation -notoirement la O-glycosylation- est altérée. La O-glycosylation de type mucine se caractérise par la fixation sur certaines Ser ou Thr d’un premier sucre : la N-acétylgalactosamine (GalNAc) à partir de sa forme activée, l’UDP-GalNAc. Cette étape initiale est normalement suivie par la fixation d’autres sucres, mais sur les mucines des cellules cancéreuses, la O-glycosylation est réduite à la fois au niveau du nombre des glycanes fixés, de la longueur et de la complexité de ces glycanes. Notre projet consiste à faire produire aux cellules cancéreuses des glycoconjugués immunogènes à partir d’analogues synthétiques de GalNAc. Dans un premier temps, il faut rechercher des sucres qui, une fois fixés sur un peptide, constitueront un glycoconjugué immunogène. Ces analogues pourront ensuite être incorporés dans des cellules comme précurseurs de glycoconjugués modifiés induisant une réponse immune.

La production in vitro de ces glycoconjugués modifiés repose sur l’utilisation d’un bioréacteur enzymatique utilisant des enzymes recombinantes et mis au point au sein de notre équipe (cf. figure ci-contre). Les enzymes du cycle GK2 et AGX1 sont responsables in vivo de la synthèse de la forme UDP-sucre. Le sucre activé est ensuite incorporé, in vivo comme in vitro, sur un peptide par une polypeptide GalNAc transférase. Divers analogues de GalNAc ont tout d’abord été synthétisés par voie chimique (R=H, CH2OH, CH2X, …). Après purification, ces sucres ont été introduits dans le cycle OH OH enzymatique afin de sélectionner les meilleurs substrats vis-à-vis de l’ensemble des enzymes. Ainsi certains analogues ont pu être incorporés sur des peptides de type O mucine. Les glycoconjugués modifiés sont en cours d’étude pour leur pouvoir HO immunogène chez la souris.

NH OH

O

*Correspondance : [email protected]

Un acide Sulfénique participe à l’activation, catalysée par les cytochromes P450, des prodrogues antiaggrégantes :

P 42

R

Ticlopidine et Clopidogrel. Patrick M. Dansette*, Julie Libraire, Gildas Bertho et Daniel Mansuy (1). Laboratoire de Chimie Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques; CNRS UMR 8601, Centre des saints Pères, Université Paris Descartes. Les tétrahydropyridines Ticlopidine (Ticlid) et Clopidogrel (Plavix) sont des prodrogues antagonistes d’un récepteur à ADP des plaquettes, le P2Y12. Elles sont transformées in vivo en un dérivé actif, un acide 4-mercapto-3-piperidinylidene-acétique, par deux réactions successives catalysées par des cytochromes P450 (1,2). La première étape conduit à une thiolènone (tautomère d’un hydroxy-thiophène). La deuxième étape correspond à l’ouverture du cycle thiolactone et est décrite comme une hydrolyse mais elle nécessite du cytochrome P450 et du NADPH. En 2005 nous avions proposé un mécanisme possible de cette ouverture (Symp. ISSX et BRI-VII), impliquant l’oxydation de la thiolènone en thiolènone S-oxyde, suivie de l’hydrolyse de la liaison très réactive –CO-SO- en un intermédiaire acide sulfénique. En présence d’excès de thiols, il conduirait à des disulfures mixtes qui par réduction ultérieure donneraient l’acide 4-mercapto-3-piperidinylidene-acétique isolé précédemment (1, 2). N

R 1

N P450 O

S

T e tra h y d ro th ie n o p y r id in e

S

N AD PH , O 2

T h io le n o n e

R 1

N

R 1

P450 O N AD PH , O 2

S O

T h io le n o n e S - o x id e

N

H O

R 1

N

H O

R 1

R SH O

S O H S u lf e n ic a c id

O

S H A c id - T h io l

Sulfenicad 2 SRP450,NADHO

Dimedon O S O H

O S O S RSH HO N 1 R HO HO N N 1 1 R R O

Nous montrons ici la formation de ces métabolites acides sulféniques réactifs lors de l’oxydation microsomale de la Ticlopidine et du Clopidogrel en les piégeant in situ à l’aide de dimédon. En effet le piégeage d’acides sulféniques de protéines à l’aide de dimédon ou de dérivés est connu depuis 1974 comme le mentionne une revue récente (3). Dans le cas présent le dimédon a conduit à des adduits stables, qui ont été complètement caractérisés par spectrométrie de masse et par RMN.

Les acides adduits au dimédon obtenus pour la ticlopidine sont formés facilement par oxydation de 2-oxo-ticlopidine synthétique par des microsomes de foie de rat en présence de 1mM dimédon (ESI-MS : ionisation positive m/z = 436 (M+H+) et négative : 434 (M-H+). Le clopidogrel conduit à un dérivé similaire (ESI+ m/z = 494, ESI- : m/z= 492). De plus la détection facile de ces adduits a permis de rechercher les P450 humains impliqués dans ces réactions. Enfin en présence de thiols la formation de disulfures mixtes a été observée. 1) Yoneda et al. Br J Pharmacol. 2004 ; 142 :551-7. Pereillo et al. Drug matab Dispos. 2002 ; 30 : 1288-95 . Poole et al. Bioconj Chem. 2005 ; 16 : 1624-8 *Correspondance : [email protected] - [email protected]

Optimisation moléculaire d’un anti IFN-γ : préparation efficace de synthons clés

P 43

Dayana Jonathan, Nadine Aubry-Barroca et David Bonnaffé Laboratoire de Chimie Organique Multifonctionnelle, Equipe Glycochimie Moléculaire et Macromoléculaire Institut de Chimie Moléculaire et Matériaux d’Orsay (UMR 8182), Bâtiment 420, Université Paris-sud, 91405 Orsay Cedex, France

L’Héparane Sulfate (HS) est un oligosaccharide sulfaté constitué par la répétition d’un motif disaccharidique de base : un acide uronique lié en 1-4 à un 2-désoxy-2-aminoglucose. L’HS est l’un des biopolymères le plus hétérogène de par l’existence de motifs très variés de sulfatation et d’épimérisation le long de la chaîne qui constituent un premier niveau de diversité moléculaire de l’HS.[1] L’interféron-γ (IFN-γ) est une cytokine impliqué dans bon nombre de pathologies auto-immunes et de maladies inflammatoires. L’IFN-γ se lie aux chaînes d’HS de la surface cellulaire et de la matrice extracellulaire. L’inhibition des interactions IFN-γ / HS permettrait de diminuer l’action proinflammatoire de l’IFN-γ. Le glycoconjugué 2O10, un octasaccharide dimérisé, a montré une capacité unique à inhiber à la fois les interactions IFN-γ / Récepteur IFN-γ et les interactions IFN-γ / HS. [2] Afin de réaliser l’optimisation moléculaire de 2O10 pour un composé plus affin et plus sélectif, nous développons de nouvelles méthodologies visant à préparer, par synthèse combinatoire[3], des chimiothèques de fragments octasaccharidiques d’HS. L’accès à cette diversité moléculaire passe par l’oligomérisation de briques disaccharidiques clés convenablement fonctionnalisées. Nous présenterons nos résultats sur la synthèse extrêmement convergente des disaccharides 2a, 2b, 2c et 2d à partir d’un unique composé 1 basée sur des réactions régiosélectives. OR1 pMeOC6H4

O O BnO

O

O BnO

OR2 1

O N3

2

2a : R = R = Bn

OH

OH HO HO OAll

O

O BnO

OH

O N3

OAll

1

2b : R1 = R2 = Ac 2c : R1 = Ac; R2 = Bn 2d : R1 = Bn; R2 = Ac

[1]

Esko, J.D. ; Lindhal, U. J. Clin. Invest. 2001, 108, 169-173. Sarrazin S., Bonnaffé D., Lubineau A., Lortat-Jacob H., J. Biol. Chem. 2005, 280, 37558-37564. [3] Dhilas, A.; Lucas, R.; Loureiro-Morais L.; Hersant Y.; Bonnaffe D. J. Comb. Chem. 2008, 10, 166-169. [2]

Conception, synthèse et évaluation biologique et évaluation biologique de nouveaux ligands hétérocycliques de la sérine /thréonine kinase Pim-1. Faten SLIMAN(1)*, Didier DESMAËLE(1), Mélina BLAIRVACQ(2) et Laurent MEIJER(2). (1)UMR 8076 BIOCIS "Laboratoire de Chimie organique et Synthèse de composés d'intérêt biologique" 5, rue Jean-Baptiste Clément, 92296 CHATENAY-MALABRY Cedex. (2)UPS CNRS 2682 "Molécules et cibles Thérapeutiques" Station Biologique Place Georges Teissier. BP 7 29682 - ROSCOFF Cedex.

P 44

Le proto-oncogène Pim-1 est un gène codant pour des protéines kinases de type serine / thréonine qui est identifié comme un des sites d'intégration du virus de la Leucémie Murine Moloney (MoMuLV), responsable du lymphome T. (1)(2) La protéine Pim-1 humaine est une protéine serine / thréonine kinase de 34 KDa qui se compose de 313 acides aminés. (3) La protéine kinase Pim-1 est exprimée à haute concentration dans les cellules de thymus, du testicule, du système hématopoïétique, du foie fœtal, du tronc embryonnaire (ES), de la moelle osseuse et du nœud lymphatique.(4). Pim-1 joue des rôles importants en contrôlant la croissance, ainsi que la survie, la prolifération et la différentiation des cellules. Les études sur des cellules mutantes dépourvues de Pim-1 ont prouvé que l'activité kinase de Pim-1 est cruciale pour transmettre les signaux des facteurs de croissance.(5) Sa surexpression est avérée dans divers cancers comme la leucémie, le lymphome-T, le cancer de la prostate et le DLCL (Diffuse Large Cell Lymphoma) surtout la forme Non-Hodgkin.(1) De ce fait l’inhibition de Pim-1 apparaît comme une cible thérapeutique importante pour lutter contre le cancer.

Nous avons montré que des molécules de type quinoléines présentent une activité inhibitrice intéressante sur Pim-1. Les études des relations structures- activité montrent que la présence de l’hydroxyle en C8 et de l’acide carboxylique en C7 a un rôle crucial sur l’activité inhibitrice et que l’absence de ces fonctions supprime dans la grande majorité des cas l’activité biologique de ces molécules. Ainsi que la présence des groupements hydroxyles sous forme libre sur la partie droite de la styrylquinoléine (SQ) possède une grande influence sur l’activité inhibitrice des styrylquinonléines. En plus, la nature et la langueur du bras espaceur peuvent aussi influencer sur l’activité biologique de ces molécules.

N

HO2C OH

OR OR

SQ (1)

Crystal structures of proto-oncogene kinase Pim-1: a target of aberrant somatic hypermutations in diffuse large cell lymphoma, Abhinav Kumar, Valsan Mandiyan, Yoshihisa Suzuki, Chao Zhang, Julie Rice, James Tsai, Dean R.Artis, Probha Ibrahim, Ryan Bremer, J. Mol. Biol. 2005, 348, 183-193. (2) Structure basis of constitutive activity and a unique nucleotide binding mode human Pim-1 kinase, Kevin C. Qian, Lian Wang, Eugene R. Hickey, Joey Studts, Kevin Barringer, Charline Peng, Anthony Kronkaitis, Jun Li, Andre White Sheenah Mischer, J. Biol. Chem. 2005, 280, 6130-6137. (3) Recombinant human Pim-1 protein exhibits serine/threonine kinase activity, Debra Hoover, Michael Friedmann, Raymond Reeves, Nancy S. Magnuson, J. Biol. Chem. 1991, 266, 14018-14018. (4) The Pim-1 oncogene encodes two related protein serine/threonine kinases by alternative initiation at AUG and CUG, Chris J. M. Saris, Jos Domen, Anton Berns, The EMBO.J. 1991, 10, 655-664. (5) Structural basis of inhibtor specificity of the human protooncogene proviral insertion site in molony murine leukemia virus (PIM-1) kinase, Alex N. Bullock, Judit Debreczeni, Oleg Y. Fedorov, Adam Nelson, Brian D. Marsden, Stefan Knapp, J. Med. Chem. 2005, 48, 7604-7614.

* [email protected]

Etiquetage fluoré pour la synthèse combinatoire de fragments d’Héparane Sulfate à visée anti-inflammatoire PIERQUET Nathalie(1)*, AUBRY-BARROCA Nadine(1), BONNAFFE David(1)

P 45

(1) Université Paris Sud XI, ICMMO.

L’activité biologique de l’interféron γ (impliqué dans des maladies inflammatoires) peut être inhibée par des glycoconjugués synthétiques, mimes de fragments longs d’Héparane Sulfate.(1) Notre but est de synthétiser une bibliothèque d’oligosaccharides par synthèse en mélange suivie d’un « demixing » final. Pour cette dernière étape, une ou plusieurs méthodes de séparation sont nécessaires. Nous avons donc opté pour un étiquetage par « tags » fluorés afin de pouvoir bénéficier d’une dimension de séparation supplémentaire vis-à-vis de la phase inverse que nous utilisions déjà.(2) En effet, l’utilisation de silice fluorée permettra de séparer les différents oligosaccharides en fonction du nombre de fluors contenus dans leurs étiquettes.(3) Ce poster présentera la voix de synthèse d’un des disaccharides d’intérêt ainsi que les voix de synthèse envisagées pour coupler les étiquettes fluorées.

Références Bibliographiques : (1) Chem. Eur. J. 2004, 10, 4265-4282 ; Journal of Biological Chemistry 2005, 280 (45), 37558-37564 (2) J. Comb. Chem. 2008, 10, 166-169 ; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10443-10450 (2) Synlett. 2001, 9, 1488-1496

New hydrophilic peptidomimetic molecular tongs as inhibitors of HIV-1 protease dimerization. Fanelli R. (1), Ressurreiçao A. (1), Vidu A.(1), Soulier J.-L. (1), Sicsic, S.(1), Dufau, L. (2), Reboud-Ravaux M. (2), Ongeri, S.(1)*

P 46

(1) Biocis UMR-CNRS 8076, Molécules Fluorées et Chimie Médicinale, IFR 141, Faculté de Pharmacie, Université Paris 11, 5 Rue J.B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex, France (2). Laboratoire d’Enzymologie Moléculaire et Fonctionnelle, FRE 2852, CNRS, Université Paris 6, 2 Place Jussieu, 75251 Paris Cedex, France

The active form of HIV-1 protease (PR) is a homodimer formed by two identical 99 amino-acid subunits which is essentially stabilized by the antiparallel β-sheet formed by interdigitation of N- and C-terminal strands of each protease monomer. This antiparallel β-sheet is highly conserved and constitutes a new target for the design of dimerization inhibitors. These inhibitors constitute an alternative to active-site inhibitors used in therapy. Constrained molecular tongs based on a naphtalene or quinoline scaffold in which peptidic1,2 or peptidomimetic strands3 were attached through a carboxylpropyl link disrupted the dimeric enzyme with loss of activity. We are now concerned in decreasing the peptidic character and increasing the hydrosolubility of the molecular tongs. In that purpose, we have conceived two different strategies: 1) the synthesis of new peptidomimetic strands with increased hydrophilicity and 2) the introduction of hydrophilic groups in the scaffold via Pd-mediated reactions (Figure 1).

Strategy 1:

Strategy 2:

O

O

O POLAR PEPTIDOMIMETIC

POLAR GROUP

O

PEPTIDOMIMETIC

POLAR PEPTIDOMIMETIC

PEPTIDOMIMETIC

O

O O

O

Fi gure 1 References [1] Bouras, A. ; Boggetto, N. ; Benatalah, Z. ; De Rosny, E. ; Sicsic, S. ; Reboud-Ravaux, M. J. Med. Chem. 1999, 42, 957962. [2] Merabet, N. ; Dumont, J. ; Collinet, B. ; Van Baelinghem, L. ; Boggetto, N. ; Ongeri, S. ; Ressad, F. ; Reboud-Ravaux, M. ; Sicsic, S. J.Med.Chem. 2004, 47, 6392-6400. [3] Bannwarth, L. ; Kessler, A.; Pèthe, S. ; Collinet, B. ; Merabet, N. ; Boggetto, N. ; Sicsic, S. ; Reboud-Ravaux, M. ; Ongeri, S. J. Med. Chem. 2006, 49, 4657-4664.

This research project is supported by a “Marie Curie Early Stage training Fellowship of the European Community’s 6th Framework Programme” under the contract MEST-CT-2004-515968 (for AR and AV).

*Correspondance : courriel [email protected]

Voies d’accès aux di- et triterpènes d’origine naturelle présentant des activités biologiques.

P 47

Emmanuelle Villedieu, Sabine Berteina-Raboin, Gérald Guillaumet Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR CNRS 6005, Université d’Orléans, BP 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France

Les diterpènes représentent une large famille d’isoprénoides isolés à la fois des milieux marin et terrestre. De nombreux composés isolés ces dernières années ont mis en évidence d’intéressantes activités biologiques. Plusieurs substances extraites de plantes sont même utilisées en médecine traditionnelle Ayurvédique et asiatique pour traiter certaines affections (Schéma 1). Cependant, leur disponibilité reste limitée vu leur faible concentration dans les sources naturelles. Le développement de voies d’accès à cette famille de composés présente donc un grand intérêt en raison des possibles propriétés biologiques et au vu de leur implication en chimie thérapeutique. De plus, ces composés présentent une grande diversité structurale et stéréochimique permettant l’accès à de nombreuses cibles. Diverses méthodologies de synthèse ont été élaborées par différents groupes et peuvent être utilisées pour la synthèse totale de nouveaux composés. OH O O

H

O

(+/-) Nimbiol

O

(+/-) Teuscorolide

Pimarane

O

O

O

O O

Brevione B

SCHÉMA 1 : EXEMPLES DE DI- ET TRITERPÈNES Références Bibliographiques : - M.Bruno, M.L.Bondi, S.Rosselli, A.Maggio, F.Piozzi, N.A.Arnols, J.Nat.Prod., 2002, 65(2), 142-146 - M.S.J.Simmonds, W.M., Blaney, S.V, Ley, M.Bruno, G.Savonia, Phytochemistry, 1989, 28, 1069

- I-C.Chen, Y-K.Wu, H-J.Liu, J-L.Zhu, Chem.Comm., 2008, 4720-4722

Reaction des nitrones avec les noyaux indoliques, application à la synthèse de dérivés 11-aminés de l’azaelliptitoxine

P 48

J. Routier(1)*, J.-N. Denis (1). (1) Département de Chimie Moléculaire (SERCO) ICMG FR-2607, CNRS-Université Joseph Fourier, BP-53, 38041 GRENOBLE Cedex 09, France

L’étude de l’étoposide et de l’ellipticine, connus pour leur action inhibitrice de la topoisomérase II, a permis de modéliser un pharmacophore à partir duquel ont été synthétisés des anticancéreux potentiels.1 Ainsi, des dérivés de l’azaelliptitoxine ont pu être synthétisés autour de ce pharmacophore, agissant soit sur la polymérisation de la tubuline (benzazatoxines)2, soit comme inhibiteurs de topoisomérase II (dérivés 11-aminés).3 O O HO O

O

O

OH

R H

11

N

O O H

O

MeO

N H

N H

O

N

N H

O

MeO

OMe

Etoposide

Ellipticine

R'

N

O O

MeO

OMe

OMe OH

OH

OH

N 11

Azaelliptitoxine (azatoxine)

dérivés 11-aminés de l'azaelliptitoxine

L’étude du comportement des noyaux indoliques avec les nitrones α-aminées a conduit notre équipe à s’intéresser à la synthèse de dérivés 11-aminés de l’elliptitoxine : la voie de synthèse développée, permet de nombreuses modifications structurales du squelette. (Schéma2) O

Ph

N

Bn

O

N *

OH O

O N Ph

O N

O

Ph

O

HN

R3

OH

Ph

O

R4

*

O N

N

N H

*

O

N

O

R1

R1 OR2

Cette stratégie de synthèse permet, outre l’élaboration d’une gamme variée de dérivés, qui font l’objet de tests biologiques, de valoriser la chimie des nitrones α-chirales. 1

: F. Leuleurtre et al., Cancer Res. 1992, 52, 4478-4483 T. A. Miller et al., Bioorg. Med. Chem. 1998, 8, 1065-1070 : 2 J. J. Teppe et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2188-2196 : 3 Collaborations: Cytosquelette microtubulaire: L. Lafanechère, Laboratoire du Cytosquelette, CMBA/ Irtsv CEA Grenoble Topoisomérase II: A. Lansiaux, Laboratoire de Pharmacologie Antitumorale, Centre Oscar Lambret, Lille

ANALOGUES TRIAZINIQUES DU RESVERATROL : SYNTHESE ET EVALUATION BIOLOGIQUE Souhila Oudir(1), Benoît Rigo(1), Jean-Pierre Hénichart(2), Alina Ghinet(1), Philippe Gautret(1)

P 49

(1) Laboratoire de Synthèses Organiques, Hautes Etudes d’Ingénieur, 13 rue de Toul, 59046 Lille Cédex, France (2) Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol, Université de Lille 2, 3 rue du Professeur Laguesse, B.P. 83, 59006 Lille Cédex, France

Le trans-resvératrol 1 est un composé naturel phénolique, isolé de Vitis vinifera, qui est connu pour ses propriétés anticancéreuses et antioxydantes. Il se lie à de nombreuses cibles biologiques justifiant son potentiel thérapeutique [1]. Il s’est avéré que les analogues polyméthoxylés 2 et 3 présentent une activité cytotoxique supérieure [2-4]. Par ailleurs, l’intérêt biologique de s-triazines en chimie médicinale a été reporté dans plusieurs études [57]. Le présent travail a pour objectif de remplacer l’un des noyaux benzéniques du resvératrol par un motif triazinique. Des dérivés 4,6-diméthoxytriaziniques 4 ont été synthétisés « one-pot » à partir des chlorures d’acides cinamiques correspondants [8]. Par O-déméthylation partielle et transposition des composés obtenus, d’autres dérivés triaziniques du resvératrol ont été préparés. L’évaluation biologique de l’ensemble des nouveaux composés obtenus est en cours (propriétés antioxydantes, anticancéreuses). R3

OR1

R4

R1O

N

RO

R2 OR1 1 Resveratrol : R1 = R2 = H 2 R1 = OMe, R2 = H 3 R1 = R2 = OMe

Modifications structurales des dérivés méthoxylés du Resveratrol en dérivés diméthoxytriazines

R5 N

N

OR' 4

R = R' = R3 = R4 = R5 =

H, Me H, Me H, OMe H, OMe H, OMe.

[1] Saiko, P.; et al. Mol. Pharm. 2008, 658, 68. [2] Kim, S.; et al. J. Med. Chem. 2002, 27, 160. [3] D’Atri, G.; et al. J. Med. Chem. 1984, 27, 1621. [4] Levitt, G.; Eur. Pat. Appl. 1984, CA 00:121116.[5] Dhainaut, A.; et al. J. Med. Chem. 1986, 38, 197. [6] Menicagli, R.; et al L. J. Med. Chem. 2004, 47, 4649. [7] Saczewski, F.; et al. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 611. [8] Oudir, S.; et al. Synthesis. 2006, 17, 2845. *Correspondance : [email protected]

Synthèse d’analogues structuraux de la lobeline via des intermédiaires symétriques ; conception de nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques de l’ACh. Zacharias Amara, Leïla Cabral dos Santos, Frédéric Hendra, Sandrine Delarue-Cochin, Christian Cavé et Delphine Joseph

P 50

Laboratoire de Synthèse Organique et Pharmacochimie, UMR 8076 CNRS BioCIS / Université Paris-Sud, 5, rue J.B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry cedex, France Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChRs) sont des pentamères protéiques transmembranaires synaptiques largement distribués dans l’organisme. Les soustypes centraux, α4β2 et α7, sont des cibles potentiellement intéressantes dans le traitement des maladies neurodégénératives ainsi que dans celui des dépendances [1]. La lobeline (1), principal extrait de Lobelia inflata (famille des Campanulacées) est un antagoniste des sous-types α4β2. Cette molécule constitue de ce fait un bon modèle de pharmacophore pour élaborer des analogues structuraux [2]. Nous développons actuellement une stratégie de synthèse permettant d’accéder à des homologues de la lobeline et offrant des possibilités de diversité moléculaire [3]. Les résultats obtenus concernant l’avancement de nos travaux méthodologiques seront présentés. Nous avons mis au point une voie d’accès simple et efficace à des pyrrolidines cisdisubstituées reposant sur une réaction de double aza-Michael entre une amine primaire chirale et une bis-énone symétrique. Nous étudions actuellement les voies de désymétrisation possibles de ces composés. OH Ph

O N

Ph

(1) O O

n

O

R

O

O n n = 0 ou 1

R

R

n N R'

O R

[1] Romanelli, M. N.; Gualtieri, F. Cholinergic nicotinic receptors: competitive ligands, allosteric modulators, and their potential applications. Med. Res. Reviews 2003, 23, 4, 393426. [2] Flammia, D.; Dukat, M.; Damaj, I. M.; Martin, B.; Glennon, R. A. Lobeline: structureaffinity investigation of nicotinic acetylcholinergic receptor binding. J. Med. Chem. 1999, 42, 3726-3731. [3] Cabral dos Santos, L.; Bahlaouan, Z.; El Kassimi, K.; Troufflard, C.; Hendra, F.; Delarue-Cochin, S.; Zahouily, M.; Cavé C.; Joseph, D. Rapid and efficient access to meso2,5-cis-disubstituted pyrrolidines by double aza-Michael reactions of chiral primary amines. Heterocycles, 2007, 73, 751-768. Courriel: [email protected]

Désulfuration de Thienopyrrolizinones: un accès facile et régiosélectif à de nouvelles (Z)-Phenethylidenepyrrolizinones Vittoria Perri*, Christophe Rochais, Patrick Dallemagne, Sylvain Rault Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, UFR des Sciences Pharmaceutiques, Université de Caen Basse-Normandie, Boulevard Becquerel 14032 CAEN Cédex

P 51

Les récents travaux effectués au sein de notre laboratoire dans le domaine de la cancérologie1 ont permis l’identification d’un chef de file, le composé MR22388 (1) issu du développement d’une nouvelle famille de dérivés hétérocycliques : les 3-arylthiéno[2,3-b]pyrrolizin-8-ones2 (2) ou « tripentones ». Ce lead (1) a montré in vitro une forte activité cytotoxique de l’ordre du nM associée à la capacité d’inhiber la polymérisation de la tubuline et certaines kinases cycline-dépendantes (CDK) qui sont impliquées dans la régulation du cycle cellulaire. O

S

Y

O

X

X = S, NH Y = CH, N

N

N

Ar MeO

OH

1

2

Malgré les très intéressantes activités cytotoxiques observées in vitro, certains problèmes de biodisponibilité nous ont poussés à entreprendre l’étude de nouvelles pharmacomodulations sur le noyau pyrrolique latéral. Dans ce cadre, les tentatives de déaromatisation du noyau pyrrole des thiénopyrrolizinones (3) par hydrogénation catalytique ont conduit à une réaction de désulfuration inattendue. Les (Z)-phénéthylidènepyrrolizinones (4) obtenues ont été testées in vitro sur des lignées cellulaires du carcinome épidermoïde humain (KB) et ont montré que le cœur tricyclique de notre modèle peut être tronqué avec un respect partiel de l'activité 3. Les travaux chimiques réalisés ainsi que les résultats biologiques obtenus feront l’objet de la présente communication. H2 N

R 3

O

O

S

Ni Raney

N

R 4

1. V. Lisowski, S. Léonce, L. Kraus-Berthier, J. Sopková-de Oliveira Santos, A. Pierré, G. Atassi, D.-H. Caignard, P. Renard, S. Rault, J. Med. Chem., 47 (2004), 1448. 2. C. Rochais, V. Lisowski, P. Dallemagne, S. Rault, Tetrahedron Letters, 45 (2004), 6353. 3. V. Perri, C. Rochais, R. Legay, T. Cresteil, P. Dallemagne, S. Rault, Bioorg. Med. Chem. (2008 soumis)

*[email protected]

Un seul principe actif dirigé contre deux cibles biologiques distinctes dans la maladie d’Alzheimer David Genest*, Christophe Rochais, Patrick Dallemagne, Sylvain Rault.

P 52

Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie UPRES EA 4258 – FR CNRS 3038 INC3M Boulevard Becquerel – 14032 Caen cedex – France La maladie d'Alzheimer, la forme la plus commune de démence sénile est une maladie neurodégénérative chronique, évolutive, dont les symptômes prennent la forme de déficits mnésiques et cognitifs. En raison d'une pathogénie complexe aucun traitement satisfaisant, préventif ou curatif, n'a jusqu'à présent été proposé. Les agents actuellement disponibles en agissant seulement pour la plupart sur la transmission cholinergique, n'exercent qu'une action symptomatique modérée vis-à-vis des déficits cognitifs. Il apparaît aujourd'hui indispensable de compléter ce type d'action par une approche davantage capable de modifier l'évolution de la maladie. Dans cet objectif, une nouvelle approche consiste à proposer des agents qualifiés de Multi-Targets-Directed-Ligands (MTDL) [1], capables chacun d'agir vis-à-vis de plusieurs des causes moléculaires d'une maladie considérée. Dans le cas de la maladie d'Alzheimer cette approche apparaît extrêmement prometteuse. Si les troubles cognitifs présents dans cette maladie semblent en relation étroite avec une dégénération des neurones cholinergiques et glutamatergiques, les troubles comportementaux également associés apparaissent aussi liés à des altérations des systèmes sérotoninergiques et noradrénergiques. Les cibles moléculaires visées par le présent projet concernent les transmissions cholinergiques et sérotoninergiques puisqu'il propose la conception, la synthèse et l'évaluation biologique et pharmacologique de nouveaux MTDL à la fois inhibiteurs d'acétyl-cholinestérase et agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4. En effet, il apparaît pertinent d’essayer d’associer à la restauration de la transmission cholinergique, la promotion de la synthèse de la protéine neuroprotectrice sAPPα. Or il a été prouvé que la formation de celle-ci est en partie sous le contrôle d’une activation des récepteurs 5-HT4. Les structures cibles sont dérivées du composé MR 26086, précédemment synthétisé au laboratoire et possédant une activité d’inhibition de l’acétyl-cholinestérase comparable au donépézil. L’incorporation d’un troisième cycle, aromatique et possédant un atome d’azote basique, devrait permettre d’avoir également une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs 5HT4 laissant présager une efficacité accrue.

Référence Bibliographique : [1] : Andrea Cavalli, Maria Laura Bolognesi, Anna Minarini, Michela Rosini, Vincenzo Tumiatti, Maurizio Recanatini, Carlo Melchiorre, J. Med. Chem., 2008, 51, 3, 347 – 372

*Correspondance : [email protected]

Conception de peptides inhibiteurs de la polymérisation de HsRad51, protéine de réparation de l’ADN Julian Nomme(1), Yuya Asanomi(2), Kazuyasu Sakaguchi(2), Axelle Renodon-Corniere(1), Vinh Tran(1) and Masayuki Takahashi(1)*

P 53

(1) UMR6204 CNRS-Universite de Nantes , 44322 Nantes cedex 3, France (2) Department of Chemistry, Faculty of Science, Hokkaido University, 060-0810 Sapporo, Japan

HsRad51 est la protéine essentielle de la recombinaison homologue chez l’Homme. Elle est ainsi impliquée dans la réparation et la ségrégation de l’ADN, et est liée à la prolifération et la résistance à la radiothérapie du cancer. Nous élaborons alors des inhibiteurs de HsRad51 à partir du motif BRC de la protéine BRCA2, qui est un supresseur du cancer et interagit avec HsRad51. Nous avons montré par des expériences in vitro que le peptide de 28 acides aminés dérivé du motif BRC interagit efficacement et sélectivement avec HsRad51. Le peptide inhibe la polymérisation de HsRad51 et empêche la formation du filament Rad51-ADN, la première étape de la réaction. Par une étude de mutagenèse in silico en utilisant la structure cristallographique du complexe Rad51-BRC, nous avons pu proposer 3 substitutions en acide aminé qui pourraient augmenter l’efficacité d’inhibition. L’expérience in vitro le confirme la proposition. L’effet de 3 substitutions est additif. Nous avons ainsi obtenu un peptide 10 fois plus efficace.

Etude de la réactivité de pyridopyrimidinediones : Application à la Synthèse d’azapélanserines. R. Boulahjar (1,2)*, S. Routier (1), M. Akssira (2), S. Lazar (2) et G. Guillaumet (1) .

P 54

(1) Institut de Chimie Organique et Analytique, Université d’Orléans,UMR CNRS 6005, B.P. 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France. (2) Laboratoire de Chimie Bioorganique et Analytique, Laboratoire de Biochimie, Environnement & Agroalimentaire, Université Hassan IIMohammedia, BP 146, 20800 Mohammedia, Maroc. La mesure de l’interaction entre la structure I et le récepteur 5-HT2A a été le point de départ de plusieurs travaux visant au développement de nouveaux agonistes des récepteurs 5HT2A, possédant le noyau 2,4-(1H,3H)quinazolinedione comme élément structural de base. Dès lors, diverses études ont vu le jour avec pour cible, l’élaboration de molécules présentant des effets sédatifs et antihypertensifs

1,2,3

. C’est dans ce cadre, que la pélansérine II a été

découverte. O N N H

H N

H N

O

N

N O

N

O

I

II

Pour notre part, nous nous sommes intéressés au remplacement de la quinazoline incluse dans la pélansérine par une pyrido[3,4-d]pyrimidinedione. A partir de l’acide 3,4pyridine dicarboxylique via un réarrangement de Curtius comme étape clé, les azapélansérines III

ont été obtenues avec succès en cinq étapes. O CO2H

N

N N

CO2H

N H

N O

Azapélansérines

III

N

R

1. Flores-Murrieta, F.J., Castaneda-Hernandez, G., Hong, E.., Arzneim. Forsch. Drug Res. 1992, 9, 1105–1108. 2. Sagne, C., Isambert, M. F., Vandekerckhove, J., Henry, J. P., Gasnier, B., Biochemistry, 1997, 36, 3345-3352. 3. Cox, P., Kinloch, R. A., Maw, G. N., Brevet Int., 2006, WO 2006092691.

*Correspondance : [email protected]

Synthèse d’hétérocycles azotés polyphosphorylés potentiellement antitumoraux S. Bouanani (1,2)*, E. Migianu-Griffoni (1), N. Aouf (2), M. Lecouvey (1).

P 55

(1) Equipe Chimie Bioorganique et Bionanomatériaux (C2B), Laboratoire CSPBAT, FRE 3043 CNRS, Université Paris 13, 74, Rue Marcel Cachin 93017 Bobigny, France . (2) Département de Chimie, Laboratoire de Chimie Bioorganique, Université Badji Mokhtar, Annaba, Algérie

Les métastases osseuses sont des complications fréquentes de nombreux cancers dont les cancers du sein et de la prostate. L’examen anatomo-pathologique des lésions ostéolytiques (fréquemment observées dans le cancer du sein) montre une résorption osseuse accrue dans l’environnement proche des cellules métastatiques. Cette hyper-résorption osseuse est consécutive à une stimulation par les cellules métastatiques de l’activité des ostéoclastes (cellules du tissu osseux ayant la capacité de résorber l’os). De ce fait, tout agent pharmacologique ayant la capacité de bloquer l’activité des ostéoclastes (et donc la résorption osseuse) sera utile dans le traitement des métastases osseuses. Les bisphosphonates font partie de ces agents pharmacologiques qui ont des propriétés anti-résorptives. Ces composés ont une structure qui présentent une très forte affinité pour le minéral osseux car ils chélatent le calcium. Cette propriété particulière fait des bisphosphonates un agent pharmacologique de choix pour cibler 1’os. Plus particulièrement, les bisphosphonates contenant un groupement azoté sont actuellement très utilisés comme inhibiteurs cliniques de la résorption osseuse, ciblant une enzyme clé de la voie du mévalonate des ostéoclastes : la farnésyl diphosphate synthase [1]. Afin d’améliorer la biodisponibilité faible des BPs ainsi que leur pouvoir anticancéreux, nous avons envisagé dans cette étude de coupler des bisphosphonates à des Nsulfonyl-oxazolidinones (voir structure ci-dessous), importantes molécules anti-microbiennes dont la structure hétérocyclique azotée pourrait probablement renforcer l’activité antitumorale des bisphosphonates. Ces oxazolidinones chirales sont utilisées comme auxiliaires pour la synthèse asymmétrique et comme précurseurs de ligands pour la catalyse métallique mais surtout comme agents pharmaceutiques biologiquement actifs [2, 3]. OH

R O O

N

S O

O HN

(CH2)n O

P C

OH OH

R = Me, iPr, iBu, CH2-Ph n = 2, 3, 5

P

OH

O OH

Structure des N-sulfonyloxazolidinones-bisphosphonates ciblés

Références Bibliographiques : [1] Kavanagh, K. L. et al PNAS 2006, 103 (20), 7829–7834. [2] Lee, S. et al. Tetrahedron: Asymm. 2000, 11, 1455-1458. [3] Mukund, P. S. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36 (49), 8965-8968.

*Correspondance : [email protected]

Synthèse d’un analogue de la psorospermine de type acridonique. Résolution par des micro-organismes. Nicolas GABORIAUD-KOLAR (1),Didier BUISSON(2),) , Sylvie MICHEL (1), François TILLEQUIN (1), MarieChristine LALLEMAND (1) (1) Laboratoire de Pharmacognosie, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Université Paris Descartes, 4, avenue de l’Observatoire 75006 Paris (2) Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologique et Toxicologique UMR 8601, Faculté des St-Pères Université Paris Descartes

P 56

La psorospermine 1 est une furanoxanthone isolée pour la première fois en 1980 (1). Son extraction bioguidée a permis de mettre très vite en évidence son activité cytotoxique in vitro ainsi que son potentiel anti-tumoral in vivo. Le laboratoire de Pharmacognosie s’intéresse depuis de nombreuses années au pharmacophore benzo[b]acridone en raison des résultats qu’il a précédemment obtenu dans le domaine anti-tumoral. Nous avons donc entrepris la synthèse racémique d’un analogue 2 de type acridonique de la psorospermine 1. Le composé final 2 possédant 2 carbones asymétriques, une méthode de résolution mettant en jeu des micro-organismes a été mise au point. OH OCH3

OONH O HC OH 3* 1 benzo[]acrid 2* OO

(1) : S.M. Kupchan, D.R. Steelman, A.T. Sneden, J. Nat. Prod., 1980, 43, 296-301. *Correspondance : [email protected]

VERS LA SYNTHESE BIOMIMETIQUE DE LA MEIOGYNINE Dalia FOMEKONG FOTSOP1, Anne BRETECHE1, Khalijah AWANG2, Hadjira BOUSSEROUEL1, Marc LITAUDON1, Fanny ROUSSI1, Françoise, GUERITTE1

P 57

1

ICSN-CNRS, UPR 2301 du CRNS, 1 avenue de la terrasse, 91198 GifSur-Yvette Cedex, France; 2 Department of chemistry, University of Malaysia, Pantai Valley, Kuala Lumpur, Malaysia

La méiogynine est une molécule naturelle triterpénique, isolée dans notre équipe par le PSNP (Pôle Substances Naturelles Plantes). Elle a été extraite des écorces d’une plante Malaisienne de la famille des Annonacées, Meiogyne cylindrocarpa. Elle se caractérise par une structure de type cis décaline dont tous les substituants sont en syn. Elle comporte une double liaison trisubstituée, ainsi que cinq centres asymétriques. Pour le moment, seul sa configuration relative est connue. Cette molécule possède une bonne cytotoxicité sur cellules KB (IC50 = 4,03 µM) et sur lignée L1210 (IC50 = 55,1 µM). C’est un inhibiteur de l’interaction Bcl-XLBak (protéines anti et proapoptotiques de la famille de Bcl-2) avec une EC50 = 20,5 µM. Compte tenu de ses propriétés biologiques et en vue de déterminer sa configuration absolue, la synthèse totale de la méiogynine et des études de relation structure-activité ont été entreprise. La voie de synthèse repose sur une hypothèse biomimétique de dimérisation de deux unités (2 et 3) de types bisabolane ou zingiberène (Figure 1). L’avancement de ses travaux sera présenté.

H

H

X Couplage

DA MeOOC

H 1

+ H

+

COOMe

R

H 2

COOMe

Figure 1 *Correspondance : [email protected]

3 COOMe

4

COOMe 5

Diastereoselective and Enantioselective Formation of Octahydrobenzoindoles and Octahydrobenzoquinolines

P 58

Rina M. Randrianarivony, Christian G. Bochet* Department of Chemistry, University of Fribourg, Chemin du musée 9, 1700 Fribourg, Switzerland Des dysfonctionnements du système dopaminergique du système nerveux central sont directement liés aux maladies du cerveau. Des évidences pharmacologiques et biochimiques ont suggéré l’existence de différents types de récepteurs de la dopamine dans le système nerveux central. Un nombre considérable de composés, comme les phénéthylamines, les aminotétralines, ou les isochromans tels que les octahydrobenzoquinolines, incorporant la squelette de base de la structure de la dopamine, ont été synthétisés et leurs activités biologiques ont été étudiées ces dernières années. Grâce à ces études, il a été établi que l’activité des molécules dopaminergiques provient de la partie rigide de la dopamine 1 comme nous pouvons le constater par exemple pour l’apomorphine 2. H NH2

N partie active responsable des propriétés dopaminergiques

HO

HO

OH

OH

2

1

Dans cette optique, nous projetons de synthétiser en deux voies différentes des octahydrobenzoindoles 3 et des octahydrobenzoquinolines 4, squelettes cycliques des composés de la famille des isochromans et pouvant avoir des propriétés dopaminergiques après fonctionnalisation. Dans une première phase, notre synthèse sera diastéréosélective (équation 1) puis énantiosélective (équation 2). R

R

O H2N

1) H+ 2) hv

n

H

HN n H

(1)

R' R' O H2N

n

R'

1) L.A.* 2) hv

3 si n=1 4 si n=2 HN H

n H

3 si n=1 4 si n=2

(2)

R'

Références Bibliographiques : 1. J. G. Cannon, J. C. Kim, M. A. Aleem, J. Med. Chem. 1972, 15, 348. 2. W. Oppolzer, J. Amer. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 3833-3834. 3. V. Tamilmani, C. A. Daul, J. L. Robles, C. G. Bochet, P. Venuvanalingam. Chem. Phys. Lett. 2005, 406, 355-359 4. H. J. C. Deboves, U. Grabowska, A. Rizzo, R. F. W. Jackson. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 2000, 4284-4292.

*Correspondance: [email protected]

Synthèse de Nouvelles Pyridines, Pyrazines et Triazines bis Arylées comme inhibiteurs potentiels de kinases

P 59

Paméla Kassis; Laurent Pellegatti, Jean-Yves Mérour ; Valérie Bénéteau et Sylvain Routier* Institut de Chimie Organique et Analytique (ICOA), (1) Université d’Orléans, (2) UMR CNRS 6005, BP 6759, 45067 Orléans Cedex 2. E-mail : [email protected]

La recherche de nouvelles molécules inhibitrices de kinases est un défi important en chimie thérapeutique. De nombreux alcaloïdes marins indoliques tels que les Nortopsentine1 (I) et Dragmacidine2 (II), ou phénoliques (III et IV) ont montré des activités antiprolifératives et inhibitrices de kinases variées. H N

Br

H N O

N N H

N H

N H

HO N

O

III

II Dragmacidine A

O

N

N H

N H

Br

I Nortopsentine D

HO N

N OH

OH

IV

Suite aux études de docking qui nous ont offert les outils complémentaires pour identifier les interactions spécifiques Drogue/Protéine, nous envisageons d’orienter nos synthèses vers de nouvelles molécules afin d’améliorer l’affinité des structures avec les kinases. Apres modulation, nous espérons cerner rapidement les relations entre structure et activité. Dans ce contexte, nous avons développé un modèle pharmacophorique permettant de renforcer les propriétés biologiques de ces molécules naturelles. Celui-ci permet l’association de trois noyaux (Het)aromatiques reliés entre eux par des liaisons CarboneCarbone. Nous avons choisi de synthétiser des pyridines, pyrazines, et/ou triazines,4 portant deux phényles comme satellites. Ceux-ci modulent la rigidité/flexibilité moléculaire et ainsi achèvent la structure tridimensionnelle adéquate pour interagir, sélectivement ou non, avec les kinases. X

Y

X

N X = Cl, Br Y = N, CH

R1

R1

R2 Couplage "Pd0" type Suzuki sélectif

Y Z

Couplage "Pd0" type Suzuki par transfert de SMe

N

S

N N

N

Y = N, CH Z = N,CH R1= CN, SO2CH3, CH2NH2, CONH2, ... R2= OCH3, OH

Cette bibliothèque a généré quelques composes aux activités remarquables sur protéine kinase. Ceux-ci permettent l’étude de nouvelles relations entre structure et activités. 1. (a) Kawasaki, I.; Yamashita, M.; Ohta, S. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1831. (b) Gu, X.-H. ; Wan, X.-Z. ; Jiang, B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 569. (c) Jiang, B. ; Gu, X.-H. Biorg. Med. Chem. 2000, 8, 363. 2. (a) Kohmoto, S. ; Kashman, Y. ; McConnel, O.J. ; Rinhart, K. L.; Jr. ; Wright, A. ; Koehn, F. J.Org. Chem. 1988, 53, 3116. (b) Fahy, E. ; Potts, B. C. M. ; Faulkner, D.J. ; Smith, K. J.Nat. Prod. 1991, 54, 564 6. (a) Dias, N. ; Jacquemard, U. ; Baldeyrou, B. ; Lansiaux, A. ; Goossens, J.-F. ; Bailly, C. ; Routier, S. ; Mérour, J. Y. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1206-1213. (b) Jacquemard, U. ; Routier, S. ; Dias, N. ; Lansiaux, A. ; Goossens, J.-F. ; Bailly, C. ; Mérour, J. Y. Eur. J. Med. Chem. 2005, 40, 1087-1095.

Synthèse de dérivés d’acides choliques et étude de leur activité sur la lignée du cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (NSCLC-N6) a* D.Brossard, L. El Kihel,a M. Khalid,b C. Roussakis,c and S. Raulta

P 60

a

Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, UPRES EA-3915, FR CNRS INC3M, Université de Caen BasseNormandie, U.F.R. des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel, 14032 Caen Cedex, France. b Université Hassan Premier, Faculté des Sciences et Techniques, Km 3, Route de Casablanca, BP 577, 26000 Settat, Maroc. c Université de Nantes, Institut IsoMer, Laboratoire de Pharmacologie,Rue de la Houssinière 44000 Nantes.

Le cancer du poumon est la première cause de mortalité chez l’homme. De plus, le cancer bronchopulmonaire non à petites cellules représente environ 75% des cas. Par ailleurs, les acides biliaires, dérivés polaires du cholestérol, ont un rôle majeur dans l’absorption des lipides présents dans le colon. L’acide ursodéoxycholique est connu comme agent chimio-préventif des désordres gastro-intestinaux chez les patients atteints de divers cancers (estomac, colon, poumon, sein et foie). Cet acide a été également testé en essai clinique phase III pour prévenir la récurrence du cancer colorectal 1. Quelques dérivés d’acide biliaire ont été synthétisés par combinaison avec des acides aminés. Ils ont montré des activités prometteuses sur des lignées cancéreuses humaines (prostate2, lignée cancéreuse cervicale3, colon, foie, estomac, cellules leucémiques T, sein et glioblastome multiforme4). Dans cet optique, notre approche est de développer de nouveaux dérivés en introduisant un hétérocycle azoté sur la chaîne principale de l’acide biliaire. H R2

N

N R2

R1 = α OH, R2 = OH HO

H

O

N O R1

N

HO

R1

H

R1 = β OH, R2 = H

N

R1 = α OH, R2 = OH R1 = α OH, R2 = H R1 = β OH, R2 = H

R1 = α OH, R2 = H

Dans ce travail, la voie de synthèse ainsi que les premiers résultats préliminaires seront présentés. Références Bibliographiques : 1. Tatsumura, T.; Sato, H.; Yamamoto, K.; Ueyama, T. Jpn. J. Surg. 1981, 11, 84. 2. Choi, Y. H.; Im, E.-O.; Suh, H.; Jin, Y.; Yoo, Y. H.; Kim, N. D. Cancer Lett. 2003, 199, 157. 3. Im, E.-O.; Choi, S.-H.; Suh, H.; Choi, Y. H.; Yoo, Y. H.; Kim, N. D. Cancer Lett. 2005, 229, 49. 4. 28. Yee, S.-B.; Yeo, W. J.; Park, B. S.; Kim, J. Y.; Baek, S. J.; Kim, Y. C.; Seo, S. Y., Lee, S. H.; Kim, J. H.; Suh, H.; Kim, N. D.; Lim, Y. J.; Yoo, Y. H. Int. J. Oncol. 2005, 27, 653.

*Correspondance : [email protected]

Conception de décalines fonctionnalisées à partir du 3,7dinitro-11-oxatricyclo-[6.2.1.0]-undec-9-ène. PUTRUS Rana (1)*, BOUTEFNOUCHET Sabrina (1), LALLEMAND Marie-Christine( 1), TILLEQUIN François(1), MASSICOT France (2).

P 61

(1) UMR 8638, Laboratoire de Pharmacognosie, Université Paris Descartes, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4, avenue de l'Observatoire, 75270 PARIS Cedex 06 (2) Laboratoire de Toxicologie, Université Paris Descartes, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4, avenue de l'Observatoire, 75270 PARIS Cedex 06

Une approche basée sur une réaction de type IMDAF à partir du furfuraldéhyde et du nitrométhane a été développée au laboratoire, aboutissant au composé pivot 3,7-dinitro-11oxatricyclo-[6.2.1.0]-undec-9-ène 1 en 5 étapes. NO2

NO2

Furfuraldéhyde Nitrométhane

NO2 O

IMDAF

Nu

R 3

O

NO2

NO2

Nu

2

NO2

OR

3,7-dinitro-11-oxatricyclo-[6.2.1.0]-undec-9-ène

Les études de fonctionnalisation de ce composé ont abouti à une première série de dérivés halogénés en position 3, issus de l’ouverture de l’endoxyde par attaque nucléophile. Ces derniers ont montré une activité intéressante en tant qu’inhibiteurs d’acétylcholine estérase Ces résultats nous ont poussé à développer plusieurs séries d’analogues en faisant varier les agents nucléophiles en vue de tester leur activité sur cette enzyme. La fonctionnalisation des groupements nitro est également envisagée pour la suite de nos travaux. Références Bibliographiques : Lina Sader-Bakaouni, Olivier Charton, Nicole Kunesch*, and François Tillequin, Tetrahedron 1998, 54, 17731782. David Le Goanvic, Marie-Christine Lallemand, François Tillequin, and Thierry Martens, Tetrahedron Letters 2001, 42, 5175–5177.

*Correspondance : [email protected]

Accès diastéréosélectif à des analogues γ,γ-disubstitués du glutamate comme ligands potentiels des récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluR). Anaïs Guillaume, Emmanuelle Drege, Sandrine DelarueCochin, Frédéric Hendra, Delphine Joseph et Christian Cavé.

P 62

Laboratoire de Chimie Organique et de Pharmacochimie, UMR 8076 BioCIS / Université Paris Sud, 5, rue J.-B. Clément, 92296 Châtenay-Malabry, France. Les mGluR sont des récepteurs couplés aux protéines G, dont l’agoniste endogène est le glutamate, forme anionique de l’acide glutamique. Au nombre de 8 chez l’homme, ils sont largement exprimés dans le système nerveux central où ils jouent un rôle de modulateurs. Ainsi ces récepteurs représentent des cibles thérapeutiques prometteuses pour le traitement de différentes pathologies et en particulier la maladie de Parkinson1.

COOH HOOC

NH2

Acide glutamique

La conception de dérivés γ,γ-disubstitués du glutamate pourrait permettre d’obtenir de nouveaux ligands sélectifs des sous-types de ces récepteurs. La formation de l’aminoacide 2a repose sur une étape clef : la réaction de Michael asymétrique à partir d’énaminoesters chiraux2. En ce qui concerne son diastéréoisomère 2a’, outre la réaction de Michael, une autre étape clef est envisagée à savoir l’inversion de configuration du carbone asymétrique tertiaire. Les diastéréoisomères 2b et 2b’ sont quant à eux obtenus après protection de la cétone en thiocétal et séparation. S Réaction de Michael asymétrique Ph H

Me N

1) H

O

R = CH3, F

COOH

O γ

XAc R

2) hydrolyse

COOH

H X=N

COOMe

OEt X = NH, O R

S γ

COOEt S

S

X=O

COOMe

2a

H NH2

S γ

COOH COOH

H XAc 2a'

1a : R = CH3, X = O, NH, (2S, 4S) 1b : R = F, X = NH, (2R, 4S) + (2S, 4S) X=

NH

S

S γ F 2b

H

NH2 S

S γ

COOH COOH

+ F

H NH2

2b'

COOH COOH H NH2

Séparables

[1] Rouse, S. T.; Marino, M. J.; Bradley, S. R.; Awad, H.; Wittmann, M.; Conn, P. J. Pharmacology and Therapeutics 2000, 88, 427. [2] Hendra, F.; Nour, M.; Baglin, I.; Morgant, G.; Cavé, C. Tetrahedron : Asymmetry 2004, 15, 1027. Courriel : [email protected]

Synthèse de Tétrahydroquinoléines par Catalyse

P 63

Asymétrique D. Cartigny,(1)* H. Tadaoka,(2) J.-P. Genêt,(1) T. Ohshima, (2) T. Ayad,(1) K. Mashima,(2) V. Vidal(1) (1) Chimie Paris ParisTech, UMR 7223, 11 rue P. et M. Curie, 75231 Paris Cedex 05. (2) Department of Chemistry, Graduate School of Engineering Science Osaka University, Japan.

Les tétrahydroquinoléines possèdent des propriétés biologiques intéressantes19 et sont des intermédiaires importants pour l’industrie pharmaceutique. Dans ce contexte, nous avons récemment développé une nouvelle génération de catalyseurs chiraux d’iridium20 associés aux ligands SYNPHOS21a-d et DIFLUORPHOS.21e,f Ces catalyseurs ont été utilisés avec succès pour la synthèse asymétrique d’une grande variété de tétrahydroquinoléines par hydrogénation asymétrique des quinoléines correspondantes.22 D’excellentes sélectivités ont été obtenues (ee > 95%). Nous présenterons les résultats récents dans ce domaine. R

R

N ou

R'

dioxane/MeOH (9/1), 30 °C, H2 (30 bar), 16 h

N H

R' X

X = Cl, Br ou I R et R' = alkyle ou aryle

O O O

PPh2 PPh2

O (S)-SYNPHOS

19

R

[Ir2(H)2(X)3(P-P*)2]X (2 mol%)

F F F F

H * N R' H ee > 95%

∗

H X X

P Ir P

P ∗

Ir X

X

P

O O O

PPh2 PPh2

P =

∗

P

O (S)-DIFLUORPHOS

(a) Katrizky, A. R.; Rachwal, B.Tetrahedron 1996, 52, 15031; (b) Scott, J. D.; Williams, R. M. Chem. Rev. 2002, 102, 1669. 20 Yamagata, T.; Tadaoka, H.; Nagata, M.; Hirao, T.; Kataoka, Y.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genet, J.-P.; Mashima, K. Organometallics, 2006, 2505. 21 (a) Duprat de Paule, S.; Champion, N.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.-P.; Dellis, P. Brevet Français P. FR. 2830254 2001, WO 03029259, 2003; (b) ibid, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 823; (c) ibid, Org. Process. Res.Dev. 2003,7, 399; (d) ibid, Eur. J. Org. Chem. 2003, 1931; (e) ibid, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320325; (f) ibid, Proc. Nat. Acad. Sci. 2004, 101, 5799. 22 Deport, C.; Buchotte, M.; Abecassis, K.; Tadaoka, H.; Ayad, T.; Ohshima, T.; Genet, J.-P.; Mashima, K.; Ratovelomanana-Vidal, V. Synlett 2007, 2743.

Synthèse efficace de nouvelles phénanthridinones via un homo ou hétéro-couplage pallado-catalysée Ludovic Donati(1)*, François-Hugues Porée (1), Sylvie Michel (1), François Tillequin (1).

P 64

(1) Laboratoire de Pharmacognosie U.M.R./C.N.R.S. 8638, Université Paris Descartes, Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, 4 avenue de l’Observatoire, 75006 Paris France

Le laboratoire de Pharmacognosie de l’Université Paris Descartes s’intéresse à la conception de nouveaux agents anticancéreux issus de produits naturels. Plus précisément, la classe des inhibiteurs de topoisomérases I est étudiée, en prenant la fagaronine et la nitidine, deux benzo[c]phenanthridines naturelles, comme squelette de base. La stratégie de synthèse que nous avons développé comporte une réaction de couplage de Suzuki-Miyaura. Différentes conditions ont été testées, en particulier le solvant (THF, DMF) (Schéma 1). Dans le DMF, une réactivité surprenante a été obtenue. Une réaction domino comprenant une étape de couplage aryl-aryl suivie de la formation d'une liaison C-N a été observée. Le tricycle formé, produit d'homocouplage de l'unité halogénée, a été isolé avec un excellent rendement, l’ester boronique restant dans ce cas spectateur. O O

O

R H N

O

[Pd0]

O

K2CO3

O

Br H N

Ph +

O

THF

O

Pd(PPh3)2Cl2

O B R O

K2CO3, DMF 150 °C, 3h

ca 80 %

O N

O

Ph

O

90 %

Schéma 1 Cette réactivité a été mise à profit pour la préparation rapide et sélective de motifs tricycliques différemment substitués avec des rendements satisfaisants (Schéma 2). Pour certains composés, des tests de cyctotoxicité sont actuellement en cours de réalisation. O

O O O

O N

O O

O

N

O

Ph

O

O O

O

N

Ph

O

O

O

N

O

O

O

N

O O

Schéma 2 : exemples de structures tricyliques obtenues La synthèse de ce type de motif permet également d'accéder rapidement à des analogues non naturels d'amaryllidaceae, composés attractifs quant à leur potentiel thérapeutique. *Correspondance : [email protected]

SYNTHESE DE PHENANTHRIDINONES

P 65

SUBSTITUEES PAR CYCLISATION ANIONIQUE DUBOST Emmanuelle*, FABIS Frédéric , RAULT Sylvain. CERMN, UPRES EA 4258, FR CNRS INC3M, Université de Caen, UFR des Sciences pharmaceutiques, Boulevard Becquerel, 14032 Caen Cedex, France

Le système phénanthridine est présent dans un grand nombre de produits naturels comportant des activités antitumorales, antimicrobiennes ou antifongiques. (1) Le développement de nouvelles stratégies de synthèse afin d'accéder à ces composés suscite donc beaucoup d'intérêt. Dans notre laboratoire a été développé une séquence couplage de Suzuki et cyclisation anionique qui nous permet l'accès rapide à des composés benzo- et pyridonaphthyridinones comme présenté ci-dessous (2), (3). NC Cl

O

(N)

+ F

NC (N)

B O

(N)

Suzuki (N)

Cross - Coupling

F

KOH

(N)

Microwaves 150°C

(N) N H

O

Notre projet actuel est d'étudier cette cyclisation intramoléculaire afin de réaliser la synthèse de phénanthridinones substituées. Des composés 2-fluorohalogènobenzènes diversement substitués ont été engagés dans cette séquence. Dans cette communication, nous vous présenterons les premiers résultats de nos travaux. 10 11 1

12

2

R

NC

9

X

8 7 6

3

4

5

N H

O

R

F

R

F

Références: (1) Harayama, T.; Akiyama, T.; Akamatsu, H.; Kawano, K.; Abe, H.; Takeuchi, Y. Synthesis, 2001, 444 – 450 and references therein. (2) Cailly, T.; Fabis, F.; Rault, S. Tetrahedron, 2006, 5862 - 5867. (3) Cailly, T.; Fabis, F.; Legay, R.; Oulyadi, H.; Rault, S. Tetrahedron, 2007, 63 - 71.

*Correspondance : [email protected]

Synthèse d’amines chirales par catalyse homogène : Hydrogénation asymétrique d’énamides 1

1

P 66

2

Cyrielle Pautigny , Charlotte Debouit , Philippe Vayron , Gino Ricci2, Tahar Ayad1, Jean-Pierre Genet1, Virginie Vidal1

(1) ENSCP, UMR 7223, 11-13 rue Pierre et Marie Curie 75231 Paris Cedex 5 (2) Sanofi-Aventis, Process Devlopment, 45 chemin de Météline 04201 Sisteron La synthèse d’amines chirales est un défi important pour l’industrie pharmaceutique. En particulier le motif aminotétraline chirale est présent dans de nombreux composés biologiquement actifs1. N N

HO

O

NH2

N H N

HO O

Traitement contre la dépression et l’anxiété

Vasodilatateur

AR-A2

1-phényl-6,7-ADTN

Une méthode de choix permettant d’accéder à ces structures est l’hydrogénation asymétrique d’énamides catalysée par des complexes chiraux de métaux de transition. Dans ce contexte, deux nouveaux ligands atropoisomères ont récemment été développés au laboratoire : le SYNPHOS et le DIFLUORPHOS dont les propriétés stériques et électroniques ont été étudiées.2 Dans ce travail sera présentée une nouvelle application du ligand SYNPHOS pour la synthèse stéréosélective d’aminotétralines par hydrogénation asymétrique des énamides correspondantes.3 O R

O

HN

R R'

[RuL*]

O

HN

R'

H2 R = H, Me, tBu R' = H, OH, OMe

Conv. 56-100% ee : 72-95%

H2 N

R'

O O

PPh2 PPh2

O (S)-SYNPHOS

La synthèse des substrats et les résultats d’hydrogénation asymétrique catalysée par des complexes chiraux du ruthénium développés au laboratoire2g seront présentés. De très bons rendements et des sélectivités atteignant 95% ont été obtenus. Références Bibliographiques : 1) Federsel, H.-J. et al. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1377 ; Santangelo F. et al. Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 663. 2) Duprat de Paule, S.; Champion, N.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J.P.; Dellis, P. Brevet Francais P. FR. 2830254 2001, WO 03029259, 2003 ; (b) Tetrahedron Lett. 2003, 44, 82 ; (c) Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 320-325; (d) Eur. J. Org. Chem. 2003, 1931-1936; (e) Org. Process. Res. Dev. 2003, 7, 399; (f) Proc. Nat. Acad. Sci. 2004, 101, 5799; (g) Synthesis 2005, 20, 3666. 3) Devocelle, M.; Mortreux, A.; Agbossou, F.; Dormoy, J.-Y. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4551; Renaud, J.-L.; Dupau, P.; Hay, A.-E., Guingouain, M.; Dixneuf, P. H.; Bruneau, C. Adv. Synth. Catal. 2003, 345, 230 et références citées; Sandee, A. J., Van der Burg, A. A.; Reek, J. N. H. Chem. Commun. 2007, 864-866 ; Hattori, K. J. Med. Chem. 2008, 51, 4804. *Correspondance : [email protected]

Aminations de Buchwald en position 3 de l’indazole Elodie Lohou (1)*, Valérie Collot (1), Silvia Stiebing (1), Christophe Philippo (2), Sylvain Rault (1).

P 67

(1) Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN), UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, Université de Caen Basse-Normandie, UFR des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel - 14032 Caen Cedex (France). (2) Sanofi - Aventis, 10 rue des Carrières - 92504 RUEIL MALMAISON (France).

Les critères de nouveauté et de diversité étant considérés comme des points essentiels au développement de nouveaux médicaments par l’industrie pharmaceutique, nous nous sommes penchés sur la valorisation d’une nouvelle chimiothèque issue d’une plate-forme innovante : l’indazole. Ainsi, dans le cadre d’une exploration approfondie des diverses fonctionnalisations potentiellement réalisables en position 3, nous avons pu mettre au point un couplage C-N ou amination de Buchwald, nous donnant finalement accès à différents 3-N-alkyl ou N-arylamino-indazoles. De nombreuses conditions de couplage ont donc, dans un premier temps, été testées, mais au final, nous avons obtenu nos meilleurs résultats (rendements allant de 17 à 87%) dans les conditions suivantes 1 : Br

NRR'

HNRR' (1,2 eq) N R'' N Pd(OAc)2 (0,1 eq) / XantPhos (0,12 eq)

R''

THP

Cs2CO3 (2,8 eq)

R'' = OCH3, NO2, Cl...

Dioxane / Reflux

O

HNRR' = N H

,

CH3

H

Cbz

N

N

N

N H

,

N H

,

N H

N N THP

Br

,

ou NH2

NH2

Cbz = benzyloxy-Carbonyl

L’important travail de mise au point, les difficultés rencontrées, les rendements détaillés ainsi que les applications éventuelles seront finalement plus amplement exposés dans le poster. Référence Bibliographique : Queiroz et al., Tetrahedron, 2007, 63, 13000-13005. * [email protected]

Synthèse de N-aryl-5-arylamino-4-oxo-4H-pyrane-2carboxamides selon une amination palladocatalysée de Buchwald / Hartwig. Julien Farard (1)*, Cédric Logé (1), Bruno Pfeiffer (2), Muriel Duflos (1).

P 68

(1) Université de Nantes, Nantes Atlantique Universités, IICiMed-UPRES EA-1155, Département de Pharmacochimie, Faculté de Pharmacie, 1 rue Gaston Veil, 44035 Nantes. (2) Institut de Recherches Servier, 125 chemin de ronde, 78290 Croissy sur Seine.

Les composés hétérocycliques à six chaînons contenant des atomes d’oxygène tels que les 4H-pyran-4-ones constituent une importante classe de produits naturels et synthétiques biologiquement actifs jouant des rôles fondamentaux dans la chimie bioorganique.23 De plus, un grand nombre de composés issus du milieu naturel comportant cette sous-unité γ-pyronique a O été isolé et a démontré des activités biologiques O H 24 intéressantes. N O

R

O

H N

6 R Dans le cadre des travaux du laboratoire sur la O I synthèse d'inhibiteurs ATP-compétitifs potentiels de R = H ; 2-Cl ; 2,6-diCl ; 2,6-diCH3 ; 2,6-ClCH3 Src kinase, des dérivés de 5-benzyloxy-4-oxo-4H25 R6 = H ; CH3 ; CH2CH(CH3)2 ; CH2OP(O)(OC2H5)2 pyrane-2-carboxamides (I) ont été décrits. Diverses pharmacomodulations ont ensuite été envisagées et notamment le remplacement du motif 5-benzyloxy de ces composés par un groupement de type 5-arylamino susceptible de renforcer l’affinité de la molécule au niveau du site de liaison à l'ATP de l'enzyme.

O

O OH

HO

O

OTf R

O

Pd Cat ArNH2

R

Ar

O

Acide kojique

L’introduction de cette fonctionnalité a été envisagée via la préparation d’un triflate à partir de l’acide kojique commercial suivie d’une réaction d’amination palladocatalysée de type Buchwlad / Hartwig jusqu’alors non décrite dans la littérature. Références Bibliographiques : Sibi, M. P., Zimmerman, J., J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13346-13347. (a) Manker, D. C. et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 5371-5374 (b) Puerta, D. T. et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 14148-14149 (c) Salvatore, M. J. et al., J. Nat. Prod., 1994, 57, 755-760. 25 Farard, J. et al., J. Enz. Inhib. Med. Chem., 2008, 23, 629-640. 23 24

*Correspondance : [email protected]

Dimèrisations stéréosélectives d’alcynes et d’énynes Catalysées par l’Iridium Mehdi Ez-Zoubir (1) *, Véronique Michelet (1), Virginie Vidal (1) Jack Brown (2)

P 69

(1)

Laboratoire de Synthèse Sélective et Produits naturels UMR 7573, CNRS, 11 rue Pierre et Marie Curie, 75231 Paris (2) GlaxoSmithKline ,CEDD,SG1 2NY, Stevenage, Angleterre

La découverte de nouvelles méthodologies de synthèse procédant avec économie d’atomes est l’un des axes de recherche les plus importants pour le développement d’une chimie verte. 26 Ainsi, la catalyse est un concept susceptible de mener à l’activation de partenaires réactionnels et ainsi conduire à de nouvelles réactivités et/ou à un meilleur contrôle de la chimio-, régio- et stéréoselectivité.27 Nous nous sommes récemment intéressés aux applications potentielles de complexes d’iridium (III) 28 pour la formation de liaison C-C. La réaction de dérivés acétyléniques fonctionnalisés et d’énynes en présence d’un complexe d’iridium (III) a conduit à la formation d’énynes selon un processus de dimérisation catalytique. Dans ce cadre les réactions de dimérisation d’alcynes et d’énynes représentent une voie d’accès rapide et efficace aux dérivés énynes qui sont des fragments clefs en synthèse organique.29 Différents métaux de transition ont été utilisés pour cette réaction 30(a) cependant un exemple est reporté dans la littérature utilisant l’iridium (III).5 (b)

R

R

[Ir2H2I3 ((rac)-Binap)2]+I- (4 mol%) toluene, 80°C

Alcynes ou Enynes

26

R

Ph2 H P Ir Ph2P

I I I

H Ph 2 Ir P PPh2

[I]-

(Z) : (E) = 0 : 100

P.T. Anastas, J.C. Warner, Green Chemistry : Theory and Practice, Oxford University Press, New York, 1998, 30. 27 B.M. Trost, Acc. Chem. Res. 2002, 35, 695. 28 Yamagata, T.; Tadaoka, H.; Nagata, M.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genêt, J-P.; Mashima, K. Organometallics. 2006, 25, 2505. 29 Trost, B. M. Science, 1991, 254, 1471. 30 (a) Trost, B. M.; Chan, C.; Ruther, G. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3486. Ohmura, T.; Yorozuya, S.I.; Yamamoto, Y.; Miyaura, N. Organometallics 2000, 19, 365. Hijazi, A.; Parkhomenko, K.; Djukic, J-P.; Chemni, A.; Pfeffer, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1493. (b) Ciclosi, M.; Esteban, F.; Lahuerta, P.; Passarelli, V. ; Prieto, J. ; Sanau, M. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 234.

* [email protected]

Fonctionnalisation Sélective d’imidazo[1,2-a]pyridines polyhalogénées par couplage de Suzuki : Une synthèse rapide et efficace d'imidazo[1,2-a]pyridines diversement substituées. Ahmed El Akkaoui (1,2) , Jamal Koubachi (1,2), Sabine Berteina-Raboin (1),, Abderrahim Mouaddib (2), Gérald Guillaumet (1)

P 70

(1)

Institut de Chimie Organique et Analytique, UMR CNRS 6005, Université d’Orléans, BP 6759, 45067 Orléans Cedex 2, France. (2) Laboratoire de Chimie Bio-Organique et Analytique, F.S.T. BM, Université Sultan Mouly Slimane, BP 523, 23000 Beni-Mellal, Maroc

Les imidazopyridines ont un très vaste spectre d’activité biologique et thérapeutique (antiviraux, antibactériens, antiulcéreux, antifongiques, etc)31. Récemment, au sein de notre laboratoire, nous avons mis au point une nouvelle classe de ligands mélatoninergiques à structure imidazo[1,2-a]pyridinique32. En liaison avec notre programme consacré à la synthèse des dérivés structurellement diversifiés des imidazo[1,2-a]pyridines et pyrimidines33. Nous présentons dans cette communication une nouvelle stratégie de fonctionnalisation régiocontrôlée des positions 3 et 6 des imidazo[1,2-a]pyridines. Plusieurs conditions ont été optimisées afin de synthétiser diverses imidazo[1,2-a] pyridines 3,6-disubstituées (Schéma 1).

X

X' N

Ph N

[Pd] Sélectivité Diversité

Ar2 Ar1

N

Ph N

X, X' = Br, I

Schéma 1 31

a) Wilson, K. P.; McCaffrey, P. G.; Hsiao, K.; Pazhanisamy, S.; Galillo, V.; Bemis, G. W.; Fitzgibbn, M. J.; Caron, P. R.; Murcko, M. A.; Su. M. S. Chem. Biol. 1997, 4, 423. c) Dodd, J. H.; Henry, J. R.; Rupert, K. C. PCT Int. Appl. WO 01/34605. e) Callahan, J. F.; Burgess, J. L.; Fornwald, J. A.; Gaster, L.M.; Harling, J. D.; Harrington, F. P.; Heer, J.; Kwon, C.;Lehr, R.; Mathur, A.; Olson, B. A.; Weinstock, J.; Laping,N. J. J. Med. Chem. 2002, 45, 999. 32 Guillaumet, G.; Berteina-Raboin, S.; El Kazzouli, S.; Delagrange, P.; Caignard, D.-H. PCT, Int. Appl. WO 027474, 2006; Chem. Abstr. 2006, 144, 254132. 33 a) El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3193. b) El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6265. c) El Kazzouli, S.; Berthault, A.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Lett. Org. Chem., 2005, 2, 184. d) Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; ouaddib, A.; Guillaumet, G. Synlett. 2006, 3237.e) Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. J. Org. Chem. 2007, 72, 7650, f) Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Synthesis 2008, 2537-2542. g) El Akkaoui, A.; Koubachi, J.; El Kazzouli, S.; Berteina-Raboin, S.; Mouaddib, A.; Guillaumet, G. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2472.

Synthèse de 5-arylthiazoles. Comparaison entre le couplage de Suzuki et l’arylation directe. Nicolas PRIMAS(1)*, Alexandre Bouillon (2) et Sylvain RAULT (1)

P 71

(1) Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, UPRES EA-4258, UFR des Sciences Pharmaceutiques, Université de Caen Basse-Normandie, Bvd Becquerel 14032 Caen. (2) BoroChem S.A.S, Immeuble Emergence, 7 rue Alfred Kastler, 14000 Caen. www.borochem.fr

Le noyau thiazole est un hétérocycle très répandu dans de nombreux produits naturels biologiquement actifs. De nombreux dérivés du thiazole sont présents dans des substances pharmaceutiques ou agrochimiques. Les arylthiazoles jouent un rôle important dans les matériaux organiques comme les cristaux liquides ou les composés fluorescents. La recherche de nouvelles voies d’accès à ces dérivés du thiazole est donc toujours un sujet d’actualité. Forts de notre expérience dans le domaine de la synthèse des dérivés boroniques, en série hétérocyclique azotée notamment,1 nous avons mené récemment au laboratoire la synthèse et l’étude de la réactivité d’espèces boroniques de l’imidazole en position 5.2 Nous proposons une étude de même nature en série thiazole également en position 5 (Schéma cidessous). N S

1 étape SiMe3

N

O B O

N

Couplage de Suzuki S

Ar

S

N

Arylation directe C-H S

Nous avons d’abord mis au point un accès efficace à l’ester 5-thiazolylboronique puis nous avons étudié sa réactivité dans les couplages pallado-catalysés de type Suzuki-Miyaura pour accéder aux 5-(het)arylthiazoles correspondants. Nous avons ensuite mené une étude comparative avec une autre méthode : l’arylation directe catalysée au palladium. Nous détaillerons dans le poster les différents aspects synthétiques ainsi que les résultats de la comparaison entre le couplage de Suzuki et l’arylation directe pour la synthèse de 5arylthiazoles. Références Bibliographiques : 1

(a) Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.; Collot, V.; Bovy, P.R.; Rault, S. Tetrahedron 2002, 58, 2885; ibid. 3323; ibid. 4369; id. Tetrahedron 2003, 59, 10043; (b) Sopkova-De Oliveira Santos, J.; Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.; Rault, S. Acta Cryst. 2003, C58, o111; id. Acta Cryst. 2003, C59, o596; id. Acta Cryst. 2004, C60, o582; (c) Voisin, A.-S.; Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.; Rault, S. Tetrahedron 2005, 61, 1417; id. Tetrahedron 2006, 62, 6000; ibid. 11734; id. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 2165; (d) Gérard, A. -L.; Bouillon, A.; Mahatsekake, C., Collot, V.; Rault, S.; Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4665. 2 Primas, N.; Mahatsekake, C.; Bouillon, A.; Lancelot, J.-C.; Sopkovà-de Oliveira Santos, J.; Lohier, J.-F.; Rault, S. Tetrahedron 2008, 64, 4596.

• Correspondance : [email protected]

Préparation d’un facteur d’activation plaquettaire par une nouvelle réaction catalysée par des sels d’or.

P 72

a Thi Xuan Mai Nguyen,a Blandine Séon-Méniel, a * Jean-Christophe Jullian, Bruno Figadère a

UMR CNRS 8076, Université Paris-Sud, Laboratoire de Pharmacognosie, UFR de Pharmacie, Châtenay-Malabry, F-92296,

Le cycle tétrahydrofuranique (THF) 2,5-disubstitué est un motif commun pour une très grande variété des produits naturels. Nous trouvons dans la nature des produits présentant ce dérivé THF tels que l’amphidinolide E1a et l’acétogénine d’Annonaceae rollidecine C1b etc. Grâce à leurs activités biologiques puissantes (cytotoxique, antitumorale, pesticide…), ces produits sont considérés comme des candidats potentiels de médicaments. Un facteur d’activation plaquettaire à la base de THF 2,5–disubstitué a été synthétisé par Uriach Pharma 61c. Ce produit a également été synthétisé dans notre laboratoire en utilisant une procédure « one-pot » mettant en jeu une hydratation régiosélective et une réduction diastéréosélective, toutes deux catalysées par Au3+ qui permet la synthèse de THF cis-2,5-disubstitués. B u L i, B F 3 .O E t2 T H F , -7 8 °C

O +

H O

12

O 1a

12

2e

3g

O

N a A u C l4 . 2 H 2 O ( 5 % ) H 2 O ( 1 e q u iv ) , C H 2 C l2 , r . t. H

O

H

C

O

15

H

31

th e n P h 3 S iH , H O O

+

m a jo r c is 4 g

H

C

15

H

31

m in o r t r a n s 4 g E t3 S iH ,P d C l2 ( C H 3 C N )2 c a t.

H

O

H

C

HO

15

H

H 31

+

O

HO

m a jo r c is 5

H

C

15

H

31

m in o r t r a n s 5 re fe re n c e 1 c

Et C l-

N +

O N Ac

H

H

O

O

C

15

H

31

6

Références Bibliographiques : 1a

Kobayashi, J.; Kubota, T. J. Nat. Prod. 2007, 70, 451–460. Bermejo, A.; Figadère, B.; Zafra-Polo, M.-C.; Barrachina, I.; Estornell, E.; Cortes, D. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 269–303. 1c Bartroli, J.; Carceller, E.; Merlos, M.; Garcia-Rafanell, J.; Forn, J. J. Med. Chem. 1991, 34, 373–386. 1b

*Correspondance : [email protected]

Réactions à économies d’atomes catalysées par des complexes de ruthénium formés in situ Marc-Olivier SIMON (1)*, Rémi MARTINEZ (1), JeanPierre GENET (1), Sylvain DARSES (1).

P 73

(1) Laboratoire de Synthèse Sélective Organique et Produits Naturels (UMR 7573), Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris 11 rue Pierre et Marie Curie, 75231 Paris Cedex 05. Depuis bientôt 20 ans, le concept de chimie verte guide les chimistes vers la conception de réactions et de procédés plus respectueux de l’environnement. Ainsi, alliant catalyse et économie d’atomes, la formation de liaisons C-C par activation catalytique de liaisons C-H par des complexes de métaux de transition constitue une approche synthétique particulièrement intéressante.1 Il a récemment été développé au laboratoire une méthode efficace pour générer in situ des catalyseurs actifs dans l’activation de liaisons C-H et flexibles au niveau des ligands à partir de précurseurs commerciaux de ruthénium.2

GD H

[Ru]

GD

GD

R

[Ru] H

H

R

GD : cétones, esters, amides,…; R : aryles, silanes… Nous montrerons que la flexibilité de ce système catalytique permet de réaliser l’activation C-H dans des conditions douces et que la modification des propriétés stériques et électroniques du catalyseur par un choix subtile du ligand a permis de développer de nouvelles réactivités.

Références Bibliographiques : 1 a) Kakiuchi, F.; Murai, S. Topics in Organometallic Chemistry; S. Murai Ed.; Springer: Berlin, 1999; Vol. 3, pp 47. b) Kakiuchi, F.; Kochi, T. Synthesis, 2008, 19, 3013. 2 a) Martinez, R.; Chevalier, R.; Darses, S.; Genet, J.-P. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 8232. b) Martinez, R.; Genet, J.-P.; Darses, S. Chem. Comm. 2008, 3855. c) Simon, M.-O.; Martinez, R.; Genet, J.-P., Darses S. Adv. Synth. Catal. DOI 10.1002/adsc.200800600.

*Correspondance : [email protected]

Nouvelle voie de synthèse de thiénopyrazolamines via un couplage pallado-catalysé V. Lefebvre*, F. Fabis et S. Rault

P 74

CERMN, UPRES EA-4258, FR CNRS INC3M, Université de Caen Basse-Normandie, UFR des Sciences Pharmaceutiques, Boulevard Becquerel, 14032 Caen Cedex, France

Les 3-aminoindazoles représentent une classe de dérivés présentant diverses propriétés biologiques. Ils ont par exemple été récemment décrits comme inhibiteurs de tyrosine kinase ou encore comme inhibiteurs des protéases du VIH. La synthèse des 3-aminoindazoles est bien décrite dans la littérature et la méthode la plus générale est la réaction entre les orthofluorobenzonitriles et l’hydrazine.1 F R CN

NH2NH2

H N R

N

SNAr

NH2

Les

principales

limitations de cette méthode sont l’accès aux dérivés de type orthofluorobenzonitriles mais aussi l’inaplicabilité de cette méthode à certains dérivés hétérocycliques. Ainsi l’analogue thiophénique n’a jamais été décrit dans la littérature en raison de l’accès difficile à la matière première. Nous décrivons ici pour la première fois l’accès à cet analogue utilisant une réaction de N-Arylation d’hydrazine protégée suivie d’une déprotection en milieu acide.

H2N N

N

Br S 1

CN

NH Pd

S

H N

H+

CN

Lukin, K. et al. J. Org. Chem. 2006, 71, 8166-8172. Correspondance : [email protected]

S

N NH2

Synthèse stereoselective de 4-arylméthylèneisoquinoléinones / isochromanones analogues de la Combrétastatine A4 Martin Arthuis,1,2 Renée Pontikis, 1,2 Johanne Seguin,3 Guy G. Chabot,3 Jean-Claude Florent1,2

P 75

(1) Institut Curie, Centre de Recherche, 26 rue d’Ulm, 75248 Paris 05 (2) CNRS, UMR 176, 26 rue d’Ulm, 75248 Paris 05 (3) Université Paris 5, U-640 INSERM-UMR 8151 CNRS, 4 av de l’Observatoire 75006 Paris [email protected]

Les agents ciblant la vascularisation tumorale représentent une approche alternative et complémentaire aux traitements classiques des tumeurs solides. La Combrétastatine A4 (CA4), puissant inhibiteur de la polymérisation de la tubuline, est considérée comme le chef de file de cette nouvelle classe de composé. Elle détruit rapidement et sélectivement les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins tumoraux, provoquant ainsi une nécrose de la masse tumorale.34 MeO

MeO

MeO

MeO MeO

OH

MeO

OMe CA4

1

La configuration cis du stilbène qui définit l’orientation des deux noyaux, ainsi que la présence du triméthoxyphényle sont essentielles pour l’activité biologique.35 Des précédents travaux réalisés au laboratoire ont montré que le composé 1 possédant un motif (Z,E)-butadiène en lieu et place du pont oléfine cis présentait une activité antitubuline supérieure à la CA4.36 Afin de limiter la liberté conformationnelle associée aux doubles liaisons de ces composés, nous avons envisagé de rigidifier ces squelettes par adjonction d’un hétérocycle présentant une double liaison exocyclique cis. La construction convergente de telles structures est possible par une réaction tandem Heck-Suzuki-Miyaura entre un halogénoaryle portant un bras acétylénique et un acide boronique.37 OMe MeO MeO

X

O

Pd° R-B(OH)2

X I

Me

O

MeO MeO

Me R

MeO R: Ar, HetAr, Styryl

X: O, NH, NR'

Les travaux de synthèse38 ainsi que les résultats biologiques préliminaires seront exposés. <

34

Tozer, G. M. et al. Nat. Rev. Cancer 2005, 5, 423. Tron, G. C. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 3033. 36 Kaffy, J. et al. Org. Biomol. Chem. 2005, 5, 2657. 37 (a) Couty, S. et al. Org. Lett. 2004, 6, 2511 ; (b) Yanada, R. et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 6972 ; (c) Arthuis, M. et al. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6387. 38 Arthuis. M. et al. J. Org. Chem. 2009, accepted, DOI jo-200-02729s. 35

Les complexes de platine et d’or en synthèse énantiosélective de carbo- et d’hétérocycles

P 76

Chung-Meng Chao*, Maxime R. Vitale, Patrick Y. Toullec, Jean-Pierre Genêt, Véronique Michelet ENSCP – Laboratoire de synthèse sélective organique et produits naturels (UMR 7573) – 11, rue Pierre et Marie Curie – 75005 Paris

L’utilisation de complexes d’or et de platine, relativement récente dans le domaine de la catalyse homogène, a permis de mettre en évidence une grande variété de transformations chimiques à la fois régio-, chimio- et stéréosélectives.1 Le caractère carbophile de ces métaux permet l’activation des liaisons multiples C–C vis-à-vis de l’attaque de nucléophiles carbonés, oxygénés, azotés ou soufrés.1,2 L’application de cette réactivité aux réactions de cycloisomérisation a permis le développement de nombreuses stratégies de synthèse de carboet d’hétérocycles.3 Les réactions tandem d’hydroxy- et d’alkoxycyclisation des énynes, qui reposent sur l’addition formelle d’une molécule d’eau ou d’alcool sur un alcène, et la cyclisation concertée entre la fonction alcène et un alcyne, ont été décrites dans la littérature au cours des dernières années.4 Nous présenterons les résultats des études portant sur de nouveaux catalyseurs pour la réaction d’hydroxycyclisation. L’extension de ce type de réactions à d’autres classes de nucléophiles tels que les systèmes aromatiques riches en électrons,5 ainsi que le développement d’une version asymétrique6 seront discutés. H Z

Ar

R3

R''

n

R4

H

[Au ] RO H

Z

n

OR R' R''

hydroxy- et alkoxycyclisations

n = 1, 2 R2 N

R1 ,

Z

Ar H

hydroarylation/ cyclisation

Ar =

R'

[Au] , [Pt]

R' R''

Z = NTs, O, C(CO 2Ral k)2, C(SO2Ph)2 R' ; R'' = H, Me, Ph, O O

,

R = H, Me, Et, allyle

OMe OMe OMe

[1] A.S.K. Hashmi Chem. Rev. 2007, 107, 3180. A.R. Chianese; S.L. Lee; M.R. Gagné Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4042. A. Fürstner; P.M. Davies Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 47, 3410. [2] E. Genin; P.Y. Toullec; S. Antoniotti; C. Brancour; J.-P. Genêt; V. Michelet J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 3112. [3] V. Michelet; P.Y. Toullec; J.-P. Genêt Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4268. L. Zhang; J. Sun; S.A. Kozmin Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 2271. [4] L. Charruault; V. Michelet; R. Taras; S. Gladiali; J.-P. Genêt Chem. Commun. 2004, 850. V. Michelet; L. Charruault; S. Gladiali; J.-P. Genêt Pure & Appl. Chem. 2006, 78, 397. C. Nieto-Oberhuber; M. P. Muñoz; S. Lopez; E. Jimenez-Nuñez; C. Nevado; E. Herrero-Gomez; M. Raducán; A.M. Echavarren Chem. Eur. J. 2006, 12, 1677. A.K. Buzas; F.M. Istrate; F. Gagosz Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1141. E. Genin; L. Leseurre; P. Y. Toullec; J.-P. Genêt; V. Michelet Synlett 2007, 11, 1780. [5] P.Y. Toullec; E. Genin; L. Leseurre; J.-P. Genêt; V. Michelet Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 44, 7427. [6] P. Y. Toullec; C.-M. Chao; Q. Chen; S. Gladiali; J.-P. Genêt; V. Michelet Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 2401. C.-M. Chao; M. R. Vitale; P. Y. Toullec; J.-P. Genêt; V. Michelet Chem. Eur. J. 2009, 15, 1319. *Correspondance : [email protected]

P77 Synthesis of a combinatorial library of Hsp90 inhibitors related to novobiocin via Palladium-Catalyzed Buchwald-Hartwig Coupling Reaction S. Messaoudi, D. Audisio, J-F. Peyrat, J-D. Brion and M. Alami Université Paris-Sud, BioCIS UMR 8076, Laboratoire de Chimie Thérapeutique, Faculté de Pharmacie, IFR 141, 5 rue J-B. Clément, Châtenay-Malabry, F-92296, France. E-mail : [email protected] The heat shock protein hsp90 has emerged as a promising anticancer drug target. Selective hsp90 inhibitors simultaneously destabilize and deplete key signalling proteins involved in cell proliferation angiogenesis and metastasis. Novobiocin, a 3-amidocoumarin inhibitor, binds to the C-terminal nucleotide-binding region of hsp90 leading to decrease in hsp90 client proteins in various cancer cell lines. Unfortunately, the ability of novobiocin to induce degradation of hsp90 client proteins is relatively weak (~700 µM) and requires further investigation. In an ongoing medicinal chemistry program, we required the synthesis a library of novobiocin analogues that target the hsp90, we became interested in the synthesis of a combinatorial library based on the scaffold of 3-(Nsubstituted) aminocoumarin and 3-(N- substituted)-aminoquinolin-2(1H)-ones (Scheme 1). As these compounds are not easily accessible by conventional methodology, our goal was to explore the palladium-catalyzed C-N bond coupling reaction starting from 3-haloquinolin-2(1H)-ones and 3-halocoumarins. These later are of particular interest, in that the coupling would offer a convergent and straightforward approach to various heterocyclic derivatives. Herein, we report a convenient protocol for the rapid and efficient synthesis of 3-(N-substituted) aminocoumarins and 3-(N-substituted) aminoquinolin-2(1H)-ones. Various nucleophiles including amines, amides, sulfonamides, carbamates and ureas have been used successfully. In all cases, the reactions take place rapidly in 1,4-dioxane and proceed in good to excellent yield using palladium acetate as a catalyst, Xantphos as a ligand and Cs2CO3 as a base. Buchwald-Hartwig coupling reaction

OH

O MeO

O O

H2N

O

OH

O

OH H N O

Novobiocin

Br

NH R1

O

X X

O

O

R1 = R2, CH2R2, COR2, COOR2, SO2R2 R2 = alkyl, aryl X = O, NR3

H2N

R1

The potencies of newly synthesized novobiocin analogues were evaluated using several biological assays including cell proliferation and their capacity to induce the proteasome-mediated degradation of estrogen receptor (ER) and to inhibit estradiol-induced transcription in human breast cancer cells. Several of them exhibs a potent inhibitory activity against the proliferation of MCF-7 human breast cancer cells.

Messaoudi, S.; Peyrat, J.-F.; Brion, J.-B.; Alami, M. Anti-cancer Agents in Med. Chem. 2008, 8, 761-782. Audisio, D.; Messaoudi, S.; Peyrat, J.-F. ; Brion, J.-D.; Alami, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6928-6932. Messaoudi, S.; Audisio, D.; Brion, J.-D.; Alami, A.Tetrahedron. 2007, 63, 10202-10210. Le Bras, G.; Radanyi, C.; Peyrat, J.-F.; Brion, J.-D.; Alami, M.; Marsaud, V.; Stella, B.; Renoir, J.-M. J. Med. Chem. 2007; 50; 6189-6200

LISTE DES PARTICIPANTS

Abada

Zahra

Université Paris Sud [email protected]

Accadbled

Fabien

Université de Reims ChampagneArdenne

CO15

[email protected]

Acher

Francine

Université Paris Descartes [email protected]

Ait Sarkouh

Rafik

Institut Curie [email protected]

Aknin

Karen

Université Paris Descartes [email protected]

Al Ghazzi

Nadine

Université Paris Sud [email protected]

Alves de Sousa

Rodolphe

Université Paris Descartes [email protected]

Amara

Zacharias

Université Paris Sud

P50

[email protected]

Arezki

Anusch

E.N.S.C.P.

P25

[email protected]

Arthuis

Martin

Institut Curie

P75

[email protected]

Asgatay

Sâadia

Université Pierre et Marie Curie

P36

[email protected]

Auget

Sandrine

Université Paris Sud [email protected]

Babu

Suresh

Université d'Angers

P08

[email protected]

Ballut

Séverine

Institut Curie

P22

[email protected]

Barberi-Heyob

Muriel

[email protected]

Conférence plénière

Baron

CNRS - Université de Nancy

Aurélie

Université Paris Sud

P33

[email protected]

Baumann

Jean-Sébastien

Université de Picardie Jules Verne

P32

[email protected]

Benyettou

Farah

Université Paris XIII

P23

[email protected]

Berque-Bestel

Isabelle

Université Bordeaux II [email protected]

Bertounesque

Emmanuel

Institut Curie [email protected]

Beurlet

Stéphanie

Hôpital Saint Louis

P15

[email protected]

Bluet

Guillaume

Sanofi-Aventis [email protected]

Bodio

Ewen

Université de Nantes

CO9

[email protected]

Bogliotti

Nicolas

Institut Curie [email protected]

Bouanani

Samia

Université Paris XIII

P55

[email protected]

Boucher

Jean Luc

Université Paris Descartes [email protected]

Boulahjar

Rajaa

Université d'Orléans

P54

[email protected]

Bourin

Arnaud

Université de Lille II [email protected]

P18

Boutefnouchet

Sabrina

[email protected]

Conférence inaugurale

Braud

Université Paris Descartes

Emmanuelle

Université Paris Descartes

P34

[email protected]

Brossard

Dominique

Université de Caen

P60

[email protected]

Burzicki

Gregory

Université de Caen

CO11

[email protected]

Caldarelli

Sergio

Université Montpellier II

P02

[email protected]

Calvet

Géraldine

Institut Curie [email protected]

Carrër

Amandine

Institut Curie [email protected]

Cartigny

Damien

E.N.S.C.P.

P63

[email protected]

Ceballos

Claire

CNRS

P37

[email protected]

Chao

Chung-Meng

E.N.S.C.P.

P76

[email protected]

Charton

Julie

Université de Lille II [email protected]

Chassagne

Pierre

CNRS - Institut Pasteur [email protected]

Chebil

Syrine

Université Paris Sud [email protected]

Cheikh Ali

Zakaria

Université Paris Sud [email protected]

Chen

Huixiong

Université Paris Descartes [email protected]

CO13

Choteau

Fanny

Université d'Avignon

P07

[email protected]

Christiano

Romain

Institut Curie [email protected]

Claudon

Paul

CNRS

CO4

[email protected]

Coric

Pascale

Université Paris Descartes

P20

[email protected]

Cossy

Janine

E.S.P.C.I. [email protected]

Courtiol

Tiphanie

Université Paris Descartes [email protected]

Couvreux

Anthony

Université Paris Descartes

P21

[email protected]

Daher

Racha

Université Paris Sud [email protected]

Dansette

Patrick

Université Paris Descartes [email protected]

Dardenne

Jérémy

ICSN [email protected]

Dauzonne

Daniel

Institut Curie [email protected]

Decroos

Christophe

Université Paris Descartes [email protected]

Demange

Luc

Université Paris Descartes [email protected]

Dilmac

Alicia

Université Paris Descartes [email protected]

Dodd

Robert

ICSN [email protected]

CO2

Donati

Ludovic

Université Paris Descartes

P64

[email protected]

Dongfack Jiofack

Marlise Diane

Université Paris Descartes [email protected]

Dorizon-Sauriat

Hélène

Université Paris Sud [email protected]

Dubost

Emmanuelle

Université de Caen

P65

[email protected]

Dumas

Françoise

Université Paris Sud [email protected]

Dupouy

Christelle

CNRS - Institut Pasteur [email protected]

El Akkaoui

Ahmed

Université d'Orléans

P70

[email protected]

El Mourabet

Missam

Université Paris Descartes [email protected]

Ez Zoubir

Mehdi

E.N.S.C.P.

P69

[email protected]

Fanelli

Roberto

Université Paris Sud

P46

[email protected]

Farard

Julien

Université de Nantes

P68

[email protected]

Fauquet

Nicolas

Université Paris Sud [email protected]

Felim

Anne

INSERM [email protected]

Figadère

Bruno

Université Paris Sud bruno.figadè[email protected]

Florent

Jean Claude

Institut Curie [email protected]

P14

Fomekong Fotsop

Dalia

ICSN

P57

[email protected]

Gaboriaud-Kolar

Nicolas

Université Paris Descartes

P56

[email protected]

Gagey

Nathalie

Muséum - CNRS

P35

[email protected]

Galons

Hervé

Université Paris Descartes [email protected]

Garbay

Christiane

Université Paris Descartes [email protected]

Gaslonde

Thomas

Université Paris Descartes [email protected]

Gauriot

Marion

Université de Lille II

P13

[email protected]

Gauthier

Charles

CNRS - Institut Pasteur [email protected]

Gautret

Philippe

Hautes Etudes d'Ingénieur [email protected]

Gendrineau

Thomas

E.N.S.C.P.

CO16

[email protected]

Genès

Constance

Université Paris Descartes [email protected]

Genest

David

Université de Caen

P52

[email protected]

Gerbier

Romain

INSERM

P16

[email protected]

Ghinet

Alina

Hautes Etudes d'Ingénieur [email protected]

Giraud

Francis

Université Rennes I [email protected]

P24

Godeau

Guilhem

INSERM

P38

[email protected]

Gosling

Sandrine

Université d'Orléans

P39

[email protected]

Gresh

Nohad

Université Paris Descartes

P19

[email protected]

Grinda

Marion

Université de Poitiers

CO10

[email protected]

Guangqi

E

Université Pierre et Marie Curie [email protected]

Guillaume

Anaïs

Université Paris Sud

P62

[email protected]

Hermange

Philippe

ICSN

CO3

[email protected]

Huguenot

Florent

Université Paris Descartes [email protected]

James

Damien

Université de Bordeaux I

CO6

[email protected]

Jonathan

Dayana

Université Paris Sud

P43

[email protected]

Jorda

Pierre

Institut Curie [email protected]

Kassis

Pamela

Université d'Orléans [email protected]

Keita

Massaba

Université Paris Sud [email protected]

Kritsanida

Marina

Université Paris Sud [email protected]

Laconde

Guillaume

Université de Lille II [email protected]

P59

Lacroix

Damien

Muséum - CNRS

P01

[email protected]

Lautru

Sylvie

[email protected]

Conférence de clôture

Le Corre

Université Paris Sud

Laurent

Université Paris Descartes [email protected]

Le Douaron

Gael

Université Paris Sud [email protected]

Leclaire

Delphine

Université Paris Descartes [email protected]

Lefebvre

Valérie

Université de Caen

P74

[email protected]

Lefevre

Nicolas

E.N.S.C.P. [email protected]

Lelan

Mathilde

Université Paris Sud mathilde.lelan@ u-psud.fr

Lemasson

Isabelle

Université Paris Descartes

CO1

[email protected]

Lemus

Christelle

Université Paris Descartes [email protected]

Lepetre

Sinda

Université Paris Sud [email protected]

Leriche

Emma-Dune

Université Paris Descartes [email protected]

Libraire

Julie

Université Paris Descartes

P42

[email protected]

Liu

Wang-Qing

Université Paris Descartes [email protected]

Lohou

Elodie

Université de Caen [email protected]

P67

Lozano

Sylvain

Université de Caen

P17

[email protected]

Mabiala-Bassiloua

Charles Gabin

Université Paris Sud

P05

[email protected]

Mahiout

Zahia

Faculté de Pharmacie de Lyon

CO5

[email protected]

Maillard

Philippe

Institut Curie [email protected]

Malaquin

Sandra

Université de Lille II

P28

[email protected]

Marc

Yannick

INSERM

P29

[email protected]

Marelli

Mariangela

Université Paris Descartes [email protected]

Marques da Ressurreição

Ana Sofia

Université Paris Sud [email protected]

Marti

Guillaume

ICSN

P09

[email protected]

Martin

Myriam

Université Paris Sud

CO14

[email protected]

Messaoudi

Samir

Université Paris Sud

P77

[email protected]

Meurillon

Maïa

Université Montpellier II

CO8

[email protected]

Mezache

Nadjet

Université d'Angers [email protected]

Migianu-Griffoni

Evelyne

Université Paris XIII [email protected]

Moinet

Gérard

[email protected]

P11

Momo

Joseph

Université Paris Descartes [email protected]

Monteil

Maelle

Université Paris XIII [email protected]

Mony

Laetitia

Université Paris Descartes

P30

[email protected]

Morel

Sylvie

Université d'Angers

P10

[email protected]

Morellato

Laurence

CNRS - Institut Pasteur [email protected]

Moulin

Aline

[email protected]

Table ronde

Mousseaux

Delphine

I.R.I.S. [email protected]

Table ronde

Mravljak

Sanofi-Aventis

Janez

Université Paris Descartes [email protected]

Nguyen

Thi Xuan Mai

Université Paris Sud

P72

[email protected]

Nguyen

Thi Thuan

Université Paris Descartes

Nguyen

Ouynh Chi

Université Paris Descartes [email protected]

Niedzwiecka

Agnieszka

Université d'Orléans [email protected]

Ondo

Joseph Privat

Université de Rouen

P04

[email protected]

Ongeri

Sandrine

Université Paris Sud [email protected]

Opalinski

Isabelle

Université de Poitiers [email protected]

Oudir

Souhila

Hautes Etudes d'Ingénieur

P49

[email protected]

Oumata

Nassima

Université Paris Descartes [email protected]

Parker

Evelyne

Université Claude Bernard Lyon I

P03

[email protected]

Patinote

Cindy

Université d'Avignon

P27

[email protected]

Patouret

Rémi

Université Paris Descartes

P12

[email protected]

Pautigny

Cyrielle

E.N.S.C.P.

P66

[email protected]

Pellegatti

Laurent

Université d'Orléans [email protected]

Perard

Joëlle

Université Paris Descartes [email protected]

Perri

Vittoria

Université de Caen

P51

[email protected]

Pierquet

Nathalie

Université Paris Sud

P45

[email protected]

Pietrancosta

Nicolas

Université Paris Descartes [email protected]

Piochon

Marianne

U.Q.A.C. [email protected]

Pontikis

Renée

Institut Curie [email protected]

Pouilly

Sabrina

CNRS [email protected]

Poupon

Erwan

Université Paris Sud [email protected]

P41

Primas

Nicolas

Université de Caen

P71

[email protected]

Putrus

Rana

Université Paris Descartes

P61

Racine

Emilie

Université Joseph Fourier Grenoble

P40

[email protected]

Raimbault

Sophie

Université d'Orléans [email protected]

Randrianarivony

Rina Mialimalala Université de Fribourg

P58

[email protected]

Rannoux

Claire

ICSN

P26

[email protected]

Regenet

Stéphane

Société Alfa Aesar [email protected]

Renoux

Brigitte

Université de Poitiers [email protected]

Reverdy

Célina

Université de Nantes [email protected]

Ricci

Gino

Sanofi-Aventis [email protected]

Rigault

Delphine

Université Paris Descartes [email protected]

Rolland

Yves

SCT [email protected]

Ronco

Cyril

Université de Rouen

P31

[email protected]

Rosa Alvarenga

Flavia Cristina

Université Paris Sud [email protected]

Routier

Julie

Université Joseph Fourier Grenoble [email protected]

P48

Russo

Olivier

[email protected]

Table ronde

Saab

Institut de recherche SERVIER

Fabienne

Université d'Orléans [email protected]

Salame

Rim

Université Paris Sud [email protected]

Sarkis

Manal

Université Paris Descartes [email protected]

Saurat

Thibault

Université d'Orléans [email protected]

Schmidt

Frédéric

Institut Curie [email protected]

Seon Meniel

Blandine

Université Paris Sud [email protected]

Simon

Marc-Olivier

E.N.S.C.P.

P73

[email protected]

Sliman

Faten

Université Paris Sud [email protected]

Smet-Gilardi

Caroline

Institut Curie [email protected]

Soulier

Jean Louis

Université Paris Sud [email protected]

Takahashi

Masayuki

Université de Nantes [email protected]

Taleb

Abbas

Université Paris Descartes [email protected]

Tartar

André

Université de Lille II [email protected]

Termentzi

Aikaterini

Université Paris Descartes [email protected]

P44

Testud

Marlène

Université Paris Descartes [email protected]

Thiault

Georges André

Sylege Conseil [email protected]

Ty

Nancy

Institut Curie [email protected]

Van Hijfte

Nathalie

Hautes Etudes d'Ingénieur [email protected]

Vanderesse

Régis

[email protected]

Conférence plénière

Vibert

CNRS - INPL

Aude

Université d'Orléans

CO12

[email protected]

Villedieu

Emmanuelle

Université d'Orléans

P47

[email protected]

Wlodarczyk

Nicolas

Université Paris Descartes [email protected]

Xia

Yi

CNRS

CO7

[email protected]

Yan

Lok-Hang

Université Paris Sud [email protected]

Yu

Xiao Min

Université Paris Sud [email protected]

P06