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Enfermedad Tromboembólica Venosa 101 preguntas que te interesan

Obra auspiciada por la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia

Enfermedad Tromboembólica Venosa 101 Cuestiones que te interesan

Fernández de la Hoz, 61, entreplanta. 28003 Madrid. Tfno.: 91 536 08 14 - Fax: 91 536 06 07. e-mail: [email protected] Balcells, 21-25, bajos, oficina 1. 08024 Barcelona. Luis Montoto, 95, 2.º A. 41018 Sevilla. Depósito Legal: 000000000000

Coordinador: Dr. José A. Páramo

Autores: Dr. Ramón Lecumberri Dra. M.ª Fernanda López Fernández Dr. José A. Páramo Dra. Carmen Ribera Dr. Francisco Javier Rodríguez - Martorell Dra. Maricel Subirá

Enfermedad tromboembólica venosa

Abreviaturas ACA: anticuerpos anticardiolipina AcFL: anticuerpos antifosfolípido ACO: anticoagulantes orales CVC: catéter venoso central EEII: extremidades inferiores EESS: extremidades superiores EP: embolismo pulmonar ETEV: enfermedad tromboembólica venosa F4P: factor 4 plaquetar HBPM: heparinas de bajo peso molecular HNF: heparina no fraccionada IMC: índice de masa corporal INR: razón normalizada internacional IV: intravenosa RM: resonancia magnética nuclear SAF: síndrome antifosfolípido SC: subcutánea SNC: sistema nervioso central TAC: tomografía axial computarizada TIH: trombocitopenia inducida por heparina TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada TVP: trombosis venosa profunda TVP-RC: trombosis venosa profunda relacionada con catéter

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101 cuestiones que te interesan

Índice de autores Lecumberri, Ramón Servicio de Hematología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona (Navarra) López Fernández, M.ª Fernanda Servicio de Hematología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña Páramo, José A. Servicio de Hematología. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona (Navarra) Ribera, Carmen Servicio de Hematología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Rodríguez-Martorell, Franciso Javier Servicio de Hematología. Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz Subirá, Maricel Servicio de Hematología. Althaia, Xarxa Assistencial. Manresa (Barcelona)

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Prólogo

E

stimados compañeros y socios de la SETH:

ser útil tanto para aquellos que inician su formación en este campo como para los que necesitamos actualizar nuestros conocimientos periódicamente en enfermedad tromboembólica. Felicito a los autores, y aprovecho para expresar mi satisfacción, como presidente de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia, ante el hecho de que nuestra Sociedad pueda auspiciar un manuscrito de tan alta calidad científica, y de que se promueva este tipo de actividades que ayudan al desarrollo científico, para poder ofrecer, así, lo mejor a nuestros pacientes.

Me complace presentaros esta monografía dirigida por el Dr. José A. Páramo, con la colaboración de los Dres. R. Lecumberri, M.ªF. López, C. Ribera, F.J. Rodríguez-Martorell y M. Subirá, compañeros de reconocido y contrastado nivel científico. En cuanto venzáis la curiosidad y ojeéis el texto, enseguida notaréis que no es un libro al uso. Se trata de un trabajo muy elaborado que pretende contestar de forma práctica aquellas preguntas o dudas que nos surgen de manera habitual en el manejo de los pacientes con ETEV. Todas las respuestas están contrastadas con las evidencias científicas disponibles en la literatura, y su lectura creo que puede

Un saludo muy afectuoso a todos. Pascual Marco Vera Presidente de la SETH

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Introducción

A

pesar de los avances experimentados en la prevención y tratamiento, la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) continúa siendo una importante causa de morbimortalidad en nuestro medio y supone un considerable consumo de recursos económicos. El envejecimiento progresivo de la población, junto con el aumento de factores de riesgo asociados al mismo, hace pensar que, lejos de disminuir, esta enfermedad seguirá teniendo un impacto sociosanitario importante. Los nuevos métodos de diagnóstico precoz no invasivo y las estrategias de prevención y tratamiento pueden contribuir a aminorar dicho impacto. La prevención de la ETEV descansa sobre dos pilares fundamentales: la estratificación individualizada del riesgo trombótico y la adopción de medidas físicas y/o farmacológicas de profilaxis. Entre éstas emergen con fuerza las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), que han supuesto un importante avance, tanto por la reducción del riesgo asociado con la ETEV secundaria a procedimientos médicos o quirúrgicos como por la facilidad de administración y no necesidad de monitorización. A nivel terapéutico, también las HBPM han sustituido a la heparina intravenosa para la mayoría de las indicaciones de ETEV. Este manuscrito intenta dar respuesta a 101 cuestiones de ámbito práctico relacionadas con todos estos aspectos, que fueron seleccionadas a partir de una encuesta realizada a un numeroso grupo de médicos de muy diversas especialidades que, de una u otra forma, se ven involucrados en el tratamiento de pacientes con ETEV. La monografía está estructurada en una serie de apartados que se ocupan de diferentes facetas de la ETEV: epidemiología y

factores de riesgo, trombofilia, diagnóstico, profilaxis y tratamiento. En profilaxis y tratamiento se han contemplado situaciones clínicas concretas, como cirugía, embarazo, cáncer y complicaciones. Se ha incluido, asimismo, un apartado de día a día, con la idea de responder a preguntas cotidianas, incluyendo algunos aspectos legales que interesan al especialista. Tras cada bloque de capítulos o secciones existe un apartado de puntos fáciles de recordar, así como algunas citas bibliográficas recientes que permiten la profundización en las correspondientes secciones. No se trata, por consiguiente, de una guía clínica, sino de un manual con interés práctico para especialistas y médicos generales que tratan diariamente a pacientes con tromboembolismo venoso. Es imprescindible expresar nuestro agradecimiento a diferentes personas e instituciones que han contribuido a que esta monografía vea la luz. En primer lugar, a D. Mariano Gómez Jara, por las labores de asesoramiento y redacción de los aspectos legales, y también al equipo de Acción Médica, que ha realizado un trabajo brillante en los aspectos editoriales. Finalmente, cabe expresar nuestra gratitud a Yolanda Sola y a los Laboratorios LEO Pharma, S.A., tanto por habernos dado la oportunidad de editar esta obra como por su estímulo y colaboración desde el punto de vista científico y personal. Si el lector de esta monografía encuentra soluciones para muchas de las preguntas sobre la ETEV a las que se enfrenta en la práctica clínica diaria, habremos logrado cumplir nuestros objetivos. La Comisión

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Enfermedad tromboembólica venosa

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101 cuestiones que te interesan

1. Epidemiología ETEV . . . . . . . . . . . . . . . 15 2. Factores de riesgo ETEV . . . . . . . . . . . . . 21 3. Screening de trombofilia . . . . . . . . . . . . . 27 4. Diagnóstico ETEV . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Embolismo pulmonar . . . . . . . . . . . . . . 36 Trombosis venosa . . . . . . . . . . . . . . . . 41 5. Profilaxis ETEV . . . . . . . . . . Oncología . . . . . . . . . . . Gestación . . . . . . . . . . . Situaciones especiales . . . . . . Problemas asociados . . . . . . Coste-efectividad de la profilaxis . Heparinas de bajo peso molecular Cirugía general . . . . . . . . . Otras cirugías . . . . . . . . . Cirugía ortopédica y traumatología

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6. Tratamiento ETEV . . . . . . . General . . . . . . . . . . . Plaquetas y heparina . . . . . Gestación . . . . . . . . . . Complicaciones . . . . . . . Periparto . . . . . . . . . . . Situaciones especiales . . . . . Trombosis de localización inusual Fibrinólisis y CID . . . . . . . Hemorragia y monitorización . . Duración anticoagulación . . . Efectos adversos . . . . . . . Tratamiento domiciliario . . . .

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47 50 54 57 62 65 66 70 73 77

Enfermedad tromboembólica venosa

7. Día a día en ETEV . . Generalidades HBPM Protocolos . . . . . Insuficiencia renal . . Consensos . . . . . Miscelánea . . . . Edad avanzada . . Aspectos legales . .

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101 cuestiones que te interesan

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Epidemiología ETEV

1. ¿Cuál es la incidencia de ETEV en pacientes médicos y quirúrgicos? 2. ¿Cuál es la prevalencia de EP en pacientes con TVP proximal? 3. ¿Cuál es la incidencia de síndrome postrombótico? 4. ¿Cuáles son los principales factores de riesgo para mortalidad por ETEV?

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Enfermedad tromboembólica venosa EPIDEMIOLOGÍA ETEV

mente sanos como a pacientes con diversos procesos médicos o quirúrgicos y representan un importante problema clínico por su gravedad, frecuencia y trascendencia socio-económica. La ETEV es una patología frecuente. La incidencia de TVP en la población general es de 160, y la EP, de 60-70 casos/100.000 habitantes/año. En España se calculan 65.000 casos de TVP y 45.000 de EP cada año, con una incidencia anual de 1-2 casos/1.000 habitantes, que aumenta de forma importante con la edad, pudiendo alcanzar tasas del 1% en la población de más de 75 años (Tabla 1). Sin profilaxis, la incidencia de TVP confirmada con métodos objetivos es del 1040% entre los pacientes médicos o de cirugía general, y del 40-60% después de cirugía ortopédica mayor (Tabla 2). En muchos grupos de pacientes la ETEV

1. ¿Cuál es la incidencia de ETEV en pacientes médicos y quirúrgicos? La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP) son dos manifestaciones de una misma enfermedad, denominada enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), que pueden aparecer aislada o conjuntamente. La TVP se origina por la formación de un coágulo oclusivo en el interior del sistema venoso, generalmente de las extremidades inferiores. El EP es consecuencia de émbolos provenientes de trombos venosos que quedan retenidos en el filtro que representa la circulación pulmonar. Ambos procesos constituyen dos cuadros patológicos frecuentes que afectan tanto a sujetos aparenteTabla 1

Epidemiología de la ETEV

Incidencia en la población general

70-160/100.000/año

Edad

Incremento exponencial, sobre todo a partir de 40 años: • 25-35 años: 30/100.000 • 70-79 años: 300-500/100.000

Sexo

No diferencias convincentes entre varones y mujeres, si bien parece ser algo superior en varones

Variación estacional

Posiblemente más frecuente en invierno que en verano

Factores de riesgo

25-50% idiopático Resto secundario a procesos médicos y/o quirúrgicos

Incidencia de TVP vs. EP

Sin autopsia: EP = 33%; TVP = 66% Con autopsia: EP = 55%; TVP = 45% 16

Epidemiología ETEV

Tabla 2

101 cuestiones que te interesan

Riesgo absoluto de TVP (diagnosticada con métodos objetivos) en pacientes hospitalizados sin profilaxis

Grupo de pacientes

Prevalencia de TVP (%)

Pacientes médicos Cirugía general Cirugía ginecológica Cirugía urológica Neurocirugía Ictus Cirugía ortopédica mayor Traumatismo grave Lesión de médula espinal Pacientes de cuidados intensivos

10-20 15-40 15-40 15-40 15-40 20-50 40-60 40-80 60-80 10-80

es la complicación grave más frecuente. En torno al 10% de las muertes hospitalarias se atribuyen a EP. Mientras que la presencia de tromboembolismo venoso es un hecho constatado en el paciente quirúrgico, su frecuencia en el ámbito hospitalario se ha infravalorado. El paciente hospitalizado presenta un riesgo especial de ETEV por ser frecuente la combinación de varios factores de riesgo y porque, en numerosas ocasiones, se requiere la inmovilización prolongada del paciente (Tabla 2). Se consideran factores de riesgo de ETEV en pacientes hospitalizados los siguientes: • Edad avanzada • Neoplasias • Trombofilia conocida • Antecedentes de ETEV previo • Obesidad (IMC > 30 kg/m2) • Vía venosa central • Infarto agudo de miocardio • Insuficiencia cardiaca congestiva • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) • Patología infecciosa o respiratoria aguda

• Lesiones neurológicas (ictus, parálisis) • Diabetes • Enfermedad inflamatoria intestinal crónica

2. ¿Cuál es la prevalencia de EP en pacientes con TVP proximal? El riesgo de desarrollo de un EP es variable y depende de la localización del trombo. Se denomina TVP proximal a toda trombosis venosa que afecta a las venas poplíteas y cualquier territorio más proximal a las mismas (p. ej., femorales), mientras que son trombosis distales las que afectan a las venas de la pantorrilla o territorios más distales. Un 40-50% de pacientes con TVP proximal sintomática, sin síntomas de EP, muestran gammagrafía pulmonar con alta probabilidad de embolismo, siendo la incidencia claramente inferior para las trombosis distales. La proporción de pacientes con TVP sintomática que progresan a EP sintomático es más 17

Enfermedad tromboembólica venosa

difícil de estimar. Aproximadamente un 70% de pacientes con EP sintomático tienen TVP y de ellos la afectación del sistema venoso proximal se produce en 2/3 de los casos. Sin tratamiento, aproximadamente el 50% de los pacientes con TVP proximal sintomática o EP presentan recurrencia de trombosis en los 3 meses siguientes al diagnóstico. El riesgo es superior en el periodo agudo de la TVP, con un descenso progresivo a lo largo de los 3 meses posteriores. La ETEV es una enfermedad recidivante tras la suspensión del tratamiento anticoagulante. Se calcula que la frecuencia de recidivas es del 5%/año, llegando hasta el 10% en el caso de TVP idiopática. La enfermedad tiende a recidivar de la misma forma que el primer episodio, es decir, un 80% de las TVP recidivan como trombosis venosa, y el 65% de los EP, como embolias pulmonares.

clínica (0 = ausencia de signos visibles o palpables; 6 = cambios cutáneos y úlceras abiertas), etiológica (congénita, primaria, secundaria), anatómica (superficial, profunda, perforante) y fisiopatológica (reflujo, obstrucción, reflujo y obstrucción). La expresividad clínica es variable; en su forma más grave el síndrome postrombótico conlleva atrofia subcutánea, hiperpigmentación, eczema varicoso y ulceración crónica de la piel de la extremidad afecta. En pacientes con TVP sintomática la incidencia de síndrome postrombótico se estima en 17% tras el 1er año, 23% a los 2 años, 28% a los 5 años, y 29% después de 8 años, y de síndrome postrombótico severo 3% tras el 1er año y 9% a los 5 años. La recurrencia de TVP en la misma extremidad se asocia con un incremento de 6 veces en la frecuencia de este síndrome. En pacientes con TVP asintomática, la prevalencia de síndrome postrombótico a los 5 años se sitúa en 5%, siendo similar para TVP proximal o distal. Las medidas físicas, incluyendo el empleo de medidas elásticas (compresión 30-40 mm Hg) durante un periodo de 2 años tras la TVP, se consideran los métodos de elección para la prevención del síndrome postrombótico.

3. ¿Cuál es la incidencia de síndrome postrombótico? El síndrome postrombótico o posflebítico se define como un conjunto de signos y síntomas presentes en un paciente con ETEV previo. La trombosis daña las válvulas del sistema venoso profundo que favorecen el retorno venoso; la destrucción de las válvulas venosas conlleva una incompetencia valvular con reflujo e hipertensión venosa en la extremidad. El reflujo venoso y la obstrucción venosa residual son responsables del síndrome postrombótico, caracterizado por dolor, tumefacción, cambios tróficos en la extremidad e impotencia funcional. Se han desarrollado diversos sistemas de puntuación, destacando la clasificación CEAP (clínica, etiológica, anatómica y fisiopatológica):

4. ¿Cuáles son los principales factores de riesgo para mortalidad por ETEV? La mortalidad por ETEV se sitúa en el 3,5% de la mortalidad general y el 10% de la mortalidad hospitalaria, aunque en estudios de autopsias se sospecha que esta última cifra puede ser mucho mayor. Los pacientes con EP tienen una mortalidad hospitalaria mucho más elevada que aquellos con TVP. 18

101 cuestiones que te interesan

En pacientes con diagnóstico de EP durante la hospitalización por otro proceso las tasas de mortalidad se sitúan en el 20-30%. La mayoría de las muertes se producen en el primer mes tras el diagnóstico. En un registro internacional cooperativo de EP, tras excluir pacientes en los que se detectó en la autopsia, la tasa de mortalidad global a los 3 meses fue del 15,3%. La mortalidad al año de un episodio de EP es del orden del 15-25% y está relacionada fundamentalmente con otros factores y patologías asociadas (Tabla 3).

Tabla 3

Un 5-10% de los pacientes con EP presentan shock. Cuando el EP se asocia a un estado de shock, la mortalidad aguda es del 25-30%, pero se eleva al 70% en situaciones de parada cardiorrespiratoria. Sin embargo, un EP hemodinámicamente estable conlleva una mortalidad inferior al 5%. En pacientes con TVP idiopático, la tasa de mortalidad en el día 28 se sitúa en el 5,2%, siendo de hasta el 7,3% para TVP secundario y el 25,4% en pacientes con cáncer. La mortalidad a los 6 meses es del orden del 1-3% y también está relacionada con patologías subyacentes.

Factores asociados con mortalidad en pacientes con EP

• Edad > 70 años • Hipotensión arterial sistólica • Insuficiencia cardiaca congestiva • Hipocinesia ventricular derecha en ecocardiografía • Cáncer • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica • Shock

Puntos a recordar • La incidencia de ETEV es de 1-2 casos por 1.000 habitantes y aumenta con la edad, alcanzando el 1% en mayores de 75 años. • La mortalidad por ETEV está relacionada con las patologías asociadas. • El riesgo de síndrome postrombótico es del 17% tras el primer año de una TVP sintomática.

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Bibliografía 1. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the Internacional Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353: 1386-9. 2. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107: I-22-I-30.

3. Nieto JA, De Tuesta AD, Marchena PJ, et al. Clinical outcome of patients with venous thromboembolism and recent major bleeding: findings from a prospective registry (RIETE). J Thromb Haemost 2005; 3: 703-9. 4. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003; 107: I-4-I-8.

101 cuestiones que te interesan

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Factores de riesgo ETEV

5. ¿Difiere el riesgo de ETEV en relación con el tipo de cirugía? 6. ¿Cuál es el periodo de mayor riesgo de tromboembolismo en el postoperatorio? 7. ¿Cuál es la incidencia de ETEV en pacientes con cáncer? ¿Influye el tratamiento quimioterápico?

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Enfermedad tromboembólica venosa FACTORES DE RIESGO ETEV

ETEV previa, radiación pélvica y resección abdominal, versus vaginal, incrementa el riesgo de tromboembolismo. Entre el 1 y el 5% de pacientes sometidos a cirugía urológica experimentan ETEV, con una tasa de EP fatal en torno a 1/500. En pacientes sometidos a cirugía vascular mayor que no reciben profilaxis, las tasas de TVP confirmadas con métodos objetivos se sitúan en el 15-21%, siendo similares, por tanto, a las que se observan en el postoperatorio de cirugía abdominal. Los ensayos clínicos aleatorizados han demostrado que la incidencia de TVP flebográficas y TVP proximal, 714 días después de cirugía ortopédica mayor en pacientes que no reciben

5. ¿Difiere el riesgo de ETEV en relación con el tipo de cirugía? En los pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos, el riesgo de ETEV está incrementado en cirugía mayor, tanto general como ortopédica (Tabla 4). Sin embargo, dicho riesgo difiere con el tipo de cirugía. En pacientes sometidos a cirugía general sin profilaxis, las tasas de TVP y EP oscilan entre el 15-30% y el 0,2-0,9%, respectivamente. En cirugía ginecológica es similar a la cirugía general, pero la presencia de cáncer, edad avanzada,

Tabla 4

Incidencia de ETEV en pacientes quirúrgicos sin profilaxis

Categoría de riesgo

Bajo

TVP pantorrilla

TVP proximal

EP fatal

2%

0,4%

< 0,01%

10-20%

2-4%

0,1-0,4%

• Cirugía menor en pacientes < 40 años sin factores de riesgo

• Cirugía menor en pacientes con factores de riesgo Moderado • Cirugía en pacientes de 40-60 años sin factores de riesgo Alto

• Cirugía en pacientes > 60 años o con factores de riesgo

20-40%

4-8%

0,4-1%

Muy alto

• Cirugía en pacientes con múltiples factores de riesgo* • Cirugía ortopédica mayor

40-80%

10-20%

0,2-5%

* Cáncer, trombofilia, antecedentes de ETEV 22

Factores de riesgo ETEV

101 cuestiones que te interesan

profilaxis, es del 40-60% y del 1030%, respectivamente. Con el empleo sistemático de tromboprofilaxis, actualmente se sigue notificando ETEV en el 1,5-10% de los pacientes en los 3 meses siguientes a la intervención. Incluso con profilaxis se ha observado ETEV sintomática en el 1,7-2,4% de los pacientes sometidos a artroplastia de cadera o rodilla, la mayoría de ellas producidas después del alta hospitalaria y con un riesgo que puede persistir hasta 2 meses después de la intervención. Es interesante señalar que los factores de riesgo de ETEV son, generalmente, acumulativos. Así, por ejemplo, los pacientes con fractura de cadera tienen un riesgo particularmente elevado de ETEV, por su avanzada edad, la presencia de una lesión en la porción proximal de la extremidad inferior, el tratamiento quirúrgico y la frecuente y notable reducción de la movilidad durante semanas después de la intervención. Si el paciente padece también un cáncer, el riesgo es mucho mayor.

En pacientes sometidos a artroplastia de cadera o rodilla, el 15% de los trombos se desarrollan en las 3 primeras semanas desde la intervención. La trombosis postoperatoria puede diferir según el tipo de cirugía. Así, comparado con la artroplastia de cadera, la de rodilla se asocia con: a) doble frecuencia de TVP detectada con flebografía tras el alta; b) riesgo similar de ETEV sintomático durante la hospitalización; y c) media de 7-17 días para la aparición de ETEV sintomático. El periodo de mayor riesgo de EP postoperatorio fatal ocurre a los 3-7 días de la cirugía.

7. ¿Cuál es la incidencia de ETEV en pacientes con cáncer? ¿Influye el tratamiento quimioterápico? Existe una relación bidireccional entre cáncer y trombosis. Por una parte, el cáncer es un importante factor de riesgo para el desarrollo de trombosis en pacientes médicos y quirúrgicos. La incidencia de ETEV en pacientes neoplásicos ingresados se sitúa en un 10-30%, y hasta un 14% de los que ingresan en el hospital con cáncer mueren por EP. Los pacientes con cáncer tienen, asimismo, unas tasas más elevadas de recurrencia de ETEV (aproximadamente 14%/año). La trombosis en extremidad superior es asimismo frecuente por la colocación de accesos venosos centrales, con una incidencia aproximada del 15-40%. Las principales neoplasias asociadas con trombosis son las de próstata, pulmón, colon, mama, cerebro y síndromes mieloproliferativos, con máxima incidencia en pacientes con cáncer diseminado. Los principales factores de riesgo de ETEV

6. ¿Cuál es el periodo de mayor riesgo de tromboembolismo en el postoperatorio? Estudios venográficos e isotópicos han demostrado que un porcentaje de los trombos presentes en las venas de la pantorrilla comienzan intraoperatoriamente; sin embargo, aproximadamente la mitad se resuelven espontáneamente en 72 horas y sólo 1/6 se extienden al sistema venoso proximal. De las TVP que se diagnostican mediante pruebas objetivas, el 20-30% se producen en territorios inicialmente sin trombosis; el 61% comienzan en el día 3; y el 9% tras la primera semana. 23

Enfermedad tromboembólica venosa

en pacientes con cáncer son: tipo y estadio, edad avanzada, mal estado general y nutricional, presencia de fracturas patológicas, grado de inmovilización, cirugía, tratamiento quimioterápico y vías venosas centrales. Por otra parte, la ETEV puede ser la primera y única manifestación de un proceso neoplásico oculto. En pacientes con ETEV previa, la prevalencia de cáncer “oculto”, definido como aquel descubierto en una investigación rutinaria (historia clínica, exploración física y exámenes de laboratorio) oscila entre el 4 y el 10%, siendo 3-4 veces superior a la esperada en otros pacientes con ETEV secundaria de características similares. Las localizaciones más frecuentes de neoplasia oculta en pacientes con ETEV son: colon, próstata, páncreas, pulmón y estómago. El riesgo de cáncer se atenúa considera-

blemente tras el primer año del diagnóstico de ETEV. La quimioterapia se asocia también a un mayor riesgo de desarrollar trombosis en pacientes con cáncer, ya que numerosos fármacos lesionan el endotelio vascular, activan la coagulación o reducen los niveles de anticoagulantes circulantes; por ejemplo, la adición de tamoxifeno a la quimioterapia habitual en cáncer de mama aumentó el riesgo de TVP de 0,85% a 2,8%. El raloxifeno conlleva un riesgo trombótico similar. También los factores de crecimiento hematopoyéticos pueden aumentar hasta un 4% el riesgo de TVP. Finalmente, la talidomida, fármaco antineoplásico y antiangiogénico empleado en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, se asocia con un riesgo incrementado de ETEV (aproximadamente, 3-10%).

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101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • Los tres grandes factores etiológicos de ETEV son: ambientales (p. ej., cirugía), cáncer y estados trombofílicos. • El riesgo de ETEV difiere con el tipo de cirugía, siendo muy alto en cirugía ortopédica y en pacientes con múltiples factores de riesgo. • Aproximadamente 2/3 de las trombosis diagnosticadas con métodos objetivos se desarrollan en la primera semana de la cirugía. • El riesgo de ETEV se multiplica por 4 en los pacientes con cáncer. Tras un episodio de ETEV, el riesgo de padecer neoplasia “oculta” se multiplica por 3 dentro del primer año.

Bibliografía 1. Anderson FA, Spencer FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation 2003; 107: I-9-I-16. 2. Martínez Brotons F. Factores de riesgo adquirido del tromboembolismo venosos. En: Rocha E, Martínez Brotons F, Monreal M

(eds.). Manejo práctico de pacientes con tromboembolismo venoso. Acción Médica. Madrid, 2002: 11-30. 3. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999; 82: 610-19.

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101 cuestiones que te interesan

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Screening de trombofilia

8. ¿Qué pruebas clínicas y biológicas deberían incluirse en la evolución de trombofilia? ¿Qué datos de la historia clínica se consideran más relevantes? 9. ¿En qué momento tras un episodio trombótico debe realizarse la evaluación analítica de un estado trombofílico? 10. ¿Cuáles son los principales factores genéticos y adquiridos de padecer ETEV? ¿Son los factores adquiridos tan importantes como los genéticos en la predisposición trombótica? 11. ¿Cuál es el riesgo de ETEV asociado al síndrome antifosfolípido? ¿Es similar para anticoagulante lúpico y para anticuerpos anticardiolipina? 12. ¿Qué particularidades presenta el diagnóstico de un estado trombofílico en el curso del embarazo?

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Enfermedad tromboembólica venosa SCREENING DE TROMBOFILIA

• Púrpura fulminante neonatal. • Historia de abortos o pérdidas fetales de repetición. Los tests de laboratorio escogidos para realizar el diagnóstico de trombofilia deben ser específicos, limitados en número y con relevancia clínica (Tabla 5). Se emplearán técnicas funcionales, inmunológicas y análisis molecular. Tal como se muestra en la Tabla 5, se incluirán aquellas pruebas para el diagnóstico de los estados trombofílicos congénitos más frecuentes y mejor establecidos (factor V Leiden, mutación de protrombina, déficits de antitrombina y proteínas C y S). Se incluirá además la determinación de homocisteína en sangre y se realizará despistaje de síndrome antifosfolípido (anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina) en mujeres con complicaciones obstétricas. El dato más característico de la historia clínica es la aparición de un primer episodio de TVP o EP en un paciente joven. Se estima que el primer episodio de ETEV se produce aproximadamente 20 años antes en individuos con trombofilia que en sujetos control

8. ¿Qué pruebas clínicas y biológicas deberían incluirse en la evaluación de trombofilia? ¿Qué datos de la historia clínica se consideran más relevantes? En primer lugar, es importante seleccionar en qué sujetos se realizarán las diferentes pruebas diagnósticas, ya que no existen pruebas globales útiles en el diagnóstico de trombofilia, lo que obliga a emplear varias técnicas simultáneamente. Los criterios clínicos de selección de pacientes en los que debe descartarse trombofilia son: • ETEV en pacientes < 45 años. • Historia familiar de trombosis. • Trombosis en zonas no habituales (mesentérica, cerebral, hepática, etc.). • Trombosis venosa recurrente en el curso de tratamiento anticoagulante estable. • Necrosis cutánea al inicio del tratamiento cumarínico. Tabla 5

Pruebas de laboratorio para el estudio de la trombofilia

El estudio debería contener, al menos: • Antitrombina funcional • Proteína C funcional • Proteína S libre (método antigénico) • Mutación FV Leiden • Mutación G20210A de la protrombina • Anticuerpos antifosfolípido (AL + ACA). Si positivos, comprobar al menos 1 vez Opcionalmente, se puede determinar: • RPCA, por el método convencional • Factor VIII. Si el resultado es > P90 de la distribución en la población, se recomienda comprobar al menos 1 vez • Homocisteína basal 28

Screening de trombofilia

101 cuestiones que te interesan

de características similares. El riesgo del primer episodio en individuos con trombofilia es de 0,8%/año, siendo más elevado para los déficits de antitrombina o combinados (1,7%/año) y más bajo para sujetos con factor V Leiden (0,1%/año).

pacientes anticoagulados con heparina se aplica el protocolo para el paciente no anticoagulado, salvo las determinaciones que son sensibles a la heparina (antitrombina, anticoagulante lúpico y factor VIII:C).

10. ¿Cuáles son los principales factores genéticos y adquiridos de padecer ETEV? ¿Son los factores adquiridos tan importantes como los genéticos en la predisposición trombótica?

9. ¿En qué momento tras un episodio trombótico debe realizarse la evaluación analítica de un estado trombofílico? Un aspecto importante en el diagnóstico del estado trombofílico es decidir cuándo es el momento óptimo para la realización del estudio. El momento agudo de la trombosis no parece el más adecuado, ya que ésta induce una reacción de fase aguda que puede artefactar algunos resultados (p. ej., factor VIII, resistencia a la proteína C activada) aunque no otros (análisis del ADN). En este sentido, parece conveniente esperar un periodo aproximado de 3-6 meses desde el episodio agudo para la realización de los tests funcionales y antigénicos. Otro problema deriva de la dificultad para interpretar las pruebas funcionales en pacientes sometidos a tratamiento anticoagulante. En aquellos que siguen tratamiento anticoagulante oral (cumarina o warfarina) se puede aplicar el protocolo del paciente no anticoagulado, excepto las determinaciones sensibles a cumarínicos (PC, PS, resistencia a la proteína C activada, factor VIII:C y anticoagulante lúpico). Cabe plantearse la posibilidad de sustituir temporalmente el tratamiento anticoagulante por heparina de bajo peso molecular (HBPM) durante 2 semanas y realizar entonces la determinación antigénica de PC y PS. En los

Se han definido los factores de riesgo de ETEV como condiciones congénitas o adquiridas que se asocian con un aumento de su incidencia (Tabla 6). De forma práctica se podrían agrupar los factores etiológicos de ETEV en tres grandes categorías de riesgo: factores ambientales, cáncer y estados trombofílicos. Los factores de riesgo adquiridos, si bien pueden tener un claro efecto sobre la trombosis, no siempre inducen ésta en la totalidad de pacientes, sino que su capacidad de provocarla depende de la situación clínica del sujeto, la coexistencia de factores de riesgo congénitos y de otros factores adquiridos, especialmente la edad. Por otra parte, la expresividad clínica de los distintos defectos trombofílicos es muy variable, probablemente porque la predisposición heredada a la trombosis es el resultado de una combinación de mutaciones protrombóticas en varios genes. Además, es posible que la existencia de uno o más factores de riesgo genéticos no sea suficiente para desencadenar un episodio trombótico, sino que se precise la coexistencia de un factor adquirido. De hecho, situaciones predisponentes, tales como emba29

Enfermedad tromboembólica venosa

Tabla 6

Factores etiológicos de ETEV y riesgo relativo

Factor de riesgo

Riesgo relativo de ETEV (%)

CONGÉNITOS Deficiencia de antitrombina Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Factor V Leiden: • Heterozigoto • Homozigoto Mutación G20210A de protrombina ADQUIRIDOS Historia ETEV Cirugía Anticuerpos antifosfolípido Cáncer Embarazo Edad > 70 años Obesidad Anticonceptivos orales Terapia hormonal sustitutiva

25 10 10 5 50 2,5 50 5-60 2-10 5 7 10 2-3 5 2

Figura 1. Representación esquemática del riesgo de ETEV (modificado de Rosendaal) 30

101 cuestiones que te interesan

razo o cirugía, se asocian a muchos episodios trombóticos en pacientes con trombofilia congénita. La situación basal de cada sujeto estaría determinada por sus posibles factores de riesgo congénitos, que favorecerían una mayor o menor proximidad al umbral de trombosis (Figura 1). A lo largo de la vida del paciente, el valor del riesgo basal se incrementaría con la edad, dibujando una línea ascendente. Los factores de riesgo adquiridos producirían elevaciones en forma de pico del riesgo actual de trombosis. El proceso sería, por tanto, la suma del riesgo basal (congénito) y de la intensidad de factores adquiridos que sumen su efecto.

- asociado a LES, artritis reumatoide y otras conectivopatías. - asociado a infecciones, cáncer, fármacos (generalmente IgM y no cursan con trombosis). • Catastrófico: trombosis masiva, fallo multiorgánico y mortalidad del 50%. El diagnóstico requiere un criterio clínico (trombosis venosas o arteriales y/o abortos o pérdidas fetales de repetición) y uno analítico, positividad para anticogulante lúpico o anticuerpos anticardiolipina (ACA). El interés clínico de los AcFL deriva de su estrecha asociación con trombosis venosas y arteriales, abortos recurrentes, trombopenia y, más raramente, anemia hemolítica autoinmune y vasculitis cutánea. La prevalencia estimada de SAF es del 1-8%, pero los trabajos que valoran el riesgo trombótico asociado son contradictorios, situándose entre el 15 y el 44% en los pacientes con LES. El síndrome SAF debe sospecharse especialmente en aquellos que desarrollan trombosis en lugares anatómicos poco habituales, episodios de recurrencia sin causa establecida y en mujeres con abortos de repetición. La TVP es la manifestación clínica más frecuente del SAF. Sucede en un 29-55% de los pacientes que son controlados durante al menos 6 años. Dentro de las TVP, la de las extremidades inferiores es la más usual, seguida por el EP, que se presenta en un tercio de los pacientes, la de venas torácicas, abdominales (principalmente vena cava superior e inferior) y pélvicas. Se estima que un 15% de las TVP son debidas a la presencia de anticuerpos antifosfolípido. La determinación del anticoagulante lúpico tiene mayor especificidad, pero menor sensibilidad diagnóstica

11. Cuál es el riesgo de ETEV asociado al síndrome antifosfolípido? ¿Es similar para anticoagulante lúpico y para anticuerpos anticardiolipina? El síndrome antifosfolípido (SAF) fue definido por Hughes en 1983 como el estado trombofílico adquirido (arterial y/o venoso) y/o de abortos y pérdidas fetales recurrentes, asociado a la presencia de anticuerpos antifosfolípido (AcFL) y, en ocasiones, trombocitopenia. Dichos anticuerpos (generalmente de tipo IgG o IgM) se detectan mediante técnicas de ELISA que emplean fosfolípidos o cofactores proteicos como determinantes antigénicos, o con pruebas de coagulación que reflejan la inhibición de reacciones de coagulación dependientes de fosfolípidos, el mal denominado anticoagulante lúpico. Se han descrito los siguientes tipos de SAF: • Primario: no asociado a enfermedades autoinmunes. • Secundario: 31

Enfermedad tromboembólica venosa

que la de ACA, aunque la mayoría de los pacientes con SAF son positivos a ambos. La presencia de anticoagulante lúpico se considera como un factor de riesgo más importante que ACA para el desarrollo de episodios trombóticos en pacientes con SAF. En sujetos ACA+, el riesgo de trombosis se relaciona con el título de anticuerpos.

nal de hipercoagulabilidad. El uso del dímero D presenta, asimismo, una baja especificidad en el curso del embarazo. Además de los factores de riesgo adquiridos: edad > 35 años, peso > 80 kg, antecedentes de preeclampsia, multiparidad, infecciones, cesárea electiva o urgente, cirugía abdominal previa presencia de venas varicosas y antecedentes personales de ETEV, se ha demostrado que el riesgo de padecer un episodio trombótico está elevado en embarazadas con trombofila congénita (antitrombina, proteínas C y S, factor V Leiden, mutación G20210A de la protrombina e hiperhomocisteinemia). Por otra parte, se sabe desde hace algunos años que la trombofilia congénita y adquirida se asocia a complicaciones obstétricas, incluyendo abortos durante el primer y el segundo trimestre, abortos de repetición, retraso del crecimiento intrauterino, parto prematuro y desprendimiento prematuro de placenta. La prevalencia de factor V Leiden en mujeres con complicaciones gestacionales es aproximadamente del 20%. La prevalencia de la mutación G20210A de la protrombina oscila entre el 3 y el 10%, y la de hiperhomocisteinemia relacionada con mutación de la enzima MTHFR es del 10-20%. Entre los estados trombofílicos adquiridos destaca el síndrome antifosfolípido: aproximadamente el 1015% de mujeres con pérdidas fetales de repetición muestran positividad para estos autoanticuerpos. Por consiguiente, el embarazo conlleva modificaciones en los niveles circulantes de proteínas C y S y altera la prueba de resistencia a la proteína C activada, por lo que su determinación debe ser confirmada fuera del periodo gestacional. Por otra parte, los estados trombofílicos conllevan mayor riesgo de complicaciones obstétricas.

12. ¿Qué particularidades presenta el diagnóstico de un estado trombofílico en el curso del embarazo? El diagnóstico de trombosis y trombofilia en el embarazo representa un problema importante. Si bien el embarazo y el puerperio se asocian con un aumento del riesgo de ETEV de 4 y 14 veces, respectivamente, los cambios hemodinámicos y “fisiológicos” derivados del embarazo pueden interferir con la interpretación, tanto de los tests usados en el diagnóstico de TVP o EP como en las pruebas de laboratorio de screening de trombofilia. Durante la gestación normal se producen alteraciones fisiológicas con el objeto de minimizar las pérdidas hemáticas durante el parto, pero también un estado de hipercoagulabilidad que supone una situación de riesgo trombótico durante toda la gestación y durante el puerperio inmediato. Entre los cambios fisiológicos que afectan al sistema hemostático pueden enumerarse los siguientes: aumento de factores procoagulantes (fibrinógeno, factor VIII, factor Willebrand), reducción de inhibidores (proteína S libre y resistencia adquirida a la proteína C activada), activación de la coagulación y disminución de la fibrinólisis. También se ha demostrado una resistencia a la proteína C activada “fisiológica”, que puede condicionar una situación adicio32

101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • La aparición de TVP o EP en un paciente joven es un dato clínico característico de los estados trombofílicos congénitos. • Los tests de laboratorio de trombofilia deben incluir pruebas funcionales, antigénicas y análisis molecular. Deben realizarse al menos 3 meses después del episodio agudo. • Debe sospecharse un síndrome antifosfolípido en mujeres con abortos y pérdidas fetales de repetición. • El embarazo altera los niveles de proteínas de coagulación, hecho que deberá tenerse en cuenta en la valoración del estudio de trombofilia.

Bibliografía 1. Misita CP, Moll S. Antiphospholipid antibodies. Circulation 2005; 112: e39-e44. 2. Páramo JA. Diagnóstico de hipercoagulabilidad. Rev Clin Esp 2001; 201: 40-2. 3. Rocha E, Lecumberri R, Feliu J. Trombosis y embarazo. En: Abordaje práctico de las alteraciones hematológicas en

la mujer embarazada y en el neonato. Salinas R (ed.). Acción Médica. Madrid, 2004: 133-56. 4. Tripodi A. A review of the clinical and diagnostic utility of laboratory tests for the detection of congenital thrombophilia. Semin Thromb Hemost 2005; 31: 5-10.

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101 cuestiones que te interesan

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Diagnóstico ETEV

13. En un paciente con alta sospecha clínica de EP, ¿considera que unos dímeros D positivos son suficientes para confirmar el diagnóstico de EP? 14. Ante la sospecha de EP, ¿cuándo debe solicitarse un eco-doppler de miembros inferiores y/o una flebografía? 15. En un paciente con sospecha de EP recurrente a pesar de adecuada anticoagulación, ¿qué pruebas diagnósticas solicitaría? 16. En pacientes sintomáticos con sospecha de TVP de miembros inferiores, ¿cuál es el método de elección para confirmar el diagnóstico? 17. En pacientes ambulatorios con sospecha de TVP, ¿unos dímeros D negativos conjuntamente con un score clínico de baja probabilidad son suficientes para excluir el diagnóstico sin necesidad de efectuar un eco-doppler? 18. En pacientes con sospecha de retrombosis aguda en la misma extremidad, ¿cuál es el mejor método para confirmar el diagnóstico?

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Enfermedad tromboembólica venosa DIAGNÓSTICO ETEV

Así, para el método de ELISA oscila entre el 31% y el 62%, entre el 31% y el 91% para los ensayos turbidimétricos y entre el 90% y el 94% para la aglutinación de partículas de látex con lectura manual. La pobre especificidad de los dímeros D se debe a que existen muchas situaciones clínicas en las que se produce formación de fibrina: edad, embarazo, postoperatorio, traumatismos, neoplasias, infecciones, enfermedades inflamatorias, insuficiencia renal, trombosis arterial, etc. La positividad de los dímeros D se relaciona con la edad del paciente. En pacientes mayores de 70 años se estima una especificidad de tan sólo el 14-17%, probablemente como consecuencia de comorbilidad asociada. La duración de la hospitalización y las enfermedades inflamatorias reducen también la especificidad de la prueba. En pacientes con enfermedad maligna se estima en un 18%. Por ello, algunos expertos consideran que la determinación de los dímeros D es de poca utilidad en pacientes hospitalizados, especialmente, si son mayores de 70 años. Otros arguyen que su determinación puede ser de interés, porque, a pesar de la alta proporción de falsos positivos, la ETEV podría excluirse en aquellos pacientes con resultados negativos. En términos de coste-efectividad se requiere una especificidad mínima del 30%, siendo éste otro argumento en contra de la realización de esta prueba en las situaciones previamente comentadas, y cuando se soliciten con la finalidad de confirmar el diagnóstico de ETEV.

Embolismo pulmonar 13. En un paciente con alta sospecha clínica de EP, ¿considera que unos dímeros D positivos son suficientes para confirmar el diagnóstico de EP? Los dímeros D son productos resultantes de la digestión de la fibrina por el sistema fibrinolítico. Existen diferentes métodos para su cuantificación: la aglutinación de partículas de látex, la aglutinación de hematíes, técnicas de ELISA y métodos inmuno-turbidimétricos. Todos ellos utilizan anticuerpos monoclonales para reconocer los epítopes específicos. De la amplia variedad de los anticuerpos monoclonales utilizados por los diferentes laboratorios comerciales se derivan las diferencias de especificidad y sensibilidad. La determinación de dímeros D mediante aglutinación de partículas de látex, al igual que otras pruebas realizadas “a la cabecera del paciente”, por su baja sensibilidad, no se consideran actualmente adecuadas para la exclusión del EP. La determinación mediante técnicas de ELISA, por su alta sensibilidad (100%), constituye el método de elección para el diagnóstico de pacientes con sospecha de EP. Sin embargo, esta metodología no sirve para determinaciones individualizadas y es lenta, laboriosa y costosa, lo que la hace poco útil en situaciones de urgencia. Recientemente se han introducido otros sistemas de fácil realización, que permiten cuantificar los dímeros D automáticamente de forma rápida, garantizando una alta sensibilidad (94%, intervalo de confianza 88-97%). Sin embargo, cuanto más sensible es la prueba, menor es su especificidad.

14. Ante la sospecha de EP, ¿cuándo debe solicitarse un eco-doppler de miembros inferiores y/o una flebografía? 36

Diagnóstico ETEV

101 cuestiones que te interesan

Para efectuar un diagnóstico de EP se requiere una sospecha clínica y la confirmación de la misma por un método objetivo. Las manifestaciones clínicas, en esta entidad, con frecuencia son inespecíficas, y los métodos de imagen difíciles de interpretar, invasivos y/o costosos. Por ello, para identificar aquellos pacientes que requieren tratamiento anticoagulante, se utilizan algoritmos diagnósticos en los que se valora el riesgo trombótico, el cuadro (score) clínico y los resultados obtenidos tras la realización de diferentes métodos de imagen. La ecografía venosa con compresión en pacientes con sintomatología de TVP aguda tiene una sensibilidad del 89% y una especificidad del 94%, con un alto valor predictivo positivo y negativo (94% y 90%, respectivamente), por lo que este método diagnós-

Tabla 7

tico debe ser el punto de partida en pacientes con alta sospecha de EP. Sin embargo, en pacientes con sintomatología clínica localizada en una extremidad en la que ya previamente había sufrido una trombosis, la positividad del eco-doppler debe interpretarse con precaución, ya que puede estar en relación con alteraciones residuales secundarias a trombosis previas. En estos casos la flebografía es el método diagnóstico de elección. Aunque la mayoría de EP se originan en las venas profundas de las piernas, la ultrasonografía sólo es positiva en el 10-20% de los pacientes sin síntomas o signos de trombosis venosa de miembros inferiores, y en aproximadamente el 50% de los pacientes con EP confirmado. Por tanto, el EP no se puede excluir basándose únicamente en la negatividad de esta prueba. La positividad de la eco-

Score clínico para predecir la probabilidad de un EP

VARIABLE: factores de riesgo • • • • • • •

N.º de puntos

Síntomas o signos de TVP Un diagnóstico alternativo menos probable que el EP Frecuencia cardiaca > 100 latidos/min Inmovilización o intervención en las 4 semanas previas TVP o EP previos Hemoptisis Cáncer (recibiendo tratamiento, tratado en los 6 meses previos o recibiendo tratamiento paliativo)

PROBABILIDAD CLÍNICA

3 3 1,5 1,5 1,5 1 1 N.º de puntos <2 2-6 >6

• Baja • Moderada o intermedia • Alta Fuente: adaptado de Wells et al. Thromb Haemost 2000; 83: 416-20

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Enfermedad tromboembólica venosa

Figura 2. Algoritmo diagnóstico en pacientes con alta probabilidad clínica de EP, utilizando el angio-TAC y la gammagrafía de ventilación/perfusión como métodos diagnósticos iniciales. Fuente: Fedullo PF, Tapson VF. N Engl J Med 2003; 349: 1247-56.

En pacientes sin síntomas o signos de trombosis en las piernas, el grado de sospecha clínica de EP debe ser el punto de partida para seleccionar la prueba diagnóstica inicial. La valoración de factores de riesgo del paciente

grafía de compresión en pacientes sin signos o síntomas clínicos de TVP, como ya hemos comentado, debe interpretarse con precaución, ya que puede estar en relación con alteraciones residuales secundarias a trombosis previas. 38

101 cuestiones que te interesan

permite establecer una probabilidad clínica y clasificar a los pacientes en tres grupos diferentes (Tabla 7).

da entre el 5% y el 10%. En pacientes ambulatorios la negatividad de los dímeros D determinados por un método de alta sensibilidad puede ser suficiente para excluir el diagnóstico. En pacientes con dímeros D positivos debe efectuarse un angio-TAC o una gammagrafía y, según los resultados, efectuar un eco-doppler.

Pacientes con alta probabilidad clínica de EP En base al score clínico, aproximadamente entre el 10% y el 30% de los pacientes con sospecha de EP pueden clasificarse en este grupo. En ellos la prevalencia se estima entre el 70% y el 90%. Una gammagrafía de ventilación de alta probabilidad o un angioTAC positivos son suficientes para el diagnóstico en el 95% de los casos. En el resto de los pacientes debe considerarse el algoritmo diagnóstico de la Figura 2.

15. En un paciente con sospecha de EP recurrente a pesar de adecuada anticoagulación, ¿qué pruebas diagnósticas solicitaría?

En pacientes con historia previa de EP, el diagnóstico de embolismo recurrente es difícil. Aunque los estudios de seguimiento de los pacientes con EP son limitados, se han detectado defectos residuales en gammagrafía de perfusión, en el 66% de los pacientes estudiados, a los 3 meses de un episodio de EP agudo. Por ello, en pacientes que no han completado el periodo de tratamiento anticoagulante es difícil determinar si las alteraciones objetivadas en la gammagrafía de ventilación/perfusión o en angio-TAC son debidas a EP recurrente, o a lesiones residuales de episodios previos. En estos pacientes la angiografía es el método de elección, ya que la apariencia del EP agudo, obtenida con este método, difiere de la observada en pacientes con tromboembolismo crónico. En pacientes con sospecha de EP recurrente a pesar de adecuada anticoagulación, los resultados de la arteriografía, además de confirmar o no el diagnóstico, van a indicarnos si es o no necesario colocar un filtro en la vena cava inferior.

Pacientes con probabilidad clínica intermedia de EP Entre el 25% y el 65% de pacientes con sospecha clínica de EP se clasifican dentro de esta categoría, estimándose una prevalencia que oscila entre el 25% y el 45%. En este grupo, del 88% al 93% de los pacientes tienen una gammagrafía de alta probabilidad. Por ello, se recomienda que los resultados de esta prueba sean valorados conjuntamente con el eco-doppler antes de confirmar o excluir la sospecha clínica. Un angioTAC positivo confirma el diagnóstico, pero la negatividad en este método debe analizarse con los resultados del eco-doppler. Una gammagrafía negativa excluiría el diagnóstico. Pacientes con baja probabilidad clínica de EP Otro 25-65% de pacientes con sospecha clínica de EP se clasifican dentro de este grupo. La prevalencia aproximada de EP se cree comprendi-

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Enfermedad tromboembólica venosa

Puntos a recordar • En pacientes con alta sospecha de EP, unos dímeros D positivos no son suficientes para confirmar el diagnóstico de EP. En pacientes de baja probabilidad clínica, la determinación de los dímeros D puede excluir el diagnóstico con seguridad (alto valor predictivo negativo). • En pacientes con alta sospecha clínica de EP, con síntomas y signos de TVP aguda, el método inicial para confirmar el diagnóstico es la ecografía de compresión. • En pacientes sin síntomas o signos de TVP, y con probabilidad clínica alta o intermedia de EP, se recomienda angio-TAC o gammagrafía de ventilación/perfusión. • En pacientes con sospecha de EP recurrente, la positividad en gammagrafía o angio-TAC no son suficientes para confirmar el diagnóstico.

Bibliografía 1. Fedullo PF, Tapson VF. The evaluation of suspected pulmonary embolism. N Eng J Med 2003; 349: 1247-56. 2. Kruip MJ, Leclercq MG, Van der Heul C, et al. Diagnostic strategies for excluding pulmonary embolism in outcome patients. A systematic review. Ann Intern Med 2003; 138: 941-51. 3. Miniati M, Monti S, Bottai M. A structured clinical model for predicting the

probability of pulmonary embolism. Am J Med 2003; 114: 173-9. 4. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Excluding pulmonary embolism at the bedside without diagnostic imaging: management of patients with suspected pulmonary embolism presenting to the emergency department by using a simple clinical model and D-dimer. Ann Intern Med 2001; 135: 1-12. 40

101 cuestiones que te interesan Trombosis venosa

En pacientes con alta sospecha de TVP, una ecografía de compresión negativa no excluye el diagnóstico con seguridad. En el 20% de pacientes con sintomatología sugerente de TVP, el trombo se localiza de forma aislada en las venas de las pantorrillas. En el 30% de estos casos se produce una extensión del trombo al sistema venoso proximal. Teniendo en cuenta que la sensibilidad de los métodos no invasivos en las trombosis distales se estima, en el mejor de los casos, en un 70%, y que la realización secuencial de ultrasonografías es cara y puede demorar el diagnóstico y el inicio de la anticoagulación, es necesario realizar una flebografía para confirmar o excluir el diagnóstico con seguridad. En pacientes con sintomatología clínica localizada en una extremidad en la que ya previamente había sufrido una trombosis, la positividad de la ecografía de compresión debe interpretarse con precaución, ya que puede estar en relación con alteraciones residuales secundarias a trombosis previas. En estos casos, la flebografía es el método diagnóstico de elección.

16. En pacientes sintomáticos con sospecha de TVP de miembros inferiores, ¿cuál es el método de elección para confirmar el diagnóstico? Debido a que los síntomas y signos de una TVP no son específicos, la sospecha clínica debe confirmarse con métodos objetivos. La flebografía sigue siendo la técnica de referencia, aunque por tratarse de un procedimiento invasivo, no disponible en todos los centros, está siendo sustituida por otros métodos. La ecografía venosa con compresión es una técnica no invasiva que, en pacientes con sintomatología de TVP aguda, tiene una sensibilidad del 89%, una especificidad del 94%, un valor predictivo positivo (VPP) del 94% y un valor predictivo negativo (VPN) del 90%. Por todo ello, se considera el método diagnóstico de elección en pacientes con sospecha de un primer episodio de TVP, o con alta sospecha de EP. La sensibilidad, especificidad, VPP y VPN de la pletismografía de impedancia es inferior (83%, 92%, 87% y 89%, respectivamente), por lo que este método sólo se recomienda para aquellos centros que no dispongan de otra metodología más adecuada. Aunque actualmente la ecografía venosa con compresión es el procedimiento más extendido para el diagnóstico de la TVP, existen algunas circunstancias tales como: las trombosis distales, la valoración de la progresión de las trombosis en la región pélvica y sospecha de retrombosis en pacientes con trombosis previa en la extremidad sintomática, en las que la flebografía sigue siendo el mejor método diagnóstico.

17. En pacientes ambulatorios con sospecha de TVP, ¿unos dímeros D negativos conjuntamente con un score clínico de baja probabilidad son suficientes para excluir el diagnóstico sin necesidad de efectuar un eco-doppler? El valor predictivo negativo (VPN) de los dímeros D para la exclusión de un diagnóstico de TVP en un paciente con sospecha clínica depende de la sensibilidad del método utilizado. Con reactivos de alta sensibilidad se estima entre un 98% y un 100%. 41

Enfermedad tromboembólica venosa

Tabla 8

Modelo clínico para predecir la probabilidad de una TVP en pacientes ambulatorios

Características clínicas

Score

• Cáncer en actividad (pacientes que han recibido tratamiento en los últimos 6 meses o reciben tratamiento paliativo) • Parálisis, paresias o inmovilización reciente de extremidades inferiores • Encamamiento de 3 o más días o cirugía mayor con anestesia general o regional en las 12 semanas previas • Dolor a la palpación localizado en la distribución del sistema venoso profundo • Hinchazón de toda la pierna • Hinchazón de la pantorrilla al menos 3 cm más que en la pierna asintomática • Edema con fóvea confinado a la pierna sintomática • Venas superficiales colaterales (no varicosas) • TVP previamente documentada • Diagnóstico alternativo al menos tan probable como el de TVP

1 1 1 1 1 1 1 1 1 -2

• TVP probable: si el score es igual o > 2 • TVP improbable: si el score es < 2 En pacientes con síntomas en ambas piernas, se utiliza la extremidad más sintomática

En pacientes ambulatorios, el VPN de los dímeros D en combinación con un score clínico de baja probabilidad son suficientes para excluir el diagnóstico de TVP en el 99,5% de los casos, sin necesidad de efectuar un eco-doppler (Figura 3). Esta afirmación viene avalada por diferentes estudios, entre los que se encuentra el publicado por Wells et al., evaluando a 1.096 pacientes ambulatorios con síntomas de TVP por medio de un score clínico (Tabla 8). Aquellos pacientes con TVP improbable fueron aleatorizados en dos grupos: diagnóstico por imagen (ultrasonidos, n = 284) o determinación de dímeros D con método de alta sensibilidad y alto VPN (n = 317). La prevalencia de TVP o EP fue del

15,7% en el momento del diagnóstico. Se produjeron 2 TVP durante los 3 meses de seguimiento, en el grupo de pacientes en los que se había excluido el diagnóstico en base al score clínico y la presencia de dímeros D negativos (0,4%, 95% IC, 0,05-1,5%), y 6 TVP en el grupo control (1,4%, 95% IC 0,52,9%, p = 0,16). En el grupo en que se realizaron los dímeros D, se redujo de forma significativa el uso de estudios ultrasonográficos durante el seguimiento, con una media de 1,34 pruebas por paciente en el grupo control, en comparación con 0,78 en el grupo de dímeros D (p = 0,008). El 39% de los 280 del grupo de dímeros D, no requirieron la realización de ningún método de imagen. Por ello, concluyen que 42

101 cuestiones que te interesan

Figura 3. Algoritmo diagnóstico en pacientes ambulatorios con sospecha de TVP la TVP puede ser excluida con seguridad, omitiendo los estudios con ultrasonidos, mediante la realización de un score clínico conjuntamente con unos dímeros D negativos. Otro estudio muy similar demuestra que el score clínico conjuntamente con la determinación de dímeros D reduce el requerimiento de métodos de imagen (doppler y flebografía), en más de un 20% de los pacientes con sospecha de TVP. En pacientes mayores de 80 años se excluyó la TVP en el 14% de los casos, observándose un 42% de falsos positivos para los dímeros D. Por el contrario, en los pacientes < 80 años se descartó el diagnóstico en el 22,7%, y los falsos positivos se redujeron al 25%. Esto sugiere que los pacientes de más edad van a requerir la realización de pruebas de imagen complementarias en mayor proporción que los pacientes con menor edad; sin embargo, en un número significativos

de ellos la TVP puede ser excluida directamente. Además de la edad, otros factores pueden influir en la sensibilidad y VPN de los dímeros D. Mientras que la sensibilidad de la prueba, para la totalidad de las TVP, se estima entre el 80% y el 99%, según el método utilizado, en TVP localizadas selectivamente en las venas de las pantorrillas, es inferior, aproximadamente 17-67%. En el estudio RIETE los dímeros D fueron significativamente superiores en pacientes con TVP proximales en comparación con las trombosis distales (p < 0,0001). La positividad de este marcador en TVP de miembros superiores fue menor que en miembros inferiores. La presencia de dímeros D en mujeres embarazadas asintomáticas se traduce en un incremento de los valores de este marcador, lo que aumenta en número de falsos positivos en mujeres 43

Enfermedad tromboembólica venosa tremidad, ¿cuál es el mejor método para confirmar el diagnóstico?

con sospecha de trombosis. Debido a que los dímeros D se eliminan por el riñón, en pacientes con insuficiencia renal se produce también un incremento de falsos positivos. En pacientes hospitalizados se observa una alta proporción de falsos positivos, por lo que se duda de su valor pronóstico. Por otra parte, se produce un descenso progresivo de los dímeros D desde el inicio de la anticoagulación con HNF o HBPM, hecho que debe ser tenido en cuenta a la hora de solicitar esta prueba, ya que pueden producirse falsos negativos.

En pacientes con sintomatología clínica localizada en una extremidad en la que ya previamente habían sufrido una trombosis, la positividad de la ecografía de compresión debe interpretarse con precaución, ya que puede estar en relación con alteraciones residuales secundarias a trombosis previas. En estos casos la flebografía es el método diagnóstico de elección, puesto que permite visualizar defectos de repleción en todo el territorio venoso, y comparar los resultados con estudios previos si existieran. La flebografía se considera diagnóstica si muestra nuevos defectos de depleción intraluminales en más de una proyección.

18. En pacientes con sospecha de retrombosis aguda en la misma ex-

Puntos a recordar • La ecografía de compresión es el método de elección en pacientes con sospecha clínica de un primer episodio de TVP proximal. En TVP distales, dado que la sensibilidad es < 70%, un hallazgo negativo no es suficiente para excluir el diagnóstico. • Dimeros D negativos o normales con baja probabilidad clínica permiten excluir la TVP en pacientes ambulatorios, sin necesidad del diagnóstico por imagen. • En pacientes que reciben anticoagulación con HNF o HBPM, se pueden producir falsas negatividades de los dímeros D. • En pacientes con sospecha de retrombosis aguda en la misma extremidad, el mejor método para confirmar el diagnóstico es la flebografía.

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101 cuestiones que te interesan Bibliografía 1. Grau E, Tenias JM y grupo RIETE. Dímeros D en el registro informatizado de pacientes con enfermedad tromboembólica en España (RIETE). Haematologica 2004; 89 (Suppl) 19: 232-5. 2. Keeling DM, Mackie IJ, Moody A, et al. The diagnosis of deep vein thrombosis in symptomatic outpatients and the potential for clinical assessment and D-

dimer assays to reduce the need for diagnostic imaging. Br J Med 2004; 124: 15-25. 3. Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein thrombosis. Lancet 2005; 365: 1163-74. 4. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep vein thrombosis. N Eng J Med 2003; 349: 1227-35.

45

101 cuestiones que te interesan

5

Profilaxis ETEV

19. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada y qué duración de la misma en un paciente con cáncer al que se le va a realizar una intervención quirúrgica? 20. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada y qué duración de la misma en un paciente con cáncer portador de un catéter venoso central? 21. En la profilaxis antitrombótica de un paciente con cáncer, ¿cuál es el fármaco de elección y/o qué indicaciones tienen cada uno de estos fármacos: heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, anticoagulantes orales? 22. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en una embarazada con antecedente de ETEV previa idiopática o asociada a trombofilia? 23. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en una embarazada con trombofilia conocida, pero sin antecedentes de ETEV previa? 24. En la profilaxis antitrombótica en la mujer embarazada, ¿cuál sería el fármaco de elección y/o qué indicaciones tienen cada uno de estos fármacos: heparina de bajo peso molecular, heparina no fraccionada, anticoagulantes orales? 25. ¿Cómo debería manejarse la profilaxis antitrombótica durante el embarazo y el puerperio en una mujer que en el momento del embarazo está tomando anticoagulantes orales por ETEV reciente o por presentar indicación para tratamiento anticoagulante oral indefinido por un tromboembolismo previo? 26. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en una paciente embarazada con anticuerpos antifosfolípido con y sin antecedentes de trombosis, abortos u otras complicaciones? 27. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en un sujeto con y sin factores de riesgo de ETEV que va a realizar un viaje de largo recorrido en avión? 28. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos? 47

Enfermedad tromboembólica venosa

5

Profilaxis ETEV

29. ¿Existe evidencia de que la profilaxis de ETEV en pacientes ingresados con riesgo trombótico reduce el gasto sanitario global? 30. ¿Son iguales todas las HBPM que se utilizan en la profilaxis de la ETEV? 31. ¿Está indicada la profilaxis de la enfermedad tromboembólica con antiagregantes plaquetarios? 32. ¿Es conveniente realizar algún recuento de plaquetas durante las dos primeras semanas de la administración de HBPM a dosis profilácticas? 33. ¿Cuánto tiempo mínimo debe esperarse entre la administración de HBPM a dosis profiláctica y la realización de una anestesia neuroaxial? 34. En pacientes sometidos a cirugía general con riesgo moderado de trombosis (cirugía menor en pacientes entre 40 y 60 años o con factores adicionales de riesgo o cirugía mayor en pacientes de menos de 40 años sin factores adicionales de riesgo), ¿qué medidas profilácticas se recomendarían? 35. En pacientes sometidos a cirugía general con alto riesgo de trombosis (cirugía menor en pacientes mayores de 60 años o con factores adicionales de riesgo o cirugía mayor en pacientes de más de 40 años o con factores adicionales de riesgo), ¿qué medidas profilácticas se recomendarían? 35. En pacientes sometidos a cirugía general con alto riesgo de trombosis (cirugía menor en pacientes mayores de 60 años o con factores adicionales de riesgo o cirugía mayor en pacientes de más de 40 años o con factores adicionales de riesgo), ¿qué medidas profilácticas se recomendarían? 36. En algunos pacientes sometidos a cirugía general, con alto riesgo trombótico, ¿estaría recomendada la profilaxis después del alta hospitalaria? 37. ¿Se recomienda la profilaxis sistemática con HBPM en pacientes sin factores de riesgo trombótico que van a ser sometidos a cirugía vascular? 48

101 cuestiones que te interesan

5

Profilaxis ETEV

38. ¿Que profilaxis antitrombótica se recomendaría en pacientes con o sin factores adicionales de riesgo trombótico que sean sometidos a intervenciones laparoscópicas para cirugía ginecológica o cirugía digestiva? 39. En pacientes urológicos con sangrado activo o con muy alto riesgo hemorrágico, ¿qué profilaxis se recomendaría y cuándo se podría iniciar la profilaxis con HBPM? 40. ¿Es necesaria la HBPM en el caso de una cirugía de varices? ¿Dependerá del tipo de cirugía: láser, CHIVA...? 41. Qué tipo de profilaxis se recomienda en pacientes que van a ser sometidos a neurocirugía y cuándo se debe iniciar? 42. ¿Qué profilaxis antitrombótica se recomendaría en pacientes con o sin otros factores adicionales de riesgo trombótico, que vayan a ser sometidos a artroscopia de rodilla diagnóstica o terapéutica? 43. En la cirugía mayor ortopédica, ¿se recomienda iniciar la profilaxis con HBPM antes o después de la cirugía? ¿Cuáles son las ventajas e inconvenientes de las dos opciones? 44. ¿Cuánto tiempo se recomienda mantener la profilaxis con HBPM después de la artroplastia electiva de cadera o de rodilla y de la cirugía por fractura de cadera? 45. ¿En qué casos se debería realizar una prevención con HBPM de los pacientes inmovilizados por colocación de una férula de yeso?

49

Enfermedad tromboembólica venosa PROFILAXIS ETEV

la continuación de la profilaxis hasta 4 semanas después de la intervención quirúrgica reduce de forma estadísticamente significativa el riesgo de TVP tardía, un 60% respecto a la duración estándar de la profilaxis. En conclusión, la profilaxis antitrombótica es obligada en los pacientes con cáncer a los que se les va a realizar una intervención quirúrgica, y el tratamiento de elección es HBPM en dosis de alto riesgo y durante 4 semanas.

Oncología 19. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada y qué duración de la misma en un paciente con cáncer al que se le va a realizar una intervención quirúrgica? Los pacientes con cáncer que son sometidos a cirugía mayor presentan en el postoperatorio un riesgo dos veces superior de desarrollar una TVP y tres veces superior de desarrollar un EP que los pacientes sin cáncer, por lo que la profilaxis antitrombótica puede considerarse como obligada. Además, actualmente tenemos una alta evidencia de que el uso de HBPM reduce el riesgo de TVP y EP tras una intervención quirúrgica en los pacientes con cáncer y que éstas deben administrarse a dosis de alto riesgo. Por otra parte, dos estudios recientes han demostrado que Tabla 9

20. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada y qué duración de la misma en un paciente con cáncer portador de un catéter venoso central? Los pacientes con cáncer portadores de un catéter venoso central (CVC) presentan un mayor riesgo de trombosis en la vena donde se aloja el catéter, si bien la incidencia es relativamente baja (alrededor del 3,5%). El uso de profi-

Estudios aleatorizados sobre profilaxis en pacientes con cáncer y portadores de un CVC Porcentaje de TEV asociado al catéter (fármaco/control)

P

Warfarina 1 mg/día versus placebo

10/38

0,001

Heaton (2002)

Warfarina 1 mg/día versus placebo

18/12

NS

Couban (2005)

Warfarina 1 mg/día versus placebo

5/4

NS

Monreal (1996)

Deltaparina 2.500 UI versus placebo

6/62

0,002

Verso (2005)

Enoxaparina 40 mg versus placebo

14/18

NS

Estudio

Grupos de tratamiento (fármaco/control)

Bern (1990)

NS: no significativo 50

Profilaxis ETEV

101 cuestiones que te interesan

laxis antitrombótica en estos pacientes es controvertido, puesto que los diferentes estudios realizados han obtenido resultados contradictorios (Tabla 9). En los estudios en que se utilizó la warfarina, uno de los inconvenientes fue la necesidad de suspender el fármaco ante ciertas situaciones (trombopenia, cirugía), comprometiendo la efectividad de la profilaxis. También cabe notar que los estudios más recientes son los que no encuentran diferencias entre la administración o no de profilaxis. Debido a los resultados contradictorios obtenidos en los diferentes estudios, es difícil dar una recomendación, por lo que cada institución debe valorar su propia incidencia de ETEV asociada a catéter, así como los diferentes factores de riesgo de su población de pacientes con cáncer, para poder tomar una decisión. Hasta hace pocos años se aconsejaba como profilaxis antitrombótica una de las siguientes pautas: • HBPM en dosis de alto riesgo durante 3 meses tras la colocación del CVC. • ACO en dosis bajas durante 3 meses después de la colocación del CVC. Recientemente, debido a la aparición de varios estudios donde no se observan diferencias respecto a la profilaxis y el placebo, la mayoría de los expertos sugieren la no realización de profilaxis antitrombótica en estos pacientes.

pliamente utilizados en la profilaxis antitrombótica en los pacientes con cáncer, a pesar de que presentan una serie de inconvenientes. Por una parte, el efecto anticoagulante de los ACO puede variar en un mismo paciente según la absorción intestinal, la cantidad de vitamina K disponible, interacción con otros fármacos y el metabolismo hepático. Esto es especialmente relevante en los pacientes con cáncer en tratamiento con quimioterapia, que pueden presentar una serie de complicaciones, como la diarrea que interfiere en la absorción intestinal, alteraciones hepáticas secundarias a la quimioterapia que interfiere en la síntesis de los factores de la coagulación y la posible interacción farmacológica con la propia quimioterapia. Por otra parte, con cierta frecuencia los pacientes con cáncer son sometidos a exploraciones complementarias agresivas y/o intervenciones quirúrgicas que van a dificultar el tratamiento con ACO y, al mismo tiempo, éstos van a interferir en la realización de la prueba o intervención. La HNF y las HBPM son una buena alternativa a los ACO, ya que no presentan los inconvenientes de éstos. Una de las principales diferencias entre ambas heparinas es la necesidad de realizar controles analíticos para ajustar la dosis, que en el caso de los pacientes con cáncer puede ser problemática, ya que muchos tienen unos accesos vasculares muy castigados por las repetidas punciones y el efecto irritante de la quimioterapia. Por todas estas razones y por una serie de ventajas que ofrecen las HBPM sobre los ACO y la HNF (Tabla 10), hoy en día se considera que las HBPM son los fármacos de elección en la profilaxis antitrombótica primaria en los pacientes con cáncer.

21. En la profilaxis antitrombótica de un paciente con cáncer, ¿cuál es el fármaco de elección y/o qué indicaciones tienen cada uno de estos fármacos: heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, anticoagulantes orales? Desde hace décadas los ACO y la HNF han sido los fármacos más am51

Enfermedad tromboembólica venosa

Tabla 10 • • • • • • • •

Ventajas de la HBPM en el tratamiento y la profilaxis de ETEV en pacientes con cáncer

Menor riesgo de sangrado No requiere controles de laboratorio Respuesta anticoagulante uniforme Más fácil control de las hemorragias Mayor facilidad para ajustar la dosis Eficacia en pacientes con resistencia a la warfarina Menor tasa de recidivas del fenómeno tromboembólico Posible efecto antineoplásico

Respecto a la profilaxis secundaria de ETEV, los ACO han sido hasta la fecha los fármacos de elección, pero el hecho de que en varios estudios se objetive una menor tasa de recidivas tromboembólicas en el grupo tratado con HBPM respecto a ACO con

igual o menor tasa de complicaciones hemorrágicas y el posible efecto antineoplásico de las HBPM han hecho que muchos autores se inclinen actualmente por utilizar HBPM en la profilaxis antitrombótica secundaria en los pacientes con cáncer.

Puntos a recordar • Debe realizarse profilaxis antitrombótica en todos los pacientes con cáncer que van a ser sometidos a una intervención quirúrgica. • Las HBPM presentan ventajas sobre ACO y HNF en el tratamiento y profilaxis de ETEV en estos pacientes. • Los pacientes con cáncer portadores de un CVC presentan un mayor riesgo de trombosis in situ. La profilaxis antitrombótica en estos pacientes es controvertida. • Las HBPM podrían sustituir a los ACO en la profilaxis antitrombótica secundaria en pacientes con cáncer.

52

101 cuestiones que te interesan Bibliografía 1. Berqvist D, Agnelli G, Cohen A, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin alter surgery for cancer. N Engl J Med 2002; 346: 975-80. 2. Levine M, Kakkar A. Catheter-associated trombosis: thromboprophylaxis or not? J Clin Oncol 2005; 23: 4006-8. 3. Monreal M. Profilaxis secundaria del

tromboembolismo venoso en pacientes con cancer. Haematologica 2003; 88 (Supl 2): 21-4. 4. Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controlled, randomized study in cancer patients. J Clin Oncol 2005; 23: 4057-62.

53

Enfermedad tromboembólica venosa Gestación

Teniendo en cuenta que las HBPM administradas durante la gestación presentan evidentes ventajas para la madre frente a la HNF (menor incidencia de hemorragias mayores, trombopenia y osteoporosis) y que además su posología es más sencilla y su farmacocinética mejor, nuestra recomendación es la utilización de HBPM en dosis profilácticas de alto riesgo. Por otra parte, independientemente del tipo de profilaxis y/o heparina utilizada durante la gestación, existe la recomendación universal de administrar, en estas gestantes, anticoagulantes orales durante el puerperio (4-6 semanas posparto).

22. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en una embarazada con antecedente de ETEV previa idiopática o asociada a trombofilia? Las gestantes con antecedentes de ETEV asociada o no a trombofilia tienen un mayor riesgo de presentar una recurrencia durante el curso de la gestación, estimada en 0-13% en estudios retrospectivos. Recientemente se ha publicado un estudio prospectivo en 125 mujeres embarazadas con un antecedente de ETEV; no se observaron recurrencias en gestantes con antecedente de tromboembolismo previo asociado a un factor de riesgo transitorio, pero en aquellas con ETEV previa idiopática o asociada a trombofilia, la tasa de recurrencias fue del 6%, por lo que son candidatas a recibir tratamiento profiláctico. Respecto a cuál es el mejor tratamiento profiláctico, la última conferencia de consenso de la American College of Chest Physicians nos ofrece una serie de pautas de profilaxis tanto de HBPM como de HNF que pueden utilizarse para este tipo de gestantes (Tabla 11). Tabla 11

23. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en una embarazada con trombofilia conocida, pero sin antecedentes de ETEV previa? Aproximadamente el 50% de los fenómenos de ETEV que se presentan durante la gestación se dan en mujeres con trombofilia; ello no significa que todas las gestantes con trombofilia vayan a presentar una complicación trombótica durante la gestación. En la Tabla 12 se resumen las frecuencias

Recomendación de profilaxis en gestantes con ETEV previa asociada a trombofilia o idiopática

Recomendación

Tipo de pauta

Minidosis de HNF

HNF 5.000 UI/ 12 h/SC

Dosis moderadas de HNF

HNF cada 12 h, vía subcutánea a dosis ajustadas para obtener niveles anti-FXa de 0,1-0,3 U/ml

Dosis profilácticas de HBPM

HBPM a la dosis de profilaxis de alto riesgo recomendada por el fabricante en cada caso 54

101 cuestiones que te interesan

Tabla 12

Riesgo de ETEV durante la gestación en mujeres con trombofilia

Tipo de defecto

Riesgo (%)

Déficit de antitrombina

40-60

Déficit de proteína C

3-10

Déficit de proteína S

0-6

Factor V Leiden (heterocigoto)

0,2

Factor II 20210A (heterocigoto)

0,5

Hiperhomocisteinemia

0,5

Dobles heterocigotos para factor V Leiden y factor II 20210A

5-20

Homocigotos para factor V Leiden o factor II 20210A

9-16

de ETEV reportadas en los diferentes estudios realizados en gestantes con trombofilia conocida. Además, para la mayoría de estas trombofilias el riesgo de ETEV se duplica en el posparto. En general, se pueden identificar tres grupos de riesgo de gestantes con trombofilia y sin antecedentes de ETEV (Tabla 13). Según el grupo de riesgo al que Tabla 13

pertenece la gestante, podemos adoptar las siguientes medidas de profilaxis:

Grupo de alto riesgo:

• dosis moderadas de HNF/12 h/SC a dosis ajustadas para obtener niveles anti-Xa de 0,1-0,3 U/ml, o bien • dosis intermedias de HBPM, a dosis doble respecto a la de profilaxis de

Diferentes grupos de riesgo para ETEV durante la gestación en mujeres con trombofilia

Grupo de riesgo

Tipo de trombofilia

Alto riesgo

• Déficit de antitrombina • Dobles heterocigotos para F.V Leiden y F.II 20210A • Homocigotos para F.V Leiden o F.II 20210A • Combinación de déficits

Riesgo moderado

• Déficit de proteína C • Déficit de proteína S

Riesgo bajo

• Factor V Leiden (heterocigoto) • Factor II 20210A (heterocigoto) • Hiperhomocisteinemia 55

Enfermedad tromboembólica venosa

riesgo alto indicada por el fabricante en cada caso.

• HBPM en pauta y dosis igual a la del grupo de riesgo intermedio.

Grupo de riesgo intermedio:

Debido a que para gran parte de las trombofilias conocidas el riesgo de ETEV se duplica en el posparto, la mayoría de los autores están de acuerdo en administrar anticoagulantes orales durante las 4-6 semanas siguientes al parto.

• HNF en minidosis (HNF 5.000 UI/12 h/SC, o bien • HBPM profiláctica en dosis de riesgo alto.

Grupo de bajo riesgo:

• vigilancia clínica durante la gestación, o bien

Puntos a recordar • En una embarazada con antecedentes de ETEV idiopática o asociada a trombofilia está indicada la profilaxis con HBPM en dosis profilácticas de alto riesgo durante todo el embarazo. • Las pacientes con trombofilia conocida (sobre todo déficit de antitrombina, dobles heterocigotas u homocigotas para el factor V Leiden y factor II G20210A y defectos combinados) tienen un mayor riesgo de ETEV durante la gestación. • Se aconseja administrar ACO en estas gestantes durante las 4-6 semanas siguientes al parto.

Bibliografía 1. Bates M, Creer I, Hirsh J, et al. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2004; 126: 627S-644S. 2. Rocha E, Lecumberri R, Feliu J. Trombosis y embarazo. En: Abordaje prácti-

co de las alteraciones hematológicas en la mujer embarazada y en el neonato. Salinas R (ed.). Acción Médica. Madrid, 2004: 133-56. 56

101 cuestiones que te interesan Situaciones especiales

algunos medicamentos, siendo necesario variar la pauta de tratamiento a medida que avanza la gestación. Respecto a la eficacia, varios estudios demuestran que tanto HNF como HBPM son eficaces en el tratamiento y la profilaxis de ETEV durante la gestación. Respecto a la seguridad, podemos subdividir las complicaciones que pueden acontecer durante la gestación en relación con el tratamiento anticoagulante (ACO, HNF, HBPM) en complicaciones fetales y complicaciones maternas. Respecto a las complicaciones fetales, se incluyen la teratogenicidad y el sangrado, y respecto a las maternas, la hemorragia mayor, la trombopenia

24. En la profilaxis antitrombótica en la mujer embarazada, ¿cuál sería el fármaco de elección y/o qué indicaciones tienen cada uno de estos fármacos: heparina de bajo peso molecular, heparina no fraccionada, anticoagulantes orales? En la profilaxis de ETEV durante el embarazo debemos tener en cuenta no sólo la eficacia del fármaco empleado, sino también la seguridad del mismo, tanto para la madre como para el feto. Por otra parte, los cambios fisiológicos del organismo materno durante la gestación modifican la farmacocinética de

Tabla 14

Diferencias entre los distintos fármacos antitrombóticos usados en la gestación

Característica

HBPM

HNF

ACO

Cruza la barrera placentaria

No

No

Sí

Hemorragia unión útero-placentaria

Sí

Sí

Sí

No

No

Sí, pero en cantidades clínicamente no relevantes

Hemorragia mayor

No habitual (< 0,1%)

2%. Similar a la población no gestante

2%. Similar a la población no gestante

Trombopenia

No habitual (< 0,1%)

2-3%

-

Osteoporosis

• No habitual • < 0,5% de las fracturas vertebrales • Disminución masa ósea similar a la de población normal

• 3-15% de las fracturas vertebrales sintomáticas • 30% de disminución de la masa ósea

-

Se excreta por la leche materna

57

Enfermedad tromboembólica venosa una mujer que en el momento del embarazo está tomando anticoagulantes orales por ETEV reciente o por presentar indicación para tratamiento anticoagulante oral indefinido por un tromboembolismo previo?

inducida por heparina, la osteoporosis y la alergia cutánea por heparina. En la Tabla 14 se resumen las diferentes incidencias de estas complicaciones y otros datos relevantes de estos tres fármacos usados en la gestante. Además, se han descrito casos de alteraciones del SNC del feto secundarias a la toma de ACO a lo largo de toda la gestación. Respecto a las HBPM, se ha observado un relación lineal entre la actividad anti-Xa y la dosis de heparina administrada (ajustada por peso) con disminución de la vida media, por lo que algunos autores recomiendan pautas con 2 dosis diarias. Respecto a las HNF, se han descrito prolongaciones del TTPA hasta 28 horas después de la última administración subcutánea, lo que puede complicar la evolución del parto. En conclusión, los ACO están contraindicados entre la 6ª y la 12ª semana de gestación y durante el último mes, aunque parecen seguros en el puerperio, incluso si se realiza lactancia materna. Respecto a las heparinas, podemos considerar que las HBPM son de elección, ya que pueden administrarse cada 24 horas, no precisan monitorización y producen menos efectos secundarios tanto en la madre como en el feto respecto a la HNF y los ACO, y además tienen un mejor perfil farmacocinético, que no varía a lo largo de la gestación. En el puerperio podemos utilizar los ACO o las HBPM, ya que ambos fármacos son igual de seguros, pero, teniendo en cuenta que los ACO se administran por vía oral, es muy posible que éstos sean de elección en el puerperio.

Respecto al manejo de este tipo de embarazadas durante la gestación y el puerperio, podemos diferenciar varias fases.

1. Momento de sospecha de embarazo:

En este primer momento es importante recordar que los ACO pueden producir embriopatía a partir de la 6ª semana de gestación, razón por la cual, tan pronto como la mujer sospeche un embarazo, debe realizarse la prueba de confirmación y retirarlos en el caso de que se confirme. Por otra parte, para aquellas mujeres que están en tratamiento con ACO y desean un embarazo, estaría justificada la realización de tests de embarazo con frecuencia.

2. Durante la gestación:

Durante este periodo nos podemos plantear las siguientes preguntas: 2.1. ¿Debemos reiniciar ACO? Una vez se han retirado los ACO y sustituido por heparina (sea HNF o HBPM), hemos de valorar si reiniciamos los ACO a partir del segundo trimestre o bien continuamos con heparina el resto de la gestación. Hay dos razones importantes a favor de no reiniciar el ACO: por una parte, están descritas alteraciones del sistema nervioso central (SNC) del feto relacionadas con su ingesta en los 3 trimestres de gestación y, por otra, durante el último mes de gestación es aconsejable suspenderlos para evitar problemas de

25. ¿Cómo debería manejarse la profilaxis antitrombótica durante el embarazo y el puerperio en 58

101 cuestiones que te interesan

sangrado materno y fetal en el momento del parto.

to, deben reinstaurarse los ACO de forma indefinida.

2.2. ¿Qué heparina utilizar? Debido a que las HBPM presentan menos efectos secundarios para la madre (trombopenia, osteoporosis, hemorragia mayor) y un mejor perfil farmacocinético, que además no varía a lo largo de la gestación, respecto a la HNF, podemos considerar las HBPM como tratamiento de elección sustitutivo de los ACO durante todo el embarazo en este tipo de gestantes.

26. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en una paciente embarazada con anticuerpos antifosfolípido con y sin antecedentes de trombosis, abortos u otras complicaciones? Las gestantes portadoras de AcFL tienen un mayor riesgo de ETEV y pérdidas fetales, por lo que el manejo de estas pacientes durante la gestación es problemático. De las gestantes con AcFL podemos diferenciar dos categorías: con antecedentes de ETEV y/o pérdidas fetales y sin antecedentes. El riesgo de ETEV y pérdida fetal es más elevado en el primer grupo. Existen varios estudios sobre profilaxis antitrombótica para el grupo de gestantes con AcFL con antecedentes de ETEV y/o pérdidas fetales (Tabla 15); de ello se puede concluir que la pauta actualmente recomendada para este tipo de pacientes es la siguiente: • Pacientes que llevan tratamiento actual con ACO: • Administrar dosis bajas de aspirina (75-100 mg) durante todo el embarazo (retirarla al final de la gestación) asociada a HBPM en dosis ajustada por peso y reiniciar ACO después del parto. • Pacientes sin tratamiento con ACO: • Administrar dosis bajas de aspirina (75-100 mg) durante todo el embarazo (retirarla al final de la gestación), asociada a HBPM en dosis de profilaxis de alto riesgo. Mantener HBPM durante las 6 semanas siguientes al parto.

2.3. ¿Qué dosis de heparina debemos administrar? Si utilizamos HBPM, siempre debemos recordar que ha de modificarse la dosis a medida que avanza la gestación, ajustándola al peso de la embarazada. No se recomienda o no es necesaria la determinación de forma rutinaria de niveles anti-Xa, puesto que varios estudios han demostrado que existe una muy buena correlación entre la dosis de HBPM ajustada por el peso y dichos niveles.

3. El momento del parto:

Se recomienda suspender la HBPM 24 horas antes del parto, el cual se aconseja sea programado. En las pacientes con alto riesgo trombótico (p. ej., ETEV reciente) se aconseja 24 horas antes del parto cambiar la HBPM por HNF endovenosa, que se suspenderá una vez inducido el parto. En el caso de parto espontáneo en una gestante tratada con HBPM en dosis terapéuticas, se puede administrar sulfato de protamina endovenoso (1 mg por cada 100 U anti-Xa) si la dosis de heparina se ha administrado en las 12 horas previas. Finalmente, una vez acontecido el par59

Enfermedad tromboembólica venosa

Tabla 15

Estudios sobre profilaxis antitrombótica en gestantes con anticuerpos antifosfolípido

Estudio

Grupos (control/TTO)

RN vivos (%) (control/TTO)

Prematuros (%) (control/TTO)

Complicaciones maternas (%) (control/TTO)

Laskin (1997)

Placebo/AAS + prednisona

65/56 (P = NS)

12/62 (P < 0,001)

5/15 (P = 0,02)

Kutteh (1996)

AAS/AAS + HNF

44/88 (P < 0,05

No diferencias

No diferencias

Rai (1997)

AAS/AAS + HNF

42/71 (P < 0,05)

No diferencias

-

Tolosa (2002)*

AAS + HBPM

71

-

-

TTO: tratamiento; AAS: aspirina en dosis de 100 mg/día. * Resultados sobre los diferentes estudios que asocian HBPM + aspirina como tratamiento para las gestantes con AcFL (fuente: modificado de C. Tolosa).

Respecto al grupo de gestantes con AcAF sin antecedentes de ETEV o pérdidas fetales, se aconseja tratarlas como las gestantes con trombofilia conocida sin antecedentes trombóticos. Las pautas de profilaxis aceptadas serían:

• vigilancia clínica durante la gestación; • HNF en minidosis (HNF 5.000 UI/ 12 h/SC); • HBPM profiláctica en dosis de alto riesgo; • y/o aspirina (75-100 mg/día).

60

101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • Las HBPM son los fármacos de elección en la profilaxis de ETEV durante el embarazo, por presentar escasas complicaciones para la madre. • Durante la gestación, en mujeres con ETEV previa o reciente, debe administrarse HBPM en dosis terapéutica ajustada por el peso de la embarazada y retirar 24 horas antes del parto. • Los ACO deben suspenderse antes de la 6ª semana de gestación y reinstaurarse tras el parto. • El tratamiento recomendado para las gestantes con AcFL y antecedentes de ETEV y/o pérdidas fetales es la administración conjunta de aspirina y HBPM.

Bibliografía 1. Bates M, Creer I, Hirsh J, et al. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2004; 126: 627S-644S. 2. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343: 1439-44. 3. Domenech P, Martínez Brotons F. Profilaxis secundaria de la enfermedad

tromboembólica venosa en el embarazo. Papel de las heparinas de bajo peso molecular. Haematologica 2003; 88 (Supl 2): 25-30. 4. Kutteh WH. Antiphospholipid antibodyassociated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1584-9. 61

Enfermedad tromboembólica venosa Problemas asociados

de 1/100 millones de pasajeros y de 1/700.000 pasajeros en viajes de duración superior a 6 horas. Por otra parte, la presencia de uno o más de los diferentes factores de riesgo conocidos para desarrollar ETEV, que pueden estar presentes en el pasajero antes de iniciar el viaje, se asocia con una mayor incidencia de ETEV asintomática: 4% en pacientes con uno o más factores de riesgo y 1,4% en pacientes sin ellos. Respecto a las diferentes medidas de profilaxis antitrombótica en viajeros con uno o más factores de riesgo, disponemos de un total de 8 estudios aleatorizados que comparan la no realización de profilaxis versus aspirina, medias de compresión graduada o

27. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en un sujeto con y sin factores de riesgo de ETEV que va a realizar un viaje de largo recorrido en avión? A pesar de los diferentes estudios realizados, la asociación entre un viaje de largo recorrido en avión y el desarrollo de ETEV es aún controvertida y parece estar relacionada con la duración del viaje. Así, en un estudio realizado sobre 135 millones de pasajeros que llegaron al aeropuerto Charles de Gaulle en París, la incidencia de ETEV confirmado objetivamente en viajes de duración superior a 6 horas sería Tabla 16

Incidencia de ETEV en vuelos de larga duración según la profilaxis utilizada

Tipo de profilaxis

Frecuencia de ETEV

No profilaxis

3,7%

Medias de compresión graduada

0,2%

HBPM

0%

Aspirina

Tabla 17

3,6%

Recomendaciones universales para pasajeros de vuelos de duración superior a 6 horas

• Mover las piernas cada cierto tiempo, realizando ejercicios para ejercitar los músculos de las piernas • Levantarse del asiento cada 2-3 horas y dar vueltas por el pasillo • Beber suficiente agua para evitar la deshidratación • No adoptar posiciones forzadas ni cruzar las piernas si se va a dormir • No colocar el equipaje en el espacio destinado a las piernas • Llevar ropa holgada y cómoda • Evitar tomar alcohol y bebidas con cafeína 62

101 cuestiones que te interesan

HBPM. En la Tabla 16 se resumen las incidencias de TEV según el tipo de profilaxis realizada en estos estudios. En conclusión, existen una serie de recomendaciones universales para todos los pasajeros de viajes en avión con duración superior a 6 horas (Tabla 17): • En los pasajeros sin factores de riesgo estas recomendaciones son suficientes para prevenir ETEV. • En los sujetos con uno o más factores de riesgo debe plantearse de forma individualizada la administración de una dosis profiláctica de HBPM entre 2 y 4 horas antes de iniciar el vuelo, o bien la utilización de medias de compresión graduada. Respecto a la aspirina, dado que no existe evidencia respecto a su beneficio, se aconseja no tomarla como único objetivo de prevenir ETEV durante el viaje.

sentan múltiples factores de riesgo de ETEV, algunos de ellos presentes antes de su ingreso, pero otros se adquieren durante su estancia, como inmovilización, CVC, sepsis, ventilación mecánica asistida, fallo cardiaco, uso de drogas vasopresoras, diálisis, etc. Algunos de estos pacientes también presentan diversos factores que les confieren un mayor riesgo de sangrado, como trombopenia, presencia de coagulopatía, insuficiencia renal, insuficiencia hepática y sepsis. La incidencia de ETEV en los pacientes ingresados en la UCI sin profilaxis antitrombótica varía, según los diferentes estudios, entre 3 y 31%. Existen tres estudios aleatorizados que analizan dicha incidencia según lleven o no profilaxis antitrombótica durante su estancia (Tabla 18), demostrando que la profilaxis reduce de forma significativa la ETEV sin aumentar el riesgo de sangrado. Teniendo en cuenta estos datos, parece obvio que la mayoría de los pacientes ingresados en la UCI son candidatos a recibir profilaxis antitrombótica. Respecto al fármaco de elección, dos de los estudios comentados utilizan HNF y el otro utiliza HBPM. Un

28. ¿Qué profilaxis antitrombótica estaría indicada en los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos? Los pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) preTabla 18

Estudios sobre profilaxis antitrombótica en pacientes ingresados en la UCI Grupos de tratamiento (control/tratamiento)

% de ETEV (P) (control/tratamiento)

Cade (1982)

Placebo/Heparina*

29/13 (< 0,05)

Kapoor (1999)

Placebo/Heparina*

31/11 (0,001)

Fraisse (2000)

Placebo/Nadroparina 65 U/kg/día/SC

28/15 (0,04)

Heparina*/Enoxaparina 30 mg/12 h/SC

13/16 (NS)

Estudio

Goldhaber (2000)

NS: no significativo. * HNF en dosis de 5.000 UI cada 12 h/SC 63

Enfermedad tromboembólica venosa

cuarto estudio compara HNF frente a HBPM, sin observarse ninguna diferencia en la incidencia de ETEV. En conclusión, cuando un paciente ingresa en la UCI deben valorarse los factores de riesgo de ETEV, así como los de sangrado. Como hemos visto, la mayoría de estos pacientes son candidatos a profilaxis antitrombótica,

siendo muy posiblemente HBPM los fármacos de elección, ya que presentan un manejo más fácil y cómodo y no precisan controles analíticos respecto a la HNF. Tan sólo en aquellos pacientes con alto riesgo de sangrado debe valorarse la profilaxis con medidas mecánicas en lugar de medidas farmacológicas.

Puntos a recordar • En vuelos de larga duración (> 6 horas) y uno o más factores de riesgo estaría indicada profilaxis activa (medias de compresión graduada versus una dosis de HBPM 2-4 horas antes del vuelo). No se aconseja aspirina con el único objetivo de prevenir ETEV. • La mayoría de los pacientes ingresados en la UCI son candidatos a profilaxis antitrombótica. Las HBPM serían los fármacos de elección. En casos de alto riesgo hemorrágico se valorará profilaxis mecánica.

Bibliografía 1. Geerts W, Pineo G, Heit J, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest 2004; 126: 338S-399S. 64

101 cuestiones que te interesan Coste-efectividad de la profilaxis

y sociales similares a los de una terapéutica estándar. Por ejemplo, en análisis de coste-eficacia de la profilaxis del ETEV en los pacientes quirúrgicos, se ha estimado que las úlceras venosas consecuencia de un síndrome posttrombótico suponen un coste anual de 400 millones de libras en el Reino Unido y más de 1.000 millones de dólares en EE UU. Por otra parte, muchos de los episodios de ETEV no son detectados clínicamente, por lo que es importante conocer los grupos de pacientes de mayor riesgo, sobre los que se podrán aplicar estrategias de profilaxis. En este sentido, los costes por ETEV pueden reducirse en 330-600 millones de dólares en EE UU si se administra tratamiento profiláctico a los pacientes con riesgo trombótico elevado, dado que se previenen 25.000-33.000 episodios de EP y 700.000 de TVP. Si extrapolamos estos datos a la población española se podría conseguir un ahorro de 48-67 millones de euros.

29. ¿Existe evidencia de que la profilaxis de ETEV en pacientes ingresados con riesgo trombótico reduce el gasto sanitario global? LA ETEV es un problema sanitario de primer orden en los países desarrollados que conlleva una elevada morbimortalidad. Además de la mortalidad por EP, con frecuencia se olvida el hecho de que la TVP puede originar un síndrome post-trombótico, con desarrollo de úlcera en las extremidades que compromete seriamente la calidad de vida de los pacientes. La valoración del coste de ETEV resulta, por consiguiente, compleja, habiéndose establecido una serie de parámetros para evaluar los distintos procesos como el coste-eficacia, que compara los costes de los tratamientos alternativos capaces de ofrecer resultados clínicos

Puntos a recordar • Las medidas de profilaxis antitrombóticas en ETEV son coste-efectivas.

Bibliografía 1. Panizo C, Lecumberri R, Rocha E. Evaluación de la relación coste-eficacia de las diferentes modalidades de diagnóstico, profilaxis y tratamiento del tromboembolismo venosos. En: Rocha E,

Martínez Brotons F, Monreal M (eds.). Manejo práctico de pacientes con tromboembolismo venoso. Acción Médica. Madrid, 2002: 323-34. 65

Enfermedad tromboembólica venosa Heparinas de bajo peso molecular

de trombina y antitrombina, formando un complejo terciario. Teniendo en cuenta que las diferentes HBPM disponibles en el mercado tienen distinto numero de sacáridos por cadena, la ratio de actividad antiXa/anti-IIa no es la misma para todas las HBPM (Tabla 19); por lo tanto, debemos considerar que las HBPM no son clínicamente intercambiables. A pesar de estas diferencias farmacocinéticas, las diversas HBPM se han evaluado en múltiples estudios clínicos aleatorizados sin observarse ninguna diferencia en cuanto a seguridad y eficacia cuando se utilizan como profilaxis antitrombótica. Por último, cabe recordar que siempre debemos seguir las recomendaciones del fabricante en cuanto a la posología y la forma de administración de las HBPM si queremos que sean realmente eficaces y seguras.

30. ¿Son iguales todas las HBPM que se utilizan en la profilaxis de la ETEV? Las HBPM se obtienen a partir de HNF mediante despolimerización de sus cadenas por métodos químicos o enzimáticos, lo que da lugar a fragmentos de heparina, que presentan un peso molecular entre 2 y 9 kDa, que corresponde a un número de sacáridos por cadena de entre 7 y 30. Debido a que cada HBPM se obtiene por la aplicación de diferentes métodos de despolimerización, las HBPM difieren entre ellas en sus propiedades farmacocinéticas y efectos anticoagulantes (Tabla 19). Así, por ejemplo, se sabe que la longitud de las cadenas de la heparina no influye en el efecto potenciador de la acción inhibidora de la antitrombina sobre el factor Xa (ya que sólo se requiere de la unión de la cadena de heparina con la antitrombina), pero no ocurre así con la potenciación de la inhibición de la trombina, ya que para que ésta se produzca es necesario que las cadenas de heparina tengan al menos 18 sacáridos que puedan unirse a la vez a las moléculas Tabla 19

31. ¿Está indicada la profilaxis de la enfermedad tromboembólica con antiagregantes plaquetarios? Los antiagregantes plaquetarios, en especial la aspirina, posiblemente re-

Características farmacocinéticas de las HBPM Vida media (minutos)

Pico plasmático (horas)

Relación anti-Xa/lla

Dalteparina

144-240

2,8-4

2,7/1

Enoxaparina

129-180

2-4

3,8/1

Nadroparina

132-162

2,2-4,6

3,6/1

Tinzaparina

90

4-6

1,7/1

Bemiparina

> 300

3-6

8/1

Tipo de heparina

66

101 cuestiones que te interesan nistración de HBPM a dosis profilácticas?

duzcan la incidencia de ETEV en pacientes hospitalizados. Su utilidad, sin embargo, que es incuestionable en pacientes con patología arterial, es mucho más incierta en el caso de profilaxis de ETEV e implica además un pequeño, pero significativo, riesgo hemorrágico. Estudios antiguos, que sugieren la eficacia de la aspirina en la ETEV, adolecen de limitaciones metodológicas. En estudios más recientes se ha demostrado la superioridad de la HBPM sobre la aspirina en cuanto a eficacia en la prevención del tromboembolismo venoso. Así, en un estudio realizado en 205 pacientes, sometidos a artroplastia de rodilla o de cadera y distribuidos aleatoriamente para recibir aspirina o HBPM se observó una reducción del riesgo del 63% con el uso de la HBPM con respecto al de la aspirina. En otro grupo de pacientes con fractura de cadera también se observó la superioridad de un heparinoide de bajo peso molecular con respecto a la aspirina en la profilaxis de la ETEV.

La trombopenia inducida por heparina (TIH) es un efecto secundario mediado por anticuerpos asociado con un alto riesgo de desarrollar ETEV y trombosis arterial. La TIH es un síndrome clínico y patológico que se define por la presencia de un descenso brusco e inexplicado de la cifra de plaquetas (habitualmente > 50% entre los días 5 y 15 del inicio de la heparina) acompañado de la formación de anticuerpos anti-PF4 de las plaquetas. El descenso brusco de las plaquetas dentro de las primeras 24 horas del inicio de la heparina se observa en aquellos pacientes que han recibido HNF en los 100 días previos. No todos los pacientes que reciben heparina terapéutica o profiláctica van a desarrollar TIH (Tabla 20). De hecho, esta complicación se define como frecuente si aparece en más del 1% de los pacientes, infrecuente cuando aparece en el 0,1-1%, y rara cuando aparece en menos del 0,1%. La frecuencia de la trombopenia varía dependiendo del tipo de heparina (HNF de origen bovino > HNF de origen porcino > HBPM)

32. ¿Es conveniente realizar algún recuento de plaquetas durante las dos primeras semanas de la admiTabla 20

Incidencia de trombopenia por heparina según el tipo de paciente y el tipo de heparina utilizada

Tipo de paciente y heparina

Frecuencia

• Pacientes quirúrgicos que reciben HNF profiláctica

> 1%

• Pacientes médicos y obstétricos que reciben HNF profiláctica • Pacientes quirúrgicos que reciben HBPM profiláctica

0,1-1%

• Pacientes médicos y obstétricos que reciben HBPM profiláctica o terapéutica

< 0,1%

67

Enfermedad tromboembólica venosa

y del tipo de paciente (quirúrgico > médico > obstétrico). Recientemente, la 7ª conferencia de consenso sobre terapia antitrombótica ha establecido los diferentes grupos de riesgo y recomendaciones que se resumen en la Tabla 20. Así, para el caso de un paciente que recibe HBPM profiláctica: • Paciente quirúrgico: realizar control de la cifra de plaquetas cada 2-3 días desde el día 4 al 14 del inicio de la HBPM, o mientras lleve el tratamiento con heparina. • Paciente médico u obstétrico: no se recomienda la realización de recuentos de plaquetas de forma rutinaria. • Paciente que va a iniciar HBPM y que ha recibido HNF terapéutica o profiláctica en los 100 días previos: realizar un control de plaquetas dentro de las primeras 24 horas del inicio de la heparina, para descartar una trombopenia inducida por la exposición previa al fármaco.

La razón por la cual se exige un tiempo de seguridad entre la administración profiláctica o terapéutica de la HBPM y la realización de una anestesia neuroaxial se basa en las propiedades farmacocinéticas de las HBPM. Las HBPM tienen un pico de actividad máximo muy ancho (2-6 horas) y una vida media prolongada (normalización hemostática al menos de 12 horas después de la administración), todo lo cual hace que durante estos periodos la punción y/o retirada del catéter espinal pueda provocar un hematoma espinal. En los últimos años han aparecido una serie de recomendaciones por parte de las diferentes sociedades de anestesiología, como la alemana, la americana y la española. Así, las de la sociedad española de anestesiología respecto a las HBPM en dosis profilácticas y anestesia neuroaxial son: • Evitar el uso combinado de antiagregantes y/o anticoagulantes con la HBPM porque pueden incrementar el riesgo de sangrado. • La punción debe realizarse 12 horas después de la última dosis de HBPM. • Evitar una técnica neuroaxial si se ha administrado HBPM durante las 2-4 horas antes, ya que la inserción del catéter va a coincidir con el pico de máxima actividad de la HBPM. • La primera dosis postoperatoria debe administrarse 6-12 horas después de la colocación y la segunda a las 1224 horas de la primera. • La retirada del catéter debe realizarse 12 horas después de la HBPM y 6 horas antes de la siguiente dosis. • Si la punción ha sido traumática se pospondrá el inicio de la HBPM 24 horas.

33. ¿Cuánto tiempo mínimo debe esperarse entre la administración de HBPM a dosis profiláctica y la realización de una anestesia neuroaxial? El riesgo de hematoma espinal en los pacientes que reciben profilaxis con HBPM se estima en 1/3.000 anestesias epidurales y la incidencia de alteraciones neurológicas derivadas de esta complicación en 1/150.000 anestesias epidurales y en menos de 1/220.000 anestesias subaracnoideas. Por otra parte, el riesgo de sangrado se incrementa si la administración de la HBPM es cada 12 horas, en vez de cada 24 horas.

68

101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • Las HBPM difieren en sus propiedades farmacocinéticas y efectos anticoagulantes, por lo que no son intercambiables. Sin embargo, no se han observado diferencias en cuanto a eficacia y seguridad entre las diferentes HBPM utilizadas para la profilaxis antitrombótica. • No se recomienda utilizar aspirina u otros antiagregantes plaquetarios para la profilaxis de ETEV. • Se monitorizará la cifra de plaquetas cada 2-3 días en los pacientes quirúrgicos, pero no en pacientes médicos u obstétricos que reciben HBPM profiláctica. • Se respetarán los intervalos de seguridad de 10-12 horas, tanto en la colocación como en la retirada del catéter epidural, y se realizará estricto control neurológico postoperatorio. Se evitará el uso simultáneo de fármacos que alteren la coagulación y/o agregación plaquetaria.

Bibliografía 1. Graor RA. Stewart JH, Lotke PA, et al. RD heparin (ardeparin sodium) vs aspirin to prevent deep venous thrombosis after hip or knee replacement surgery. Chest 1992; 102: 118S. 2. Hirsh J, Raschke R. Heparin and lowmolecular-weight heparin. Chest 2004; 126: 188S-203S.

3. Llau JV, De Andrés J, Gomar C, et al. Guía clínica de fármacos inhibidores de la hemostasia y anestesia regional neuroaxial. Rev Esp Anestesiol Reanim 2005; 52: 413-20. 4. Warkentin T, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention. Chest 2004; 126: 311S-337S. 69

Enfermedad tromboembólica venosa Cirugía general

rrágicas, aunque en algunos casos se observó menor incidencia de trombosis asintomática cuando se utilizaban HBPM, las más empleadas en nuestro medio ya que, con respecto a la HNF, tienen además la ventaja de que su uso sólo requiere una dosis diaria e implica menor riesgo de inducir trombopenia o provocar osteoporosis. La dosis recomendada para pacientes sometidos a cirugía general con riesgo moderado de trombosis es igual o menor de 3.400 UI diarias. En pacientes quirúrgicos con alto riesgo hemorrágico se pueden utilizar, hasta que disminuya este riesgo, métodos de profilaxis mecánicos como medias elásticas de compresión gradual o dispositivos de compresión neumática intermitente.

34. En pacientes sometidos a cirugía general con riesgo moderado de trombosis (cirugía menor en pacientes entre 40 y 60 años o con factores adicionales de riesgo o cirugía mayor en pacientes de menos de 40 años sin factores adicionales de riesgo), ¿qué medidas profilácticas se recomendarían? No existen estudios recientes que indiquen la incidencia real de ETEV en pacientes sometidos a cirugía general sin recibir profilaxis antitrombótica. En publicaciones antiguas la incidencia de TVP oscila entre el 15% y el 30%, y la de EP fatal, entre el 0,2% y el 0,9%. El riesgo trombótico depende del tipo y de la duración de la cirugía y de los factores personales del paciente (edad, obesidad, trombofilia, antecedentes trombóticos, enfermedad neoplásica, etc.). También influye la clase de anestesia que se administre; sin profilaxis antitrombótica el riesgo de tromboembolismo es mayor en los pacientes que reciben anestesia general que en los que reciben anestesia espinal/ epidural. Numerosos estudios han demostrado la eficacia de HNF a dosis bajas y de HBPM en la profilaxis de la ETEV en pacientes sometidos a cirugía general. Los pacientes que reciben profilaxis con heparina obtienen una disminución de riesgo trombótico superior al 60% con respecto a los que no la reciben. En la mayoría de los estudios comparativos entre ambas heparinas no se encontraron diferencias significativas en eficacia o en complicaciones hemo-

35. En pacientes sometidos a cirugía general con alto riesgo de trombosis (cirugía menor en pacientes mayores de 60 años o con factores adicionales de riesgo o cirugía mayor en pacientes de más de 40 años o con factores adicionales de riesgo), ¿qué medidas profilácticas se recomendarían? En este grupo de pacientes, sin profilaxis antitrombótica, la incidencia estimada de TVP distal está entre el 20 y el 40%; de TVP proximal en el 4-8%; la de EP oscila entre el 2 y el 4%; y la de EP fatal varía de 0,4 a 1%. La dosis de HBPM recomendada debe ser igual o superior a 3.500 UI diarias. Si el paciente tiene múltiples factores de riesgo, se recomienda añadir a la profilaxis con HBPM métodos de profilaxis mecánicos, como medias de compresión gradual o dispositivos de compresión neumática intermitente. 70

101 cuestiones que te interesan

cer, no obstante, de forma más tardía, 2 o 3 semanas después del alta hospitalaria. En un estudio realizado en 51 pacientes sometidos a cirugía mayor abdominal, que recibieron profilaxis antitrombótica durante el ingreso, se observó una incidencia de TVP en el 25% de ellos a las 4 semanas de seguimiento. En estudios posteriores, dirigidos a detectar la duración óptima de la profilaxis, se observó una disminución del riesgo trombótico, especialmente en pacientes neoplásicos, cuando la profilaxis se extendía dos o tres semanas después del alta hospitalaria. Por todo ello se recomienda mantener la profilaxis durante este periodo a pacientes seleccionados sometidos a cirugía.

36. En algunos pacientes sometidos a cirugía general, con alto riesgo trombótico, ¿estaría recomendada la profilaxis después del alta hospitalaria? El periodo de mayor riesgo de desarrollar ETEV en pacientes sometidos a cirugía general es durante la primera semana del postoperatorio. Se ha demostrado por estudios venográficos que ya durante el acto quirúrgico se inician algunas de las trombosis distales. En la mitad de estos casos se trata de trombosis asintomáticas que se resuelven espontáneamente. Las complicaciones tromboembólicas, incluyendo el EP fatal, pueden apare-

Puntos a recordar • En pacientes sometidos a cirugía general con riesgo moderado de trombosis se recomienda profilaxis antitrombótica con HBPM igual o inferior a 3.400 UI/día. • En pacientes con alto riesgo se recomienda HBPM a dosis igual o superior a 3.500 UI/día. • En pacientes seleccionados con alto riesgo trombótico y en aquellos con neoplasias se recomienda mantener HBPM después del alta hospitalaria. • Si existen múltiples factores de riesgo se recomienda asociar métodos de profilaxis mecánicos.

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Enfermedad tromboembólica venosa Bibliografía 1. Arcelus JI, Caprini JA. Profilaxis del tromboembolismo venoso en cirugia general, ginecológica, y otros tipos de cirugía. En: Manejo práctico del paciente con tromboembolismo venoso. Rocha E, Martínez Brotons, Monreal M (eds.). Acción Medica. Madrid, 2002: 91-106. 2. Berqvist D, Agnelli G, Cohen AT, et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after

surgery for cancer. N Eng J Med 2002; 346: 975-80. 3. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thrombolism in general surgical patients: results of meta-analysis. Ann Surg 1988; 108: 227-40. 4. Mismetti P, Laporte S, Darmon JY, et al. Metaanalysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery. Br J Surg 2001; 88: 913-30.

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101 cuestiones que te interesan Otras cirugías

aumentan el riesgo de padecer ETEV postoperatoria. Para los pacientes intervenidos de cirugía mayor vascular que tienen factores adicionales de riesgo trombótico está recomendada la profilaxis postoperatoria con HNF o con HBPM.

37. ¿Se recomienda la profilaxis sistemática con HBPM en pacientes sin factores de riesgo trombótico que van a ser sometidos a cirugía vascular? En un estudio poblacional de 1.600.000 pacientes se observó una incidencia de TVP sintomática en los 3 meses siguientes a una intervención de cirugía vascular entre el 1,7% y el 2,8%. Dentro de la cirugía arterial, la resección de aneurismas de aorta o la colocación de un bypass aorto-femoral implica mayor riesgo trombótico que las intervenciones de bypass fémoro-distal. Muchos enfermos a los que se les va a realizar una intervención de cirugía vascular siguen tratamiento antitrombótico preoperatorio con antiagregantes plaquetarios o con anticoagulantes. Intraoperatoriamente se utiliza de forma habitual heparina o dextrano, antes de clampar el vaso, para evitar la obstrucción del mismo durante la intervención. Aunque la profilaxis postoperatoria con heparina es también frecuente en cirugía vascular, no se ha demostrado que con ella se aporte un beneficio significativo en la prevención de ETEV en pacientes sometidos a cirugía arterial reconstructiva aórtica o infrainguinal, por lo que su uso no se recomienda de forma generalizada. Además de los factores de riesgo trombótico inherentes al paciente (edad avanzada, obesidad, antecedentes trombóticos, trombofilia conocida, enfermedad neoplásica, etc.), hay factores dependientes de la propia cirugía, como la larga duración de la misma, el trauma local quirúrgico con posible lesión venosa y el mayor grado de isquemia arterial, que también

38. ¿Qué profilaxis antitrombótica se recomendaría en pacientes con o sin factores adicionales de riesgo trombótico que sean sometidos a intervenciones laparoscópicas para cirugía ginecológica o cirugía digestiva? La cirugía laparoscópica, diagnóstica o terapéutica, es una intervención que, desde hace dos décadas, se utiliza cada vez con más frecuencia. Respecto a la cirugía similar realizada por laparotomía, es en principio menos agresiva y ocasiona menor daño tisular, por lo que, al menos en teoría, debe tener menor riesgo trombótico. Sin embargo, este beneficio puede verse contrarrestado por el aumento de estasis en miembros inferiores durante el acto quirúrgico, debido a que la intervención se realiza con neumoperitoneo y estando el paciente en posición de Trendelemburg inverso. Hay pocos datos epidemiológicos y estudios prospectivos sobre la incidencia de ETEV y la eficacia de la tromboprofilaxis en pacientes sometidos a cirugía laparoscópica. Las recomendaciones encontradas en la literatura en cuanto a profilaxis en este tipo de intervenciones son diferentes. La Asociación Europea de Cirugía Endoscópica recomienda el uso de compresión neumática intermitente para todos los procedimientos laparoscópicos de larga duración. La Sociedad Americana 73

Enfermedad tromboembólica venosa

de Cirugía Gastrointestinal recomienda que en la cirugía laparoscópica se utilice la misma actitud de tromboprofilaxis que se utilizaría en la cirugía abierta equivalente; por último, la recomendación realizada en la 7ª Conferencia de Consenso del American College of Chest Physicians (ACCP) es no utilizar tromboprofilaxis en los procedimientos de corta duración, aparte de la rápida movilización, y utilizar tromboprofilaxis con HNF o HBPM con medidas mecánicas, en enfermos que tienen factores de riesgo adicionales.

40. ¿Es necesaria la HBPM en el caso de una cirugía de varices? ¿Dependerá del tipo de cirugía: láser, CHIVA...? Existen muy pocos estudios acerca de las indicaciones de profilaxis antitrombótica en cirugía de varices en sus distintas modalidades. Si el paciente no tiene factores añadidos de riesgo trombótico, y la cirugía no es especialmente larga o complicada, como profilaxis antitrombótica sólo se recomiendan las medias de compresión elástica. En el caso de pacientes con otros factores de trombofilia, congénitos o adquiridos se recomienda, además, profilaxis con HBPM.

39. En pacientes urológicos con sangrado activo o con muy alto riesgo hemorrágico, ¿qué profilaxis se recomendaría y cuándo se podría iniciar la profilaxis con HBPM?

41. ¿Qué tipo de profilaxis se recomienda en pacientes que van a ser sometidos a neurocirugía y cuándo se debe iniciar?

El riesgo de ETEV en pacientes a los que se realiza una intervención transuretral es bajo y la profilaxis con heparina puede aumentar de forma significativa el riesgo hemorrágico. En este tipo de pacientes, si no tienen factores añadidos de riesgo trombótico, sólo estaría indicada la rápida movilización. En pacientes sometidos a cirugía abierta como prostatectomía radical, cistectomía o nefrectomía se recomienda profilaxis antitrombótica con HNF o con HBPM, ya que ambas se han demostrado eficaces. Se puede iniciar la profilaxis con métodos físicos (medias de compresión decreciente o compresión neumática intermitente) antes de la cirugía y pasar después, cuando haya disminuido el riesgo hemorrágico, a HNF a baja dosis o HBPM. En los pacientes con sangrado activo o muy alto riesgo de sangrado se mantendrá únicamente la profilaxis con métodos físicos hasta que desaparezca el riesgo trombótico.

Las intervenciones neuroquirúrgicas tienen un riesgo moderado de ETEV postoperatorio, pero suficiente para requerir la tromboprofilaxis rutinaria. La tasa de TVP detectada por métodos de imagen (captación de fibrinógeno o flebografía) está en el 20-30% en las diferentes series, con una incidencia de TVP proximal sintomática del 5% y una tasa de mortalidad por EP en torno al 1%. La tasa es mucho menor en cirugía espinal (0,3-2,2% TVP). Los factores de riesgo considerados son: la cirugía intracraneal (sobre todo los tumores cerebrales), las intervenciones prolongadas (duración > 4 horas), la pérdida de fuerza en miembros inferiores y la edad mayor de 60 años. Los métodos empleados en este tipo de intervenciones han sido: métodos 74

101 cuestiones que te interesan

Figura 4. Profilaxis de ETEV en Neurocirugía físicos, la HNF perioperatoria a dosis bajas y las HBPM postoperatorias. Respecto a los métodos físicos, han sido los preferidos por muchos autores por el riesgo potencial de sangrado intracraneal o espinal postoperatorio con los métodos farmacológicos. La compresión neumática intermitente (CNI) disminuye el riesgo relativo en el 68%. Las medias de compresión gradual (MCG), como método único, no han demostrado eficacia en estudios recientes. Sólo se ha realizado un estudio aleatorizado con HNF a dosis bajas (5.000 UI/ 12 h) perioperatorio que demostró una RRR del 82% frente a placebo. Respecto a las HBPM, los estudios más grandes se han realizado

con enoxaparina (40 mg/24 h) o dalteparina (2.500 UI/24 h) comenzadas generalmente a las 18-24 horas de la intervención con/sin medidas físicas perioperatorias, demostrando una reducción significativa del riesgo de ETEV. El riesgo de complicación hemorrágica no ha sido significativamente mayor en los pacientes sometidos a profilaxis farmacológica (2,1%) frente a los métodos físicos (1,1%), aunque se sigue recomendando precaución con el inicio preoperatorio o postoperatorio precoz de la misma. La duración debe ser de 7-10 días, pero se debe extender a 3 meses si existe déficit motor tras la intervención. Una aproximación terapéutica se recoge en la Figura 4.

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Enfermedad tromboembólica venosa

Puntos a recordar • Se aconseja profilaxis postoperatoria con HNF o HBPM en los pacientes de cirugía vascular con factores de riesgo trombótico. • En cirugía urológica con alto riesgo hemorrágico se puede inciar la profilaxis con métodos mecánicos y pasar a HBPM cuando disminuya el riesgo. • No se recomienda profilaxis farmacológica en cirugía de varices en pacientes sin factores de riesgo trombótico. • La profilaxis de ETEV se debe usar rutinariamente en los pacientes neuroquirúrgicos. El método recomendable, físico o farmacológico, depende del riesgo del paciente.

Bibliografía 1. Geerts WH, Code KI, Singer S, et al. Thromboprophylaxis after radical prostatectomy: a survey of Canadian urologists. Thromb Haemost 1997; 77 (Suppl): 124. 2. Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al. Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 338S-400S. 3. Neudecker J, Sauerland S, Neugeba-

guer R, et al. The European Association for Endoscopic Surgery. Clinical practice guideline on the pneumoperitoneum for laparoscopic surgery. Surg Endosc 2002; 16: 1121-43. 4. Society of American Gastrointestinal Endoscopic Surgeons. Global statement on deep venous thrombosis prophylaxis during laparoscopic surgery. Disponible en: www.sages.org/seg-pub-c.html. Acceso agosto 2003. 76

101 cuestiones que te interesan Cirugía ortopédica y traumatología

con HBPM antes o después de la cirugía? ¿Cuáles son las ventajas e inconvenientes de las dos opciones?

42. ¿Qué profilaxis antitrombótica se recomendaría en pacientes con o sin otros factores adicionales de riesgo trombótico, que vayan a ser sometidos a artroscopia de rodilla diagnóstica o terapéutica?

Existe controversia en cuanto al momento idóneo para iniciar la profilaxis con HBPM en la cirugía mayor ortopédica. La trombosis venosa puede empezar a producirse durante el acto quirúrgico, por lo que parece más eficaz iniciar la profilaxis antes de la intervención; así se ha observado en un metaanálisis de pacientes sometidos a artroplastia electiva de cadera. Como inconveniente, el inicio precoz puede conllevar mayor riesgo de sangrado quirúrgico que el inicio postoperatorio. Además, el hecho de que debe transcurrir un tiempo mínimo de 12 horas entre la administración de la HBPM y la anestesia espinal condiciona en casos de cirugía urgente el inicio de la profilaxis. En Europa la práctica habitual es iniciar la profilaxis con HBPM 12 horas antes de la intervención, mientras que en EE UU suele hacerse 12 o 24 horas después de la misma a dosis profiláctica alta o 6 horas después de la intervención a mitad de la dosis anterior. En cuanto a la eficacia y seguridad de ambas opciones y la idoneidad de una sobre la otra existen publicaciones contradictorias, aunque el consenso más general es que la eficacia de la profilaxis es mayor cuando el inicio es preoperatorio, pero también es mayor la incidencia de complicaciones hemorrágicas, por lo que ambas opciones pueden ser aceptables. Cuando se utilizó el fondaparinux como fármaco profiláctico la incidencia de sangrado fue significativamente más alta en los pacientes a los que se administró dentro de las 6 horas siguientes a la cirugía que en aquellos a los que la administración se les aplicó

La artroscopia diagnóstica o asociada a cirugía (meniscotomía, sinovectomía y reconstrucción de ligamentos cruzados) es actualmente una intervención más común que la artroplastia de rodilla, entre la población joven. El riesgo trombótico en esta intervención no se conoce con exactitud. En el análisis conjunto de seis estudios prospectivos, realizados en 600 pacientes, se observa una incidencia de TVP del 5% y de TVP proximal del 0,6%. La artroscopia terapéutica parece tener mayor riesgo trombótico que la diagnóstica y también aumenta el riesgo de trombosis la complejidad de la intervención y la duración del tiempo de torniquete. Hay dos estudios aleatorizados en los que se observa menor incidencia de TVP asintomática en los pacientes sometidos a artroscopia de rodilla que recibieron profilaxis con HBPM que en los que no la recibieron, pero se necesitan más estudios para poder hacer recomendaciones sobre la conveniencia generalizada de la profilaxis con heparina en este grupo de pacientes. Con los datos actuales se sugiere indicar la movilización precoz y no utilizar tromboprofilaxis de forma rutinaria. Se indicará HBPM a los pacientes con factores de riesgo añadido o a los que se les realice una intervención complicada o de larga duración.

43. En la cirugía mayor ortopédica, ¿se recomienda iniciar la profilaxis 77

Enfermedad tromboembólica venosa

pasado este tiempo; por ello se recomienda esperar al menos 6 horas poscirugía para el inicio de la profilaxis, si se utiliza este fármaco.

vez más corto, en la mayoría de estos pacientes estaría indicada la profilaxis después del alta. Con los conocimientos actuales se estima que el periodo de profilaxis debe ser al menos de 10 días para los pacientes intervenidos por fractura o sustitución total de cadera y de artroplastia de rodilla. Este periodo es recomendable ampliarlo de 28 a 35 días en las intervenciones de cadera, especialmente en los pacientes con factores de riesgo añadido (historia previa de ETEV, obesidad, inmovilización, cáncer, edad avanzada, etc.).

44. ¿Cuánto tiempo se recomienda mantener la profilaxis con HBPM después de la artroplastia electiva de cadera o de rodilla y de la cirugía por fractura de cadera? Existe evidencia de que la activación de la coagulación persiste al menos 4 semanas después de la intervención en pacientes sometidos a cirugía para sustitución total de cadera y numerosos estudios han demostrado que el riesgo de tromboembolismo continúa elevado durante los 3 meses siguientes a la cirugía. Cuando la profilaxis con HBPM sólo se mantiene durante un periodo de 7 a 14 días, entre el 15% y el 20% de los enfermos a los que se les realiza una sustitución total de cadera tienen evidencia venográfica de TVP en el momento del alta. En un metaanálisis hecho en pacientes con artroplastia de cadera la incidencia observada de ETEV sintomática fue del 2,7% cuando el enfermo sólo recibió profilaxis durante el ingreso y del 1,1% si la profilaxis se mantuvo después del alta. El periodo de riesgo trombótico parece menor en los pacientes intervenidos de artroplastia de rodilla que en los de cadera. En la profilaxis prolongada de la cirugía mayor ortopédica se han demostrado eficaces las HBPM (dosis 3.5005.000 UI/día), los ACO (INR 2-3) y fondaparinux (2,5 mg/día). La incidencia de complicaciones hemorrágicas parece mayor con los ACO. Dado que el ingreso hospitalario en enfermos traumatológicos es cada

45. ¿En qué casos se debería realizar una prevención con HBPM de los pacientes inmovilizados por colocación de una férula de yeso? Hay pocos estudios bien diseñados sobre la utilidad de la profilaxis con HBPM en pacientes con lesiones aisladas de extremidades inferiores por debajo de la rodilla que requieran inmovilización con férula de yeso. Estas lesiones se producen a cualquier edad y su frecuencia ha aumentado entre la población joven debido al incremento generalizado de la práctica habitual de deportes. Además de las fracturas óseas, en este grupo de lesiones se incluyen las de los ligamentos de la rodilla y del tobillo y la rotura del tendón de Aquiles. El riesgo de ETEV es mayor en pacientes con fracturas óseas, tanto mayor cuanto la lesión esté más próxima a la rodilla y también en el caso de rotura del tendón de Aquiles. Tienen menos riesgo de trombosis los enfermos con otras lesiones de tejidos blandos. El riesgo de ETEV asintomática global en pacientes inmovilizados por le78

101 cuestiones que te interesan

siones por debajo de la rodilla oscila entre el 10% y el 40% y parece que la profilaxis con HBPM reduce este riesgo. Pese a ello, en la 7ª Conferencia de Consenso sobre Terapia Antitrombótica del ACCP no se recomienda el uso rutinario de profilaxis en este grupo de pacientes, por considerar incierto el beneficio sobre TVP clínicamente

importantes o el coste-efectividad de la terapia. La profilaxis antitrombótica en pacientes inmovilizados con férula de escayola se debe recomendar a pacientes con otros factores añadidos de riesgo trombótico, como edad avanzada, obesidad, neoplasia, historia anterior de trombosis o trombofilia conocida.

Puntos a recordar • En pacientes sometidos a artroscopia de rodilla se recomendará profilaxis con HBPM a aquellos con factores de riesgo trombótico persistente o en los que la intervención sea complicada o de larga duración. • En pacientes con artroplastia de rodilla, prótesis total de cadera o fractura de cadera es aceptable el inicio de la profilaxis pre- o postoperatoriamente. • Se recomienda mantener la profilaxis postoperatoria con HBPM, ACO o fondaparinux durante al menos 10 días después de la intervención, que se prolongará de 28 a 35 días si existen factores de riesgo añadidos. • La profilaxis antitrombótica en pacientes inmovilizados con férula de escayola se debe recomendar a pacientes con otros factores añadidos de riesgo trombótico.

Bibliografía 1. Arnesen H, Dahl OE, Aspelin T, et al. Sustained prothrombotic profile after hip replacement surgery: the influence of prolonged prophylaxis with dalteparin. J Tromb Haemost 2003; 1: 971-5. 2. Kearon, C. Duration of venous thromboembolism prophylaxis after surgery. Chest 2003: 124 (Suppl): 386S-392S. 3. Michot M Conen D, Holtz D, et al. Prevention of deep-vein thrombosis in

ambulatory arthroscopic knee: a randomized trial of prophylaxis with low molecular weight heparin. Arthroscopy 2002; 18: 257-63. 4. Strebel N, Prins M, Agnelli G, et al. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery. Arch Intern Med 2002; 162: 1451-6. 79

101 cuestiones que te interesan

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Tratamiento ETEV

46. ¿Cuáles son los objetivos del tratamiento anticoagulante en la ETEV? 47. ¿Existe algún dato sobre el efecto beneficioso de las HBPM en el tratamiento a largo plazo de la TVP en cuanto a disminución de los signos y síntomas del síndrome post-trombótico? 48. ¿Se debe realizar un recuento de plaquetas durante el tratamiento con HBPM? 49. Ante un paciente con ETEV que desarrolla una trombocitopenia grave, presuntamente por un mecanismo inmune a las HBPM, ¿cuál cree que es la alternativa terapéutica más adecuada? 50. ¿Cree que las HBPM son suficientemente seguras para ser administradas durante la gestación? 51. ¿Qué fármaco antitrombótico utilizaría en caso de trombocitopenia secundaria a heparina, en el curso de la gestación? 52. ¿Con qué terapia antitrombótica durante la gestación son más frecuentes los abortos? 53. ¿Qué tratamiento antitrombótico sería el más idóneo en mujeres con pérdidas fetales de repetición en el contexto de un síndrome antifosfolípido? 54. ¿Con qué terapia antitrombótica durante la gestación son más frecuentes las complicaciones tromboembólicas? 55. ¿Cuál debe ser la dosis de HBPM y el mantenimiento de la misma en caso de una TVP en el curso de la gestación? 56. ¿Qué premisa se debe tener en cuenta antes de realizar una anestesia epidural, de cara al parto, en pacientes bajo tratamiento con HBPM?

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Enfermedad tromboembólica venosa

6

Tratamiento ETEV

57. ¿Cuál podría ser el manejo periparto más prudente en una mujer que reciba dosis totales de HNF? 58. En una paciente con déficit de antitrombina y una TVP en el periodo periparto, ¿cuál cree que sería el tratamiento más adecuado? 59. ¿Tendría alguna premisa en cuenta al introducir la anticoagulación oral en pacientes de edad avanzada?, ¿y en pacientes pediátricos? 60. ¿Qué tratamiento antitrombótico plantearía en aquellos pacientes que precisan anticoagulación indefinida y que al mismo tiempo tienen complicaciones hemorrágicas crónicas (pacientes con insuficiencia renal, angiodisplasia de colon...)? 61. ¿Cómo realizaría el tratamiento de una trombosis venosa de localización inusual: senos venosos? 62. ¿Existe evidencia de la eficacia en el tratamiento de TVP en EE SS con HBPM? 63. Tras un tratamiento fibrinolítico, ¿con qué tipo de heparina continuaría posteriormente, y cuándo la iniciaría? 64. ¿En el caso de una CID, ¿cree contraindicada la utilización de HBPM? 65. ¿Cree que las HBPM se pueden utilizar al suprimir la anticoagulación oral antes de una cirugía programada, o antes de un procedimiento invasivo? ¿Qué dosis utilizaría? 66. Tras una hemorragia cerebral asociada a anticoagulación oral, ¿con qué fármaco reiniciaría la terapia antitrombótica, con qué dosis y cuándo? 67. ¿En qué pacientes en tratamiento con HBPM cree que es necesario realizar controles de la actividad anti-Xa en plasma?

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101 cuestiones que te interesan

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Tratamiento ETEV

68. ¿Cuál es la duración idónea del tratamiento anticoagulante en un paciente con trombofilia hereditaria y EP espontáneo? 69. ¿Qué tiempo mínimo debe mantenerse la HBPM antes de pasar a anticoagulantes orales (ACO) en el tratamiento de ETEV? 70. ¿Cuál es la duración idónea del tratamiento anticoagulante tras una TVP asociada a un factor de riesgo transitorio (cirugía, inmovilización, etc.)? 71. ¿En qué situaciones se puede pensar sustituir los ACO por un tratamiento con HBPM? ¿Qué beneficios comporta en cada caso? 72. ¿Cuáles cree que serían en la actualidad las contraindicaciones absolutas para iniciar un tratamiento anticoagulante en un paciente con una TVP? 73. ¿Debe suspenderse la HBPM terapéutica en un paciente con un EP que desarrolla hematuria? 74. ¿Es necesario retirar un port-a-cath si aparece una TVP subclavia como complicación? 75. ¿Cuáles son los efectos indeseables más frecuentes de las HBPM? 76. ¿Existe algún tratamiento preventivo eficaz de la osteoporosis inducida por HNF o HBPM? 77. ¿Existen reacciones alérgicas cruzadas entre las diferentes HBPM? 78. ¿Qué pacientes con ETEV son candidatos al tratamiento domiciliario con HBPM? ¿Cuáles serían los criterios de ingreso? 79. ¿Qué ventaja tienen las HBPM frente a la HNF, de cara al tratamiento de la ETEV?

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Enfermedad tromboembólica venosa TRATAMIENTO ETEV

El síndrome post-trombótico y el embolismo recurrente son complicaciones a largo plazo de la ETEV que suponen una elevada morbimortalidad. Para minimizar sus efectos es preciso un diagnóstico y tratamiento precoces. La terapia inicial adecuada para prevenir dicho síndrome consiste en la administración de HNF o HBPM durante un periodo de 5 días seguida por anticoagulantes orales durante un mínimo de 3 meses. Sin embargo, en un estudio de cohortes en 528 pacientes que fueron seguidos durante 8 años, la incidencia de síndrome post-trombótico fue del 25%, 30% y 30% a los 2, 5 y 8 años respectivamente. Dicha incidencia se produjo a pesar de instaurar tratamiento anticoagulante. Algunos estudios sugieren la posibilidad de que las HBPM administradas a dosis terapéuticas durante 3 meses pueden ser más eficaces en la regresión del trombo y en la prevención del síndrome post-trombótico que los ACO. El estudio Home-Lite utilizó una escala de gradación del síndrome postrombótico, similar a la CEAP, incluyendo 9 apartados, y comparó tinzaparina frente a ACO durante 3 meses en pacientes con TVP proximales. La evaluación global mostró una mejoría significativa a favor de tinzaparina (p = 0,017). En lo que se refiere a la presencia de úlceras varicosas en extremidades, estuvieron presentes en 8 de los pacientes del grupo TAO y sólo en 1 del grupo que recibió tinzaparina (p = 0,02). En pacientes con cáncer y en aquellos que no pueden recibir ACO, el tratamiento con HBPM también representa una alternativa a largo plazo para la prevención de recurrencia y síndrome post-trombótico.

General 46. ¿Cuáles son los objetivos del tratamiento anticoagulante en la ETEV? Los objetivos a corto plazo del tratamiento de la ETEV son evitar la extensión del trombo y la prevención de EP, que puede ser fatal, y el EP recurrente. A largo plazo, el tratamiento tiene como misión evitar las recidivas tardías y reducir el síndrome post-trombótico y la hipertensión pulmonar. El primero y único estudio efectuado hace ya más de 40 años en pacientes con TVP demostró que la heparina disminuía la alta tasa de mortalidad observada en pacientes que recibieron placebo. La causa de muerte en la mayoría de los pacientes no tratados fue el EP, según se demostró en las necropsias. Desde entonces se han publicado numerosos estudios que demuestran la eficacia de los anticoagulantes en el tratamiento y la prevención del EP. Asimismo, se ha demostrado que los pacientes con TVP aguda requieren anticoagulación prolongada, para prevenir la alta frecuencia (15-50%) de progresión de trombosis sintomática y/o los episodios tromboembólicos recurrentes. Esta afirmación se aplica a pacientes con TVP proximales, pero también a pacientes con trombosis de las venas de las pantorrillas.

47. ¿Existe algún dato sobre el efecto beneficioso de las HBPM en el tratamiento a largo plazo de la TVP en cuanto a disminución de los signos y síntomas del síndrome post-trombótico? 84

Tratamiento ETEV

101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar Los anticoagulantes: • Previenen el EP agudo y recurrente, la extensión de la trombosis y las recidivas tardías. • Reducen el síndrome post-trombótico y la hipertensión pulmonar. • Las HBPM pueden ser eficaces en la prevención de dicho síndrome.

Bibliografía 1. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antitrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 401S-428S. 2. Domenech P, Martínez Brotons F. Tratamiento a largo plazo del tromboembolismo venoso: anticoagulantes. HNF y HBPM. Duración del tratamiento anticoagulante a largo plazo. En: Manejo práctico del pacientes con tromboe-

mbolismo venoso. Rocha E, Martínez Brotons F, Monreal M (eds.). Acción Médica. Madrid, 2002: 177-91. 3. Rocha E, Panizo C, Páramo JA. Tratamiento anticoagulante inicial del tromboembolismo con HNF y HBPM. Tratamiento en régimen extrahospitalario. En: Manejo práctico del paciente con tromboembolismo venoso. Rocha E, Martínez Brotons F, Monreal M (eds.). Acción Médica. Madrid, 2002: 159-76. 85

Enfermedad tromboembólica venosa Plaquetas y heparina

En pacientes que estén recibiendo HBPM que presenten síntomas o signos de trombosis o lesiones cutáneas debe efectuarse un recuento plaquetar urgente. Si se objetiva un descenso ≥ 50% debe suspenderse la heparina y solicitar anticuerpos anti-factor 4 plaquetar (anti-F4P).

48. ¿Se debe realizar un recuento de plaquetas durante el tratamiento con HBPM? La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es un efecto adverso que se produce en algunos pacientes que reciben HNF o HBPM durante al menos 7 días. Su frecuencia es muy variable y está influenciada por: a) el tipo de heparina utilizada, siendo mayor cuando se utiliza HNF que con las HBPM; y b) el tipo de población expuesta al anticoagulante, más frecuente en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas que en aquellos con problemas médicos o en mujeres embarazadas. Los recuentos plaquetares y la intensidad de la monitorización deben efectuarse teniendo en cuenta estas consideraciones: En pacientes que inician tratamiento con HNF o HBPM, y que hayan recibido HNF en los 100 días anteriores, o que tengan una historia de exposición previa al anticoagulante incierta, se recomienda efectuar un recuento plaquetar basal y otro a las 24 horas del inicio del tratamiento (grado 2C). En pacientes en los que la TIH es infrecuente (del 0,1% y 1%), entre los que se encuentran los que reciben profilaxis antitrombótica posquirúrgica con HBPM o pacientes médicos con HBPM, que hayan recibido previamente HNF, se recomienda monitorización del recuento plaquetar cada 2 o 3 días entre los días 4 y 14 y, posteriormente, recuento plaquetar semanal hasta la suspensión de la heparina (grado 2C). En pacientes en los que la TIH es rara (< 0,1%), tales como pacientes médicos u obstétricos que sólo reciben HBPM, no es necesario monitorización plaquetar rutinaria (grado 2C).

49. Ante un paciente con ETEV que desarrolla una trombocitopenia grave, presuntamente por un mecanismo inmune a las HBPM, ¿cuál cree que es la alternativa terapéutica más adecuada? El tratamiento alternativo a HNF y HBPM en pacientes con ETEV y TIH se basa en la elección de un agente antitrombótico eficaz, seguro y que no tenga reacción cruzada con los anticuerpos anti-F4P. Entre los antitrombóticos disponibles se encuentran los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores del factor Xa (Tabla 21).

Inhibidores directos de la trombina

Tienen una estructura diferente a la heparina y no presentan reacción cruzada con los anticuerpos anti-F4P, siendo por tanto una buena opción terapéutica para los pacientes con TIH. Actúan inhibiendo la trombina libre y unida al trombo bloqueando su centro activo de forma irreversible, sin necesidad de ningún cofactor. Incluyen: la hirudina (lepirudina y desirudina), la bivalirudina y el argatroban. Estudios prospectivos observacionales han demostrado que la lepirudina y el argatroban reducen los episodios trombóticos de los pacientes con TIH. Su principal efecto adverso son las complicaciones hemorrágicas que se observan en el 7% de los pacientes 86

101 cuestiones que te interesan

Tabla 21

Tratamiento anticoagulante alternativo en pacientes con ETEV y TIH

Características

Lepirudina

Danaparoide

Argatroban

Modo de acción

Inhibidor directo de la trombina

Inhibidor indirecto del factor Xa

Inhibidor directo de la trombina

Peso molecular

6.979

5.500

526

No

Sí (entre el 10% y el 50%)

No

Pacientes con ETEV y TIH para prevenir nuevas trombosis. (grado de evidencia 1C+)

Pacientes con ETEV y TIH

Pacientes con ETEV y TIH

Disponibilidad

Sí, en nuestro país

No, disponible en Canadá

No, aprobada en EE UU

Dosis recomendadas

Bolo inicial de 0,4 mg/kg, seguido de una perfusión continua de 0,15 mg/kg/h, ajustando la dosis para mantener cocientes de TTPA o TE entre 1,5 y 2,5*

Bolo de 1.500 a 3.750 U (según peso), seguido de una perfusión continua de 400 U/h x 4 h, y posteriormente de 300 U/h x 4 h y 150-200 U/h. Mantener anti-FXa entre 0,5 y 0,8 U/ml*

2 µg/kg por minuto.** Ajustar el TTPA entre 1,5 y 3

Eliminación

Vía renal

Vía renal

Vía hepática

Vida media

1,7 horas

25 horas

39-51 minutos

TTPA o TE

Anti-FXa

TTPA

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Reacción cruzada con el suero de pacientes con TIH Indicación

Monitorización Antídoto

(grado de evidencia 1B)

Anti-FXa: anti-factor Xa; TE: test de ecarina; TTPA: tiempo de tromboplastina parcial activada *Reducción de la dosis si insuficiencia renal **Reducción de la dosis si insuficiencia hepática 87

Enfermedad tromboembólica venosa Inhibidores selectivos del factor Xa

tratados con argatroban y en el 1319% de los que reciben lepirudina, por lo que se recomienda la monitorización del efecto anticoagulante. La lepirudina es una proteína recombinante, que está aprobada para su utilización en pacientes con TIH y se encuentra disponible en nuestro país, por lo que en el momento actual es la alternativa de elección en pacientes con ETEV y TIH. La desirudina está aprobada en Europa en la trombo-profilaxis de pacientes sometidos a cirugía ortopédica. Ambos productos tienen una vida media corta (1,3-2 h), que se prolonga significativamente cuando se altera la función renal. Aproximadamente el 50% de los pacientes expuestos a lepirudina desarrollan anticuerpos antihirudina que pueden alterar su farmacocinética incrementándose los niveles de hirudina plasmáticos. En el 0,2% de los pacientes reexpuestos a lepirudina pueden presentarse reacciones anafilácticas graves e incluso fatales. Estas reacciones son más frecuentes si la administración inicial del fármaco se realizó mediante infusiones en bolo que cuando se utiliza la perfusión continua. Ante la severidad de este efecto adverso, debe considerarse la posibilidad de utilizar otro anticoagulante en pacientes previamente expuestos a la hirudina. La bivalirudina o hirulog es un análogo de la hirudina, utilizado en un número limitado de pacientes con TIH y que no ha sido por ello autorizado para esta indicación. El argatroban es una molécula sintética que también inhibe selectivamente la trombina, pero de forma reversible. Su vida media es muy corta (35-45 min) y su aclaramiento es independiente de la función renal, pero está influenciado por la función hepática. No ha sido autorizado en nuestro país para esta indicación.

El danaparoide está compuesto por una mezcla de glicosaminoglicanos de bajo peso molecular (heparán, dermatán y condroitín-sulfatos). Se consideran heparinoides, aunque no contienen heparina, porque una pequeña proporción de sus moléculas poseen una alta afinidad por la antitrombina. Ejerce su acción antitrombótica inhibiendo el factor Xa. Está aprobado como tratamiento alternativo a la heparina en pacientes con TIH, pero aún no está disponible en nuestro país. En el 15-50% de los casos reacciona con el suero de pacientes con HIT. Se ha utilizado con éxito en muchos pacientes con TIH, incluyendo más de 750 casos tratados en programas de uso compasivo. También se han descrito fallos terapéuticos e incluso empeoramiento del TIH, probablemente por reacción cruzada con anticuerpos anti-F4P. Se elimina por vía renal, siendo necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Puede ser una alternativa a la hirudina en casos de alergias a la misma o necesidad de reexposiciones, siempre que no se detecten anticuerpos anti-F4P. El fondaparinux es un pentasacárido sintético que ejerce su función inhibiendo el factor Xa tras su interacción con la antitrombina. Aunque no ha sido aprobado para su utilización en pacientes con TIH, los resultados de estudios preliminares, limitados a un escaso número de pacientes, sugieren que este fármaco puede ser una alternativa para la anticoagulación o profilaxis antitrombótica en estos pacientes, con la ventaja de que no se ha objetivado reactividad cruzada con anticuerpos anti-F4P.

Otros anticoagulantes

Las HBPM se utilizaron durante la década de 1980 en pacientes con TIH 88

101 cuestiones que te interesan

inducida por heparina, con malos resultados, por lo que actualmente no se recomiendan en pacientes con TIH. Los ACO no son eficaces y sí potencialmente peligrosos en el tratamiento inicial de pacientes con trombosis agudas y TIH. Al no existir estudios prospectivos en los que se comparen los antitrombóticos antes comentados, es difícil efectuar conclusiones definitivas sobre la pauta de tratamiento más eficaz y segura.

En el momento de la elección del preparado deben tenerse en cuenta la farmacocinética del producto, las características individuales de cada paciente, la presencia o no de anticuerpos anti-F4P, la experiencia de cada centro, las posibilidades de monitorización y la disponibilidad del producto. Actualmente y en nuestro país, la lepirudina es el fármaco autorizado para esta indicación. Los resultados preliminares con fondaparinux sugieren que puede ser una alternativa atractiva.

Puntos a recordar En caso de trombocitopenia inducida por heparina (TIH): • Suspender y evitar todo tipo de heparinas. • Administrar un tratamiento anticoagulante alternativo, siendo la primera opción la lepirudina. • Posponer el inicio del tratamiento con ACO, hasta que se recuperen los recuentos plaquetares. • Evitar la administración profiláctica de plaquetas. • En pacientes médicos u obstétricos que sólo reciben HBPM no es necesaria monitorización plaquetar rutinaria.

89

Enfermedad tromboembólica venosa Bibliografía 1. Hassell K. The management of patients with heparin-induced trombocytopenia who require anticoagulation. Chest 2005; 27: 1S-8S. 2. Hirsh J, Heddle N, Kelton JG. Treatment of heparin-induced thrombocytopenia. A critical review. Arch Intern Med 2004; 164: 361-9.

3. Jang IK, Hursting MJ. When heparins promote thrombosis. Review of heparin-induced thrombocytopenia. Circulation 2005; 111: 2671-83. 4. Warkentin TE, Greinacher A. Heparininduced thrombocytopenia: recognition, treatment and prevention. Chest 2004; 126: 311S-337.

90

101 cuestiones que te interesan Gestación

o hematoma de la herida quirúrgica) fue del 1,98%. No se observó ningún caso de TIH con trombosis asociada, y la tasa de fracturas osteoporóticas fue del 0,04%. En cuanto al resultado del embarazo, aunque el estudio no estaba dirigido específicamente a evaluar este aspecto, los resultados observados parecen ser consistentes con los obtenidos en trabajos recientes que sugieren un posible papel beneficioso de las HBPM en la prevención de complicaciones obstétricas, especialmente en casos de síndrome anti-fosfolípido o trombofilia congénita. Por tanto, se puede afirmar que las HBPM constituyen el tratamiento de elección para la prevención y el tratamiento de la ETEV durante el embarazo, si bien es posible que en un futuro próximo algún nuevo fármaco anticoagulante pueda desempeñar un importante papel en este contexto.

50. ¿Cree que las HBPM son suficientemente seguras para ser administradas durante la gestación? La HNF no atraviesa la placenta y durante muchos años ha sido el anticoagulante de elección durante el embarazo, si bien la exposición prolongada al fármaco durante la gestación se asocia con una incidencia de fracturas vertebrales de hasta el 2%. Otra complicación, infrecuente pero potencialmente grave, asociada al empleo de HNF es la aparición de TIH. Las HBPM tampoco atraviesan la barrera feto-placentaria y además de sus ventajas farmacocinéticas (sobre todo mayor vida media que permite una única administración diaria) presentan un menor riesgo de osteoporosis y TIH que la HNF. Por estos motivos, aunque la mayoría de los datos acerca de la eficacia y seguridad de las HBPM durante la gestación provienen de pequeños estudios, su utilización se ha generalizado y recientes guías clínicas incluyen las HBPM entre sus recomendaciones tanto para la profilaxis como a modo de tratamiento de la ETEV. Recientemente se han publicado los resultados de una extensa revisión de la literatura incluyendo 2.777 embarazos en los que se empleó HBPM para tratamiento de ETEV aguda o como profilaxis antitrombótica o de otras complicaciones obstétricas. Este trabajo confirma que las HBPM son tanto eficaces como seguras cuando se emplean durante el embarazo. La incidencia de recurrencia trombótica tras un episodio agudo de ETEV fue sólo del 1,15%, mientras que la tasa de hemorragias maternas (sangrado antenatal, hemorragia posparto > 500 ml

51. ¿Qué fármaco antitrombótico utilizaría en caso de trombocitopenia secundaria a heparina, en el curso de la gestación? El conocimiento disponible sobre el tratamiento antitrombótico en gestantes con TIH es muy escaso, ya que preferentemente se basa en publicaciones de series con un número limitado de pacientes o casos aislados. La hirudina no se recomienda durante la gestación porque atraviesa la barrera placentaria a dosis bajas y se han descrito embriopatías en ratas cuando se emplearon dosis altas. Sin embargo, puede utilizarse durante la lactancia materna. El danaparoide sódico, por ser un agente antitrombótico eficaz, seguro para el feto al no atravesar la placenta 91

Enfermedad tromboembólica venosa

y presentar menor reactividad cruzada con la HNF que las HBPM, y por tanto tener un menor riesgo de producir TIH recurrente, puede ser utilizado en gestantes diagnosticadas de TIH, y que requieren tratamiento anticoagulante por presentar un alto riesgo trombótico o episodios agudos. La experiencia es limitada y los resultados no del todo satisfactorios. Entre 1981 y 2004, 51 gestantes con TIH recibieron este fármaco a dosis que oscilaron entre 1.000 y 7.500 U/día SC o IV. En 37 casos los resultados fueron satisfactorios: 11 mujeres presentaron efectos adversos que obligaron a suspender el tratamiento; se produjeron 6 nuevos episodios trombóticos y 4 hemorragias graves, 2 de las cuales fueron fatales, y 3 muertes fetales asociadas a complicaciones maternas. En 9 casos hubo reactividad cruzada con anticuerpos relacionados con TIH. Aunque el danaparoide, en gestantes con TIH, es la alternativa terapéutica

más utilizada hasta la fecha, y con más ventajas farmacológicas, sobre otros antitrombóticos, su utilización en estas mujeres de alto riesgo no previene satisfactoriamente las complicaciones trombóticas y no está exenta de efectos adversos. El pentasacárido fondaparinux se cree que no atraviesa la barrera placentaria, por lo que puede ser una opción terapéutica en gestantes que necesiten anticoagulación y presenten una reacción cruzada entre el danaparoide y los anticuerpos anti-F4P existentes en la TIH. Aunque actualmente sólo existen casos aislados de gestantes tratadas con este producto, los resultados de trabajos preliminares efectuados en otros pacientes con TIH sugieren que este fármaco puede ser una alternativa para la anticoagulación o profilaxis antitrombótica durante el embarazo en pacientes con TIH, si bien no se conocen las dosis más adecuadas.

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101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • Las HBPM son eficaces y seguras durante la gestación y en la actualidad constituyen la estrategia de elección para la profilaxis y el tratamiento de la ETEV. • El danaparoide no atraviesa la barrera placentaria y es, junto con fondaparinux, la alternativa terapéutica en gestantes con TIH que precisen anticoagulación por episodios trombóticos agudos. • Las HBPM deben evitarse en gestantes con TIH.

Bibliografía 1. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 2004; 126: 627S-644S. 2. Greer IA, Nelson-Piercy CN. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005; 106: 401-7.

3. Hassell K. The management of patients with heparin induced thrombocytopenia who require anticoagulation. Chest 2005; 27: 1S-8S. 4. Warkentin TE. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia. En: Warkentin TE, Greinacher A (eds.). Heparin induced thrombocytopenia, 3ª ed. Marcel and Dekker Inc. Nueva York, 2004: 53-106. 93

Enfermedad tromboembólica venosa Complicaciones 52 ¿Con qué terapia antitrombótica durante la gestación son más frecuentes los abortos?

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Existen dos posibles complicaciones para el feto en mujeres que reciben tratamiento anticoagulante durante la gestación: las hemorragias y la teratogenicidad. Ni la HNF ni las HBPM atraviesan la barrera placentaria, y por lo tanto no causan hemorragias fetales ni teratogenicidad, aunque son posibles las hemorragias en la unión úteroplacentaria. Por el contrario, los derivados cumarínicos atraviesan la placenta y pueden producir hemorragias y teratogenicidad; causan embriopatía durante el primer trimestre del embarazo y alteraciones en el sistema nervioso central, cuando la gestante es expuesta a anti-vitaminas K en cualquier periodo del embarazo. En mujeres con prótesis mecánicas, no gestantes, los ACO son los fármacos de elección por su alto grado de eficacia en la prevención de las complicaciones tromboembólicas. En mujeres embarazadas su utilización, sobre todo en el primer trimestre de gestación, continúa siendo controvertida, debido a la probable sobreestimación de la incidencia de efectos adversos en el feto descritos en estudios previos (hasta del 29,6%). Sin embargo, una revisión sistematizada de los trabajos publicados entre 1966 y 1997 (Chan et al.), efectuada con el fin de identificar los riesgos maternos y fetales de diferentes regímenes terapéuticos, demostró que: • La frecuencia de efectos adversos fetales cuando se empleaban anticoagulantes orales durante todo el

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embarazo fue del 6,4%, y del 3,4% si se sustituía el antagonista de la vitamina K por heparina durante el primer trimestre. Cuando la heparina se iniciaba antes de la 6ª semana de la gestación no se produjeron anomalías en el feto. Cuando se utilizaron anticoagulantes orales durante el primer trimestre, un 33,6% de mujeres sufrieron abortos. Si el antagonista de la vitamina K era sustituido por heparina a partir de la 6ª semana de gestación, la frecuencia de abortos se reducía al 26,5%. Si se utilizaba heparina desde el inicio del embarazo, la incidencia de abortos era del 16,3%.

53. ¿Qué tratamiento antitrombótico sería el más idóneo en mujeres con pérdidas fetales de repetición en el contexto de un síndrome antifosfolípido? Tal como se ha comentado en la pregunta 26, la asociación entre síndrome antifosfolípido y pérdidas fetales de repetición es aceptada de manera uniforme (de hecho, es uno de los criterios diagnóstico de este síndrome). El manejo de mujeres con síndrome antifosfolípido y abortos de repetición resulta problemático, debido a la escasez de estudios disponibles. En la actualidad se recomienda la combinación de ácido acetil-salicílico (AAS) a dosis de 80-100 mg/día y HBPM profiláctica desde el inicio de la gestación, que se ha mostrado superior a AAS sola. En caso de pacientes con pérdidas fetales de repetición y otros defectos trombofílicos distintos del síndrome antifosfolípido, la administración de HBPM a dosis profilácticas se ha aso94

101 cuestiones que te interesan

ciado con aumento de los embarazos finalizados con éxito, si bien se precisan más estudios que confirmen estos resultados.

siendo menores cuando se utilizaron los ACO durante todo el embarazo (3,9%) que cuando se administraba heparina entre la 6ª y la 12ª semanas de la gestación seguida de ACO (9,2%). La mayor incidencia de complicaciones tromboembólicas (33,3%) se observó en aquellas gestantes en que se mantenía la heparina durante todo el embarazo. El análisis de estos resultados sugiere que el riesgo de embriopatía es mayor cuando se utilizan los ACO de forma continuada hasta el final del embarazo que cuando se usa la heparina. Sin embargo, los antagonistas de la vitamina K son más eficaces para prevenir las complicaciones tromboembólicas en la madre que la HNF. La sustitución de los ACO por HNF, durante las semanas 6 y 12 del embarazo, reduce el riesgo de complicaciones fetales pero probablemente incremente el riesgo de complicaciones tromboembólicas en la madre. La alta incidencia de complicaciones trombóticas puede explicarse por el uso de dosis insuficientes, o por la dificultad de efectuar monitorizaciones agresivas, necesarias para mantener los adecuados niveles terapéuticos de anticoagulación. Se han publicado estudios recientes en gestantes con prótesis mecánicas en las que se utilizan las HBPM durante todo el embarazo, si bien la experiencia disponible es muy limitada, y los resultados, controvertidos. Existen publicaciones, con escaso número de mujeres embarazadas, tratadas satisfactoriamente con HBPM, estudios con fallos terapéuticos e incrementos de complicaciones tromboembólicas, e incluso alertas farmacéuticas sobre su seguridad. Estos resultados hacen necesaria la realización de estudios

54 ¿Con qué terapia antitrombótica durante la gestación son más frecuentes las complicaciones tromboembólicas? Numerosos estudios aleatorizados y metaanálisis han demostrado que las HBPM son al menos tan eficaces y seguras como la HNF en la prevención y el tratamiento de la ETEV. Se ha demostrado, asimismo, en mujeres no gestantes, que la profilaxis secundaria prolongada con heparinas es tan eficaz como los ACO en la prevención de TVP recurrentes. Recientemente se han publicado estudios prospectivos no aleatorizados sobre la eficacia y seguridad de las HBPM en mujeres embarazadas con ETEV aguda o con alto riesgo trombótico durante la gestación. Aunque no existen estudios comparativos, la reducción de ETEV es similar con ambos regímenes. Por el contrario, en gestantes con prótesis mecánicas, la mortalidad materna, que acontece en aproximadamente el 2,9% de los casos, se relaciona con complicaciones trombóticas, especialmente con trombosis protésica o embolismo sistémico. Entre los factores que determinan este riesgo se encuentran el tipo de válvula, su posición, la existencia de complicaciones tromboembólicas previas y la anticoagulación inadecuada. En un estudio las complicaciones trombóticas maternas (trombosis valvular y embolismos sistémicos) también se asociaron a los diferentes regímenes anticoagulantes utilizados, 95

Enfermedad tromboembólica venosa

aleatorizados que determinen la eficacia y seguridad de las HBPM en portadoras de prótesis valvulares durante la gestación. Por consiguiente, cualquier régimen anticoagulante utilizado durante la gestación se asocia con un incremento de riesgo para la madre y el feto. Por ello, la madre debe ser informada objetivamente de las pautas disponibles y de los riesgos y beneficios de cada anticoagulante, y participar de forma activa en su elección. La Asociación Americana de Cardiología y la 7ª Conferencia de Consenso (ACCP) recomiendan sustituir los anticoagulantes orales por dosis ajustadas de HNF o HBPM durante la 6ª y la 12ª semanas de embarazo y a finales del tercer trimestre, debido a que la warfarina está contraindicada en Norteamérica durante el embarazo por el riesgo de embriopatía fetal. Por el contrario, los expertos europeos recomiendan mantener los anticoagulantes orales durante toda la gestación, al considerar que dicho riesgo se ha sobreestimado, y porque previenen más eficazmente las complicaciones tromboembólicas. Si se opta por las heparinas, y especialmente por la HNF, se requieren monitorizaciones agresivas con mantenimiento estricto de los rangos terapéuticos.

guiendo las recomendaciones de cada fabricante. Sin embargo, en el embarazo concurren una serie de circunstancias que podrían resultar importantes de cara al manejo posterior del tratamiento anticoagulante con HBPM. Por una parte, estaría el progresivo incremento de peso conforme avanza la gestación (con el consiguiente cambio en el volumen de distribución) y, por otra, las posibles variaciones en la farmacodinámica de la HBPM en las mujeres embarazadas (algunos estudios objetivaron una reducción de la actividad anti-Xa tras la administración de HBPM conforme avanza la gestación). Por consiguiente, las posibles opciones serían: • Mantener la dosis inicial a lo largo de toda la gestación. • Modificar la dosis de HBPM según vaya variando el peso durante la gestación. • Monitorizar con cierta periodicidad (al menos una vez por trimestre) los niveles de anti-Xa y ajustar la dosis de HBPM para mantener unos niveles de 0,6-1,2 U/ml. Esta última opción parecería en principio la más segura, si bien no existen trabajos que demuestren que esta estrategia se asocia con una menor incidencia de recurrencias trombóticas o de complicaciones hemorrágicas. Además, en la práctica clínica sólo en contadas ocasiones es necesario ajustar la dosis del tratamiento. También cabe plantearse que, tras un periodo inicial de tratamiento de la fase aguda con dosis terapéuticas de HBPM, podría reducirse la intensidad de dicho tratamiento para la profilaxis secundaria, como se ha empleado con éxito, por ejemplo, en los pacientes con enfermedades neoplásicas.

55. ¿Cuál debe ser la dosis de HBPM y el mantenimiento de la misma en caso de una TVP en el curso de la gestación? El manejo inicial de un episodio de TVP en el curso de una gestación se debe realizar, en ausencia de contraindicaciones, empleando HBPM con dosis ajustadas en función del peso, si96

101 cuestiones que te interesan

En la actualidad, no existe consenso sobre cuál de las opciones propuestas es la mejor para el manejo del trata-

miento con HBPM a lo largo de la gestación.

Puntos a recordar • Ni la HNF ni las HBPM atraviesan la barrera placentaria, por lo que son seguras para el feto. Los ACO atraviesan la placenta y pueden producir hemorragias y teratogenicidad. • La mayor frecuencia de abortos se produce en mujeres gestantes que reciben ACO durante la gestación, y la menor, en las tratadas con heparina. • Las HBPM son la mejor opción terapéutica en mujeres embarazadas con ETEV aguda o con alto riesgo trombótico durante la gestación. • En gestantes con prótesis valvulares, los ACO son más eficaces para prevenir las complicaciones tromboembólicas en la madre que la HNF.

Bibliografía 1. Chan WS, Anand S, Ginsberg JD. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature. Arch Intern Med 2000; 160: 191-6. 2. Sephton V, Farquharson RG, Topping J, et al. A longitudinal study of maternal

dose response to low molecular weight heparin in pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 101: 1307-11. 3. Smith MP, Norris LA, Steer PJ, et al. Tinzaparin sodium for thrombosis treatment and prevention during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2004; 90: 495-501. 97

Enfermedad tromboembólica venosa Periparto

puede administrar entre 4 y 12 horas después de la realización de la técnica (posponer 24 horas si la punción fue hemorrágica). • En técnicas de anestesia continua con catéter, la retirada del mismo se realizará no antes de 10-12 horas desde la administración de la última dosis de HBPM y no menos de 4 horas antes de la dosis siguiente. • Si se decide realizar una anestesia espinal en otras circunstancias, la decisión deberá individualizarse en función del beneficio/riesgo de cada paciente, empleando siempre una técnica de dosis única, con la aguja del menor calibre posible y con un control neurológico exhaustivo en el postoperatorio inmediato. Para evitar un excesivo efecto anticoagulante durante el parto, la recomendación en pacientes en tratamiento con dosis terapéuticas de HBPM es suspender dicho tratamiento 24 horas antes de la inducción electiva del parto o realización de cesárea. Si el riesgo de recurrencia trombótica es muy alto (por ejemplo, en casos de TVP reciente) una alternativa es reducir a dosis profilácticas de HBPM o sustituir por HNF vía IV, que puede ser suspendida 4-6 horas antes de la inducción del parto o de la cesárea.

56. ¿Qué premisa se debe tener en cuenta antes de realizar una anestesia epidural, de cara al parto, en pacientes bajo tratamiento con HBPM? Una complicación infrecuente, pero con potenciales consecuencias catastróficas, tras la realización de un procedimiento de anestesia neuroaxial es la aparición de un hematoma espinal. La incidencia exacta de esta complicación se desconoce, pero se ha estimado en torno a 1 caso por cada 150.000 anestesias epidurales y 1 caso por cada 200.000 anestesias espinales. Sin embargo, tras la comunicación de alrededor de 60 casos de hematoma espinal en 1997, muchos de ellos en pacientes en tratamiento con HBPM, la FDA emitió un aviso especial y diversas sociedades científicas establecieron reuniones de consenso acerca de la realización de técnicas anestésicas regionales en pacientes anticoagulados. Respecto a pacientes en tratamiento con HBPM (aplicables también a una mujer embarazada), las recomendaciones son las siguientes: • En caso de tratamiento con HBPM a dosis “terapéuticas”, la realización de cualquier técnica de anestesia neuroaxial está contraindicada. Tan sólo en casos de especial riesgo la anestesia se podría realizar tras un intervalo de seguridad de 24 horas desde la última dosis de HBPM. • En gestantes tratadas con dosis profilácticas de HBPM (una única dosis diariamente), la anestesia espinal se debe realizar al menos 12 horas después de la última dosis de HBPM. Las siguientes dosis se

57. ¿Cuál podría ser el manejo periparto más prudente en una mujer que reciba dosis totales de HNF? El tratamiento anticoagulante con HNF durante el periodo inmediatamente anterior al parto puede ocasionar un excesivo efecto anticoagulante durante el mismo (con el consiguiente riesgo de hemorragia), además de suponer un impedimento para la aplica98

101 cuestiones que te interesan

ción de procedimientos anestésicos neuroaxiales. Para evitar estos efectos adversos se recomienda en mujeres tratadas con dosis ajustadas de HNF por vía SC suspender el tratamiento 24 horas antes de la inducción del parto. Si en una mujer tratada con dosis ajustadas de HNF vía SC se produce un parto espontáneo, la recomendación es monitorizar el TTPA, y si está muy prolongado, administrar sulfato de protamina para disminuir el riesgo de hemorragia. En el caso de pacientes con riesgo muy alto de recurrencia de la ETEV, como puede ser aquellos en los que el episodio trombótico es muy reciente, es conveniente sustituir el tratamiento por HNF en perfusión IV y detener ésta entre 4 y 6 horas antes del parto. Una vez pasado el parto, debe reiniciarse el tratamiento con HNF tan pronto como sea posible, habitualmente a las 12 horas, y también se puede proceder al solapamiento con ACO (la excreción de estos últimos por la leche materna es mínima y no tiene ninguna repercusión en el lactante).

res, durante la gestación y las primeras semanas después del parto. La incidencia de ETEV en mujeres gestantes deficientes en antitrombina en algunas series ha alcanzado el 70%. Ante este riesgo tan elevado, la recomendación actualmente es realizar profilaxis farmacológica activa durante la gestación y el posparto (hasta 6 semanas) en este contexto, incluso si no existen antecedentes previos de trombosis venosa. Durante el embarazo dicha profilaxis debe realizarse, como en la mayoría de las pacientes, con HBPM o HNF, no siendo necesaria la administración de concentrados de antitrombina de forma generalizada. Tan sólo puede requerirse la administración de antitrombina en aquellos casos en que se requieran altas dosis de tratamiento para conseguir una adecuada anticoagulación, estimada mediante la prolongación del TTPA o según los niveles de anti-Xa (resistencia a la acción de la heparina). Sin embargo, la suspensión de la profilaxis antitrombótica de cara al parto supone exponer a estas pacientes a un considerable riesgo trombótico. Aunque no existen ensayos clínicos aleatorizados, algunos casos clínicos publicados en la literatura médica han sugerido que la administración de concentrados de antitrombina puede ser beneficiosa cuando el tratamiento anticoagulante tiene que ser interrumpido para el parto. También después del parto se ha usado la antitrombina en combinación con heparina, ya que éste es un periodo de riesgo especialmente alto. La pauta óptima todavía no ha sido definida con exactitud, aunque la dosis media inicial se sitúa entre 40 y 50 U/kg, y posteriormente dependerá de los niveles de antitrombina.

58. En una paciente con déficit de antitrombina y una TVP en el periodo periparto, ¿cuál cree que sería el tratamiento más adecuado? La antitrombina es un anticoagulante natural que inhibe distintas serín-proteasas de la cascada de coagulación, principalmente la trombina y el factor Xa. La deficiencia congénita de antitrombina constituye un factor de riesgo conocido para la aparición de ETEV. Este riesgo es especialmente evidente cuando concurren otras situaciones, como, por ejemplo, en el caso de muje99

Enfermedad tromboembólica venosa

Puntos a recordar • Para la aplicación de técnicas de anestesia epidural en gestantes tratadas con HBPM debe tenerse en cuenta el tiempo transcurrido desde la administración de la última dosis. • La dosis óptima de mantenimiento tras un episodio agudo de ETEV durante la gestación (profilaxis secundaria) está por definir. • En pacientes con riesgo muy elevado de ETEV puede ser útil la administración de HNF IV en los momentos previos al parto, debido a su menor vida media. • En mujeres gestantes con deficiencia congénita de antitrombina, se aconseja la administración de concentrados de antitrombina en el periodo periparto.

Bibliografía 1. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use de antithrombotic agents during pregnancy. The Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 627S-644S. 2. Konckle BA, Bauer KA, Weinstein R, et al. Use of recombinant human antithrombin in patients with congenital antithrombin deficiency undergoing surgical procedures. Transfusion 2003; 43: 390-4. 3. López Fernández MF, Noya MS, Batlle J. La paciente anticoagulada. Reco-

mendaciones en relación a alteraciones de la hemostasia y estrategia en la anestesia. En: Abordaje práctico de las alteraciones hematológicas en la mujer embarazada y el neonato. Salinas R (ed.). Acción Médica. Madrid, 2004: 160-80. 4. Llau JV, De Andrés J, Gomar C, et al. Guía clínica de fármacos inhibidores de la hemostasia y anestesia regional neuroaxial. Rev Esp Anestesiol Reanim 2005; 52: 413-20. 100

101 cuestiones que te interesan Situaciones especiales

También se ha sugerido que pacientes mayores que se controlan en unidades de anticoagulación tienen igual riesgo hemorrágico que los pacientes más jóvenes. En todo caso, los pacientes candidatos adecuados para beneficiarse del tratamiento con ACO no deben ser excluidos por razones de edad. Para la valoración del riesgo hemorrágico deben considerarse sus características individuales y la comorbilidad asociada. Asímismo, a la hora de indicar esta terapéutica debe tenerse en cuenta su situación social, familiar y sanitaria, la facilidad disponible para efectuar la monitorización y los desplazamientos, la esperanza de vida y la repercusión de esta terapéutica en su calidad de vida.

59. ¿Habría que tener en cuenta alguna premisa al introducir la anticoagulación oral en pacientes de edad avanzada?, ¿y en pacientes pediátricos? La asociación entre la edad avanzada del paciente y el incremento de complicaciones hemorrágicas continúa siendo motivo de controversia. Ello puede guardar relación con el amplio rango de edad media de los pacientes incluidos en los estudios, con una representación baja de pacientes > 80 años. Por otro lado, cuando se analiza separadamente la edad y la comorbilidad presente en pacientes mayores, los resultados también son discrepantes. Tabla 22

Heparinas de bajo peso molecular: dosis en edad pediátrica Dosis terapéutica inicial

Dosis profiláctica inicial

Reviparina Dosis ajustada al peso (U/kg/12 h) • < 5kg • > 5kg

150 100

50 30

Enoxaparina Dosis ajustada a edad (mg/kg/12 h) • < 2 meses • > 2 meses

1,5 1

0,75 0,5

Dalteparina Dosis cualquier edad (U/kg/24 h)

129 ± 43

92 ± 52

Tinzaparina Dosis ajustada a edad (U/kg/24 h) • 0-2 meses • 2-12 meses • 1-5 años • 5-10 años • 10-16 años

275 250 240 200 175

Fármaco

101

Enfermedad tromboembólica venosa

En pacientes de edad que reciben ACO, se deben efectuar controles con mayor frecuencia, con el fin de reducir los efectos adversos, ya que las dosis requeridas para mantener el rango terapéutico adecuado disminuyen con la edad y además se ven afectadas por otras condiciones médicas asociadas o por la alta frecuencia de asociación de otros medicamentos. También existe evidencia científica que demuestra que algunas HBPM, como tinzaparina, pueden utilizarse con seguridad en pacientes de edad avanzada, sin necesidad de monitorización, por lo que pueden ser una buena opción terapéutica en estos pacientes y en aquellos con deterioro de las facultades mentales, que reciben múltiples medicaciones o tienen dificultad para realizar controles analíticos. El tratamiento con ACO puede ser problemático en la infancia por la gran variabilidad de los factores dependientes de la vitamina K. La dosis inicial de cumarínicos es de 0,2 mg/kg, debiendo ajustarse el INR de acuerdo con normogramas establecidos. Si bien la HNF continúa siendo el anticoagulante más empleado en la edad pediátrica, estudios recientes indican que las HBPM pueden consituir una alternativa terapéutica razonable (Tabla 22).

debe reevaluarse individualmente para cada paciente de forma periódica. En el caso de pacientes con insuficiencia renal es frecuente que exista una alteración en la agregabilidad plaquetar (trombopatía urémica) que puede aumentar el riesgo de hemorragia asociada al tratamiento anticoagulante. Sin embargo, en ausencia de sangrado, la única precaución debe ser el estricto control de dicho tratamiento, mediante la monitorización frecuente de los niveles de anti-Xa en los pacientes que reciban HBPM y de INR en los tratados con ACO, manteniendo siempre valores dentro de rangos terapéuticos. En los pacientes con hemorragia crónica activa la decisión deberá ser individualizada, teniendo en cuenta tanto el motivo para la anticoagulación indefinida como la intensidad y localización de la hemorragia. Las opciones terapéuticas incluirían: • Disminuir la intensidad del tratamiento anticoagulante oral (INR: 1,52). Se ha demostrado que la intensidad reducida disminuye la incidencia de recurrencias trombóticas en comparación con placebo, si bien la eficacia es menor que la anticoagulación a dosis plenas. • Sustituir los anticoagulantes orales por HBPM a dosis ajustadas por peso. Las HBPM tienen cierto menor riesgo hemorrágico que los anticoagulantes orales en el tratamiento a largo plazo tras un episodio de ETEV. • Sustituir los ACO o HBPM a dosis terapéuticas por HBPM a dosis profilácticas, especialmente en pacientes con hemorragias clínicamente relevantes. • Suspender el tratamiento anticoagulante y colocar un filtro en la vena cava inferior. Puede ser una medida indicada en pacientes con historia de TVP y hemorragia activa que contra-

60. ¿Qué tratamiento antitrombótico plantearía en aquellos pacientes que precisan anticoagulación indefinida y que al mismo tiempo tienen complicaciones hemorrágicas crónicas (pacientes con insuficiencia renal, angiodisplasia de colon...)? En estos pacientes el riesgo/beneficio de continuar dicho tratamiento 102

101 cuestiones que te interesan

indica el tratamiento anticoagulante. Los pacientes portadores de un filtro en la vena cava inferior tienen un mayor riesgo a largo plazo de recurrencia

trombótica en extremidades inferiores, por lo que, si es posible, se recomienda administrar conjuntamente dosis profilácticas de HBPM.

Puntos a recordar • La edad avanzada no es un criterio de exclusión en pacientes que puedan beneficiarse del tratamiento con ACO, si bien la monitorización debe ser más frecuente. • Las HBPM (p. ej., tinzaparina) pueden ser una buena opción terapéutica en pacientes con edad avanzada, que reciben múltiples medicaciones o tienen dificultad para realizar controles analíticos. También pueden ser una alternativa en la edad pediátrica. • En pacientes con hemorragias crónicas que precisan anticoagulación indefinida se deberá evaluar individualmente el riesgo/beneficio del tratamiento.

Bibliografía 1. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. Prevention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 409-15. 2. Kher A, Samama MA. Primary and secondary prophylaxis of venous thromboembolism with LMWH: prolonged thromboprophylaxis, an alternative to vitamin K antagonists. Thromb Haemost 2005; 3: 473-81.

3. Monagle P, Chan A, Massicotte P, et al. Antithrombotic therapy in children: the Seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 645-87. 4. Siguret V, Pautas E, Fevrier M, et al. Elderly patients treated with tinzaparin (innohep,) administered once daily (175 anti-Xa IU/kg): anti-Xa and anti-IIa activities over 10 days. Thromb Haemost 2000; 84: 800-4.

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Enfermedad tromboembólica venosa Trombosis de localización inusual

62. ¿Existe evidencia de la eficacia en el tratamiento de TVP en EE SS con HBPM?

61. ¿Cómo realizaría el tratamiento de una trombosis venosa de localización inusual: senos venosos?

Las manifestaciones clínicas de la TVP de extremidades superiores (EE SS) son edema, dolor y aparición de circulación colateral. Con frecuencia existen factores locales asociados, como la presencia de un CVC, la compresión extrínseca de la circulación venosa (p. ej., el síndrome de vena cava superior), o esfuerzos intensos. Aunque clásicamente ha existido la creencia de que la incidencia de embolización pulmonar tras una TVP de EE SS era muy inferior que tras una TVP de EE II, diversos estudios prospectivos objetivaron una tasa de EP de hasta el 25%. Aunque no existen resultados procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, teniendo en cuenta que la fisiopatología de la TVP de EE SS no difiere sensiblemente de la de EE II, el tratamiento inicial con HBPM, en principio, sería igualmente eficaz y seguro. Así, en los pacientes con TVP de EE SS se recomienda el tratamiento de la fase aguda con HNF o HBPM. No existen suficientes datos acerca del tratamiento a largo plazo con HBPM, así como de la incidencia de recurrencias, hemorragias o síndrome post-trombótico. Con respecto a las TVP de EE SS asociadas a CVC de larga duración, no existe unanimidad acerca de la necesidad o no de retirar el catéter. En principio, si éste funciona correctamente y su utilización es necesaria, podría mantenerse.

El tratamiento de una TVP en una localización inusual no difiere en gran medida del que se realiza en una trombosis típica de extremidades inferiores. En algunos casos concretos de trombosis portal o mesentérica puede estar indicada la administración de fármacos fibrinolíticos (rt-PA, urokinasa), preferiblemente de forma local. La trombosis en senos venosos cerebrales constituye una situación especial, ya que con frecuencia llevan asociado sangrado intracraneal. No existen ensayos clínicos aleatorizados que hayan incluido un elevado número de pacientes con esta patología, por lo que las recomendaciones se basan en pequeños ensayos clínicos y series aisladas. Estos pacientes deben recibir tratamiento anticoagulante en la fase aguda, incluso en presencia de infarto hemorrágico asociado, con HNF o HBPM (como en otras localizaciones más comunes de ETEV). Este tratamiento se asocia con una menor incidencia de secuelas neurológicas, así como con una menor mortalidad; posteriormente se recomienda mantener tratamiento antitrombótico con ACO durante 3-6 meses (INR: 2-3). En pacientes con deterioro neurológico progresivo a pesar de una adecuada anticoagulación, otras opciones como la infusión local intra-trombo de un agente trombolítico junto con HNF vía IV están en investigación.

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101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • El tratamiento de elección en trombosis de senos venosos cerebrales es HNF o HBPM en la fase aguda, seguido de ACO durante 3-6 meses. • El tratamiento de la fase aguda de TVP en EE SS se realizará con HNF o HBPM. • En TVP de EE SS asociada a CVC, éste se mantendrá si funciona correctamente.

Bibliografía 1. De Bruijn SF, Stam J. Randomized, placebo controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke 1999; 30: 484-8. 2. Savage KJ, Wells PS, Schulz V, et al. Outpatient use of low molecular weight heparin (dalteparin) for the treatment of deep vein thrombosis of the upper

extremity. Thromb Haemost 1999; 82: 1008-10. 3. Verso M, Agnelli G. Venous thromboembolism associated with long-term use of central venous catheters in cancer patients. J Clin Oncol 2003; 21: 3665-75.

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Enfermedad tromboembólica venosa Fibrinólisis y CID

A la luz de los resultados observados en poblaciones de pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con agentes trombolíticos, probablemente las HBPM pueden utilizarse con seguridad también en pacientes con ETEV sometidos a fibrinólisis, especialmente si tienen una edad inferior a los 75 años y función renal conservada.

63. Tras un tratamiento fibrinolítico, ¿con qué tipo de heparina continuaría posteriormente, y cuándo la iniciaría? El uso de agentes trombolíticos en pacientes con ETEV se limita actualmente a: 1) pacientes con TVP agudas masivas iliofemorales, en los que, a pesar de adecuada anticoagulación con heparina, existe riesgo de gangrena de la extremidad secundaria a la oclusión venosa; 2) pacientes con EP agudo masivo e inestabilidad hemodinámica; y 3) en pacientes con TVP aguda de miembros superiores. En estos casos la heparina no debe ser administrada simultáneamente con la estreptoquinasa y la uroquinasa. Si se han utilizado dosis bajas de alteplasa (rt-PA), puede elegirse entre utilizar o no la perfusión de heparina durante el tratamiento trombolítico. Aunque las HBPM, por sus características farmacocinéticas, son también una opción atractiva para esta indicación, la falta de estudios aleatorizados extensos en este sentido, y el temor a las complicaciones hemorrágicas que se ven potenciadas por el uso de los agentes trombolíticos, hacen que la HNF sea la opción terapéutica más aceptada. La HNF se inicia habitualmente cuando el TTPA o el TT del paciente sea menor del doble del valor normal, y se administra en perfusión continua. A dosis moderada inicialmente (1.000 UI/hora), se ajusta para mantener una prolongación del TTPA que se corresponda a unos niveles plasmáticos entre 0,3 y 0,7 UI/ml de actividad anti-Xa.

64. En el caso de una CID, ¿cree contraindicada la utilización de HBPM? El tratamiento de la CID debe ir encaminado a eliminar la causa responsable y a mantener las funciones vitales del paciente. No obstante, las trombosis y hemorragias graves pueden poner en riesgo la vida de aquél. Los tratamientos disponibles en la actualidad son el tratamiento sustitutivo y el uso de inhibidores de la coagulación y de la fibrinólisis. La administración de heparina está sujeta a controversia, ya que no se ha demostrado que mejore la supervivencia de la CID y, además, puede empeorar la hemorragia. Sin embargo, en algunas situaciones concretas su uso puede ser recomendable. Tal es el caso de CID con predomio trombótico, como la asociada a neoplasias, donde la HNF o la HBPM, a dosis bajas o intermedias, pueden ser útiles para corregir la alteración hemostática. En pacientes con síndrome de Trousseau y ETEV se aconseja la heparinización a dosis plenas. También puede ser efectiva la administración de dosis bajas de HBPM en la CID asociada a leucemia promielocítica aguda (M3).

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101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • El uso de agentes trombolíticos en ETEV se limita actualmente a pacientes muy seleccionados. • La HNF sigue siendo el anticoagulante más extendido para esta indicación. • Las HBPM pueden utilizarse en pacientes con ETEV sometidos a fibrinólisis, especialmente si tienen una edad < 75 años y función renal conservada. • Las HBPM podrían estar indicadas en CID con predominio trombótico.

Bibliografía 1. Levi M. Disseminated intravascular coagulation; What’s new? Cit Care Clin 2005; 21: 449-67. 2. Menon V, Harrington RA, Hochman JS, et al. Thrombolysis and adjunctive therapy in acute myocardial infarction. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy. Chest 2004; 126: 549S75S. 2. Wan S Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW. Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials. Circulation 2004; 110: 744-9. 107

Enfermedad tromboembólica venosa Hemorragia y monitorización

• En pacientes con riesgo trombótico “alto” (historia reciente de ETEV < 3 meses, presencia de factores permanentes de riesgo trombótico, portadores de válvulas mecánicas cardiacas, accidente cerebrovascular reciente) se recomienda suprimir ACO 3-5 días antes de la cirugía e iniciar tratamiento con HBPM o HNF a dosis terapéuticas una vez el INR sea < 2, o antiplaquetares de acción corta. El día previo a la intervención se aconseja administrar una dosis de HBPM profiláctica 12 horas antes de la intervención. En el postoperatorio se continuará con HBPM, solapando con ACO a partir de las 24 horas, siempre y cuando no hubieran existido complicaciones hemorrágicas.

65. ¿Cree que las HBPM se pueden utilizar al suprimir la anticoagulación oral antes de una cirugía programada, o antes de un procedimiento invasivo? ¿Qué dosis utilizaría? En pacientes que siguen tratamiento con ACO que precisan la realización de una intervención quirúrgica o un procedimiento invasivo, la decisión sobre el manejo perioperatorio del tratamiento anticoagulante deberá ser individualizado, teniendo en cuenta el riesgo hemorrágico de la intervención y el riesgo trombótico del paciente. Algunos procedimientos invasivos, debido a su escaso riesgo hemorrágico, pueden realizarse sin necesidad de suprimir los ACO; éste es el caso de cirugías menores dermatológicas, exodoncias o la cirugía de cataratas (en este caso, siempre que se utilice anestesia tópica), en los que el INR previo al procedimiento del paciente debe encontrarse en rango terapéutico, evitando que sea superior a 3. Tras la realización de exodoncias, son recomendables enjuagues con ácido tranexámico. En caso de realización de otros procedimientos con mayor riesgo hemorrágico, deberá estratificarse el riesgo trombótico del paciente: • En caso de riesgo trombótico “bajo” se aconseja suspender ACO 3-5 días antes de la intervención (3 días el acenocumarol; 5 días la warfarina), comenzando con HBPM a dosis profilácticas una vez el INR sea < 2. En el postoperatorio se debe continuar con HBPM, solapando con ACO a partir de las 24 horas, siempre que no hubieran existido complicaciones hemorrágicas.

66. Tras una hemorragia cerebral asociada a anticoagulación oral, ¿con qué fármaco reiniciaría la terapia antitrombótica, con qué dosis y cuándo? El riesgo de hemorragia asociado al empleo de ACO depende del nivel de anticoagulación (a mayor INR, mayor riesgo de hemorragia) y también de factores dependientes del paciente: edad avanzada, historia previa de patología hemorrágica, cáncer. Cuando un paciente desarrolla una hemorragia cerebral asociada a ACO, el primer paso es revertir la anticoagulación oral mediante el empleo de vitamina K, plasma, complejo protrombínico o factor VIIa recombinante. La decisión de reiniciar ACO debe individualizarse contemplando el riesgo de ETEV en ausencia de anticoagulación frente al riesgo de nuevo sangrado intracerebral. Antes de reiniciar el tratamiento anticoagulante (habitual108

101 cuestiones que te interesan realizar controles de la actividad anti-Xa en plasma?

mente no antes de 3-4 semanas) es aconsejable realizar un TAC/RM craneal para confirmar que el sangrado se encuentra en resolución. Aunque no existen estudios prospectivos que hayan analizado este tema, una pauta sería comenzar con HBPM a dosis profilácticas e ir aumentando la dosis gradualmente según la evolución clínica hasta llegar a dosis terapéuticas. El siguiente paso sería el solapamiento con ACO realizando un estricto control de INR. Si la hemorragia se desarrolló mientras el paciente permanecía en rango terapéutico de INR, es recomendable reducir la intensidad de la anticoagulación (p. ej., INR: 1,5-2,0 o 2,0-2,5 en el caso de prótesis valvulares cardiacas). Además, se tendrán en cuenta las siguientes consideraciones: • En pacientes anticoagulados por TVP de EE II, valorar la colocación de un filtro en vena cava inferior, reiniciando posteriormente el tratamiento con ACO. • En algunos casos de ETEV se podría mantener durante unos meses el tratamiento con HBPM como mantenimiento a largo plazo, antes de reintroducir nuevamente ACO. • En pacientes con fibrilación auricular, se podría sustituir el tratamiento anticoagulante por tratamiento antiagregante, aunque la eficacia de éste sería menor. Otro aspecto a considerar es que cuando ocurre un sangrado grave asociado a ACO, especialmente con INR dentro de valores terapéuticos, se debe investigar la causa, ya que podría existir algún tipo de lesión oculta.

Las HBPM se administran generalmente empleando dosis fijas para la tromboprofilaxis y dosis ajustadas al peso del paciente para el tratamiento de la ETEV establecida. Dadas sus propiedades farmacocinéticas, no requieren de manera generalizada monitorización de laboratorio de su actividad anticoagulante. Las HBPM no prolongan el TTPA y su monitorización, en los casos en que está indicada, debe realizarse mediante la determinación de la actividad antiXa, 4 horas después de la administración de la última dosis. Un problema añadido es que, aunque existe cierta correlación entre los niveles de anti-Xa y el riesgo de sangrado o trombosis, no se ha establecido un punto de corte a partir del cual existe un evidente riesgo de trombosis o hemorragia, lo que dificulta la toma de decisiones en un paciente individual. Lo más aceptado es un intervalo terapéutico de actividad anti-Xa de 0,6-1,0 UI/ml cuando la HBPM se administra 2 veces/día, y probablemente > 1,0 UI/ml cuando se administra en dosis única diaria. Sin embargo, la mayoría de los estudios de búsqueda de dosis no incluyeron entre la población estudiada a pacientes con características especiales, como insuficiencia renal u obesidad importante. Aunque un metaanálisis reciente no observó un incremento de complicaciones hemorrágicas en pacientes con índice de masa corporal (IMC) > 30 que recibieron dosis ajustadas por peso, el número de pacientes con obesidad importante (peso > 150 kg; IMC > 50) era muy limitado, por lo que en estos pacientes parece razonable monitorizar la actividad anti-Xa, dada la

67. ¿En qué pacientes en tratamiento con HBPM cree que es necesario 109

Enfermedad tromboembólica venosa

posibilidad de sobredosificación. En lo que respecta a la tromboprofilaxis en pacientes muy obesos, parece más acertado ajustar la dosis de HBPM que la administración de dosis fijas. Por el contrario, los pacientes con pesos muy bajos tienen un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas, por lo que también en estos casos sería recomendable monitorizar la actividad anti-Xa. Diferentes estudios han demostrado que la desaparición del efecto anti-Xa se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Sin embargo, no existe un punto de corte a partir del cual la administración de HBPM se asocie con un evidente riesgo hemorrágico.

Además, es posible que el efecto de la insuficiencia renal no sea idéntico sobre las distintas HBPM. En cualquier caso, parece recomendable monitorizar la actividad anti-Xa cuando se administra HBPM a dosis terapéuticas en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. En cuanto a las dosis profilácticas, no se ha observado un aumento de complicaciones hemorrágicas en pacientes con insuficiencia renal. Aunque existe discrepancia acerca de ello, otras situaciones en las que puede estar indicada la monitorización de la actividad anti-Xa son el embarazo (ver pregunta 50) y los pacientes pediátricos (ver pregunta 59).

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101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • La decisión de suprimir anticoagulación antes de la cirugía debe ser individualizada y depende del riesgo trombo-hemorrágico. • En pacientes con alto riesgo trombótico se suspenderán preoperatoriamente los ACO y se sustituirán por HBPM a dosis profilácticas o terapéuticas, o antiplaquetares de acción corta (bridging therapy). • En paciente con hemorragia cerebral asociada a ACO se debe revertir inmediatamente la anticoagulación oral. • Se recomienda monitorización de los niveles de anti-Xa para HBPM a dosis terapéuticas en los siguientes grupos: pacientes obesos, insuficiencia renal, embarazo y edad pediátrica.

Bibliografía 1. Barba R, Marco J, Martin-Álvarez H, et al. The influence of extreme body weight on clinical outcome of patients with venous thromboembolism: findings from a prospective registry (RIETE). J Thromb Haemost 2005; 3: 856-62. 2. Bounameaux H, De Moerloose P. Is laboratory monitoring of LMWH necessary? J Thromb Haemost 2004; 2: 551-4. 3. Crawley F, Bevan D, Wren D. Manage-

ment of intracranial bleeding associated with anticoagulation: balancing the risk of further bleeding against thromboembolism from prosthetic heart valves. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 396-8. 4. Douketis JD. Perioperative anticoagulation management in patients who are receiving oral anticoagulant therapy: a practical guide for clinicians. Thromb Res 2002; 108: 3-13. 111

Enfermedad tromboembólica venosa Duración anticoagulación

En la actualidad las HBPM son el tratamiento inicial estándar de la ETEV (ya sea TVP, EP o ambos). La HNF se reserva para los pacientes con alto riesgo de sangrado, los que van a ser sometidos a procedimientos invasivos o aquéllos con fallo renal, debido a su menor vida media, su inactivación completa por la protamina y la existencia de una metabolización extrarrenal complementaria. En la mayoría de los casos, los ACO se inician el primer día de tratamiento de la ETEV junto con la HBPM. Ésta debe mantenerse como mínimo durante 5 días y hasta que, al menos, el INR se encuentre en el rango terapéutico (2-3) en dos ocasiones consecutivas separadas 24 horas. La prolongación del tratamiento con HBPM a 10 o 15 días no aporta reducción de la mortalidad ni del número de complicaciones hemorrágicas, por lo que no se considera indicada. Algunos trabajos han demostrado una disminución de la mortalidad en pacientes oncológicos al prolongar la duración del tratamiento con HBPM. En los pacientes con TVP iliofemoral extensa y compromiso circulatorio (Flegmasia dolens) la HBPM debe continuarse, al menos, 7 días y retrasar el inicio de los ACO hasta que se lleven varios días de tratamiento con HBPM.

68. ¿Cuál es la duración idónea del tratamiento anticoagulante en un paciente con trombofilia hereditaria y EP espontáneo? La duración óptima de la terapéutica antitrombótica debe comparar el riesgo de recurrencia sin ésta con el de complicación hemorrágica del tratamiento anticoagulante. En los pacientes que han tenido un evento tromboembólico espontáneo o que tienen factores de riesgo continuado, la duración óptima del tratamiento permanece controvertida. Tras suspender el tratamiento anticoagulante a los 3 meses de instaurado, el riesgo de recurrencia de ETEV es de un 10-27% durante el primer año. Si se prolonga durante 6 meses, el riesgo de recurrencia es de un 10% durante el primer año. Esta tasa se sigue manteniendo más allá de los 6 meses, por lo que el tratamiento anticoagulante continuado (indefinido) debe considerarse en aquellos pacientes con ETEV idiopática en los que el riesgo estimado de hemorragia grave sea inferior al 5% anual. Actualmente se considera indicado el tratamiento indefinido en los pacientes con un evento tromboembólico espontáneo y una trombofilia de alto riesgo (déficits de antitrombina, proteínas C o S; homocigotos para el factor V Leiden o la mutación G20210A del gen de la protrombina, o dobles heterocigotos para ambas mutaciones y pacientes con AcFL positivos).

70. ¿Cuál es la duración idónea del tratamiento anticoagulante tras una TVP asociada a un factor de riesgo transitorio (cirugía, inmovilización, etc.)?

69. ¿Durante qué tiempo mínimo debe mantenerse la HBPM antes de pasar a anticoagulantes orales (ACO) en el tratamiento de ETEV?

Los pacientes que desarrollan una complicación tromboembólica venosa (TVP o EP) desencadenada por un factor de riesgo transitorio (Tabla 23) 112

101 cuestiones que te interesan

Tabla 23

Factores desencadenantes de ETEV

Transitorios mayores: 1. Cirugía con anestesia general en los 3 meses previos 2. Inmovilización en cama de yeso 3. Hospitalización Transitorios menores: 1. Estrógenos las últimas 6 semanas 2. Viaje aéreo superior a 10 horas 3. Embarazo 4. Traumatismo menos grave de EE II 5. Otro tipo de inmovilización

tienen una menor tasa de recurrencia al suspender el tratamiento anticoagulante (3% anual) que aquellos con un evento espontáneo (10% anual). Por dicha razón, el tratamiento no se prolonga más allá de 3-6 meses en estos casos, en los que los ACO mantenidos durante 3 meses con un INR diana de 2,5 (rango: 2-3) disminuyen en un 90% el riesgo de recurrencia. El tratamiento continuado con HBPM durante este tiempo también es eficaz y seguro. Además, los pacientes con una neoplasia que desarrollan un ETEV tienen un mayor riesgo sustancial de recurrencia durante el tratamiento con ACO. El tratamiento continuado con HBPM disminuye un 50% la tasa de recurrencias en estos pacientes, por lo que puede ser preferible su uso. En los pacientes con un factor de alto riesgo reversible (cirugía) como desencadenante del ETEV, el riesgo de recurrencia es inferior al 3%, por lo que el tratamiento anticoagulante puede suspenderse a los 3 meses. En los pacientes con un factor de riesgo moderado como desencadenante (anticonceptivos, tratamiento hormonal sustitutivo, traumatismo de los

miembros inferiores, vuelos superiores a 10 horas), el riesgo de recurrencia es algo mayor (aproximadamente 5% al año) y se debe considerar prolongar el tratamiento anticoagulante hasta los 6 meses, ya que el riesgo de hemorragia grave es del 2% al año.

71. ¿En qué situaciones se puede pensar sustituir los ACO por un tratamiento con HBPM?, ¿qué beneficios comporta en cada caso? Como hemos referido en la pregunta anterior, el tratamiento continuado con HBPM tras una complicación tromboembólica venosa en un paciente con una neoplasia subyacente disminuye el 50% la tasa de recurrencias respecto a los pacientes que reciben ACO. En estos casos parece recomendable mantener el tratamiento con HBPM a largo plazo. Su duración va a depender de la situación de la neoplasia de base, siendo especialmente conveniente si el tumor es avanzado, tiene metástasis con riesgo de complicación hemorrágica (sobre todo en el SNC) o está recibiendo 113

Enfermedad tromboembólica venosa

radioterapia o quimioterapia. En estos pacientes, sin embargo, es necesario considerar el riesgo de osteopenia inducida por las HBPM en tratamientos prolongados (> 6 meses). Para otros pacientes, el tratamiento a largo plazo con HBPM es menos claro. Sin embargo, podría considerarse en aquéllos con factores de alto riesgo hemorrágico, ya que un metaanálisis reciente ha encontrado una menor tasa de complicaciones hemorrágicas al comparar el tratamiento durante 3 meses con HBPM frente a los ACO (odds ratio 0,4). Las HBPM son también el fármaco de elección para el tratamiento de la ETEV durante el embarazo, ya que carecen de riesgo teratogénico y, al no

atravesar la placenta, no causan complicaciones hemorrágicas fetales o neonatales. Otras situaciones en que las HBPM pueden ser preferibles a los ACO para el tratamiento de la ETEV son los pacientes con reacciones de hipersensibilidad o falta de respuesta a los ACO, la existencia de una contraindicación mayor para el uso de éstos o dificultades para el control de laboratorio (residencia en un lugar alejado del centro de control), la presencia de enfermedades psiquiátricas o epilepsia en el paciente, la falta de colaboración o comprensión por parte del paciente de los autocuidados que un tratamiento con ACO requiere o, incluso, cuestiones de preferencia o comodidad del paciente.

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101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • El tratamiento anticoagulante debe ser indefinido en una ETEV espontánea en la que se diagnostica una trombofilia de alto riesgo. • La duración idónea del tratamiento anticoagulante tras trombosis asociada a un factor de riesgo transitorio es de 3-6 meses. • Las HBPM en pacientes con cáncer y ETEV disminuyen un 50% la tasa de recurrencias respecto a los tratados con ACO. • La tasa de complicaciones hemorrágicas a los 3 meses en el tratamiento del ETEV es menor con HBPM que con ACO.

Bibliografía 1. Bates SM, Ginsberg JS. Treatment of deep-venous thrombosis. N Engl J Med 2004; 51: 268-77. 2. Iorio A, Guercini F, Pini M. Low-molecular weight heparin for the long-term treatment of symptomatic venous thromboembolism: meta-analysis of the randomized comparisons with oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2003; 1: 1906-13.

3. Kearon C. Long-term management of patients after venous thromboembolism. Circulation 2004; 110 (Suppl I): I10-I18. 4. Ost D, Tepper J, Mihara H, et al. Duration of anticoagulation following venous thromboembolism: a meta-analysis. JAMA 2005; 294: 706-15. 115

Enfermedad tromboembólica venosa Efectos adversos

sentan una serie de factores de riesgo hemorrágico (Tabla 24), que deben ser evaluados antes de iniciar dicho tratamiento. En cuanto a la contraindicación absoluta, no existe unanimidad en las diversas guías clínicas publicadas, a excepción de la existencia de hemorragia activa grave. En otras situaciones (Tabla 25) debe valorarse individualmente el riesgo hemorrágico frente al beneficio terapéutico esperable.

72. ¿Cuáles cree que serían en la actualidad las contraindicaciones absolutas para iniciar un tratamiento anticoagulante en un paciente con una TVP? El tratamiento anticoagulante sigue siendo la base fundamental del manejo de la TVP, iniciándose en la gran mayoría de los casos con HBPM. La principal complicación del mismo es la aparición de hemorragias, que puede ocurrir anualmente en un 1222% de los pacientes, siendo graves hasta en el 1,3-3% de los mismos. Estas complicaciones son más frecuentes durante el primer mes de tratamiento y, sobre todo, en los pacientes que preTabla 24 • • • • • • •

73. ¿Debe suspenderse la HBPM terapéutica en un paciente con un EP que desarrolla hematuria? Como ya se ha referido anteriormente, la principal complicación del trata-

Factores de riesgo hemorrágico para el tratamiento anticoagulante

Edad > 65 años Alcoholismo Deterioro cognitivo Uso crónico de corticoides Enfermedad hepática Ulcus gastroduodenal Polimorfismos de los genes codificantes de la enzima CYP2CP de los microsomas hepáticos y de las mutaciones de la Ala-10 del propéptido del factor IX

Tabla 25

Contraindicaciones para el tratamiento anticoagulante

• Absolutas: sangrado activo • Relativas: 1.Sangrado reciente (gastrointestinal las 2 últimas semanas, intracraneal los últimos 3 meses) 2.Traumatismo grave reciente 3.Diátesis hemorrágica (defecto de la coagulación, plaquetas < 50.000/µl o trombopatía constitucional o adquirida) 4.Hipertensión incontrolada o grave 5.Endocarditis 116

101 cuestiones que te interesan

miento con HBPM es la aparición de una hemorragia. Ésta ocurre en un 3% de los pacientes durante la fase aguda del ETEV, con un 1,1% de complicaciones hemorrágicas graves. El riesgo de hemorragia debe valorarse respecto al que supondría la interrupción del tratamiento en la fase aguda para la recurrencia, o la progresión de la complicación tromboembólica, y para la mortalidad global. Así, se estima que tras la supresión precoz del tratamiento anticoagulante (antes de 3 meses) el 50% de los pacientes sufren una recurrencia de la ETEV en los 3 meses siguientes, y en un 25% de los pacientes con TVP distal, ésta progresa hacia territorio proximal. La mortalidad global de las recurrencias sería superior al 10%. Por dicha razón, ante la aparición de una complicación hemorrágica durante el tratamiento, como hematuria, debe valorarse la intensidad de la misma, y la repercusión sobre el estado hemodinámico y sobre la masa eritroide del paciente antes de decidir su suspensión. Sólo en aquellas complicaciones hemorrágicas que supongan un compromiso vital o secuelas graves para el paciente debería suspenderse el tratamiento anticoagulante. En estos casos es obligada la colocación de un filtro de vena cava para evitar las recurrencias del EP mientras no se pueda reiniciar el tratamiento. No se debe olvidar investigar la posible utilización concomitante de fármacos o la existencia de un problema local que haya favorecido la aparición de la complicación hemorrágica.

La colocación de un catéter venoso central (CVC) permanente es un recurso terapéutico usado en pacientes que requieren tratamiento intravenoso frecuente (neoplasias, SIDA, hemofilia). Una de sus principales complicaciones es la trombosis del sistema venoso de los miembros superiores, que supera el 8-10% del total de las TVP. La incidencia de TVP relacionada con catéter (TVP-RC) sintomática varía del 5 al 41% en diferentes series. En la mayoría de los estudios prospectivos publicados a partir del año 2000, en que se generalizó el uso de catéteres de implante por vía periférica, la incidencia referida está entre el 4 y el 6%, llegando en los pacientes pediátricos hasta el 12%, siendo similar independientemente del tipo de acceso (subclavia o yugular). En estudios venográficos la incidencia comunicada de TVP-RC está entre el 27 y el 66%, aunque muchos (2/3) de los trombos fueron asintomáticos. El riesgo de TVP-RC es mayor en las primeras 6 semanas, disminuyendo a partir de los 3 meses (intervalo medio entre inserción y datos clínicos: 42 días). Desde el punto de vista flebográfico, prácticamente todas se desarrollan en los primeros 30 días. Durante cierto tiempo se ha recomendado la profilaxis con minidosis de warfarina (1 mg/día) o dosis moderadas de HBPM para prevenir la TVP-RC. Sin embargo, algunos estudios prospectivos recientes no han confirmado su eficacia ni su inocuidad, por lo que en las últimas recomendaciones de la ACCP (7ª Conferencia de Consenso, 2004) no se recomienda la HBPM y se desaconseja la warfarina con este fin. El tratamiento de la TVP-RC aún no ha sido totalmente estandarizado, ni

74. ¿Es necesario retirar un port-acath si aparece una TVP subclavia como complicación? 117

Enfermedad tromboembólica venosa

analizado de forma crítica. El manejo varía entre diferentes guías clínicas y depende de la presentación clínica. Los anticoagulantes son el tratamiento de elección una vez que la TVP-RC ha sido confirmada por un método objetivo. Se inicia HNF o HBPM durante 5-7 días, continuando con ACO o HBPM a largo plazo (mínimo: 6 meses). Planteamientos más agresivos, como la trombólisis o la trombectomía, no está claro cuándo deben usarse. La retirada del CVC es controvertida y, en gran medida, queda a criterio del médico que atiende al paciente, dependiendo de la sintomatología clínica, la funcionalidad del catéter, la necesidad de administrar tratamiento adicional (quimioterapia) y de la cifra de plaquetas. Generalmente se reserva para cuando fracasa el tratamiento anticoagulante o trombolítico. La inserción de otro CVC, generalmente contralateral, se asocia con elevados morbilidad y coste, por lo que no se recomienda.

ministración cada 12 horas y entre 1 y 2 U/ml en pautas de administración única diaria. La trombopenia inducida por heparina (TIH) depende de la unión de ésta al F4P. Las HBPM parecen entrañar menor riesgo, habiéndose descrito una incidencia del 0,3-1,9% en diferentes series (con HNF la incidencia descrita es del 3-4%). Sin embargo, las HBPM tienen reacción cruzada con la HNF, por lo que están contraindicadas si el paciente ha desarrollado una TIH con la HNF. La osteopenia, una complicación conocida desde los años 60 del siglo XX, de incidencia y tratamiento poco conocidos, y las reacciones alérgicas se analizan en mayor profundidad en las preguntas 76 y 77. Las HBPM inducen un descenso de antitrombina de un 20-30% respecto a los valores basales, generalmente sin consecuencias clínicas. Asimismo, en un 5-10% de los tratamientos a largo plazo aparece eosinofilia asintomática. Otros efectos adversos descritos ocasionalmente han sido: elevación transitoria y reversible de las transaminasas, hiperkaliemia por hipoaldosteronismo, priapismo y alopecia.

75. ¿Cuáles son los efectos indeseables más frecuentes de las HBPM? El principal efecto indeseable del uso de HBPM es la aparición de una complicación hemorrágica, que aparece en el 6-14% de los casos en los diferentes ensayos clínicos realizados, siendo más frecuente en ancianos, postoperatorio, niños, insuficiencia renal, embarazadas y pacientes con pesos extremos (< 40; > 100 kg). En estos casos sería prudente medir los niveles de actividad anti-Xa a las 4 horas de la administración subcutánea del fármaco, que debe encontrarse entre 0,6 y 1 U/ml en pautas de ad-

76. ¿Existe algún tratamiento preventivo eficaz de la osteoporosis inducida por HNF o HBPM? La osteoporosis es un evento clínicamente poco frecuente, que ocurre en menos del 5% de los pacientes con tratamiento prolongado con HNF (superior a 6 meses). Trabajos antiguos encuentran un descenso del 10% de la masa ósea a partir de los 6 meses en aproximadamente 1/3 de los pacientes. 118

101 cuestiones que te interesan

Los estudios clínicos evidencian un menor riesgo con HBPM. Series más recientes con dichos fármacos encuentran un descenso del 1% de la masa ósea a los 3 meses con nadroparina (similar a la detectada con ACO) y de un 3% a los 6-12 meses con enoxaparina, que es mayor a la esperada (la evolución natural es un descenso de la masa ósea de 1% anual a partir de los 35 años en individuos sanos). El mecanismo patogénico parece la disminución de la deposición ósea por interferencia con los osteoblastos, a la que se uniría una activación de los osteoclastos en el caso de la HNF. Algunos autores han encontrado también una quelación del calcio plasmático por la heparina que favorecería la liberación de parathormona y, por tanto, la resorción ósea. Lo que sí parece claro es que el tratamiento prolongado (> 6 meses) y las dosis altas (> 15.000 UI/día) aumentan el riesgo de osteopenia. En cuanto a su prevención, no existen estudios prospectivos controlados. Algunos autores recomiendan la realización de densitometría ósea anual en los pacientes en tratamiento prolongado, así como administración de suplementos de calcio de manera sistemática. Otros autores utilizan vitamina D y calcio. Por último, si se detectan cambios óseos significativos y es preciso continuar el tratamiento heparínico, podría estar indicado el tratamiento con alendronato.

espasmo, son raras. Su prevalencia real es desconocida, porque generalmente sólo se comunican casos clínicos aislados y por la dificultad diagnóstica ante la falta de un test de laboratorio de alta sensibilidad. Las reacciones alérgicas se pueden producir tanto con la HNF como con las diversas HBPM. El mecanismo subyacente de estas reacciones y el papel de los mastocitos en su patogenia no han sido completamente establecidos. Se han comunicado reacciones alérgicas tipo II (trombopenia inducida por heparina), tipo III (necrosis cutánea por vasculitis) y muy raramente tipo I (anafilácticas, confirmadas por los datos clínicos y por la elevación de la triptasa sérica). Sin embargo, la reacción más prevalente es la retardada tipo IV con afectación cutánea, que aparece a los 2-4 días de iniciar la administración del fármaco, con eritema persistente, urticaria y/o dermatitis exfoliativa. Raramente se forman placas eritematosas induradas que pueden evolucionar hacia la necrosis cutánea. El diagnóstico se ha basado hasta ahora en los tests de exposición cutánea (prick-test, prueba intradérmica o prueba epicutánea tipo patch-test), pero éstas no carecen de riesgo para el paciente. Las pruebas de laboratorio no tienen una buena sensibilidad, pero el “Test de activación de los basófilos”, que determina la expresión de CD63 en dichas células mediante citometría de flujo tras la exposición in vitro al fármaco, podría ser de utilidad. Respecto a la actitud terapéutica, en los casos leves (sobre todo cutáneos) suele ser suficiente cambiar de preparado. En los casos graves (anafilaxia, TIH, necrosis cutánea) pueden ocurrir reacciones cruzadas entre HNF y las diver-

77. ¿Existen reacciones alérgicas cruzadas entre las diferentes HBPM? Las reacciones de hipersensibilidad inmediata relacionadas con la heparina, como urticaria, angioedema o bronco119

Enfermedad tromboembólica venosa

sas HBPM, por lo que no deben usarse estos fármacos, sino recurrir a otros al-

ternativos, como los derivados de la hirudina (lepirudina) o el pentasacárido.

Puntos a recordar • La hemorragia activa grave es la única contraindicación absoluta del tratamiento anticoagulante. • Las HBPM no deben emplearse si existen antecedentes de TIH en un paciente tratado con HNF. Las reacciones alérgicas pueden producirse tanto con HNF como con HBPM. • En los tratamientos superiores a 6 meses con HNF o HBPM pueden estar indicados la medición periódica de la masa ósea y los suplementos de calcio para prevenir la osteoporosis. • La retirada de un CVC tras una complicación trombótica se reserva para cuando fracase el tratamiento anticoagulante o fibrinolítico.

Bibliografía 1. Caballero MR, Fernández Benítez M. Allergy to heparin: a new in vitro diagnostic technique. Allerg Immunopathol 2003; 31: 324-8. 2. Kuter DJ. Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients. The Oncologist 2004; 9: 207-16. 3. Levine MN, Raskob G, Beyth RJ, et al. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment: the Seventh ACCP Conference on antithrombotic and

thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 287S-310S. 4. Rocha Hernando E, Lecumberri Villamediana R, Feliú Sánchez J. Tratamiento del tromboembolismo venoso. En: Rocha Hernando E, Martínez Brotons F, Monreal Bosch M (eds.). Manejo práctico y pautas de actuación de la enfermedad tromboembólica venosa. Acción Médica, S.A. Madrid, 2004: 123-40. 120

101 cuestiones que te interesan Tratamiento domiciliario

varios ensayos clínicos aleatorizados en los que el tratamiento domiciliario con HBPM se comparó con el tratamiento hospitalario con HNF intravenosa continua. Así, analizando 8 estudios prospectivos, la tasa de TVP recurrente (4% vs. 6%) y de complicaciones hemorrágicas (0,5% vs. 1%) fue similar a la de la HNF intravenosa hospitalaria. El tratamiento domiciliario también aumenta la satisfacción y la calidad de vida del paciente, por lo que será posiblemente el régimen preferido en el futuro. Además, esta pauta permite el ahorro de unos 1.600 $ (1.500 €) por paciente tratado, lo que también avala su coste-efectividad. La implantación del tratamiento domiciliario de la ETEV requiere de protocolos estructurados donde las claves para asegurar el éxito son: la selección de los pacientes, la educación sanitaria de los mismos, su facilidad de acceso al equipo sanitario que les atiende y la comunicación continuada con éste.

78. ¿Qué pacientes con ETEV son candidatos al tratamiento domiciliario con HBPM? ¿Cuáles serían los criterios de ingreso? Las HBPM tienen entre sus ventajas su larga vida media tras la administración subcutánea y la obtención de un efecto terapéutico predecible cuando la dosis se ajusta al peso del paciente en la mayoría de los casos (excepciones: un peso extremo por encima o por debajo de la media, o bien la existencia de insuficiencia renal moderada o grave). Estas características farmacocinéticas y farmacodinámicas han permitido la realización de ensayos clínicos en que la fase aguda del TEV fue tratada con HBPM de manera ambulatoria (domiciliaria). La eficacia y seguridad del tratamiento domiciliario en pacientes seleccionados (Tabla 26) se ha establecido en Tabla 26

Criterios de exclusión para el tratamiento domiciliario con HBPM

Criterios absolutos: 1. EP con inestabilidad hemodinámica y/o hipoxemia y/o dolor intenso 2. Hemorragia activa o riesgo hemorrágico alto 3. Hospitalización requerida por otra causa 4. TVP con dolor intenso y/o compromiso arterial 5. Falta de colaboración del paciente o dificultad para el seguimiento Criterios relativos: 1. EP sintomático 2. Edad > 70 o < 18 años 3. Antecedentes hemorrágicos personales o familiares 4. Trombopenia 5. Insuficiencia renal grave 6. Insuficiencia hepática grave 7. Obesidad (peso > 120 kg) 8. Embarazo 121

Enfermedad tromboembólica venosa 79. ¿Qué ventaja tienen las HBPM frente a la heparina no fraccionada (HNF) de cara al tratamiento de la ETEV?

diferentes HBPM eran, al menos, tan seguras y eficaces como la HNF intravenosa continua en el tratamiento de la fase aguda de la ETEV. Estos datos han sido confirmados posteriormente en otros ensayos y en varios metaanálisis publicados. Existen hoy día, sin embargo, una serie de dudas respecto al tratamiento con HBPM, como la falta de certeza sobre si la dosis ajustada al peso del paciente sin monitorización de laboratorio (niveles anti-Xa) se puede utilizar en los pacientes de alto riesgo hemorrágico (insuficiencia renal, edad avanzada, obesos, embarazadas). Además, es necesario tener en cuenta que cada HBPM posee propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes, que requieren las dosis probadas efectivas en los ensayos clínicos, sin ser superponibles entre sí.

Las HBPM han pasado a ser el grupo farmacológico de elección (gold standard) en el tratamiento de la ETEV en el último decenio. Los primeros ensayos se iniciaron en los años 80 del siglo XX como consecuencia de las ventajas teóricas de las HBPM frente a la HNF, derivadas de sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas (Tabla 27). Éstas se deben a su menor peso molecular y a la longitud más corta de la cadena de polisacáridos que evitan su unión inespecífica a superficies celulares y proteínas plasmáticas. En los años 90 del siglo XX se llevaron a cabo grandes ensayos clínicos aleatorizados que demostraron que las Tabla 27

Ventajas de la HBPM frente a la HNF

Unión reducida a:

Relevancia clínica

Macrófagos y células endoteliales

Mayor vida media (administ. cada 12-24 h)

Proteínas plasmáticas

Respuesta anticoagulante predecible, no requieren control analítico

F4P

Menor incidencia de TIH

Osteoblastos

Menor riesgo de osteoporosis

122

101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • Las HBPM representan una buena opción para el tratamiento domiciliario de ETEV, pero su implantación requiere protocolos estructurados. Las HBPM poseen ventajas sobre la HNF en estas situaciones: administración subcutánea y no requieren monitorización. • Cada HBPM es un producto diferente con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas propias.

Bibliografía 1. Eikelboom JW, Hankey GJ. Low molecular weight heparins and heparinoids. Med J Aust 2002; 177: 379-83. 2. Gouin-Thibault I, Pautas E, Siguret V. Safety profile of different low molecular weight heparins used at therapeutic dose. Drug Saf 2005; 28: 333-49. 3. Matsagas MI. Outpatient treatment of venous thromboembolism using low

molecular weight heparins. Int Angiol 2004; 23: 305-16. 4. Segal JB, Bolger DT, Jenckes MN, et al. Outpatient therapy with low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism, a review of efficacy, safety and costs. Am J Med 2003; 115: 298-308. 123

Enfermedad tromboembólica venosa

7

Día a día en ETEV

80. ¿Hay algún fármaco que esté contraindicado en un paciente en tratamiento con HBPM? 81. ¿Son las HBPM productos iguales? ¿Se pueden intercambiar? 82. ¿Contiene látex el capuchón protector de las HBPM? 83. ¿ Qué HBPM están autorizadas por la FDA y en qué indicaciones? 84. ¿Es cierto que todas las HBPM se utilizaron en 2 dosis diarias para el tratamiento de la TVP y la EP y luego comercializaron la doble concentración para poderse utilizar en dosis única diaria? ¿Cuáles son las dosis recomendadas para cada una de ellas? 85. ¿El trastorno de la función renal contraindica la utilización de la HBPM? 86. En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/ min), en la ficha técnica de enoxaparina se recomienda una disminución de dosis. ¿Es esto extrapolable al resto de las HBPM? 87. A un paciente con TVP de más de 120 kg de peso, ¿se le podría tratar con una inyección única diaria de HBPM? ¿Habría que plantearse la administración cada 12 horas? 88. En caso de sobredosificación con HBPM, ¿cuál es el valor del sulfato de protamina? ¿Cabe esperar el mismo comportamiento de todas las heparinas? 89. ¿Existe publicado algún consenso español sobre profilaxis y tratamiento de la ETEV con HBPM? 90. Ante la sospecha clínica de TVP o EP, ¿se recomendaría la administración de una dosis de HBPM mientras no se disponga de los resultados de una prueba diagnóstica objetiva?

124

101 cuestiones que te interesan

7

Día a día en ETEV

91. ¿Los médicos de familia deben, en los casos en que se muestre necesario, comenzar una profilaxis de sus pacientes de riesgo? 92. Un/a paciente tratado/a con anticoagulantes orales se tiene que someter a una pequeña intervención quirúrgica, ¿cómo se puede/debe actuar para pasar a tratarlo con una HBPM? 93. ¿Cuál es la relación entre un tratamiento a largo plazo con HBPM y la osteoporosis? 94. ¿Qué recomendaciones se podrían dar a la hora de manejar las HBPM a dosis terapéuticas con anestesia epidural? 95. ¿Qué beneficio representan las HBPM respecto de los ACO en los pacientes con cáncer y TVP? 96. ¿Se puede administrar conjuntamente HBPM y antiagregantes plaquetarios a un mismo paciente? 97. ¿Qué precauciones hay que tener al tratar TVP o un EP a un paciente de más de 75 años y polimedicado? 98. Trabajo como médico de una residencia geriátrica y todos mis pacientes tienen una movilidad reducida. ¿Cómo puedo seleccionar a aquellos candidatos a una profilaxis farmacológica? 99. ¿Es necesario el consentimiento informado de un paciente al que se le vaya a tratar su TVP con HBPM de forma extrahospitalaria? 100.En caso de utilización de una HBPM en una indicación fuera de las aprobadas en la ficha técnica, ¿con qué apoyos contaría un especialista para defender su opción? 101.¿Tienen Vds. noticias de la cantidad de demandas legales (jurídicas) interpuestas por no realizar una profilaxis o no realizarla correctamente?

125

Enfermedad tromboembólica venosa DÍA A DÍA EN ETEV

Las posibles interacciones con otros fármacos (fundamentalmente citostáticos o fármacos del área cardiológica) no son bien conocidas, por lo que sería conveniente llevar a cabo estudios en este ámbito.

Generalidades HBPM 80. ¿Hay algún fármaco que esté contraindicado en un paciente en tratamiento con HBPM?

81. ¿Son las HBPM productos iguales? ¿Se pueden intercambiar?

El principal riesgo de las HBPM son las hemorragias. Por tanto, se deben evitar todos aquellos fármacos que las puedan favorecer. En la ficha técnica de estos preparados, se recomienda evitar o interrumpir otros fármacos que puedan afectar a la hemostasia: ácido acetil-salicílico y derivados, otros fármacos antiagregantes, AINE incluido el ketorolaco, ACO y fármacos trombolíticos. Tampoco se aconsejan los gluco-corticoides por vía sistémica, porque aumentan el riesgo de hemorragia. Estos fármacos sólo se deben utilizar por indicación expresa en ciertas circunstancias (cardiopatía isquémica, stent, etc.) y siempre con estrecha monitorización clínica del paciente. Tabla 28

Actualmente existen diferentes HBPM registradas en nuestro país y nuestro entorno geográfico. Cada una de ellas presenta unas propiedades físico-químicas características, así como diferente actividad en modelos animales. Esto es debido a que se obtienen por diferentes métodos (Tabla 28), con producción de fragmentos de diferente peso molecular y con características farmacocinéticas y farmacodinámicas particulares (Tabla 29). El efecto antitrombótico de las HBPM se ha comparado en multitud de estudios experimentales y, en la mayoría

HBPM disponibles actualmente

HBPM obtención

España

Método de obtención

Ardeparina

No

Despolimerización oxidativa H2O2

Bemiparina

Sí

β-eliminación en medio no acuoso

Certoparina

No

Desaminación con nitrito de isoamilo

Dalteparina

Sí

Desaminación con ácido nitroso

Enoxaparina

Sí

β-eliminación del éster bencilo

Nadroparina

Sí

Desaminación con ácido nitroso

Parnaparina

No

Despolimerización oxidativa Cu y H2O2

Reviparina

No

Desaminación con ácido nitroso

Tinzaparina

Sí

β-eliminación con heparinasa 126

Día a día en ETEV

101 cuestiones que te interesan

de ellos, aparecen diferencias notables entre unas y otras. Parece, pues, que su efecto antitrombótico no depende únicamente de su actividad anti-Xa o anti-IIa, sino que intervienen otros mecanismos biológicos a nivel de la pared vascular. Por tanto, dosis idénticas a nivel de unidades anti-Xa de diferentes HBPM no permiten suponer una eficacia terapéutica equivalente. Diversos ensayos clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de las HBPM comparadas con la HNF, tanto en profilaxis como en tratamiento de la ETEV. Sin embargo, son muy escasos los estudios que comparan HBPM entre sí, no habiéndose detectado diferencias significativas ni en eficacia ni en seguridad (tasa de complicaciones hemorrágicas) entre los diferentes fármacos a las dosis utilizadas en los ensayos. Tampoco parece diferente la incidencia de otros efectos adversos (TIH, osteopenia). Así pues, las diferencias estructurales y químicas entre las diversas HBPM originan notables diferencias en su perfil biológico y farmacológico. Cada HBPM tiene un cociente anti-Xa/anti-IIa diferente y una eficacia antitrombótica in vivo distinta, que no puede predecirse por ninguna prueba

Tabla 29 • • • • • • • •

biológica. Por ello deben considerarse como fármacos distintos, eficaces a las dosis testadas en los ensayos clínicos y no intercambiables entre sí.

82. ¿Contiene látex el capuchón protector de las HBPM? El conocimiento de la presencia de látex en las jeringas que contienen HBPM puede ser de interés de cara a intervenciones quirúrgicas. El látex en las jeringas puede condicionar reacciones alérgicas, lo que supone una fuente de consultas. La información obtenida de los respectivos laboratorios es la siguiente: Tinzaparina (Innohep®): el capuchón de goma que recubre la aguja de la jeringa de Innohep®, desde hace varios meses, está libre de látex. Enoxaparina (Clexane®): jeringas con fecha de caducidad posterior a octubre de 2006 están libres de látex. La presentación de Clexane® Forte contiene látex. Nadroparina (Fraxiparina®): la jeringa, la junta y la aguja no tienen látex, pero la caperuza sí lo contiene. Dalteparina (Fragmin®): las jeringas desechables contienen látex en la caperuza.

Diferencias potenciales entre las HBPM

Número de puntos de unión a la antitrombina Capacidad de unión a proteínas plasmáticas Contenido de glucosaminoglicanos Actividad específica anti-IIa, anti-Xa y anti-IXa Actividad anticoagulante (en plasma y sangre total) Interacciones con proteínas y péptidos Efectos sobre la activación plaquetaria Liberación de TFPI o de factor Von Willebrand 127

Enfermedad tromboembólica venosa

Puntos a recordar • En pacientes que reciben anticoagulantes (HBPM o ACO) se recomienda evitar otros fármacos que puedan afectar a la hemostasia. • Cada HBPM posee propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes, por lo que no son intercambiables. • La presencia de látex en las jeringas con HBPM puede condicionar reacciones alérgicas.

Bibliografía 1. Hirsh J, Raschke R. Heparin and low molecular weight heparin. Chest 2004; 126: 188S-203S. 128

101 cuestiones que te interesan Protocolos

de las distintas HBPM en sus presentaciones destinadas al tratamiento de TVP y EP. Como se puede apreciar en la Tabla 30, nadroparina, enoxaparina y dalteparina fueron aprobadas inicialmente para el tratamiento de TVP con o sin EP con una dosificación de 2 inyecciones/día/12 horas, y años más tarde comercializaron sus presentaciones Forte, una vez aprobado su uso en dosis única diaria. La primera HBPM que fue comercializada en nuestro país únicamente para su administración en dosis única diaria fue tinzaparina. Es extremadamente importante respetar las dosificaciones recomendadas en la ficha técnica, realizando prescripciones lo más detalladas posibles e informando debidamente al paciente de la marca de heparina, presentación y dosis a administrar y si ésta ha de administrarse en 1 o 2 inyecciones al día. Las dosis recomendadas para cada una de ellas deben estar basadas en las incluidas en la ficha técnica de cada una de dichas especialidades. A continuación resumimos el texto correspondiente a la indicación de tratamiento de la TVP, tal y como aparecen en la web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (septiembre de 2005):

83. ¿ Qué HBPM están autorizadas por la FDA y en qué indicaciones? Después de haber consultado la web Drugs@FDA, hemos obtenido la siguiente información en torno a las HBPM autorizadas por el organismo estadounidense. De las actualmente comercializadas en España, sólo tres, tinzaparina, enoxaparina y dalteparina, cuentan con la aprobación de la FDA y además se comercializan en EE UU. Tinzaparina está aprobada para el tratamiento de la TVP con o sin embolia pulmonar en pacientes ingresados. Enoxaparina está autorizada en la profilaxis en cirugía abdominal y ortopédica y en pacientes médicos, en la angina inestable y el tratamiento de la TVP en pacientes intra- y extrahospitalarios. Dalteparina está autorizada en la prevención en cirugía y en pacientes médicos, así como en la profilaxis de las complicaciones isquémicas en la angina inestable; sin embargo, no está autorizada en el campo del tratamiento de la TVP. No tenemos conocimiento de la autorización por la FDA de otras moléculas tales como la nadroparina y la bemiparina.

Clexane® Forte

84. ¿Es cierto que todas las HBPM se utilizaron en dos dosis diarias para el tratamiento de la TVP y la EP y luego comercializaron la doble concentración para poderse utilizar en dosis única diaria? ¿Cuáles son las dosis recomendadas para cada una de ellas?

Tratamiento de la TVP establecida: Clexane® Forte está indicado para la pauta posológica de 1,5 mg (150 UI)/ kg/día. En pacientes con trastornos tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg (100 UI)/ kg/2 veces al día. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contraindicación expresa, deben iniciarse ACO por vía oral lo antes posible y continuar con enoxaparina hasta

En la Tabla 30 se resumen las fechas de comercialización en España 129

Enfermedad tromboembólica venosa

Tabla 30 HBPM

HBPM: presentación y comercialización en España Marca comercial

Presentación en tratamiento

Fecha de comercialización

Dosis diarias

Nadroparina Fraxiparina® cálcica

0,6 ml (2 iny.) 0,6 ml (10 iny.) 0,8 ml (2 y 10 iny.)

01/92 01/96 05/98

2 2 2

Nadroparina Fraxiparina® cálcica Forte

0,6 ml, 0,8 ml, 1 ml (2 y 10 iny.)

06/01

1

Enoxaparina Clexane® sódica

40 mg (10 iny.) 60 mg, 80 mg, 100 mg (2 y 10 iny.)

01/92 11/99

2 1o2

Enoxaparina Clexane® Forte

90 mg, 120 mg y 150 mg (2 y 10 iny.)

5/01

1

Dalteparina sódica

Fragmin®

5.000 UI (10 iny.)

12/89

2

Dalteparina sódica

Fragmin®

7.500 UI, 10.000 UI, 12.500 UI,15.000 y 18.000 UI (2 y 10 iny.)

06/01

1o2

Bemiparina sódica

Hibor®

5.000, 7.500 y 10.000 UI (5 iny.)

03/02

1

Tinzaparina sódica

Innohep® 0,5 ml, 0,7 ml y 0,9 ml 20.000 UI/ml (2 y 10 iny.)

05/99

1

Fuente: El Mercado Farmacéutico. Julio-2005 (IMS, International Market Survey).

que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico (INR: 2-3).

ACO lo antes posible y continuar con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico (INR: 2-3).

Clexane®

Tratamiento de la TVP establecida: La administración de Clexane® debe realizarse por vía subcutánea, bien 1,5 mg/kg de peso/día o 1 mg/kg de peso (100 UI/kg)/2 veces al día. En pacientes con trastornos tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/kg de peso/2 veces al día. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contraindicación expresa, deben iniciarse

Fragmin®

1. Tratamiento de la TVP con o sin EP: Fragmin® se puede administrar por vía s.c. en 1 sola dosis al día o en 2 dosis diarias. Por regla general, debe iniciarse al mismo tiempo tratamiento con ACO. En general, no es necesaria la monitorización de la actividad anticoagulante.Si se considera necesario, la activi130

101 cuestiones que te interesan dad de Fragmin® puede monitorizarse mediante la determinación de anti-Xa por un método funcional. Los niveles máximos en plasma se obtienen a las 3-4 horas después de la inyección s.c. El tratamiento con Fragmin® debe iniciarse lo antes posible y continuarse durante al menos 5 días o hasta que los niveles del complejo protrombínico (factores II, VII, IX, X) hayan descendido hasta el rango terapéutico.

Debe iniciarse el tratamiento con ACO tan pronto como sea posible, a menos que estén contraindicados. El tratamiento con Fraxiparina® no debe interrumpirse hasta que el valor de INR esté estabilizado.

Innohep® 20.000 UI/ml, jeringas

Jeringas precargadas: las jeringas de Innohep® presentan una graduación en 0,05 ml, lo que permite seleccionar la dosis más adecuada para cada paciente dependiendo de su peso corporal. Para obtener la dosis correcta para un paciente, antes de la inyección s.c., hay que desechar el volumen sobrante de la jeringa manteniendo la jeringa en posición vertical. La dosis es de 175 UI anti-Xa/kg/día, durante al menos 6 días y hasta que se haya establecido una dosis adecuada de ACO, los cuales deben iniciarse en el segundo día de tratamiento. Niños: no existe experiencia de su uso en niños. Ancianos: no es necesario un ajuste de dosis.

Administración de 1 dosis diaria: La dosis es de 200 UI/kg/día/s.c., no debiendo exceder las 18.000 UI. Administración de 2 dosis diarias: La dosis es de 100 UI/kg/12 horas/s.c. Esta pauta es recomendable en pacientes que requieran >18.000 UI o que tengan factores de riesgo de sangrado, o en aquellos a los que haya que monitorizar la actividad anti-Xa, a las 3-4 horas de la administración, que deben estar entre 0,5 y 1,0 UI/ml.

Fraxiparina®

Tratamiento de la TVP con o sin EP: Fraxiparina® debe administrarse s.c. en dosis de 85,5 UI anti-Xa/kg/12 horas, con una duración habitual de 10 días, ajustando la dosis al peso del paciente según la tabla siguiente (Tabla 31). Tabla 31

Hibor®

Adultos: Tratamiento de la TVP: Hibor® debe administrarse a la dosis fija de 115 UI anti-Xa/kg/día/s.c., durante 7 ± 2 días como norma general.

Tratamiento de la ETEV

Peso del paciente (kg)

Dosis de Fraxiparina® cada 12 horas

< 50 50-59 60-69 70-79 ≥ 80

0,4 ml (3.800 UI anti-Xa) 0,5 ml (4.750 UI anti-Xa) 0,6 ml (5.700 UI anti-Xa) 0,7 ml (6.650 UI anti-Xa) 0,8 ml (7.600 UI anti-Xa) 131

Enfermedad tromboembólica venosa

Esta pauta corresponde, aproximadamente, según el peso corporal, a los rangos: < 50 kg, 0,2 ml (5.000 UI antiXa); 50-70 kg, 0,3 ml (7.500 UI antiXa) y > 70 kg, 0,4 ml (10.000 UI antiXa). En pacientes > 100 kg de peso, la dosis a administrar debe ajustarse al peso, a razón de 115 UI anti-Xa/kg/ día, considerando la concentración de 25.000 UI/ml. Salvo contraindicación, se iniciará tratamiento con ACO entre los días 3 y 5 después de comenzar la administración de Hibor®, en dosis ajustadas para mantener el INR en 2-3, debiendo continuarse durante un mínimo de 3 meses.

En pacientes con TVP y factores de riesgo transitorios como alternativa terapéutica a la administración de ACO, o en casos de contraindicación de su uso, se podrá administrar Hibor® a la dosis fija de 3.500 UI/día hasta un máximo de 3 meses. Niños: la seguridad y la eficacia de bemiparina en niños no han sido establecidas, por lo que no se recomienda su utilización en niños. Ancianos: no se requiere ajuste de dosis. Insuficiencia renal y hepática: no hay datos suficientes para recomendar un ajuste de la dosis de bemiparina en este grupo de pacientes.

132

101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • De las HBPM actualmente comercializadas en España, sólo tres, tinzaparina, enoxaparina y dalteparina cuentan con la aprobación de la FDA. • La primera HBPM que fue comercializada en nuestro país únicamente para su administración en dosis única diaria fue tinzaparina.

Bibliografía 1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (www.agemed.es). Septiembre-2005. 2. Hull RD, Raskob GE, Pineo GF, et al. Subcutaneous low molecular weight heparin compared with intravenous heparin in the treatment of proximal vein

thrombosis. N Engl Med 1992; 326: 975-82. 3. Pautas E, Gouin I, Bellot O, et al. Safety profile of tinzaparin administered once daily at a standard curative dose in 200 very elderly patients. Drug Saf 2002; 25: 725-33. 133

Enfermedad tromboembólica venosa Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal se recomienda la administración de esquemas que consistan en una única dosis diaria de HBPM.

85. ¿El trastorno de la función renal contraindica la utilización de la HBPM?

86. En caso de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) en la ficha técnica de enoxaparina se recomienda una disminución de dosis. ¿Es esto extrapolable al resto de las HBPM?

Como se ha comentado anteriormente, el aclaramiento de la actividad anti-Xa de las HBPM se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. La seguridad de la administración de HBPM a las dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal severa no se conoce con exactitud, ya que en los principales ensayos clínicos realizados se excluía a dichos pacientes. Sin embargo, diversos trabajos han descrito un aumento de 2 a 15 veces del riesgo de hemorragia (tanto menor como mayor) en pacientes con insuficiencia renal que recibían dosis terapéuticas de HBPM. Un reciente estudio comparó la incidencia de complicaciones hemorrágicas en pacientes hospitalizados con insuficiencia renal anticoagulados con HNF o HBPM, no encontrando diferencias significativas en la incidencia de hemorragias mayores en ambos grupos. La insuficiencia renal no supone una contraindicación absoluta para la administración de HBPM a dosis terapéuticas. En estos casos se recomienda la monitorización de la actividad anti-Xa, especialmente cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/minuto. La administración de dosis profilácticas de HBPM en pacientes con insuficiencia renal no se ha asociado a un incremento del riesgo de sangrado, aunque sí ocasionaba niveles ligeramente más elevados de actividad antiXa que en pacientes con función renal adecuada.

Si se consulta la ficha técnica de dicha especialidad, en su apartado 4.4 encontramos lo siguiente con respecto a la insuficiencia renal:

“Insuficiencia renal:

(ver 4.4. Precauciones: insuficiencia renal y 5.3. Propiedades farmacocinéticas: insuficiencia renal). • Insuficiencia renal grave: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) se requiere un ajuste posológico, según se indica a continuación, ya que la exposición a la enoxaparina se incrementa significativamente en estos pacientes. Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos en el tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida y en el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q: Posología estándar

Insuficiencia renal grave

1 mg/kg 2 veces al día

1 mg/kg 1 vez al día

1,5 mg/kg 1 vez al día

1 mg/kg 1 vez al día

Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa: 134

101 cuestiones que te interesan

Posología estándar

Insuficiencia renal grave

40 mg 1 vez al día

20 mg 1 vez al día

20 mg 1 vez al día

20 mg 1 vez al día

nal aparece en su ficha técnica como una advertencia o precaución especial de empleo de dicha HBPM. Otro ejemplo de población especial para el empleo de las HBPM serían los pacientes ancianos con un cierto grado de insuficiencia renal asociada a la edad; no se tienen apenas datos de la tolerabilidad de las HBPM. Una sobredosificación de HBPM podría llevar a un aumento de la incidencia de hemorragias. Así, en un ensayo reciente realizado con dosis terapéuticas de tinzaparina(1), sobre una población de más de 200 pacientes muy ancianos tratados con dosis de 175 UI/kg diarias, la incidencia de episodios hemorrágicos mayores fue del 1,5%, similar a la obtenida en otros estudios multicéntricos(2). En esta población de pacientes ancianos, no se recomienda un ajuste de la dosis de tinzaparina.

Estos ajustes posológicos recomendados no afectan a la indicación de hemodiálisis. • Insuficiencia renal leve o moderada: Aunque no se necesita ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina: 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina: 50-80 ml/ min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa”. Revisando la ficha técnica de Fragmin®, en su apartado 4.2, en el caso de la indicación de prevención secundaria de los pacientes oncológicos con TVP y/o EP, nos encontramos con la siguiente recomendación en cuanto al tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal: “Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal significativa, definida como un nivel de creatinina de > 3 x LSN, debe ajustarse la dosis de dalteparina para mantener el nivel terapéutico anti-Xa de 1 UI/ml (intervalo de 0,5-1,5 UI/ml) medido a las 4-6 horas tras la inyección de dalteparina. Si el nivel anti-Xa está por debajo o por encima del rango terapéutico, debe aumentarse o reducirse la dosis de dalteparina, respectivamente, utilizando jeringas con otra dosis y debe repetirse la determinación anti-Xa tras administrar 3-4 nuevas dosis. Este ajuste de dosis debe repetirse hasta que se obtenga el nivel anti-Xa terapéutico. En el caso de otras HBPM, como el caso de tinzaparina, la insuficiencia re-

Bibliografía 1. Pautas E, et al. Safety profile of tinzaparin admistered once daily at a standard curative dose in 200 very elderly patients. Drug Saf 2002; 25 (10): 725-33. 2. Hull RD, et al. Subcutaneous low molecular weight heparin compared with intravenous heparin in the treatment of proximal vein thrombosis. N Engl Med 1992; 326: 975-82. Para más información, puede consultarse la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: www.agemed.es

87. ¿A un paciente con TVP de más de 120 kg, se le podría tratar con una inyección única diaria de HBPM? ¿Habría que plantearse la administración cada 12 horas? 135

Enfermedad tromboembólica venosa

Aunque no se ha demostrado un aumento de complicaciones hemorrágicas en pacientes obesos tratados con HBPM, la posibilidad de que en pacientes con pesos extremos la administración de dosis ajustadas en función del peso suponga una sobredosificación (ya que no existe una relación lineal entre volumen intravascular y peso corporal total) ha motivado a diferentes autores a recomendar la monitorización de la actividad anti-Xa. En contra de esta recomendación, en dos trabajos recientes (no aleatorizados) no fue necesario modificar la dosis de HBPM ajustada inicialmente en función del peso en pacientes obesos. En ambos estudios los pacientes recibían bien 1 única dosis o 2 dosis diarias (cada 12 horas) de HBPM y en ninguno de ellos existieron diferencias en la incidencia de recurrencia trombótica o complicaciones hemorrágicas. Sin embargo, en uno de los trabajos, que incluía la determinación de anti-Xa, el grupo de pacientes que recibían una dosis de HBPM cada 12 horas tenía un mayor riesgo de mantener una actividad fuera del intervalo terapéutico que aquellos a los que se administraba la HBPM cada 24 horas (55% frente a 40%). Un 53% de los pacientes tratados cada 12 horas alcanzaron actividad supraterapéutica, frente a sólo el 3% de los tratados con el esquema de 1 única dosis diaria. Un problema añadido que dificulta la administración de una dosis única diaria son las diferentes dosificaciones de las distintas HBPM, siendo escasas las formulaciones adecuadas para el tratamiento con 1 inyección diaria de pacientes con peso superior a 100-120 kg si la dosis de HBPM se ajusta al peso de paciente. Por consiguiente, si bien los datos disponibles son escasos, es factible el tratamiento de un paciente obeso con HBPM con una dosis única diaria de

HBPM ajustada al peso, si bien se recomienda determinar niveles de anti-Xa.

88. En caso de sobredosificación con HBPM, ¿cuál es el valor del sulfato de protamina? ¿Cabe esperar el mismo comportamiento de todas las heparinas? El sulfato de protamina neutraliza de forma rápida el efecto antitrombina de todas las HBPM y normaliza el tiempo de trombina y el TTPA. La acción neutralizante sobre el efecto anti-Xa es, sin embargo, mucho más incierta y en algunos casos la acción de la protamina es incapaz de corregir la clínica hemorrágica asociada al uso de HBPM. El factor VIIa fue efectivo en una ocasión para controlar el excesivo sangrado posquirúrgico de un paciente con fracaso renal al que se le había administrado HBPM y aspirina. El efecto neutralizante del sulfato de protamina es diferente para las distintas heparinas y parece relacionarse con el grado de sulfatación y el peso molecular de las mismas. La unión de la protamina a la heparina puede ser menor en los fragmentos de menor peso molecular. En un estudio realizado in vitro con diferentes HBPM el efecto neutralizante anti-Xa del sulfato de protamina oscilaba entre 85,7% para la tinzaparina y 54,2% en el caso de la enoxaparina. En situaciones clínicas en que se precise revertir el efecto antitrombótico de la HBPM, si el intervalo de tiempo transcurrido desde la administración de la HBPM es inferior a 8 horas, se puede recomendar, como medida general, administrar una dosis de 1 mg de protamina por cada 100 UI de anti-Xa de la última dosis de HBPM. La dosis de protamina será menor cuando el tiempo transcurrido desde la última dosis de heparina sea superior a 8 horas. 136

101 cuestiones que te interesan

Puntos a recordar • La insuficiencia renal no supone una contraindicación absoluta para la administración de HBPM, si bien se recomiendan esquemas con dosis única diaria y monitorización de los niveles de anti-Xa. • En los pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min debería valorarse la administración de HNF si precisan heparina terapéutica. En pacientes obesos que reciben dosis terapéuticas de HBPM se recomienda monitorización de los niveles de anti-Xa. • El efecto neutralizante del sulfato de protamina es diferente para las distintas heparinas.

Bibliografía 1. Al-Yaseen E, Wells PS, Anderson J, et al. The safety of dosing dalteparin based on actual body weight for the treatment of acute venous thromboembolism in obese patients. J Thromb Haemost 2005; 3: 100-2. 2. Bazinet A, Almanric A, Brunet C, et al. Dosage of enoxaparin among obese and renal impairment patients. Thromb Res 2005; 116: 41-50.

3. Crowther MA, Berry LR, Monague PT, et al. Mechanism responsible for the failure of protamine to inactivate lowmolecular-weight heparin. Br J Haematol 2002; 116: 178-86. 4. Thorevska N, Amoateng-Adjepong Y, Sabahi R, et al. Anticoagulation in hospitalized patients with renal insufficiency: a comparison of bleeding rates with unfractionated heparin vs enoxaparin. Chest 2004; 125: 856-63. 137

Enfermedad tromboembólica venosa Consensos

trahospitalario de la TVP, donde se recogen diversos aspectos relacionados con seguridad, eficacia y estrategia antitrombótica en la ETEV y se realizan recomendaciones terapéuticas. En el apartado de tratamiento anticoagulante se recomienda el empleo de HBPM por vía subcutánea en inyección única diaria en el manejo ambulatorio de los pacientes con TVP, no siendo necesaria su monitorización, excepto en caso de obesidad, insuficiencia renal, embarazo y ancianos. Debería, sin embargo, monitorizarse la cifra de plaquetas cada 5-7 días. Se indica explícitamente la importancia de que el paciente y el entorno conozcan la forma de administración de las HBPM, la dosificación, las interacciones con otros fármacos y las posibles complicaciones de estos preparados.

89. ¿Existe publicado algún consenso español sobre profilaxis y tratamiento de la ETEV con HBPM? La Sociedad Española de Cirugía Ortopédica y Traumatología (SECOT) ha publicado la Monografía SECOT 1, que está dedicada a la enfermedad tromboembólica en cirugía ortopédica y traumatología con recomendaciones en cuanto al empleo de fármacos antitrombóticos, especialmente HBPM en la prevención de ETEV en cirugía ortopédica mayor (artroplastia de cadera y rodilla y fractura de cadera), pero también en otros procedimientos quirúrgicos. En cirugía ortopédica mayor se establece el papel preponderante de las HBPM y se señala la importancia de continuar la profilaxis durante varias semanas después del alta del paciente. En lo que respecta a la artroscopia, que es el paradigma de la cirugía mayor ambulatoria de las extremidades inferiores, en el momento actual y aunque menos traumática que la cirugía abierta, no debe considerarse una intervención inocua. La posición de la pierna y la isquemia preventiva favorecen la trombosis y, como en toda intervención, se produce una activación de la coagulación sanguínea. La realidad es que no se conoce con exactitud la prevalencia de TVP después de una artroscopia cuando no se hace profilaxis y los datos de la literatura son bastante dispares. Se hace especial énfasis en que las HBPM, por su eficacia y buena tolerancia, representan el método de elección como profilaxis para este tipo de cirugía. La sección de Flebología de la Sociedad Española de Cirugía Vascular ha publicado recientemente un documento de consenso sobre tratamiento ex-

90. Ante la sospecha clínica de TVP o EP, ¿se recomendaría la administración de una dosis de HBPM mientras no se disponga de los resultados de una prueba diagnóstica objetiva? Los pacientes con un episodio de TVP o EP deben iniciar el tratamiento anticoagulante tan pronto como se disponga de una confirmación diagnóstica mediante una prueba objetiva. Estas pruebas deben realizarse en el periodo de tiempo más corto posible. Para aquellos pacientes con alta sospecha clínica, cuando vaya a existir cierta demora en la confirmación del diagnóstico mediante pruebas de imagen, se recomienda la administración de tratamiento anticoagulante mientras se espera dicha confirmación, y sólo se continuará si se objetiva una ETEV; tradicionalmente, en estos casos se 138

101 cuestiones que te interesan

administraba un bolus IV de HNF de 5.000 UI. Dada la escasa vida media de la HNF (aproximadamente 1,5 h), esta estrategia permitía algunas horas para la realización de las exploraciones complementarias necesarias. Aunque no existen estudios prospectivos que hayan evaluado el papel de las HBPM cuando se demora el diagnóstico objetivo de la ETEV, algunas series de casos han sugerido que pueden utilizarse con seguridad en este contexto (especialmente si la demora va a ser > 4-6 h). La dosis óptima no se ha establecido, aunque lo lógico sería administrar un régimen terapéutico, pero siguiendo un esquema de administración de 2 dosis diarias.

pacientes médicos no ingresados. La gran heterogeneidad de esta población hace muy difícil el desarrollo de estos estudios. El empleo de profilaxis antitrombótica en pacientes médicos hospitalizados con factores de riesgo trombótico (detallados en la pregunta 1) es, sin embargo, una práctica ya habitual en los hospitales. Posiblemente se debe considerar utilizar el mismo tipo de profilaxis en aquellos que, sin estar ingresados, estén en la misma situación clínica de riesgo de trombosis. La valoración de cada paciente se debe hacer de forma individualizada, teniendo en cuenta que la asociación, bastante frecuente en personas de edad avanzada, de varios de estos factores aumenta de manera muy significativa el riesgo trombótico. De todos los factores previamente enumerados, la neoplasia, la trombofilia conocida, los antecedentes de ETEV y la cirugía mayor, fractura o inmovilización de miembros inferiores en el mes previo, son quizá los de mayor riesgo trombogénico. En pacientes que necesiten estar encamados 3 o más días y además tengan uno o varios de estos factores, se debe considerar siempre la indicación de profilaxis con HBPM por su médico de familia.

91. ¿Los médicos de familia deben, en casos en que se muestre necesario, comenzar una profilaxis de sus pacientes de riesgo? Indudablemente el inicio precoz por el médico de familia de la profilaxis antitrombótica en los pacientes con alto riesgo trombótico disminuirá considerablemente el desarrollo posterior de la ETEV. No existen, sin embargo, estudios de la eficacia ni del coste-efectividad de la profilaxis antitrombótica de

139

Enfermedad tromboembólica venosa

Puntos a recordar • En pacientes con sospecha clínica de ETEV se debe iniciar tratamiento anticoagulante tan pronto se disponga de una prueba diagnóstica objetiva, o precozmente si ésta se demora. • El empleo de profilaxis antitrombótica en pacientes médicos hospitalizados con factores de riesgo trombótico debe ser una práctica habitual en los hospitales. • En pacientes inmovilizados y con factores de riesgo trombótico debe considerarse la indicación de HBPM por el médico de familia.

Bibliografía 1. Buller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2004; 126: 401S-428S. 2. Consenso sobre tratamiento extrahospitalario de la trombosis venosa profunda. En: Capítulo de Flebología de la Sociedad Española de Angiología y Cirugía Vascular. Glosa, SL. Barcelona, 2003.

3. Granero J, Ramírez C, Pizá G. Profilaxis específicas en cirugía ortopédica y traumatología. En: Monografía SECOT 1, Enfermedad tromboembólica en cirugía ortopédica y traumatología. Ed. Masson. Barcelona, 1999: 101-32. 4. Hooker EA, Carver L. Outpatient delayed screening for patients with suspected deep vein thrombosis. Am J Emerg Med 2005; 23: 227-8. 140

101 cuestiones que te interesan Miscelánea

55 mujeres que recibieron HNF y ninguno entre las tratadas con HBPM. En otro estudio se detectaron fracturas vertebrales sintomáticas en 6 de 40 pacientes con contraindicaciones para warfarina que recibieron HNF durante 3-6 meses, en comparación con 1 de 40 pacientes que recibieron HBPM durante el mismo plazo de tiempo. Si bien no existe un método profiláctico estándar para reducir la osteoporosis, se aconseja en pacientes que reciben tratamientos prolongados con HNF o HBPM una dieta rica en calcio y vitamina D.

92. Un/a paciente tratado/a con anticoagulantes orales se tiene que someter a una pequeña intervención quirúrgica. ¿Cómo se puede/ debe actuar para pasar a tratarlo con una HBPM? La manera de realizar esta sustitución se ha comentado previamente en la pregunta 65. Conviene recordar que el manejo perioperatorio del tratamiento anticoagulante deberá ser individualizado teniendo en cuenta el riesgo hemorrágico de la intervención y el riesgo trombótico del paciente. Además, para algunos procedimientos invasivos y/o cirugías menores (cirugía dermatológica menor, cataratas, exodoncias), puede no ser necesario suprimir el tratamiento con ACO.

94. ¿Qué recomendaciones se podrían dar a la hora de manejar las HBPM a dosis terapéuticas con anestesia epidural? El uso de fármacos anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hematoma periespinal después de la administración de anestesia locorregional (subdural o epidural) con graves consecuencias para el enfermo. Este riesgo aumenta considerablemente si la administración de la profilaxis antitrombótica concurre con otros factores locales o sistémicos que favorezcan el sangrado. Respecto a los pacientes en tratamiento con HBPM, las recomendaciones son las indicadas en las preguntas 33 y 56 y, además: • No utilizar esta anestesia en enfermos con alteraciones conocidas de la hemostasia. • Evitar el uso concomitante de otros fármacos antitrombóticos (ACO o antiagregantes plaquetarios). Hay que tener en cuenta la duración del efecto antiagregante de los diferentes fármacos que, en el caso de las

93. ¿Cuál es la relación entre un tratamiento a largo plazo con HBPM y la osteoporosis? La osteoporosis inducida por heparina se ha detectado tras la administración prolongada del fármaco, durante periodos superiores a 30 días. Existen datos que demuestran que la administración prolongada de HNF se acompaña de un riesgo de aparición de fracturas vertebrales espontáneas, en un 2-3% de los casos, y una reducción significativa de la densidad ósea en el 30%. Hoy parece evidente que las HBPM tienen un riesgo mucho menor de inducir osteoporosis. En un estudio controlado comparando HNF y HBPM en el curso de la gestación, se observaron 2 episodios de fracturas osteoporóticas entre las 141

Enfermedad tromboembólica venosa

tienopiridinas, puede ser hasta de 14 días. • Vigilar especialmente cualquier signo de compresión medular. • Ante la sospecha de hematoma espinal, realizar el diagnóstico y tratamiento lo más rápidamente posible para evitar que la afectación neurológica sea irreversible.

en la profilaxis secundaria de ETEV en pacientes con cáncer. Respecto al segundo punto, disponemos de varios estudios experimentales de los cuales podemos extraer la conclusión de que la activación de la coagulación puede estimular el crecimiento de las células tumorales. De todas formas, existen pocos estudios clínicos que evalúen el efecto de la heparina sobre la evolución de la neoplasia (Tabla 33). Por otra parte, 4 metaanálisis recientes han evaluado diferentes ensayos clínicos en los que se compara la HBPM con HNF en el tratamiento inicial de ETEV, demostrando que las HBPM son tan eficaces y seguras como la HNF; si se analizan por separado los pacientes con cáncer, se observa que la supervivencia global resulta significativamente superior en los tratados con HBPM. De estos estudios, podemos concluir que parece existir un efecto beneficioso del tratamiento con HBPM sobre la respuesta y evolución de la neoplasia.

95. ¿Qué beneficio representan las HBPM respecto de los ACO en los pacientes con cáncer y TVP? Actualmente, el debate en cuanto a posibles beneficios de HBPM sobre los ACO en pacientes con cáncer se centra en dos aspectos: tasa de recurrencia y de complicaciones hemorrágicas cuando se usan en la profilaxis secundaria de ETEV y posible efecto beneficioso sobre la evolución de la neoplasia. Respecto al primer punto, dos ensayos clínicos recientes demuestran que HBPM puede ser más eficaz que ACO en la prevención de recurrencias del TEV, sin que ello signifique un aumento de las complicaciones hemorrágicas (Tabla 32). Si nos basamos en estos resultados, es muy probable que las HBPM sean los fármacos de elección Tabla 32

96. ¿Se puede administrar conjuntamente HBPM y antiagregantes plaquetarios a un mismo paciente?

Habitualmente esta asociación no se utiliza en la profilaxis de la ETEV y

Estudios aleatorizados de HBPM versus ACO en la profilaxis secundaria de ETEV en pacientes con cáncer

Estudio

Recurrencias TEV (HBPM*/WF)

Hemorragias mayores (HBPM/WF)

Mortalidad (HBPM/WF)

Meyer (2002)

10% / 21% (P = NS)

0% / 8% (P < 0,05)

11% / 23% (P = NS)

Lee (2003)

8% / 16% (P = 0,002)

6% / 4% (P = NS)

39% / 41% (P = NS)

WF: warfarina. * En el estudio de Meyer se usa enoxaparina, y en el de Lee, la dalteparina. 142

101 cuestiones que te interesan

menos aún en pacientes quirúrgicos. La HNF y la HBPM a las dosis profilácticas adecuadas son eficaces en la prevención de ETEV y la adición de antiagregantes plaquetarios puede añadir un riesgo hemorrágico a los pacientes, especialmente a los quirúrgicos. En determinadas ocasiones, sin embargo, sí está indicada la asociación de heparina y antiagregantes plaquetarios, como es en el caso de la enfermedad arterial coronaria o en las mujeres embarazadas con patología obstétrica previa y AcFL. Existe evidencia de que la presencia de estos anticuerpos en mujeres embarazadas aumenta el riesgo de padecer trombosis y pérdidas fetales. Hay dos estudios aleatorizados en los que se compara la eficacia

Tabla 33

de la aspirina con la de la aspirina más heparina en la prevención de pérdida fetal en mujeres embarazadas con AcFL y se demuestra una mayor supervivencia fetal con la asociación de heparina y aspirina que con aspirina sola. En otro estudio, sin embargo no se confirma este resultado. La 7ª ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy recomienda la asociación de dosis baja de aspirina y dosis profiláctica de HNF o de HBPM en mujeres embarazadas con trombofilia congénita o con AcFL y con historia previa de abortos precoces recurrentes, una o más perdidas fetales tardías, eclampsia, abruptio o crecimiento intrauterino retardado.

Estudios sobre el efecto de la heparina sobre la neoplasia

Estudio

Resultados

Elias (1975)

• Tipo de tumor: neoplasia de pulmón • Grupos de tratamiento: QMT vs. QMT + heparina • Respuesta a la QMT: - grupo QMT: 0% - grupo QMT + heparina: 50%

Lebeau (1994)

• Tipo de tumor: neoplasia de pulmón • Grupos de tratamiento: QMT vs. QMT + heparina+ • Respuesta a la QMT: - grupo QMT: 23% - grupo QMT + heparina: 37% (P = 0,004)

Kakkar (2002)

• Tipo de tumor: varias neoplasias • Grupos de tratamiento: Placebo vs. dalteparina* • Supervivencia en pacientes que viven más de 17 meses: - grupo placebo: 56% a los 2 años y 37% a los 3 años - grupo dalteparina: 77% a los 2 años y 59% a los 3 años

QMT : quimioterapia; + heparina no fraccionada en dosis totales subcutánea. * Dalteparina en dosis de 5.000 UI/día subcutánea. 143

Enfermedad tromboembólica venosa

Puntos a recordar • El manejo perioperatorio del tratamiento anticoagulante deberá ser individualizado. • Las HBPM tienen un riesgo mucho menor de inducir osteoporosis que la HNF. • El uso combinado de fármacos anticoagulantes y antiagregantes puede aumentar el riesgo hemorrágico, especialmente en pacientes quirúrgicos. En caso de anestesia locorregional se respetarán los intervalos de seguridad. • Las HBPM pueden ser más eficaces que ACO en la prevención de recurrencias de ETEV en pacientes con cáncer, sin aumentar el riesgo hemorrágico.

Bibliografía 1. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the FAMOUS study. J Clin Oncol 2004; 22: 1994-8. 2. Lecumberri R, Páramo JA, Rocha E. Anticoagulant treatment and survival in cancer patients. The evidence from clinical studies. Haematologica 2005 90: 1258-66.

3. Pettila V, Kaaja R, Leinonen P, et al. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (dalteparin) in pregnancy. Thromb Res 1999; 96: 275-82. 4. Wawrzynska L, Tomkowski WZ, Prdlacki J, et al. Changes in bone densisty during long-term administration of lowmolecular-weight heparins of venous thromboembolism. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 64-7. 144

101 cuestiones que te interesan Edad avanzada

para el empleo de HBPM en el tratamiento de ETEV, siempre que no existan comorbilidades asociadas (p. ej., insuficiencia renal). El uso combinado de antiagregantes y anticoagulantes puede, asimismo, incrementar el riesgo de sangrado.

97. ¿Qué precauciones hay que tener al administrar TVP o un EP a un paciente de más de 75 años y polimedicado? El tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con un ETEV son las HBPM. Las principales precauciones con el uso de estos fármacos, sobre todo en los pacientes mayores, son la obesidad y la insuficiencia renal. Respecto a los pacientes obesos, debido a que el volumen intravascular no tiene una relación lineal con el peso del paciente, es muy probable que los pacientes que reciben HBPM terapéutica ajustada por peso estén sobredosificados y los pacientes que reciben HBPM profiláctica estén infradosificados. En algunas de estas HBPM se ha estudiado el límite de peso a partir del cual se produce un incremento excesivo de la actividad anti-Xa. Así, para enoxaparina el límite está en los 144 kg, para dalteparina en los 190 kg, y para tinzaparina en los 165 kg. La mayoría de los autores sugieren determinar niveles de anti-Xa en aquellos pacientes con peso > 150 kg y, una vez se ha demostrado que son correctos, mantener esa dosis sin necesidad de realizar más determinaciones. Respecto a la insuficiencia renal, del total de estos estudios podemos obtener las siguientes conclusiones: 1. Existe una buena correlación entre el aclaramiento de creatinina (< 30 ml/ minuto) y el aclaramiento del efecto anti-Xa de las HBPM. 2. Este efecto no se ha observado en todas las HBPM. Así, se ha descrito para la enoxaparina y la nadroparina, pero no para la tinzaparina. Por consiguiente, la edad en sí misma no representa una contraindicación

98. Trabajo como médico de una residencia geriátrica y todos mis pacientes tienen una movilidad reducida. ¿Cómo puedo seleccionar a aquellos candidatos a una profilaxis farmacológica? Los factores de riesgo de ETEV en los pacientes quirúrgicos están bastante claros, pero no sucede lo mismo con los pacientes no quirúrgicos y menos aún en pacientes extrahospitalarios, de los que existen pocos estudios que valoren la incidencia de ETEV. En algunos análisis epidemiológicos realizados en el medio extrahospitalario parece que dicha incidencia es claramente inferior a la de los pacientes hospitalizados y que la prevalencia de los factores de riesgo es probablemente diferente. Así, en el estudio de Heit et al., fue 100 veces superior en los pacientes hospitalizados, mientras que el 19% de los episodios de ETEV de los pacientes extrahospitalarios aconteció en los internados en una residencia. Este dato no sorprende, ya que muchos de ellos presentan un encamamiento > 4 días o bien permanecen en posición sentada durante > 6 horas al día, ambos factores de riesgo trombótico. Por otra parte, estudios autópsicos de pacientes internados en residencias demuestran que la ETEV es responsable del 6-8% de las muertes, lo que la convierte en una de las principales causas de mortalidad en esta población. 145

Enfermedad tromboembólica venosa

Para poder decidir si es necesario realizar profilaxis antitrombótica en los pacientes no quirúrgicos disponemos de varias escalas de estratificación del riesgo, así como de varias guías de consenso con recomendaciones de profilaxis basadas en estas escalas. De todas ellas la más completa y fácil de utilizar es la guía PRETEMED. A pesar de que esta guía está específicamente desarrollada para pacientes no quirúrgicos ingresados, dada la ausencia de escalas para pacientes internados en una residencia y dado que estos pacientes con frecuencia presentan las mismas patologías y/o factores de riesgo que los pacientes ingresados, creemos que es una buena referencia Tabla 34

para decidir si conviene realizar o no profilaxis en este tipo de pacientes. Cabe recordar que para poder aplicar estas guías es necesario que el paciente padezca al menos uno de los procesos médicos que se exponen. De todas formas, siempre es necesario realizar una valoración del beneficio que puede aportar la profilaxis antitrombótica en un paciente internado. Así, por ejemplo, cuando la esperanza de vida es inferior a los 3 meses muy posiblemente no esté indicada ninguna profilaxis. En la Tabla 34 se resumen los pesos ajustados para cada factor de riesgo, y en la Tabla 35, las recomendaciones de profilaxis de ETEV según el cálculo del riesgo ajustado.

Peso ajustado para cada factor de riesgo de ETEV 1

Procesos médicos*

• • • •

Embarazo Puerperio Paresia de MMII Viaje > 6 horas

Fármacos

• • • •

Tamoxifeno Raloxifeno Anticonceptivos Terapia hormonal sustitutiva

Procesos o • CVC manipulaciones locales Otros

• • • •

2 • Neoplasia activa • ICC • IRC • Sdr. nefrótico • Infección grave • Trombofilia

3

4

• EPOC descomp • ACV con plejia de MMII

• IAM

• Quimioterapia

• TEV previo • Férula/vendaje MMII

Edad > 60 años • Encamamiento Obesidad > 4 días Tabaquismo Institucionalización

* Es necesario padecer uno de los procesos médicos para aplicar la escala 146

101 cuestiones que te interesan

Tabla 35

Recomendación de profilaxis de EEV según el riesgo ajustado

Riesgo ajustado* 1-3

4

Recomendación Medidas físicas Si la puntuación se alcanza al combinar procesos médicos con otras circunstancias → medidas físicas o HBPM en dosis bajas Si la puntuación se alcanza considerando sólo los procesos médicos → HBPM en dosis de alto riesgo

>4

HBPM en dosis de alto riesgo

* El riesgo ajustado se calcula por la suma de los puntos de los procesos médicos más la suma de los pesos de los otros factores de riesgo del paciente

Puntos a recordar • En pacientes mayores, con peso > 150 kg o aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto, que van a ser tratados con HBPM, debería realizarse un control de anti-Xa para ajustar la dosis. • No es conveniente el uso combinado de antiagregantes o anticoagulantes en pacientes mayores tratados con HBPM terapéutica. • La escala PRETEMED de estratificación del riesgo trombótico puede ser útil para decidir la profilaxis en pacientes hospitalizados y en ancianos internados en residencias geriátricas.

Bibliografía 1. Alonso C, Medrano FJ, Romero A, et al. Guía PRETEMED 2003. Guía de profilaxis de enfermedad tromboembólica en patología médica. SADEMI. Córdoba, 2003. 2. Gross JS, Neufeld RR, Libow LS, et al. Autopsy study of the elderly institutionalized patient: review of 234 autopsies. Arch Intern Med 1988; 148: 173-6.

3. Heit JA, Melton LJ, Lohse CM, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community patients. Mayo Clin Proc 2001; 76: 1102-10. 4. Hirsh J, Raschke R. Heparin and lowmolecular-weight heparin. Chest 2004; 126: 188S-203S. 147

Enfermedad tromboembólica venosa Aspectos legales

TVP, tratados con HBPM en régimen extrahospitalario, analizando si precisan o no solicitar al paciente el consentimiento escrito (documento de consentimiento informado, DCI). Las HBPM tienen efectos adversos que al ser muy conocidos no son importantes, siempre que se realice un adecuado seguimiento del tratamiento; por lo tanto, la información y consiguiente consentimiento del paciente no precisan la forma escrita, por lo que bastará la información y solicitud del citado consentimiento de forma oral, si bien deberá registrarse en la historia clínica. Respecto al tratamiento extrahospitalario de los enfermos con TVP, sólo exige el estudio del paciente, para conocer los factores de riesgo y descartar con ello los pacientes que puedan beneficiarse del citado tratamiento extrahospitalario, exceptuando aquellos con EP o con gran riesgo, y se propondría el tratamiento extrahospitalario en el resto de enfermos de acuerdo con los respectivos protocolos (fracturas, neoplasias, etc.). El tratamiento extrahospitalario tiene importantes ventajas como son la evitación del riesgo de infecciones hospitalarias, situado entre un 6 y un 7% de los ingresos, las ventajas sociales del enfermo que está en su entorno familiar, etc., siempre que su lugar de residencia permita un rápido traslado al hospital en el caso de complicaciones importantes y siempre que se realice un seguimiento adecuado (visitas regulares de enfermería y médico), y el enfermo y familia tengan las instrucciones adecuadas para que, en caso de presentarse determinados signos y síntomas, puedan trasladarlo al hospital. Cuando el paciente recibe el documento de alta hospitalaria, para seguir

99. ¿Es necesario el consentimiento informado en un paciente al que se le vaya a tratar su TVP con HBPM de forma extrahospitalaria? La necesidad de solicitar el consentimiento del paciente, previa información de la actividad sanitaria que se le vaya a realizar, es una obligación que con carácter genérico impone el artículo 4 de la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, reguladora de la autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica. Señala el citado artículo que la información clínica forma parte de todas las actuaciones asistenciales (forma parte de la lex artis) y que se debe dar de forma comprensible y adecuada a las necesidades del paciente, para que éste pueda tomar la decisión de consentir o no sobre la actuación clínica recomendada. Lógicamente el consentimiento deberá otorgarse previa información de las posibles opciones asistenciales, así como de las posibles reacciones adversas generales y/o personales que dicha actividad sanitaria pueda tener para el paciente. Como regla general, la información se realizará verbalmente, dejando constancia en la historia clínica, y solamente se utilizará la forma escrita para aquellos casos que señala el artículo 8.2 de la citada ley (“... intervención quirúrgica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasores, y en general, la aplicación de procedimientos que supongan riesgo o inconvenientes de notoria y previsible repercusión sobre la salud del paciente”). Sentados estos principios, conviene analizar el caso de los enfermos con 148

101 cuestiones que te interesan

el tratamiento en régimen de hospitalización domiciliaria, deberá recibir con él una hoja de instrucciones con las particularidades del tratamiento en el domicilio y las precauciones y advertencias adecuadas. En resumen, la HBPM no es una medicación que por su composición y efectos precise solicitar el DCI, pero se requiere información adecuada al caso (como en cualquier actividad sanitaria), dejando constancia de ello en la historia clínica. Respecto al tipo de enfermo con TVP o con riesgo de la misma, si es subsidiario del tratamiento extrahospitalario, se determinará tras estudio del paciente (descartando enfermos con EP y aquellos que los protocolos más habituales así lo aconsejen); también se dejará constancia en la historia clínica de ello y entrega de hoja informativa.

propuesta de sanción administrativa, y caso de que produzca un daño, y si el paciente reclama, puede ser causa de una indemnización pecuniaria por los daños producidos y sus secuelas. Normalmente los laboratorios fabricantes de productos farmacéuticos, cuando tienen fundadas sospechas de que un producto puede ser útil en una nueva indicación, son los primeros interesados en solicitar su autorización de comercialización (previos los ensayos clínicos que lo demuestren). Con la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, no puede prescribirse un medicamento fuera de las indicaciones autorizadas, razón que dificultaría la defensa del facultativo transgresor (no obstante, si la denuncia fuese penal, podrían aplicarse determinados atenuantes). No obstante, en el caso de las HBPM, al aplicarse en la ETEV la defensa debería apoyarse en la indicación general del producto.

100. ¿En caso de utilización de una HBPM en una indicación fuera de las aprobadas en la ficha técnica, con qué apoyos contaría un especialista para defender su opción?

101. ¿Tienen Vds. noticias de la cantidad de demandas legales (jurídicas) interpuestas por no realizar una profilaxis o no realizarla correctamente?

La ficha técnica de un producto es el mínimo de conocimientos que el facultativo debe conocer sobre la medicación que prescribe, al objeto de un uso adecuado del mismo. La ficha técnica enumera las indicaciones del producto en las que ha sido objeto de un ensayo clínico, e informa de que el resultado del mismo, a criterio de las autoridades sanitarias, ha sido lo suficientemente satisfactorio como para determinar la aprobación de su comercialización en dicha indicación. Cuando un prescriptor receta el producto en una indicación no autorizada, en caso de denuncia, sería causa de

La no realización de profilaxis o realización incorrecta es un tema que genera un número importante de reclamaciones judiciales. Todas ellas se basan en la falta de seguimiento de las pautas que los protocolos señalan para el caso. Respecto a la falta de profilaxis con las HBPM, podemos señalar algunas sentencias interesantes. Entre ellas, 149

Enfermedad tromboembólica venosa

una de la Sala de lo Contencioso-Administrativo de la Audiencia Nacional, comentada en el Diario Médico de fecha 22 de junio de 2002, condenó a la Administración, tras una intervención de cadera en paciente de riesgo. Según la sentencia, la indemnización es procedente porque existió una actividad médica que no se llevó a cabo y que hubiese podido evitar el daño, aunque no pueda afirmarse con absoluta certeza. La Audiencia Nacional aplicó la doctrina de la pérdida de oportunidad, que se instauró en España procedente de la jurisprudencia francesa, consistente en “que se hubiese podido evitar el daño, aunque no se pueda afirmar con certeza” (en estos casos, la indemnización es menor, pues la sentencia se basa en una probabilidad). En nuestro caso, el paciente, tras ser operado de cadera, fue dado de alta sin tratamiento farmacológico anticoagulante y, como consecuencia de la inmovilización, la paciente falleció de una embolia pulmonar, “... con origen en el sistema venoso profundo de la extremidad inferior derecha” (su aparición estuvo ligada a la concurrencia de unos factores de riesgo, algunos de los cuales fueron: edad superior a los 40 años, obesidad e importancia de la intervención), señalando la sentencia que “... la paciente debió ser tratada como de riesgo elevado y que se debía haber seguido con el tratamiento farmacológico (anticoagulante) hasta 30 días después de la intervención o hasta completar la deambulación”. Otra sentencia, también comentada en el Diario Médico de fecha 5 de marzo de 2002, de la Sala de lo Contencioso-Administrativo del Tribunal Superior de Justicia de Valencia, declaró la responsabilidad patrimonial de la Consejería de Sanidad Valenciana en el caso de una

paciente que falleció porque “... la complicación y agravación del trauma previo y las subsiguientes trombosis femoral venosa y embolia pulmonar masiva se produjeron a causa de un mal o erróneo diagnóstico o tratamiento médico, de la utilización de medios equivocados o del no uso de medios adecuados que estuvieran a su alcance”. El informe del forense señaló “... que la muerte es consecuencia de la embolia pulmonar derivada del encamamiento y el reposo a que obliga la fractura sufrida...”, y el especialista en anatomía patológica declaró que “... el proceso patológico está más en relación con el reposo posterior a las lesiones traumáticas que con la localización de las mismas”. Lógicamente existen sentencias condenatorias por falta de profilaxis en otras situaciones, como pueden ser la falta de protección antitetánica en determinados traumatismos, etc., pero en todo caso siempre se deben a la falta de seguimiento de los protocolos, ya que los facultativos tienen la obligación profesional de estar al corriente de las guías de práctica clínica fruto del consenso de las asociaciones científicas de la especialidad, porque dichas guías constituyen una herramienta muy importante para valorar la bondad del acto médico, es decir, son una regla de medición de una conducta a tenor de unos baremos (entendiendo el baremo como aquel que corresponda con la generalidad de conductas profesionales en casos análogos). Se estima la pauta asistencial correcta, cuando corresponde a los procedimientos clínicamente aconsejados y protocolizados, ya que constituyen un medio de plasmar las directrices y recomendaciones actualizadas que los expertos (generalmente las asociaciones de la especialidad) establecen para orientar la labor diaria de los profesionales. 150

Código: H3INLIB76