Legion Ella 07 Especial

NEUMONIA POR LEGIONELLA

PERSPECTIVAS ACTUALES

CONCEPTO: Neumonía producida por microorganismo gramnegativo

intracelular Botet y M. Sabría. Legionella. En Farreras- Rozman, 2000

HISTORIA

1976

Brote de 184 casos, siendo éxitus 34 (18,7%).

HISTORIA - Transmisión : Aérea, aire acondicionado. - Estudios microbiológicos negativos. - Inyección tejido pulmonar de pacientes fallecidos en cobaya y reproducción de la enfermedad. M. Sabría. Legionella. En( Picazo, Bouza Eds.) Infección 2002: 39-70

HISTORIA - Examen del bazo de animales fallecidos y con tinción de Gimenez se observan bacilos gramnegativos. - Inmunofluerescencia indirecta 90% de los pacientes tenían anticuerpos anti-BGN. - Medio de cultivo óptimo BCY. - A partir de cultivos de muestras de pacientes se hacen antisueros marcados con fluoresceina: ID. Legionella pneumohila M. Sabría. Legionella. En( Picazo, Bouza Eds.) Infección 2002: 39-70

NEUMONIA COMUNITARIA LEGIONELLA:INCIDENCIA

• • • • • •

Años 1999- 2000 Incidencia Estonia y Lituania- 0 EE.UU. 300 casos en últimos años. Inglaterra 210 casos. Sin Declaración Obligatoria.

Sabria M. Enf Infec Microbiol Clin 2003; 21: 391-393

NEUMONIA COMUNITARIA LEGIONELLA:INCIDENCIA • Años 1999- 2000 • Incidencia x 100.000 habitantes

• • • • • •

Francia 0,76. Dinamarca 1,69. España** 0,77 Cataluña* 3,5 País Vasco 5,7 Declaración Obligatoria a partir 1987* 1997**. Sabria M. Enf Infec Microbiol Clin 2003; 21: 391-393

Neumonia comunitaria. Prevalencia de Legionella. Lugar del estudio

Baltimore

Fecha del estudio

Nº Legionella Pruebas diagnósticas pacientes (%) Esputo Serología Ag.orina

1990-1991

385

3,4%

+

+

1991-1992

346

6,2%

+

1991-1992

108

3%

+

1992-1993

255

11%

+

1993-1994

298

4%

+

1994-1996

392

12,2%

+

+

+

1995-1997

533

6,5%

+

+

+

1994-1997

326

0,6%

+

2000

145

13,7%

+

+

+

(Mundi LM et al)

Israel

(Portath A)

Italia (Blasi F)

Nueva Zelanda (Neill AM)

Ohio

+

(Plouffe JF)

Badalona (Sopena N)

Barcelona (Roson B)

Japón (Ishida T)

USA (Vergis EN)

Adaptado de Gupta SK. Med Clin North Am. 2001;85(6):1349-65

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA: IMPORTANCIA

• Frecuencia: • 4,1-14%

• • • •

Mortalidad: 11-25% NC 85% inmunod. Tratamiento tardío aumenta mortalidad. Gómez J, EJCMID,95,96, Yu in Mandell, 2000; Heath CH. EJCMID, 1996

Cambios ME. Sanchez, J. Gómez et.al. Anales Med Int 2004 epidemiológicos:NC Navarra Badalona S.pneumoniae

Murcia * 54%

12%

20%

H.influenzae

18,5%

3%

4%

Chlamydia pn.

14,1%

-

15%

Mycoplasma

7,4%

12%

11%

Legionella

4,1%

6%

12,2%

Cambios ME. Sanchez, J. Gómez et.al. Anales Med Int 2004 epidemiológicos:NC Valencia EE.UU S.pneumoniae

Murcia * 54%

15%

15%

H.influenzae

18,5%

2%

11%

Chlamydia pn.

14,1%

-

6%

Mycoplasma

7,4%

4%

2%

Legionella

4,1%

14%

6%

NEUMONIA LEGIONELLA: FACTORES DE RIESGO

Clínicos Mayores: • Uso previo de corticoides e inmunosupresores. • Transplante Renal. • Diálisis. • Neoplasias. Gómez REQ 2002, Botet y Sabría, En Farreras-Rozman 2000

NEUMONIA LEGIONELLA: FACTORES DE RIESGO

Clínicos Menores: • Tabaco y EPOC. • Diabetes. • Alcoholismo • Sexo masculino y > 50 años. Gómez REQ 2002, Botet y Sabría, En Farreras-Rozman 2000

NEUMONIA COMUNITARIA LEGIONELLA: FACTORES DE RIESGO

Ambientales:

Exposición a aerosoles: - Duchas, torres refrigeración, excavaciones, construcciones. - Fuentes ornamentales. - Baños y piscinas para hidromasaje. - Aire acondicionado. - Estancia en hotel, hospital. M. Sabría. Legionella. En( Picazo, Bouza Eds.) Infección 2002: 39-70

NEUMONIA COMUNITARIA LEGIONELLA: HABITAT Vive en reservorios acuáticos. - Las biocapas contienen amebas y protozoos en cuyo interior sobrevive Legionella. - Resiste agresiones ambientales, pH, temperatura y cloro. M. Sabría. Legionella. En( Picazo, Bouza Eds.) Infección 2002: 39-70

Yu In Mandell, 2000

VIDA SOCIAL DE Legionella Fase de biofilm

Fase acuosa

VIDA SOCIAL DE Legionella

Fase de biofilm

Fase acuosa

VIDA SOCIAL DE Legionella Fase de biofilm

Fase acuosa

Community acquired legionnaires’ disease

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA HUVA-01 CLÍNICA • Estudio de 86 pacientes ingresados: • Con criterios clásicos de ingreso. • Antigeno legionella positivo. • Protocolo de recogida de datos de forma prospectiva.

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Demografía: • Hombres 69 (77,9%) • Mujeres 17 (22,1%) • Edad: • <50: 25 (27%), • 50-65: 27(29,8%) • >65: 34 (37,6%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA

Hábitos más frecuentes: –Fumador: 67(70,3%) –Etanol: 19 (18,2%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA

Enfermedad de Base: –No: 25 (29, 8%) –Si: 61 (70,2%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Enfermedades de Base más frecuentes: – Enf. Cardio-Vasculares: 32 (41,5%) – EPOC: 20 (25,9%) – Diabetes: 12(15,5%) – Neoplasías: 11 (14,2%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA RESULTADOS Clínica Previa Ingreso: Intervalo: • < 3 días 36(44%) • 4-7 días 48(53,2%) • >7 días 2(2,5%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Patrón Clínico-I: – Fiebre < 39ºC (bajo grado) 32(36%) – Fiebre >39ºC (alto grado) 53(64%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Patrón Clínico-II: – Síndrome de Cansancio Generalizado con dolorimiento: – 59 casos ( 68,5%) – Tos no productiva: 41 ( 48%) – Expectoración purulenta: 16( 18,6%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Patrón Clínico-III: • Cefalea: 40 (44,1%) • Alteraciones Gastrointestinales: • 30 (35%) • Mialgias: 24 (26%) • Dolor Torácico: 18 ( 19, 8%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Patrón Analítico: • Leucocitos Normales: 51 ( 62, 3%) • VSG > 50 y PCR >10: 69 (83,1%) • Hiponatremia: 47 (55,8%) • Elevación GPT,GOT: 38(44%)

NEUMONIA LEGIONELLA: RADIOLOGIA PULMONAR Patrón Gasométrico: • pO2: < 60 mm/Hg : 39 (41, 5%) • pO2: 60-70 mm/Hg : 26 (31,1%) • Normal : 21 (27, 2%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA

• • • •

Patrón Radiológico: Infiltrado pulmonar alveolar. Unilateral : 72 (83,7%) Bilateral : 14 (16,3%) Derrame pleural: 7 (8,1%)

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Diagnóstico Algoritmo Clínico: • Fiebre > 39ºC • Síndrome cansancio y dolorimiento generalizado. • Manifestaciones extrapulmonares.

Sopena N,Sabriá M,Pedro-Botet ML . Comparative study of the clinical presentation of Legionella pneumonia and other communityacquired pneumonia Chest 1998; 113:1195-1200

NCL (n=48)

NCP y otras (n=125)

Mala respuesta a b-lactamicos Tos Cefalea Expectoración Confusión mental Dolor Torácico Diarrea Hiponatremia <= 130mEq/ml. Elevación de GOT y GPT

NEUMONIA COMUNITARIA POR LEGIONELLA Diagnóstico Sospecha por Laboratorio: • Leucocitos normales. • Elevación VSG y PCR. • Hiponatremia, Hipoxia < 60mm/ • Elevación transaminasas.

NCL: Diagnóstico Microbiológico E Tiempo

Técnica

S

utilizado

Cultivo

20-80%

100%

IFD

33-70% 95-100% horas

IFI

33-70% 95-100% 2-8se

Antigenuria

60-98%

100%

3-5d

horas

M. Sabría. Legionella. En( Picazo, Bouza Eds.) Infección 2002: 39-70

NEUMONIA LEGIONELLA: EPIDEMIOLOGIA MOLECULAR Objetivo: • Identificación tipo Legionella para valoración del brote y foco.

(46 HORAS)

BROTE MATARÒ

COCULTIVO

FACTORES PRONÓSTICO • La gravedad de la enfermedad de base es el principal factor asociado con mortalidad. • Presencia de Complicaciones.

• Tratamiento antibiótico adecuado tardío. Sabria M, Current Opinion Infect Dis 2003, J. Gómez REQ,2002

NEUMONIA LEGIONELLA: ESTUDIO DE VIRULENCIA • Introducción • Factor determinante en ocasiones de la agresividad del cuadro. • Factor inoculo y la inmunodepresión son los factores más relevantes en su evolución. Pedro-Botet ML, Sabria M. et.al. CID, 1998 y Chest 2003

ESTUDIO DE CITOTOXICIDAD. MURCIA

% citotoxicidad 100 80 60 40 20 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8 9 10 log ufc/ml

GRUPO DE ESTUDIO DE LA LEGIONELOSIS Fundació Institut de Recerca en Ciencies de la Salut Germans Trias UNIVERSITAT AUTÒNOMA DE BARCELONA

% cytotoxicity 100

80

HGTP 35%

60

40

MURCIA 1%

20

0 0

2

4

6

8

10 log CFU/ml

NEUMONIA LEGIONELLA: TRATAMIENTO

Problemas: • No existen estudios grandes. • Solo estudios retrospectivos. • No análisis prospectivos, comparativos, randomizados. Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998.

NEUMONIA LEGIONELLA: AGENTE ANTI-LEGIONELLA Requisitos: • Buena actividad in vitro y a nivel de macrófagos alveolares. • Elevada penetración PMN. • Alta concentración pulmonar. Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998.

NEUMONIA LEGIONELLA: AGENTE ANTI-LEGIONELLA Requisitos: • Elevado poder bactericida. • No inducir desarrollo de RB. • Buena tolerancia, poca toxicidad • Seguridad cumplimiento. Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998.

TRATAMIENTO NEUMONIA LEGIONELLA: BASES MICROBIOLOGICAS Actividad in vitro frente a L. pneumophila tipo 1. CMI90 • Eritromicina 0, 03ug/ml • Claritromicina 0,06 “ • Azitromicina 0, 5 “ • Levofloxacino 0,015 “ Vergis EN, Yu VL Legionella. In Antim Therapy and vaccines. 1999

TRATAMIENTO NEUMONIA LEGIONELLA: BASES MICROBIOLOGICAS Actividad in vitro frente a L. pneumophila tipo 1. CMI90 • Rifampicina < 0, 004 • Imipenem 0,06 “ • Doxiciclina 2 “ • Cotrimoxazol 0,5 “ Vergis EN, Yu VL Legionella. In Antim Therapy and vaccines. 1999

TRATAMIENTO NEUMONIA LEGIONELLA: BASES FARMACOLÓGICAS • • • •

Antib Clarit Azitro Levofl Moxifl

Biod 55% 37% 99% 88%

cp 2,1 0,4 6,3 3

vm pulm pmn 3,8 8 1996 64 5 450 6 1,5 >100 11.9 1 >100

Hooper In Mandell, 2000; Armijo JA y EJ Perea Med Clin 2001

NEUMONIA LEGIONELLA: AGENTE DE USO CLÍNICO Clásico: Eritromicina. • Ph- 76: Mortalidad: • Eritro 2/18 (11%) • B-lact 21/85 (28%) • Erit tras fallo b-lact 5/6. Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998.

NEUMONIA LEGIONELLA: AGENTE DE USO CLÍNICO Clásico: Eritromicina. Problema: Toxicidad • Flebitis- 30%; G-I; 35% • Tinnitus: 21%. Sobrecarga cardiaca por diluciones. • Ototoxicidad persiste tras tto. Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998.

NEUMONIA LEGIONELLA: AGENTE DE USO CLÍNICO Otros Clásicos: • Doxiciclina. • Cotrimoxazol. • Rifampicina • Problema: Fallos (11-30%). Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998.

NEUMONIA LEGIONELLA: AGENTE DE USO CLÍNICO Otros Tratamientos: • Eritromicina+Rifampicina. • No hay estudios que demuestren su superioridad sobre monoterapia. Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998.

NEUMONIA LEGIONELLA: TRATAMIENTO Objetivo Fundamental: Instauración precoz. • Tratamiento empírico inicial en protocolos con ag-anti-lergionalla. • Tardanza >48 tras inicio se asocia con mayor mortalidad, Yu VL In Mandell, 2000; Edelstein PH, CID 1995; Klein NC Sem Res Inf 1998, Heath Ch EJCMID, 1996.

NEUMONIA LEGIONELLA: TRATAMIENTO H.U.V.A. 2001 Estudio prospectivo y randomizado(1:1): Clar ( 43) v Levof (43) • Exitus 2 1 • Recidivas 2 0 – No diferencias significativas. Gómez J, BañosV, et.al. ICAAC, 2004, Washington, Abstract L-910.

NEUMONIA LEGIONELLA: DATOS COMPARATIVOS EVOLUCIÓN Grupo I Claritromicina N=43

Grupo II Levofloxacino N=43

Tiempo apirexia 77,1(24-408h) 48(24-192h)

p

0,0001

Complicaciones

7(16,2%)

3(6,9%)

0,4

D.pleural

6(13,9%)

1(2,3%)

0,2

Atelectasia

1(2,3%)

0(0%)

1

0(0%)

2(5,5%)

1

V.M.º

NEUMONIA LEGIONELLA: DATOS COMPARATIVOS EVOLUCIÓN

Días Estancia Hospitalaria

Grupo I Claritromicina N=43

Grupo II Levofloxacino N=43

p

6,5 (2-13))

5,5 ( 2-10)

0,7

NEUMONIA LEGIONELLA: CARACTERÍSTICAS BASE PACIENTES

Edad media Sexo( H/M)

Intervalo clínico(rango)

Sin E.B.

Grupo I Claritromicina N=43

Grupo II Levofloxacino N=43

p

60(23-84años)

57,4(21-87 años)

0,3

34H / 9M

35H / 8M

0,3

72,5(24-160h)

73,5(24-210h)

0,3

13(30%)

12(29%)

0,3

NEUMONIA LEGIONELLA: CARACTERÍSTICAS BASE PACIENTES Grupo I Claritromicina N=43

Grupo II Levofloxacino N=43

p

Fumadores Neoplasias s. Enolismo

34 (78,8%) 7 (15, 5%) 11 (25, 5%)

33 (76,7%) 4 (9, 3%)

0,8 0,3

EPOC Diabetes M.

13 (30%)

8 (18, 5%) 7 (16, 2%)

0,3 0,5

6 (13, 9%)

6 ( 13, 9%)

0,7

I.Cardiaca

16( 37, 2%)

16 (37,2%)

0,3

NEUMONIA LEGIONELLA: TRATAMIENTO H.U.V.A. 2001 Claritromicina • Inhibición reversible (bacteriostático) • Penetración no uniforme en macrófagos. • Mayor tendencia efectos indeseables. • Necesidad 2 dosis/d y 21 días de tto. Armijo JA y Perea EJ. Med Clin 2001

NEUMONIA LEGIONELLA: TRATAMIENTO H.U.V.A. 2001 Levofloxacino • Inhibición irreversible (Bactericida). • Penetración uniforme en macrófagos. • Necesidad 2 dosis/d- 1-3dias y luego 1 dosis/d- 14 días de tto. en total. Yu VL In Mandell 2000, Armijo y Perea Med Clin 2001, Klein NC, SRID 1998

ACTIVIDAD INTRACELULAR

GRUPO DE ESTUDIO DE LA LEGIONELOSIS Fundació Institut de Recerca en Ciencies de la Salut Germans Trias.UAB

Log10 (UFC/M L)

8 6 4 2 0

0

1 0

2 1ug/ml eritro

3

4

1ug/ml levo

5

6

0,25 ug/ml levo

7

DA Y

8

0,25 ug/ml eritro

Actividad Intracelular de Levofloxacino vs eritromicina en una línea celular

INTRACELLULAR ACTIVITY º

Log10 (UFC/ML)

8 6

0

4

1 ug/ml eritro

2

1 ug/ml levo

0

0,25 ug/ml levo

0

2

4

6 DAY 8

0,25 ug/ml eritro

GELeg. Intracellular activity of Levofloxacin vs erithromycin in a U937 monocytic line cell (Aventis 2001-2001)

NEUMONIA LEGIONELLA: PROTOCOLOS TRATAMIENTO Paciente sin EBG, comunitaria, buen estado general y sin ant pr. Sin criterios ingreso hospitalario.

• Azitro 500mg/d- 3- 10 dias.

NEUMONIA LEGIONELLA: TRAT. AMBULATORIO

Azitromicina • Inhibición irreversible (Bactericida). • Penetración uniforme en macrófagos. • Necesidad 1dosis/d 3- 10 días. Akbas E, Yu VL, Postgrad Med 2001, Edelstein PH, CID 1995.

NEUMONIA LEGIONELLA: PROTOCOLOS TRATAMIENTO Paciente con EBG, comunitaria, gravedad moderada-severa, con o sin antib. previos. Con criterios ingreso hospitalario.

• Levofloxacino 500/IV12h-3 días y después 500/d/oral hasta 14dias.

NEUMONIA LEGIONELLA: PROTOCOLOS TRATAMIENTO Paciente con EBG, NC o NN, gravedad severa-crítica.

En Estudio • Levofloxacino 500/IV12h+ Claritromicina 500/iv(12h). Vergis LN, Yu VL. Legionella. In Antim Ther and vaccines, 1999

LEGIONELLA: Es un nuevo agente infeccioso del siglo XX cuyo conocimiento es fundamental.