7 12 Legion Ella

Irrumpe en escena el doctor Gómez para decirnos que se pondrán del orden de 1518 preguntas seleccionadas de las 3 clases impartidas este viernes mortal xD

LEGIONELLA Eh, pa que veáis, que nuestro amado maestro se pasó el día 6 entero (para más inri, día de la Constitución), actualizando las clases de hoy. Concepto: Neumonía producida por microorganismo gramnegativo intracelular. Se trata de una infección joven (unos 30 años)

•

Historia

1976: Hotel Stratford, PHI (USA): militares legionarios sufren cuadro de cefalea, fiebre, aturdimiento, dolor torácico, tos seca, expectoración, fatiga,... clínica que conlleva ingreso hospitalario. Conforma un brote de 184 casos, siendo exitus

34 (18,7%). Así se describe la

enfermedad por primera vez, en el New England Journal of Medicine: - Transmisión: aérea, por aire acondicionado.

- Estudios microbiológicos negativos. - Inyección tejido pulmonar de pacientes fallecidos en cobaya y reproducción de la enfermedad. - Examen del bazo de animales fallecidos y con tinción de Gimenez se observan bacilos gramnegativos. - Inmunofluerescencia indirecta 90% de los pacientes tenían anticuerpos anti-BGN. - Medio de cultivo óptimo BCY. - A partir de cultivos de muestras de pacientes se hacen antisueros marcados con fluoresceina: ID. Se le denomina...

•

Legionella pneumohila

Epidemiología o

Neumonía comunitaria

-

Incidencia:

•

Años 1999- 2000

•

Estonia y Lituania- 0

•

EE.UU.

•

Inglaterra 210 casos.

•

Sin Declaración Obligatoria.

•

Incidencia x 100.000 habitantes

•

Francia

0,76.

•

Dinamarca

1,69.

•

España**

0,77

•

Cataluña*

3,5

•

País Vasco

5,7

•

Declaración Obligatoria a partir 1987* 1997**.

o

•

300 casos en últimos años.

Importancia:

Frecuencia: 4,1-14%

•

Mortalidad: 11-25% en Neumonía comunitaria.

85% en inmunodeprimidos. Tratamiento tardío aumenta mortalidad.

o Cambios epidemiológicos en neumonía comunitaria Murcia*

Navarra Badalona

S.pneumoniae

54%

12%

20%

H.influenzae

18,5%

3%

4%

Chlamydia pn.

14,1%

-

15%

Mycoplasma

7,4%

12%

11%

Legionella

4,1%

6%

12,2%

Murcia*

Valencia EE.UU

S.pneumoniae

54%

15%

15%

H.influenzae

18,5%

2%

11%

Chlamydia pn.

14,1%

-

6%

Mycoplasma

7,4%

4%

2%

Legionella

4,1%

14%

6%

•

Factores de riesgo

o

Clínicos mayores

•

Uso previo de corticoides e inmunosupresores.

•

Transplante Renal.

•

Diálisis.

•

Neoplasias.

o

Cínicos menores (más frecuentes)

•

Tabaco y EPOC.

•

Diabetes.

•

Alcoholismo

•

Sexo masculino y > 50 años (las fimbrias del epitelio masculino son más planas, y diferentes a las que poseen las féminas (cuestión hormonal)).

o

Ambientales

Exposición a aerosoles: - Duchas, torres refrigeración, excavaciones, construcciones. - Fuentes ornamentales. - Baños y piscinas para hidromasaje (baños turcos). - Aire acondicionado. - Estancia en hotel, hospital (son casi lo mismo). •

Hábitat

Vive en reservorios acuáticos: - Las biocapas (como la podredumbre de las tuberías) contienen amebas y protozoos en cuyo interior sobrevive Legionella. - Resiste agresiones ambientales, pH, temperatura y cloro. Foto de podredumbre:

La mierda se acumula en las torres de refrigeración cerradas. Al abrirlas, se expande (la mierda)

•

Clínica

Usamos como modelo el estudio realizado en HUVA en 2001 sobre la neumonía comunitaria por Legionella a raíz de la famosa epidemia

•

Estudio de 86 pacientes ingresados:

•

Con criterios clásicos de ingreso.

•

Antigeno legionella positivo.

•

Protocolo de recogida de datos de forma prospectiva.

Demografía: •

Hombres 69 (77,9%)

•

Mujeres 17 (22,1%)

•

Edad: <50:

25 (27%),

50-65: 27(29,8%) >65:

34 (37,6%)

Hábitos más frecuentes: –

Fumador: 67(70,3%)

–

Alcohol: 19 (18,2%)

Enfermedad de Base:

–

No: 25 (29, 8%)

–

Si: 61 (70,2%)

De estos últimos, enfermedades de Base más frecuentes: –

Enf. Cardio-Vasculares: 32 (41,5%)

–

EPOC: 20 (25,9%)

–

Diabetes: 12(15,5%)

–

Neoplasias: 11 (14,2%)

Clínica Previa Ingreso: Intervalo: •

< 3 días antes: 36(44%)

•

Entre 4-7 días antes: 48(53,2%)

•

>7 días: 2(2,5%)

Patrón Clínico:

–

Fiebre < 39ºC (bajo grado): 32(36%)

–

Fiebre >39ºC (alto grado): 53(64%)

–

Síndrome de Cansancio Generalizado con dolorimiento:

–

59 casos (68,5%)

–

Tos no productiva: 41 (48%)

–

Expectoración purulenta: 16 (18,6%)

–

Manifestaciones extrapulmonares:

•

Cefalea: 40 (44,1%)

•

Alteraciones Gastrointestinales:

•

30 (35%)

•

Mialgias: 24 (26%)

•

Dolor Torácico: 18 (19, 8%)

La presentación clínica es característica, con ausencia (o casi) de sintomatología respiratoria. Lo más frecuente es la fiebre de alto grado + dolorimiento + síndrome de cansancio. Algunos pacientes presentan tos no productiva. Muy pocos expectoración purulenta. Se diferencia de la neumonía por neumococo, principalmente en que éste último no suele causar fiebre de más de 39ºC, y que esta fiebre es de predomino vespertino (la fiebre por Legionella es de predominio matutino)

Patrón Analítico:

•

Leucocitos Normales: 51 (62, 3%).

•

VSG > 50 y PCR >10: 69 (83,1%)

•

Hiponatremia: 47 (55,8%)

•

Elevación GPT, GOT: 38(44%)

En la neumonía por neumococo sí que hay leucocitosis. La PCR >20 con facilidad (con el neumococo esto no ocurre) La elevación de las transaminasas es menos específica. Patrón Gasométrico: •

pO2: < 60 mm/Hg: 39 (41,5%)

•

pO2: 60-70 mm/Hg: 26 (31,1%)

•

Normal: 21 (27,2%)

Patrón Radiológico: •

Infiltrado pulmonar alveolar.

•

Unilateral: 72 (83,7%)

•

Bilateral: 14 (16,3%)

•

Derrame pleural: 7 (8,1%) (menos frecuente que con el neumococo)

•

No hay empiema.

•

Diagnóstico o Clínico (algoritmo)

•

Fiebre > 39ºC

•

Síndrome general (cansancio) y dolorimiento generalizado.

•

Manifestaciones extrapulmonares.

Comparativa neumonía por Legionella y por neumococo (y otros): Legionella (n=48)

Otras neumonías adquiridas en la

Mala respuesta a b-lactámicos

comunidad Tos

Cefalea

Expectoración (sobre todo purulenta)

Confusión mental

Dolor Torácico

Diarrea

Hiponatremia <= 130mEq/ml. Elevación de GOT y GPT Laboratorio

o

•

Leucocitos normales.

•

Elevación VSG y PCR (PCR se eleva a veces excesivamente).

•

Hiponatremia, Hipoxia < 60 mmHg (en neumococo solo hay hipoxia si existen complicaciones)

•

Elevación transaminasas. Este último dato no es muy específico, pero se observa más en Legionella que en otras neumonías. Microbiológico

o Técnica

S

E

Tiempo utilizado

Cultivo

20-80%

100%

3-5 días

IFD

33-70%

95-100%

horas

IFI

33-70%

95-100%

2-8

Antigenuria

60-98%

100%

semanas horas

El

cultivo

es

importante

para

la

identificación

del

tipo

de

Legionella

y

consecuentemente la valoración del brote y foco.

•

Pronóstico

La gravedad de la enfermedad de base es el principal factor asociado con mortalidad. También la presencia de Complicaciones. Así como el tratamiento antibiótico adecuado tardío. Importancia de la virulencia: •

Factor determinante en ocasiones de la agresividad del cuadro.

•

Factor inoculo y la inmunodepresión son los factores más relevantes en su evolución.

Existen diversos estudios sobre la virulencia de Legionella realizados a partir de los diferentes brotes que se han producido. En Murcia, la mortalidad fue muy baja, debido principalmente a dos factores: el tratamiento precoz, y la baja virulencia de la cepa.

•

Tratamiento

El problema para hallar un tratamiento adecuado es que no existen estudios grandes ni análisis prospectivos, comparativos, randomizados. Solo existen estudios retrospectivos. Requisitos de un buen tratamiento: •

Buena actividad in vitro y a nivel de macrófagos alveolares.

•

Elevada penetración intracelular (dentro de PMN).

•

Alta concentración pulmonar.

•

Elevado poder bactericida.

•

No inducir desarrollo de Resistencias.

•

Buena tolerancia, poca toxicidad

•

Seguridad cumplimiento. Estudios in vitro.

o

Actividad in vitro frente a L. pneumophila tipo 1.

•

Eritromicina

0, 03ug/ml

•

Claritromicina

0,06 “

•

Azitromicina

0, 5

•

Levofloxacino

0,015 “

•

Rifampicina

•

Imipenem

0,06 “

•

Doxiciclina

2

•

Cotrimoxazol

0,5 “

Macrólidos

y

CMI90

“

< 0, 004

aminoglucósidos

“

tienen

buena

imipenem, pero sobre todo levofloxacino. Pero lo importante es que in vivo no van tan bien.

actividad.

También

rifampicina,

Macrólidos y fluorquinolonas alcanzan buena concentración plasmática y pulmonar.

o Estudios clásicos Pacientes hospitalizados- 76; Mortalidad: •

Eritro 2/18 (11%)

•

B-lact

•

Eritro tras fallo b-lact 5/6.

21/85 (28%)

El problema de la eritromicina es su toxicidad: •

Flebitis- 30%;

•

G-I 35%

•

Tinnitus (acúfenos): 21%.

•

Sobrecarga cardiaca por diluciones.

Sobre todo la ototoxicidad, que persiste tras tratamiento. Otros estudios han buscado alternativas, como Doxiciclina, Cotrimoxazol o Rifampicina, y han demostrado que in vitro bien, pero en pacientes la tasa de fallos es del 11 al 30%, bien por no alcanzar una adecuada concentración intracelular, o por no ser suficientemente bactericidas. No hay estudios que demuestren la superioridad de la terapia combinada con Eritromicina+Rifampicina sobre la monoterapia. El objetivo fundamental del tratamiento es la instauración precoz:

•

Tratamiento empírico inicial en protocolos con Ag-antilegionella.

•

Tardanza >48 tras inicio se asocia con mayor mortalidad

o

Estudio HUVA 2001

Se realizó un estudio prospectivo y randomizado (1:1) evaluando la eficacia de un macrólido (claritromicina) y una quinolona (levofloxacino).

Exitus

Clar ( 43) 2

Levof (43) 1

Recidivas

2

0

Se observó que no existían diferencias significativas en cuanto a mortalidad Los exitus fueron a causa de neoplasias diseminadas. La recidiva es mayor con claritromicina, debido a que es bacteriostático (inhibición reversible por tanto). Aunque no existían diferencias significativas en cuanto a mortalidad, levofloxacino mejoraba algunos aspectos clínicos.

Grupo I

Grupo II

p

Claritromicina

Levofloxacino

N=43

N=43

Tiempo apirexia

77,1(24-408h)

48(24-192h)

0,0001

Complicaciones

7(16,2%)

3(6,9%)

0,4

D.pleural

6(13,9%)

1(2,3%)

0,2

Atelectasia

1(2,3%)

0(0%)

1

V.M.º

0(0%)

2(5,5%)

1

Días Estancia

6,5 (2-13))

5,5 ( 2-10)

0,7

Hospitalaria Hay un par de tablas para que veamos que los grupos de pacientes eran casi idénticos en cuanto a sus características: Grupo I

Grupo II

Claritromicina

Levofloxacino

N=43

N=43

Edad media

60(23-84años)

57,4(21-87 años)

Sexo( H/M)

34H / 9M

Intervalo

72,5(24-160h)

73,5(24-210h)

0,3

13(30%)

12(29%)

0,3

35H / 8M

p

0,3 0,3

clínico(rango) Sin E.B.

Fumadores

34 (78,8%)

33 (76,7%)

0,8

Neoplasias s. Enolismo

7 (15, 5%) 11 (25, 5%)

4 (9, 3%) 8 (18, 5%)

0,3 0,3

EPOC

13 (30%)

7 (16, 2%)

0,5

Diabetes M.

6 (13, 9%)

6 ( 13, 9%)

0,7

I.Cardiaca

16( 37, 2%)

16 (37,2%)

0,3

Características de Claritromicina: •

Inhibición reversible (bacteriostático)

•

Penetración no uniforme en macrófagos.

•

Mayor tendencia efectos indeseables.

•

Necesidad 2 dosis/d y 21 días de tto.

Características de Levofloxacino: •

Inhibición irreversible (Bactericida).

•

Penetración uniforme en macrófagos.

•

Necesidad 2 dosis/d durante 1-3 dias y luego 1 dosis/d durante 14 días de tto. en total.

Levo posee un mejor perfil in vitro e in vivo. Características de Azitromicina: •

Inhibición irreversible (Bactericida).

•

Penetración uniforme en macrófagos.

•

Necesidad 1dosis/d 3-10 días.

Pero se cree que levofloxacino es más rápido (y la rapidez es importante). Además posee mayor biodisponibilidad.

o

Protocolo

1. Paciente sin EBG, comunitaria, buen estado general y sin antibioticoterapia previa. Sin criterios ingreso hospitalario. •

Azitro 500mg/d durante 3-10 dias.

2. Paciente con EBG, comunitaria, gravedad moderada-severa, con o sin antibióticos previos.

Con criterios ingreso hospitalario. •

Levofloxacino 500/IV12h-3 días y después 500/d/oral hasta 14dias.

3. Paciente con EBG, NC o NN, gravedad severa-crítica. •

Levofloxacino 500/IV12h+ Azitromicina 500/iv(12h). (En estudio)

(en el power point pone claritromicina, pero dijo azitro... :s) End.

Antes de irme a Granada a tocar, quería homenajear una Legionella para todas esas personas con las que nunca hablo pero que siempre me reservan un ratico en los botelleos de clase, como el grupo de Pili, Elena, Marianela y compañía,... Andreu, Arancha y demás..., Tere (gracias por tu apoyo en momentos decisivos), MGP, Luisa, Elvira y el resto,... Siento no nombraros a todos pero pondría 1000 nombres y aún no me quedaría a gusto. Sí, a ti también te pondría Rocío P. Uf no me exijáis!! xD

SB