Le Infezioni Delle Vie Urinarie

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LE INFEZIONI DELLE VIE URINARIE

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Le infezioni delle vie urinarie (IVU) stanno assumendo sempre maggiore rilievo essenzialmente per due ragioni: la prima è di ordine puramente epidemiologico (ogni anno in Italia vengono diagnosticati quasi due milioni di casi di IVU); esse sono seconde solo a quelle dell'apparato respiratorio e rappresentano il tipo di infezione più frequentemente acquisita in ambito ospedaliero. La seconda è invece di interesse strettamente clinico e prognostico e riguarda la frequenza con cui tali forme morbose, lungi dall'essere entità nosologiche a sé stanti ad evoluzione quasi sempre favorevole, costituiscono piuttosto la manifestazione unica o quanto meno la più appariscente di gravi alterazioni anatomo-funzionali dell'apparato urinario, quali ad esempio stenosi del giunto pielo ureterale, stenosi del collo vescicale, iperplasia prostatica, calcolosi infetta. Le infezioni urinarie incidono con diversa frequenza nei due sessi e nelle diverse età della vita, costituiscono da sole il 25% della patologia dei primi due anni di vita ed il 16% di tutta la patologia pediatrica. Tale rapporto relativo decresce nell'età adulta e diventa inferiore al 6-7% per il prevalere nell'età anziana delle malattie cardiovascolari, neoplastiche, dismetaboliche e cronico-degenerative. Si definisce infezione delle vie urinarie il reperto di una batteriuria significativa accompagnata o meno da una sintomatologia clinica. Una batteriuria è significativa quando la conta dei microrganismi è superiore o uguale a 10 alla quinta colonie per ml di urine. Questo valore limite fu proposto da Kuss nel 1959 e successivamente accettato da tutti. Tuttavia, con il moltiplicarsi dei farmaci ad azione antibiotica, il loro impiego nelle varie situazioni morbose è divenuto tanto frequente e così massiccio da interferire con la flora batterica sia patogena sia residente nei vari distretti dell'organismo. È cosi che il valore stabilito da Kuss è stato oggi rivisto e per lo più si considera significativa una conta di 10.000 germi per ml di urina.

ETIOLOGIA

Pseudomonas ambientale

aeruginosa

batterio

Gli agenti etiologici delle infezioni urinarie sono schizomiceti comuni nella quasi totalità dei casi. Altri microrganismi sono stati isolati dalle urine ma non sembrano essere patogeni per l'apparato urinario. Tra gli schizomiceti comuni quelli che più frequentemente vengono isolati (80-90%) sono Gram-negativi. Fino ad oggi l'Escherichia Coli è stata la

3 specie

batterica

più

frequentemente isolata dalle urine infette, in particolare con i sierotipi 0, l, 2, 4 , 7 e 75. Negli ultimi anni si sta assistendo, nelle infezioni complicate, ad una variazione del panorama etiologico. In particolare si assiste ad un aumento delle infezioni sostenute da germi opportunisti (Pseudomonas, Proteus, Serratia) e da germi Gram-positivi. Tali microrganismi sono presenti nell'ambiente in genere e in particolare nella cute; la loro ubiquità fa sì che essi incidano significativamente nelle infezioni acquisite in ambiente ospedaliero, favorite spesso da manovre strumentali. Nelle infezioni ad andamento cronico infine non è raro ritrovare una flora batterica mista; ciò è dovuto soprattutto alla frequenza con cui questo tipo di infezioni viene trattata, cioè con prolungati e ripetuti cicli di terapia antibiotica nel tentativo di una loro definitiva eradicazione.

PATOGENESI Perché l'infezione si determini, una flora batterica deve: 1)poter raggiungere l'apparato urinario; 2)essere capace di moltiplicarsi nell'ambiente; 3)essere in grado di competere con i meccanismi di difesa presenti. Le urine sono abitualmente sterili. Cariche batteriche possono giungere nell'apparato urinario da varie sedi dell'organismo attraverso la via ematica (rene, prostata e testicoli), la via linfatica per un circolo enterourinario (dall’intestino e dalla cervice verso la vescica e il rene), la via ascendente (dalla vescica al rene o dall’uretra alla prostata

e alla vescica), per contiguità (estensione diretta intestinale alla vescica).

4 In condizioni di normale dinamica urinaria, la permanenza di questi microrganismi nella via escretrice è così breve da essere eliminati con il flusso di urina prima che, moltiplicandosi, possano raggiungere una carica significativa da divenire patogeni. Questo può avvenire solo: 1)quando a livello dell'apparato urinario esistono condizioni particolarmente favorevoli al rapido accrescimento batterico legati a rallentato deflusso dell’urina dal rene alla vescica e quindi all’esterno; 2)quando per situazioni patologiche diverse si verifica una riduzione dei poteri di difesa locali e/o sistemici; 3)quando la carica batterica che raggiunge l'apparato urinario è di tale entità da essere di per sé primitivamente patogena. I fattori predisponenti l'insorgere di IVU si distinguono in: a)fisiologici; b)patologici; c)iatrogeni.

Fattori fisiologici Nel sesso femminile la brevità dell'uretra e la sua collocazione sono indubbiamente all'origine di una maggiore predisposizione alle infezioni urinarie. In tale situazione anatomica, infatti, l'ingresso in vescica di microrganismi residenti nell'introitus vaginale costituisce una evenienza facile a realizzarsi spontaneamente, e ancor di più in corso di rapporto sessuale (cistite da “Luna di miele”). In gravidanza un ulteriore fattore favorente è rappresentato dalla reversibile stasi ureterale legata alla riduzione della normale peristalsi ureterale ormonalmente indotta (progesterone) e dalla compressione meccanica dell'uretere da parte dell'utero negli ultimi mesi di gravidanza. Con l'avanzare dell'età si riduce progressivamente la capacità di sorveglianza del sistema immune sugli agenti infettivi, mentre aumenta l'incidenza di malattie metaboliche e di ipertensione a loro volta responsabili di immunodeficienza relativa. Inoltre, con l'invecchiamento compaiono con estrema frequenza turbe minzionali dovute nel maschio a patologia prostatica, e nella donna pluripara a cistocele. Infine ricordiamo come le particolari caratteristiche biochimiche della midollare (scarso flusso ematico, elevato pH, iperosmolarità) neutralizzando alcuni fattori del complemento e inibendo la chemiotassi leucocitaria, riducono la risposta immunitaria, favorendo cosi la persistenza e la cronicizzazione dell'infezione in tale sede.

Fattori patologici

5 Un'attiva peristalsi della via escretrice ed un suo svuotamento periodico e completo costituiscono il più efficace mezzo di difesa dell'apparato urinario alle infezioni. Qualsiasi fattore patologico intrinseco od anche estrinseco a detto apparato che causi ostruzione e di conseguenza ostacolo al deflusso e ristagno di urina favorisce l'insorgenza di infezione.

Fattori patologici estrinseci nell’uomo: anche nell’uomo la principale via di diffusione dell’IVU è quella ascendente attraverso l’uretra. Contrariamente alla situazione femminile, il meato uretrale esterno non è né vicino all’orifizio anale, ne è adiacente ad una superficie mucosa (vagina) che può essere colonizzata dai batteri. Inoltre la prostata secerne una potente sostanza antibatterica che probabilmente rappresenta un meccanismo di difesa naturale contro le IVU ascendenti. Questa sostanza è lo zinco. Negli uomini con prostatite batterica è assente o in ridotta quantità. L’ infezione cronica batterica della prostata sembra essere la causa principale di IVU ricorrente nell’uomo. Fattori patologici intrinseci nell’uomo: numerosi fattori intrinseci alla vescica influenzano la suscettibilità sia degli uomini che delle donne alle IVU. Batteri introdotti nelle vesciche di volontari sono stati prontamente eliminati dopo la minzione, senza nessun trattamento. Perciò, uno svuotamento vescicale efficiente può da solo rappresentare un meccanismo di difesa contro l’infezione vescicale. Le disfunzioni vescicali su base neurologica, il residuo urinario e la presenza di corpi estranei aumentano la suscettibilità all’infezione. Fattori ureterali e renali: oltre ai fattori legati alla suscettibilità dell’ospite, esistono numerosi fattori che ne condizionano la diffusione per via ascendente dalla vescica alla via escretrice alta, fino al rene: la presenza o meno di reflusso vescica-ureterale, la qualità della peristalsi ureterale e la relativa suscettibilità della midollare renale all’infezione. Una uropatia ostruttiva, una diminuzione del flusso ematico al rene, una malattia primitiva renale ed i corpi estranei renali o ureterali possono aumentare la suscettibilità alle IVU

In tali condizioni infatti una carica batterica, comunque giunta nella via escretrice, anche se di scarsa entità, crescendo in modo esponenziale, in breve tempo raggiunge valori francamente infettanti tali cioè da superare i meccanismi di difesa. La calcolosi urinaria è indubbiamente la patologia che più frequentemente è causa di IVU, associando all'ostruzione il trauma sull'urotelio; inoltre, tutta la patologia malformativa sia della via escretrice superiore che del tratto urinario

6 inferiore, acquisita neoplastica e non, responsabili di una alterata nonché urodinamica con ristagno di urine, costituiscono eventi tutta la patologici per i quali la complicanza patologia infettiva è la regola. Da ciò ne deriva che in presenza di infezione urinaria recidivante o ad andamento cronico, e in particolare in età pediatrica, è necessario accertare in tutti i casi l'integrità anatomica e/o funzionale dell'apparato urinario.

Fattori iatrogeni La valutazione anatomica o funzionale dell'apparato urinario frequentemente obbliga ad esplorazioni endoscopiche talvolta semplici e agevoli, quali la uretrocistoscopia, talvolta più complesse, quali la uretero-pieloscopia. Per quanto delicatamente tali manovre vengano effettuate, e la strumentazione impiegata venga accuratamente sterilizzata, l'endoscopia dell'apparato urinario è non raramente complicata da IVU. I microtraumi, le piccole erosioni dell'epitelio, l'inevitabile trasporto della flora batterica abitualmente presente nel tratto distale dell'uretra, all'interno della via escretrice, l'irrigazione a pressione non fisiologica con la rimozione dei glicosaminoglicani di superficie, costituiscono importanti fattori di rischio per il realizzarsi di fenomeni infettivi secondari. Il problema diviene ancora più grave in corso di manovre endoscopiche ottenute a scopo terapeutico, in quanto i fattori di rischio sopra menzionati divengono inevitabili, e, il più delle volte, di tale entità, che l'infezione secondaria diviene la regola. Appare evidente da quanto detto l'importanza di attuare sempre in occasione di manovre endoscopiche, in particolare se effettuate a scopo terapeutico, tutte le precauzioni possibili idonee a prevenire questo tipo di complicanze, che oltre alla completa sterilità della strumentazione preveda un’adeguata copertura antibiotica profilattica e post operatoria.

Diagnosi In caso di cistite, l’eliminazione dell’urina all’esterno può provocare dolore o bruciore minzionale. Può esserci urgenza minzionale, seguita da eliminazione di poca urina e sensazione di non avere svuotato completamente la vescica (tenesmo vescicale). In alcuni casi sono possibili alterazioni cromatiche o dell’odore delle urine con ematuria. E’ infine possibile una dolenzia continua alla parte bassa dell’addome, mentre è raro che ci sia febbre. In caso di pielonefrite c’è invece febbre alta, anche con brividi; si può avere inoltre nausea, vomito e dolore al fianco, alla schiena o nella zona inguinale. E’ infine possibile notare urine purulente o sangue nelle urine, mentre di solito non ci sono i disturbi a urinare caratteristici della cistite..

7 La sintomatologia clinica non sempre è sufficiente per una diagnosi di infezione urinaria, per cui è spesso necessario ricorrere ad indagini di laboratorio e strumentali al fine non solo di accertare la presenza di IVU, ma di ricercare i fattori favorenti, definirne la forma clinica e valutarne il rischio di complicanze. Tali indagini sono: Esame delle urine. L'esame del sedimento urinario evidenzia una leucocituria al di sopra dei valori fisiologici (200.000/h o 5 per campo): ciò è indice generico di infiammazione delle vie urinarie, ma non sempre di infezione. La presenza di una cilindruria leucocitaria, rappresentando il cilindro lo stampo più o meno esteso del tubulo renale, è indice di una flogosi che non interessa solo la via escretrice ma anche il parenchima renale. Al contrario la sola presenza di cellule di sfaldamento delle basse e/o alte vie è indice di un interessamento esclusivo o prevalente della via escretrice. La presenza di batteri senza segni evidenti di flogosi non è costantemente segno di infezione, potendo essere l'esito di una cattiva conservazione del campione, fin dall'inizio raccolto in contenitore igienicamente inidoneo. Invece la proteinuria e la microematuria, seppur quasi sempre presenti in corso di infezione, non sono indicative se non quando si ritrovino associate ai reperti sopra menzionati. La presenza di nitriti invece è un segno estremamente indicativo, essendo questi un prodotto del metabolismo di quei germi che più frequentemente sono responsabili di infezione. Urinocoltura. La diagnosi di infezione urinaria è basata sulla dimostrazione certa di un numero significativo di microrganismi nell'urina vescicale. La urinocoltura consente una determinazione accurata del numero totale dei microrganismi per ml di urina, e permette l'identificazione della specie batterica. Il campione in esame, perché l'urinocoltura risulti attendibile, deve essere raccolto in contenitore idoneo per sterilità e caratteristiche e il prelievo effettuato secondo modalità che garantiscono la non contaminazione da parte dei batteri comunemente presenti nell'uretra, sui genitali esterni e sul perineo. Le urine sono prelevate dal soggetto con: 1)mitto intermedio (nella quasi totalità dei casi); 2)puntura sovrapubica (in casi selezionati, in particolare in età pediatrica); 3)catetere (nei soggetti immunodepressi e/o portatori di catetere). La batteriuria è significativa quando: a)la conta è > 100.000 col/ml, per urine prelevate con mitto intermedio o per cateterismo, considerando però valori inferiori fortemente sospetti; b)la conta è > 10 col/ml per urine prelevate con puntura sovrapubica. L'esame colturale deve essere eseguito non oltre 30' dalla raccolta dei campioni, per non avere risultati alterati. La conta delle colonie perde ogni significato se il paziente assume farmaci antibatterici.

8 Localizzazione della infezione (diagnosi di sede delle IVU). Stabilire se il paziente è affetto da infezione delle vie urinarie alte o basse, e se è presente interessamento parenchimale o meno, è di estrema importanza per le implicazioni cliniche, prognostiche e terapeutiche che ciò comporta. Tale distinzione non sempre è possibile sulla base dei soli elementi clinici, anche se la presenza di febbre elevata e di dolore lombare faranno propendere per la diagnosi di pielonefrite acuta. Per evidenziare la sede dell'infezione sono stati proposti sia metodi diretti, invasivi e con possibili effetti collaterali, sia metodi indiretti. Tra i primi ricordiamo l'esame colturale su urina raccolta con cateterismo degli ureteri (test di Stamey) o dopo lavaggio vescicale con soluzioni disinfettanti (test di Farley). Tra i metodi indiretti i più attendibili sono la ricerca di enzimuria (LDH, lisozima, NAG, Beta2 microglobulina) indice di danno o necrosi tubulare, la ricerca di anticorpi sierici specifici e la ricerca nel sedimento urinario di batteri rivestiti da anticorpi (Antibody Coated Bacteria test o test di Thomas). In particolare questo ultimo test ha dimostrato una accuratezza dell'80% nella diagnosi di infezione renale, ma può essere positivo in tutte quelle situazioni in cui i microrganismi superano l'urotelio venendo a contatto con il circolo linfatico (cistite ulcerosa, prostatiti ecc.). Diagnostica per immagini La radiologia può essere inclusa tra i metodi indiretti in quanto, rilevando alterazioni morfofunzionali di uno dei distretti dell'apparato urinario, può far propendere verso una infezione di quella sede, od anche, mostrando l'assoluta integrità anatomofunzionale dell'apparato urinario superiore, orientare verso la sede bassa di essa. Le indagini radiologiche sono necessarie nei pazienti con fattori di rischio che possano necessitare di intervento oltre che del trattamento antibatterico. Un’infezione urinaria associata a possibile ostruzione dell’apparato urinario richiede un approfondimento. Questi sono i pazienti con calcoli, tumori ureterali, stenosi ureterali, ostruzioni congenite o pregressi interventi sull’apparato genito urinario, come il reimpianto ureterale o gli interventi di derivazione urinaria, che possono aver provocato ostruzione. Ecco alcune tecniche di diagnostica per immagini utili nelle infezioni urinarie: a) Radiografia reno vescicale (Rx diretta reno vescicale): è utile per la rapida diagnosi di calcoli radiopachi a carico di rene o uretere. Non è specifica come indagine. b) Ecografia renale: rappresenta un’importantissima tecnica di diagnostica per immagini grazie alla sua non invasività, alla sua facilità di esecuzione e perché non sottopone il paziente a rischio di radiazioni o a mezzo di contrasto. È particolarmente utile per individuare l’idronefrosi associata ad un’infezione dell’apparato urinario, pionefrosi ed ascessi perirenali. c) Urografia: l’urografia è un esame di routine per lo studio di pazienti con problemi infettivi complicati. Utilizzando un mezzo di contrasto delinea

9 l’albero urinario mostrando immagini di minus o di plus. È utile per definire l‘esatta posizione e l’estensione di un’ostruzione dell’apparato urinario. d) Tomografia assiale computerizzata: è in grado di esaminare in modo preciso i dettagli anatomici, ma ai fini della diagnostica per immagini non risulta essere una prima scelta nelle IVU, ma secondaria per uno studio successivo che valuti alterazioni anatomiche predisponenti un’infezione. E comunque ciò può esser già studiato con ecografia e urografia. Altresì il suo elevato costo ne impedisce l’inserimento nelle procedure di studio più comuni. e) Scintigrafia renale sequenziale: si utilizza per lo studio della eventuali alterazioni della funzionalità renale e riduzioni della perfusione renale in corso di infezioni renali acute. Successivamente alla guarigione è importante per valutare il ripristino della perfusione, escrezione e secrezione, nel ripristino dello status quo ante, o nella valutazione della filtrazione residua.

Classificazione e sintomatologia Di una infezione urinaria bisogna indicare la sede (parenchimale, alte vie escretrici, basse vie escretrici, prostata), il decorso (acuto, cronico, ricorrente) e se si tratta di forma semplice o complicata, intendendo come tali tutti quei casi in cui la presenza di concomitante patologia a carico dell'apparato urinario renda difficile se non impossibile la risoluzione dell'IVU.

Il quadro clinico con cui una infezione urinaria si manifesta è quanto mai vario e può andare dalla assenza completa di sintomatologia (batteriuria asintomatica), alla presenza di soli sintomi locali (disuria, pollachiuria, stimolo imperioso, stranguria) che tuttavia non sono specifici di IVU, alla presenza di sintomi di tipo generale (febbre, dolore) che sono caratteristici di interessamento parenchimale. A seconda della sede in cui primitivamente si instaura il processo infettivo, l'evoluzione del quadro clinico assume importanza e caratteristiche diverse soprattutto in relazione all'interessamento successivo dei vari segmenti dell'apparato urinario. Se la vescica, luogo fisiologico di relativa stasi, costituisce il punto della via escretrice in cui con maggiore frequenza si realizzano le condizioni ideali per l'instaurarsi di un processo infettivo, non è certamente infrequente che ciò si determini anche lungo i vari segmenti della via escretrice alta, in relazione a condizioni patologiche responsabili di un ostacolo al fisiologico deflusso delle urine. Un processo infettivo che interessi primitivamente la vescica rimane abitualmente localizzato ad essa. La giunzione uretero-vescicale, in assenza di alterazioni patologiche e malformative che ne modificano le caratteristiche anatomo-strutturali, è capace di mantenere una perfetta continenza anche alle più alte pressioni endovescicali opponendosi al reflusso vescicoureterale ed al propagarsi del processo infettivo. L'infezione, interessando direttamente tale struttura, può determinare una temporanea modificazione delle sue peculiari caratteristiche funzionali e quindi essere essa stessa causa di reflusso, ma ciò si verifica raramente, in situazioni di relativa immaturità della giunzione ureterovescicale o in presenza di situazioni malformative che da sole sarebbero comunque insufficienti ad alterare i meccanismi antireflusso. Il contrario si verifica quando l'infezione interessa primitivamente la via escretrice alta: a qualsiasi livello essa si determini, infatti, si propaga rapidamente a tutto l'apparato urinario e il continuo e costante defluire di urina ad alto contenuto batterico costituisce il presupposto all'insorgenza di un vero e proprio processo infettivo cronico della vescica, in particolare in presenza di un residuo anche di lieve entità. L'infezione della via escretrice superiore inoltre si diffonde altrettanto rapidamente al parenchima renale con tutte le conseguenze che ne derivano in termini di prognosi e di terapia. Già si è detto come l'infezione si instauri abitualmente dopo che una ostruzione anatomica o funzionale delle vie escretrici abbia condotto ad una stasi urinaria. Nel tratto a monte dell'ostacolo le alte pressioni esistenti favoriscono veri e propri reflussi di urina infetta dalle vie escretrici verso il parenchima. Si giunge così alla formazione di focolai batterici parenchimali ed alla pielonefrite conclamata. In presenza di infezione, quindi, non si potrà in alcun caso prescindere da uno studio, il più accurato possibile e complesso, dello stato anatomico e funzionale dell'apparato urinario, al fine di non incorrere nel rischio di misconoscere quelle situazioni patologiche sulle quali l'IVU si instaura e le cui complicanze, più o meno lontane, non raramente possono essere non solo definitive ma anche tanto gravi da compromettere la vita futura del paziente. Storia naturale delle infezioni

L’uso di alcuni termini quali “cronica” o “persistente” però può dar luogo ad inesattezze ed incomprensioni. Stamey nel 1980 ha suggerito una nuova classificazione utile soprattutto per tracciare la storia naturale dell’infezione in ogni paziente e per seguirne l’evoluzione clinica: 1. Prima infezione: rappresentata dal primo episodio documentato di IVU 2. Batteriuria non risulta: quei casi di IVU nei quali l’infezione non si risolve durante la terapia per una mancata eradicazione. Le cause sono dovute a: a. resistenza batterica sviluppata durante la terapia; b. ridotta risposta del paziente alla terapia; c. rapido sviluppo di resistenza batterica nonostante l’iniziale sensibilità; d. infezioni miste; e. rapida reinfezione per un nuovo agente resistente; f. insufficienza renale (iperazotemia); g. calcolosi renale infetta (a stampo) 3. Persistenza batterica: quando si sterilizzano le urine durante la terapia ma persiste il pabulum ossia : a. calcolosi infetta; b. prostatite cronica batterica; c. fistole vescicovaginali e vescicoenteriche, d. nefropatia ostruttiva; e. rene midollare a spugna infetto 4. Reinfezione: quei casi di IVU nei quali si verifica una nuova infezione, con nuovi agenti patogeni, dopo la risoluzione di un precedente episodio infettivo.

Complicanze Se in prima istanza è giusto considerare l'infezione un sintomo di altre affezioni dell'apparato urinario è pur vero che essa costituisce anche, di per sé, un evento patologico responsabile di sintomatologia fastidiosa ed invalidante e, se localizzata alle alte vie escretrici, di possibili danni irreversibili sul parenchima renale. La pielonefrite cronica con evoluzione verso la sclerosi e l'esclusione funzionale del rene è la complicanza più temibile. Si tratta di un processo lento ma che viene accelerato nella sua progressione dalla presenza di fenomeni ostruttivi non risolti tempestivamente. Ciò è particolarmente importante in età pediatrica dove l'infezione è quasi sempre il primo segno di un'uropatia malformativa più o meno importante. È dimostrato come in soggetti con IVU secondaria a malformazioni, le alterazioni funzionali renali sono reversibili se l'intervento chirurgico correttore viene effettuato entro il 1° anno di vita, permangono invariate se questo viene realizzato tra il 1° ed il 3° anno e sono invece destinate inevitabilmente a peggiorare se la diagnosi e la successiva correzione chirurgica vengono ritardate oltre questo periodo. La pielonefrite cronica bilaterale è seconda solo alle glomerulonefriti come causa di insufficienza renale cronica (IRC); nel 19,1% dei pazienti oggi in trattamento dialitico il primum movens è stato un'infezione urinaria ostruita o non. Anche se solo monolaterale la pielonefrite cronica costituisce un evento patologico estremamente grave: essa può determinare una ipertensione arteriosa, che se non trattata in tempo ed adeguatamente è causa di una compromissione vascolare del rene controlaterale e quindi di IRC.

La presenza di infezione costituisce una delle tante condizioni che, modificando le caratteristiche fisico-chimiche delle urine, favoriscono la precipitazione dei sali disciolti e quindi la produzione di calcoli. L'IVU agisce fondamentalmente attraverso due meccanismi: 1)modificando il pH urinario verso l'alcalinità (liberazione di ammoniaca per idrolisi dell'urea da parte della ureasi di derivazione batterica) contribuisce alla realizzazione di quelle condizioni che rendono meno solubili i fosfati e quindi favorisce una più facile precipitazione di essi sotto forma di cristalli; 2)producendo residui organici in quantità considerevoli fornisce i nuclei di attrazione sui quali i cristalli si accumulano e si aggregano in formazioni litiasiche sempre più voluminose, fino alla realizzazione di quelle calcolosi racemiche che tanta parte hanno nella distruzione funzionale del rene. Infine si ricorda il grave pericolo che le IVU in gravidanza costituiscono sia per la gestante sia per il feto. Batteriurie anche asintomatiche che si verificano nel 10-13% delle gravide, misconosciute, possono essere responsabili di pielonefriti croniche complicate o meno con calcolosi, di parto pretermine o peggio di gestosi con aumento della mortalità perinatale. In gravidanza ogni donna dovrebbe essere sottoposta ad esame colturale delle urine dopo il III mese di gestazione ed essere adeguatamente trattata al primo esame positivo.

Principi terapeutici Considerando quanto finora detto appare evidente quanto sia importante in presenza di infezione stabilire un programma terapeutico che dia le più ampie garanzie per una definitiva guarigione di essa. Il trattamento della infezione urinaria costituisce tuttavia uno dei più gravi problemi di ordine medico che si incontrano in terapia urologica in relazione ai numerosi fattori che si oppongono ad esso. Tre ordini di fattori ostacolano il trattamento delle infezioni urinarie: 1)dipendenti dall'apparato urinario; 2)dipendenti dalla flora batterica. 3)dipendenti dall'organismo.

FATTORI DIPENDENTI DALL'APPARATO URINARIO

Per quanto riguarda i primi, anzitutto ricordiamo la stasi urinaria a qualsiasi livello della via escretrice essa si determini, anche quando dovesse interessare un solo calice. Abbiamo già visto il ruolo che essa assume nel determinismo della infezione, non meno importante è quello che essa riveste nell'ostacolarne il trattamento. I meccanismi attraverso i quali la stasi rende difficile la terapia dell'infezione possono essere molteplici, ma il principale è l'ostacolo che viene a realizzarsi al rapido ricambio del contenuto in quel determinato settore della via escretrice, vanificando così uno dei più validi mezzi con cui l'apparato urinario si difende dalla infezione.

La presenza di una calcolosi costituisce un ostacolo quasi insormontabile al trattamento dell'infezione e ciò perché anzitutto essa è quasi costantemente causa di stasi, perché costituisce un fattore meccanico di flogosi ed inoltre perché nel contesto della formazione litiasica è molto spesso presente una flora batterica. Altro fattore di ostacolo al trattamento dipendente dall'apparato urinario è la frequenza con cui si stabiliscono focolai batterici parenchimali, in particolare a livello della porzione midollare del rene. In questa sede è presente una iperosmolarità fisiologica, l'ambiente è ricco di ammoniaca e quindi a pH decisamente alcalino, esiste uno scarso flusso ematico e una bassa pressione di filtrazione. Tutto ciò si oppone all'eliminazione dei focolai batterici attraverso vari meccanismi: anzitutto la iperosmolarità facilita la formazione delle forme L o protoplasti, vale a dire la forma disidratata dei germi, e ne permette la sopravvivenza in quanto in ambiente iperosmolare si determina un ostacolo se non l'arresto dei movimenti ameboidi e quindi anche della fagocitosi. L'ambiente alcalino poi porta alla distruzione di alcuni componenti del complemento (il IV in particolare), inattivandolo e quindi opponendosi in modo determinante al meccanismo della immunità umorale. Infine lo scarso flusso ematico e la bassa pressione di filtrazione presente a livello della midollare del rene sono responsabili di una insufficiente concentrazione di farmaci ad azione antibatterica in questa sede, tanto che solo antibiotici estremamente attivi possono presumibilmente raggiungere la midollare in concentrazioni superiori alle minime inibenti la flora batterica presente. Tale situazione, a sua volta, oltre a non garantire la sterilizzazione dei focolai batterici, facilita anche la formazione delle forme L, quando il meccanismo di azione degli antibiotici usati sia del tipo capsulare (agiscono alterando la capsula batterica). I protoplasti o forme L possono, con meccanismi e per ragioni non ancora del tutto noti, riacquistare la loro forma batterica originaria e quindi essere responsabili del mantenimento o quanto meno della recidiva dell'infezione dell'apparato urinario. FATTORI DIPENDENTI DALLA FLORA BATTERICA

Tra i fattori che ostacolano il trattamento della infezione, più direttamente dipendenti dalle caratteristiche della flora batterica abitualmente responsabile, dobbiamo ricordare anzitutto l'ampia varietà dei possibili agenti batterici. Praticamente tutta la flora Gram negativa e i germi più significativi di quella Gram positiva possono essere di normale reperto nella infezione delle urine. In particolare nelle infezioni ad andamento cronico, la frequenza del polimicrobismo rende estremamente complesse la scelta del farmaco e la condotta terapeutica. Inoltre la insorgenza della resistenza a livello dell'apparato urinario è notevolmente più frequente che in altri settori dell'organismo. Questa può essere di tipo cromosomico, vale a dire la selezione di mutanti resistenti, fenomeno che può verificarsi in corso di un trattamento antibiotico, con la totale scomparsa dei cloni sensibili e così lo sviluppo di quelli naturalmente resistenti, finché questi si sostituiranno completamente ai primi dando origine ad una popolazione batterica resistente alla terapia in corso. Altri meccanismi di resistenza particolarmente frequenti a livello dell'apparato urinario sono quelli conosciuti come fenomeni di combinazione genetica quali la trasduzione, la coniugazione e la trasformazione.

Il trasferimento di molecole di DNA sia che esso avvenga mediante fagi, od anche mediante ponti protoplasmatici, può essere responsabile del trasferimento dei caratteri di resistenza da una specie all'altra. È ovvio che questo meccanismo si realizza con particolare frequenza dove esistono infezioni polimicrobiche e cioè in particolare a livello dell'intestino e dell'apparato urinario. Un altro meccanismo di resistenza enormemente importante per l'apparato urinario consiste nella proprietà della maggior parte dei germi di produrre, sotto lo stimolo antibiotico, enzimi quali amidasi, lattamasi, esterasi, adeniltransferasi, fosfotrasferasi, neutralizzanti l'antibiotico stesso attraverso una modificazione della sua struttura chimica. Questo meccanismo ha grande importanza pratica in quanto attraverso esso batteri sia Gram positivi sia Gram negativi, a seguito della terapia antibiotica praticata, possono divenire resistenti ad un gran numero di farmaci (penicillina, cefalosporine, cloramfenicolo, aminoglucosidi). Ultime recenti acquisizioni in tema di biologia batterica riguardano la esistenza del glicocalice, struttura questa che può ostacolare il trattamento di una infezione urinaria. Il glicocalice di superficie è una formazione di origine batterica, contenente polisaccaridi, che per prima interagisce con il microambiente del germe e concorre alla virulenza batterica. Il glicocalice concorre nel determinare la sede dell'infezione, le recidive delle IVU e favorisce le IVU iatrogene. Esso infatti conferisce al germe una spiccata adesione alle superfici in genere, ma soprattutto a quelle esogene come protesi e cateteri, si oppone all'azione dei polimorfonucleati, degli anticorpi e di alcuni antibiotici ed infine protegge il germe dall'azione di enzimi litici extracellulari. FATTORI DIPENDENTI DALL'ORGANISMO

Ulteriori fattori di ostacolo al trattamento della infezione urinaria sono le alterazioni delle condizioni generali del paziente, quali quelle che si possono verificare per altra patologia concomitante od anche semplicemente in modo fisiologico in età avanzata. Di particolare valore sono da questo punto di vista una riduzione dei meccanismi di difesa, una più o meno marcata alterazione della funzionalità epatica e renale od anche un difettoso assorbimento gastroenterico che riduce l'efficacia di un trattamento effettuato per somministrazione orale. Da quanto finora detto appare evidente come risulti impegnativo lo stabilire un programma terapeutico che possa dare sufficienti garanzie per il conseguimento di una sterilizzazione permanente delle urine. Come primo atto si dovrà provvedere alla rimozione chirurgica di tutte le formazioni litiasiche nonché delle cause di stasi eventualmente presenti. Successivamente è indispensabile instaurare una terapia chemio-antibiotica idonea, comunque tale che dia la massima garanzia di successo. In particolare nella scelta del farmaco da impiegare sarà necessario considerare tutta una serie di parametri legati alle caratteristiche farmacodinamiche e tossiche dei vari farmaci, ai dati di funzionalità renale ed epatica del paziente, ed infine alle caratteristiche di sensibilità della flora batterica isolata.

La scelta del farmaco da impiegare costituisce senza dubbio il momento più importante della condotta terapeutica. Essa è intimamente connessa alla esatta valutazione del quadro batteriologico e quindi alla urinocoltura e all'antibiogramma. L'urinocoltura mediante l'identificazione e la valutazione quantitativa del o dei germi presenti fornisce esatte informazioni sul tipo e sulla gravità della infezione. L'antibiogramma poi, indicando la gamma degli antibiotici attivi, permette di attuare una terapia mirata, nonché la possibilità di scegliere nei casi più complessi l'associazione più adatta al dominio dell'infezione. Non meno importante, accanto alla scelta del farmaco ad azione antibatterica più idoneo, è la terapia coadiuvante rappresentata fondamentalmente dalla iperdiuresi dalla somministrazione di sostanze antiureasiche, di sostanze acidificanti o alcalinizzanti le urine. La iperdiuresi, oltre a determinare una considerevole diminuzione della concentrazione batterica per ml di urine, comporta un più frequente ricambio del contenuto della via escretrice. Inoltre essa può indurre un abbassamento della iperosmolarità fisiologica della midollare renale, contribuendo così a realizzare in questa sede le migliori condizioni per la sterilizzazione dei focolai batterici parenchimali. La modificazione del pH infine costituisce un provvedimento indispensabile soprattutto in relazione al tipo di farmaco impiegato. È infatti noto come l'azione antibatterica dei vari antibiotici possa subire notevoli variazioni in relazione al pH dell'ambiente in cui i detti farmaci svolgono la loro azione.