Kich To Sinh Duc

KÍCH TOÁ SINH DUÏC NÖÕ VAØ THUOÁC NGÖØA THAI MÔÛ ÑAÀU : ™ Naêm 1900 Knauer ñaõ tìm ra nhöõng hormone töï nhieân cuûa buoàng tröùng, coù taùc duïng ñieàu khieån heä thoáng sinh saûn cuûa phuï nöõ vaø oâng ta ñaõ nhaän thaáy raèng khi caáy tröùng vaøo thì ngaên caûn ñöôïc trieäu chöùng cuûa phaåu thuaät caét boû cô quan sinh duïc (buoàng tröùng). ™ Söï phaùt hieän cuûa Allen vaø Doisy naêm 1923 veà hieän töôïng söøng hoaù cuûa teá baøo aâm ñaïo con vaät trong côn ñoäng ñöïc ™ Naêm 1929 tìm thaáy chöùc naêng hormone cuûa theå vaøng. ™ 1960 Jensen vaø coäng söï vieân daõ thaáy söï coù maët cuûa receptor estrogen trong noäi teá baøo ñích. ™ 1972 söï tìm thaáy Foliculine trong nöôùc tieåu do coâng trình Aschhein vaø Zodek.

ÑAÏI CÖÔNG : ™ Heä thoáng sinh saûn cuûa phuï nöõ goàm : buoàng tröùng, voøi daãn tröùng,, töû cung, aâm ñaïo. Khi ñöùa beù gaùi môùi sinh coù khoaûng 1 trieäu nang tröùng nhöng ñeán tuoåi daäy thì chæ coù khoaûng 300.000 – 400.000 nang tröùng. Töø naêm 13 tuoåi ñeán 46 tuoåi coù khoaûng 400 tröùng phaùt trieån ñaày ñuû vaø ruïng ñöôïc. ™ Nang tröùng hoaït ñoäng phaûi chòu taùc ñoäng cuûa truïc haï ñoài – tuyeán yeân – tuyeán noäi tieát. ™ Estrogen vaø progesterone laø hormone noäi sinh chuùng taïo ra nhieàu chöùc naêng veà sinh lyù hoïc treân söï phaùt trieån, taêng tröôûng, treân nhöõng hoaït ñoäng thaàn kinh noäi tieát, ñieàu khieån söï ruïng tröùng, chuaån bò ñaày ñuû heä thoáng sinh saûn cho söï phaùt trieån cuûa thuï thai. Ngoaøi ra noù coøn coù taùc ñoäng chuyeån hoaù muoái, ñöôøng, môõ vaø protein

A. ESTROGEN : I. COÂNG THÖÙC HOAÙ HOÏC : 1. Veà baûn chaát hoaù hoïc : Hoaït chaát cuûa estrogen ñöôïc taïo bôûi caùc phöùc hôïp coù caáu truùc laø steroid vaø caáu truùc khoâng phaûi laø steroid, loaïi naøy thöôøng laø estrogen toång hôïp. Loaïi coù goác steroid thöôøng laø estrogen noäi sinh hay estrogen töï nhieân. ™ Caùc estrogen noäi sinh bao goàm caùc steroid coù chöùa 18 nguyeân töû carbon, coù chöùa 1 voøng phenol A, nhoùm (-OH) taïi vò trí C 3 vaø moät nhoùm β hydroxyl (-OH), hay nhoùm Ketone ( = O) taïi vò trí C17 cuûa voøng D. Chuoãi A laø ñaëc tröng caáu truùc chuû yeáu chòu traùch nhieäm veà caùch löïa choïn, coù aùi löïc cao veà receptor cuûa estrogen ™ Nhoùm estrogen khoâng coù caáu truùc steroid : chaát ñaàu tieân laø diethyl stilbestrol, hoaït tính cuûa noù töông ñöông estradiol. ™ Genistein laø chaát tieáp theo coù hoaït tính estrogen. ™ Moät soá caùc yeáu toá toång hôïp goàm coù : thuoác tröø saâu. Ví duï nhö : P, P’ – DDT, moät soá caùc chaát hoaù hoïc coâng nghieäp khaùc nhau. ™ Nhöõng chaát laøm deûo. Ví duï nhö : Bisphenol A. Chuùng coù hoaït tính cuûa estrogen hay khaùng estrogen , neân ngöôøi ta goïi laø caùc estrogen cuûa moâi tröôøng (Environmental estrogens). Chuùng coù aùi löïc vôùi receptor cuûa estrogen do bôûi nhöõng phöùc hôïp ña voøng -1-

naøy coù chöùa moät voøng phenol gioáng voøng A cuûa steroids, nhöng yeáu hôn so estrogen. Nhöng vôùi moät soá löôïng lôùn, tích tröõ trong moâ môõ vaø söï toàn taïi dai daúng trong moâi tröôøng laøm phaùt sinh khaû naêng gaây ñoäc cho loaøi ngöôøi vaø ñoäng vaät hoang daõ

H3C O

C

1

HO -

A

H 3 C OH 17

C

D

B

A

HO -

17

D

HO Estrone

D

C

C

3

H 3 C OH

A

Estradiol

--OH

B Estriol

2. Sinh toång hôïp : ™ Estrogen noäi sinh ñöôïc toång hôïp töø androstenedion hay androgen döôùi taùc duïng cuûa enzyme aromatase. Enzyme naøy coù maët trong heä löôùi noäi baøo cuûa teá baøo haït buoàng tröùng, teá baøo sertoli, teá baøo ñeäm cuûa moâ môõ, lôùp hôïp baøo laù nuoâi nhau thai vaø caùc vuøng cuûa naõo. ™ ÔÛ nam giôùi vaø phuï nöõ maõn kinh nguoàn estrogen chuû yeáu do teá baøo ñeäm moâ môõ cung caáp, chuùng ñöôïc toång hôïp töø dehydro epiandrosterone, nguoàn cung caáp töø teá baøo voõ thöôïng thaän. Nhö vaäy estrogen coù theå ñöôïc taïo ra taïi choã trong moät vaøi tröôøng hôïp. Ví duï : Estrogen coù theå ñöôïc taïo ra töø androgen do söï hoaït ñoäng cuûa Enzym aromatase. Nhö vaäy caùc estrogen ñöôïc taïo ra taïi choã coù theå ñoùng vai troø nhö laø nguyeân nhaân trong söï phaùt trieån cuûa moät vaøi beänh nhö : cancer vuù. Vì vaäy nhöõng khoái U tuyeán vuù coù chöùa caû hai loaïi enzyme : aromatase vaø taùch nöôùc (hydrolytic enzyme). Phöùc hôïp khoâng coù goác steroid nhöng coù hoaït tính cuûa estrogen

Estrgens coù goác steroid

Diethylstil bestrol

R3 CH 3 C

O– R Saûn phaåm

A

CH 3

O D

- R2

B

OH CH 3

1

R1

- OH

R2

R3 -2-

H - Estradiol

-H

-H

-H

-C-

Cl -

- Cl

C(Cl) 3

P.P’ DDT

O - Estradiol cypionate

-H

- Ethinyl estradiol

-H

- Mestranol

- CH 3

-H

- C ≡ CH

- C ≡ CH - C ≡ CH

- Quinestron

- C(CH 2 ) 2 -

-H -H

CH 3 HO -

-CCH 3

-H

- OH Bisphenol A

O - Estrone - Estrone sulfate

-H - SO 3 H

-1

-

-1

HO -

OH

O

Genistein

- OH

- 1 = choïn C17 ketone = chuù thích II. DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC ESTROGEN 1. Baøi tieát : Coù 3 loaïi estrogen trong plasma ™ β estradiol ñöôïc baøi tieát chuû yeáu do teá baøo voû trong cuûa buoàng tröùng ™ Estrone 1 phaàn ñöôïc baøi tieát do buoàng tröùng, coøn chuû yeáu do ñöôïc bieán ñoåi töø androgen ôû moâ ngoaïi bieân. ™ Estriol laø chaát coù taùc duïng sinh hoïc yeáu nhaát, ñöôïc bieán ñoåi töø estradiol vaø estrone taïi gan maø ra. Estradiol maïnh gaáp 12 laàn estrone vaø maïnh nhieàu gaáp 80 laàn estriol. ™ Löôïng baøi tieát estrogen thay ñoåi phuï thuoäc moãi giai ñoaïn - Phuï nöõ tuoåi tröôûng thaønh löôïng baøi tieát cao nhaát giöõa chu kyø kinh nguyeät : 25 – 100 μg/24 giôø - Giai ñoaïn hoaøngtheå 10 – 8 μg/ 24 giôø - Phuï nöõ tuoåi maõn kinh thaáp nhaát = 5 –10 μg/24 giôø - Phuï nöõ coù thai möùc toái ña = 30 mg/24 giôø 2. Haáp thu vaø vaän chuyeån trong maùu

-3-

™Caùc estrogen khaùc nhau coù theå haáp thu theo nhieàu caùch uoáng, chích, qua da vaø taïi choã. Caùc estrogen noäi sinh thöôøng öa môõ ñöôïc haáp thu toát neáu ñieàu cheá thích hôïp. ™ Daïng uoáng : thöôøng duøng estradiol, ester cuûa estrone rieâng ñ/v estradiol neáu duøng daïng uoáng phaûi laø Ethinyl estradiol ( gaén nhoùm ethyl taïi C17) khoâng bò chuyeån hoaù ôû gan ™ Loaïi chích : Caùc estrogen hoaø tan trong daàu coù thôøi gian haáp thu chaäm sau vaøi tuaàn neeân chích baép. Ví duï : Estradiol cypionate. ™ Loaïi duøng taïi choã : Cream boâi aâm ñaïo, cuõng coù theå haáp thu toøan thaân, neáu duøng vò trí naøy. ™ Vaän chuyeån trong maùu : - Estradiol - Ethinyl estradiol vaø caùc phöùc hôïp khaùc toàn taïi trong maùu döôùi daïng gaén keát vôùi proteine. Estradiol vaø caùc estrogen töï nhieân khaùc thì gaén vôùi Sex – steroid – binding globulin (SSBG). Coøn Ethinyl estradiol gaén vôùi albumine. Chuùng coù daïng gaén keát raát loûng leûo neân deã bò phoùng thích tôùi caùc moâ ñích. Chaát S-S-B-G ñöôïc toång hôïp ôû gan, ngoaøi chöùc naêng vaän chuyeån noù coøn coù taùc duïng quan troïng khaùc ño laø : SSBG gaén vôùi receptor ñaëc bieät ôû maøng teá baøo gaây hoaït hoaù adenyl cyclase. Goùp phaàn ñieàu hoaø söï khueách taùn qua laïi maøng teá baøo cuûa caùc steroid 3. Thoaùi bieán : ™Estrogen thoaùi bieán chuû yeáu ôû gan tröôùc tieân laø : Estradiol Estrone 17 β hydroxy steroid dehydrogenase. Sau ñoù estrone tieáp tuïc bieán ñoåi thaønh estriol. Chaát naøy laø saûn phaåm chuû yeáu baøi tieát vaøo nöôùc tieåu. ™ Ngoaøi ra estrogen coøn keát hôïp vôùi acid glucuronic vaø sulfate ôû gan vaø baøi tieát vaøo maät. Neáy chöùc naêng gan suy giaûm laøm gia taêng hoaït ñoäng cuûa estrogen III. TAÙC DUÏNG DÖÔÏC LYÙ CUÛA ESTROGEN : 1. Taùc duïng treân töû cung vaø cô quan sinh duïc ngoaøi. a. Treân töû cung : + Lôùp noäi maïc töû cung : Goàm coù lôùp bieåu moâ vaø chaát ñeäm phía döôùi. Chjaát ñeäm laø moät lôùp moâ lieân keát coù chöùa nhieàu loaïi teá baøo vaø maïch maùu. Löôïng teá baøo chieám öu theá laø : - Fibroblast (nguyeân baøo sôïi) - Ñaïi thöïc baøo - Lymphocytes vaø caùc teá baøo khaùc taïi choã hay di chuyeån töø nôi khaùc ñeán + Treân lôùp noäi maïc töû cung : Estrogen laøm cho noù phaùt trieån theo chu kyø kinh nguyeät. Trong giai ñoaïn ñaàu cuûa chu kyø kinh nguyeät ( goïi phase nang tröùng). Noù kích thích söï taêng tröôûng vaø söï bieät hoaù cuûa lôùp noäi maïc laøm cho lôùp naøy phaùt trieån daày leân. caùc tuyeán vaø maïch maùu cuõng phaùt trieån. Taùc duïng quan troïng cuûa estrogen laø gaây tình traïng caûm öùng vôùi caùc receptor cuûa progesterone taïo khaû naêng cho caùc teá baøo ñaùp öùng vôùi progesterone trong giai ñoaïn sau cuûa chu kyø kinh nguyeät + Lôùp cô töû cung : - Estrogen laøm taêng soá löôïng sôïi cô cuûa töû cung -4-

- Taêng tính nhaïy caûm cuûa cô töû cung vôùi oxytocin + Coå töû cung : Estrogen laøm taêng baøi tieát chaát nhaày trong vaø loûng. pheát chaát nhaày treân lame coù hình laù döông xæ trong ngaøy ruïng tröùng b. Taùc duïng treân aâm ñaïo : + Estrogen coù taùc duïng bieán ñoåi teá baøo aâm ñaïo töø daïng hình khoái sang loaïi laùt taàng, tieáp tuïc taêng söùc ñeà khaùng cuûa teá baøo bieåu bì aâm ñaïo. + Taêng tích tuï glycogen ôû teá baøo aâm ñaïo chæ sau teá baøo gan. + Vi khuaån doderlein xöû duïng glycogen taïo ra acid lactic → taïo pH acid = 4 – 5 ôû aâm ñaïo → choáng nhieãm truøng. c. Treân voøi tröùng fallope : + Caùc teá baøo nieâm maïc voøi tröùng thuoäc loaïi teá baøo baøi tieát vaø coù loâng chuyeån. Taùc duïng cuûa estrogen treân voøi tröùng laø kích thích söï taêng tröôûng vaø bieät hoaù. Noù kích thích söï baøi tieát dòch vaø taêng söï di chuyeån cuûa caùc loâng chuyeån cuûa caùc teá baøo trong loøng voøi tröùng + Taêng söï co cô cuûa voøi tröùng. 2. Taùc duïng khaùc cuûa estrogen : a. Treân ñaëc tính phaùi nöõ : + Estrogen coù aûnh höôûng lôùn veà söï phaùt trieån cuûa beù gaùi trong giai ñoaïn daäy thì. Coù lieân quan truïc haï ñoài - tuyeán yeân - tuyeán sinh duïc. + Laøm cho phaùt trieån vaø bieät hoùa caùc cô quan sinh duïc trong vaø ngoaøi. + Keát hôïp vôùi caùc hormone khaùc gaây giaõn roäng tuyeán vuù : Taêng söï phaùt trieån caùc oáng daãn, caùc tieåu thuøy vuù, laøm cho nuùm vuù saäm maøu nhaát laø khi coù thai. + Taêng söï duï tröõ môõ ôû ngöïc, ôû caùc toå chöùc döôùi da nhaát laø vuøng moâng ñuøi + Taêng löôïng maïch maùu ôû da b. Treân heä thoáng xöông : + Taïo neân nhöõng ñöôøng neùt cuûa cô theå phuï nöõ khaùc vôùi nam giôùi. Xöông chaäu lôùn, xöông vai nhoû. + Taïo söï phaùt trieån caùc loài cuû (spurt) cuûa xöông daøi laøm cho toác ñoä taïo xöông ôû tuoåi daäy thì phaùt trieån nhanh nhaát (maximum). + Gaây ra söï coát hoaù ôû suïn ôû cuoái ñaàu xöông daøi + Estrogen coøn öùc cheá söï huûy xöông. Taùc duïng taïo xöông androgen ôû treân beù gaùi cuõng töông töï nhö estrogen treân beù trai nhöng yeáu hôn nhieàu. Söï phaùt trieån xöông ôû tuoåi daäy thì beù gaùi ngöng sôùm hôn beù trai. + Estrogen coøn coù taùc duïng treân chuyeån hoaù muoái goùp phaàn duy trì thaêng baèng döông tính ñoái vôùi ion canxi, do estrogen laøm taêng löôïng men hydroxylase trong thaän. Men naøy coù taùc duïng bieán ñoåi Vitamine D ⎯Enzymhydro ⎯ ⎯ ⎯xylase ⎯ ⎯→ 1-25 dihydroxy Vitamine 2+ D 3 → chaát naøy coù taùc duïng treân söï haáp thu Ca taïi ruoät → taêng noàng ñoä Ca 2+ trong maùu. + ÔÛ tuoåi maõn kinh noàng ñoä estrogen trong maùu raát thaáp neân deã bò hoäi chöùng roãng xöông do : Bò giaûm hoaït ñoäng taïo xöông. Giaûm döï tröõ Ca 2+ vaø PO 24− cuûa xöông neân phaûi ñieàu trò baèng estrogen traùnh gaõy xöông cuøng luùc phaûi cung caáp löôïng Ca 2+ cho cô theå. 3. Taùc duïng cuûa estrogen treân chuyeån hoaù cô theå : -5-

™ Quan troïng nhaát laø chuyeån hoaù môõ : + Estrogen coù nhieàu taùc duïng treân chuyeån hoaù môõ vaø quan troïng nhaát vaãn laø taùc duïng laøm taêng löôïng HDL (High density lipoprotein) vaø laøm giaûm löôïng LDL (Low density lipoprotein ) trong maùu. Vì chuùng ta ñaõ bieát HDLC coù taùc duïng baûo veä maïch maùu coøn LDLC laø nhöõng chaát gaây nguy hieåm cho maïch maùu. Neáu nhö noàng ñoä : Nguy cô maéc beänh maïch maùu giaûm ôû möùc - HDLC > 45 mg/100ml thaáp nhaát - LDLC < 100 mg/10ml + ÔÛ nhöõng phuï nöõ tuoåi maõn kinh ñaây laø moät taùc duïng phuï raát haáp daãn khi ta ñieàu trò baèng estrogen cho beänh nhaân. + Estrogen laøm thay ñoåi thaønh phaàn cuûa maät, do laøm taêng söï baøi tieát cholesterol vaø laøm giaûm söï acid maät daãn ñeán laøm taêng söï baûo hoaø cuûa maät vôùi cholesterol taïo ñieàu kieän gia taêng soûi maät ôû nhöõng phuï nöõ nhaän estrogen. + Caùc taùc duïng coù lôïi cuûa estrogen treân chuyeån hoaù lipoprotein thaät söï do taùc duïng tröïc tieáp treân gan. ™ Treân chuyeån hoaù protein : + Laøm taêng caùc hormone gaén keát vaø nhieàu khaâu trong quaù trình ñoâng maùu. Thí duï : - CBG hay transcortin - TBG hay thyroxine binding globulin - SSBG hay sex steroid binding globulin 4. Ñieàu khieån noäi tieát thaàn kinh cuûa chu kyø kinh ngueät : ™ Chu kyø kinh nguyeät ôû phuï nöõ ñöôïc ñieàu khieån bôûi heä thoáng noäi tieát thaàn kinh coù lieân quan tôùi vuøng haï ñoài, tuyeán yeân vaø buoàng tröùng. ™ Moät ñoàng hoà “thaàn kinh” khu truù taïi vuøng haï ñoài kích thích vaøo caùc khoaûng caùch ñeàu ñaën, gaây phoùng thích gonadotropin - relleasing – hormone (GnRH) coù chu kyø vaøo heä maïch maùu, tónh maïch cöûa - tuyeán yeân – Haï ñoài – GnRH taùc ñoäng leân caùc receptor cuûa chuùng taïi caùc gonadotropes vaø gaây phoùng thích LH vaø FSH töø thuyø tröôùc tuyeán yeân. FSH vaø LH chòu traùch nhieäm ñoái vôùi söï phaùt trieån, söï chín muøi cuûa caùc nang graaf trong buoàng tröùng vaø caû söï saûn xuaát ra estrogen vaø progesterone cuûa buoàng tröùng . Progesterone vaø estrogen coù taùc duïng ñieàu khieån ngöôïc leân tuyeán yeân vaø haï ñoài. Do bôûi söï phoùng thích GnRH khoâng lieân tuïc, FSH vaø LH theo nhòp ñöôïc xaùc ñònh bôûi ñoàng hoà thaàn kinh. Caùi ñoàng hoà naøy thích hôïp vôùi toång ñaøi phaùt ra xung ñoäng cuûa GnRH taïi haï ñoài. Söï phoùng thích hormone theo nhòp ngaét quaõng moät caùch töï nhieân laø ñieàu chuû yeáu cho söï duy trì cuûa nhöõng chu kyø kinh nguyeät bình thöôøng. Neáu nhö ta truyeàn GnRH moät caùch lieân tuïc keát quaû laø ngöng söï phoùng thích LH vaø FSH, laøm giaûm söï saûn xuaát ra estrogen vaø progesterone vaø khoâng coù kinh nguyeät. IV. CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA ESTROGEN ™ Cuõng gioáng nhö caùc steroid khaùc, caùc receptor cuûa estrogen coù maët trong nhaân teá baøo cuûa haàu heát caùc moâ cuûa ñöôøng sinh saûn, vuù, tuyeán yeân, haï ñoài, xöông , gan, caùc moâ khaùc ôû nam giôùi. Receptor cuûa estrogen coù TLPT = 66 000 daltons, coù moät vò trí gaén keát vôùi hormone rieâng bieät. Chuùng coù phaûn öùng töông taùc vôùi nhöõng thaønh phaàn ñaùp öùng vôùi estrogen coù maët taïi genes cuûa teá baøo ñích. Ñieàu naøy laøm taêng hay trong 1 vaøi cases laøm giaûm quaù trình sao cheùp maõ cuûa caùc gen ñieàu hoaø hormone. Receptor estrogen coù phaàn gaén vôùi hormone, coù vuøng ñeå gaén vôùi DNA vaø hai phaàn khaùc coù lieân -6-

quan hoaït ñoäng sao cheùp maõ. Theo quan ñieåm chung thaáy roõ laø : Phöùc hôïp estrogen – receptor gaén vôùi DNA vaø laøm oån ñònh moät phöùc hôïp protein. Phöùc hôïp Protein naøy bao goàm RNA polymerase vaø caùc protein khaùc maø nhöõng chaát naøy raát caàn thieát cho moät söï baét ñaàu coù hieäu quaû cuûa quaù trình toång hôïp RNA. ™ Nhöõng aûnh höôõng cuûa estrogen trong moät vaøi moâ coù theå thaät söï khôûi phaùt do hoaït ñoäng tröïc tieáp cuûa 1 hay moät soá löôïng giôù haïn cuûa caùc genes. (Ví duï nhö : Söï toång hôïp caáp thieát vaø söï baøi tieát cuûa caùc protein). Hay nhöõng aûnh höôûng phöùc taïp. (Ví duï : Söï taêng tröôûng noäi maïc vaø phaùt trieån xöông). Phöùc hôïp estrogen – receptor thaät söï gaây hoaït ñoäng khôûi ñaàu cho quaù trình sao cheùp maõ cuûa moät soá löôïng giôùi haïn cuûa caùc gen coù ñaùp öùng sôùm maø caùc saûn phaåm cuûa chuùng gaây ñieàu hoaø moät giai ñoaïn cuûa haøng loaït söï kieän thöù phaùt coù lieân qua tôùi taát caû caùc ñaùp öùng cuûa moâ. V. AÙP DUÏNG LAÂM SAØNG : 1. Chæ ñònh : a. Caùc tröôøng hôïp sau maõn kinh (postmenopause): ™ Hoäi chöùng roãng xöông : + Noàng ñoä estrogen thaáp nhaát trong nhöõng beänhnhaân maõn kinh (5 –10 μg/24 giôø). Thöôøng coù bieåu hieän veà roãng xöông, coù lieân quan tình traïng maát phöùc hôïp cancium phosphate vaø protein matrix (colloid). + Taùc duïng chuû yeáu cuûa estrogen laøm giaûm söï tieâu huyû xöông neân coù taùc duïng phoøng ngöøa söï maát xöông hôn laø söï taùi taïo xöông. Trong caùc case naøy neân ñieàu trò baèng estrogen : - Ester sulfate cuûa estrone = 0,625 mg/ 24 giôø - Ethinyl estradiol = 20 – 30 μg / 24 giôø. ™ Trieäu chöùng veà vaän maïch : ÔÛ phuï nöõ thöôøng lieân qua tôùi söï thieáu huït estrogen bieåu hieän baèng : côn noùng böøngmaët, ra moà hoâi nhieàu, coù caûm giaùc ôùn laïnh. + Ñieàu trò baèng estrogen raát coù hieäu quaû. + Case choáng chæ ñònh estrogen neân ñieàu baèng : - Medroxy – progesterone - acetate coù theå laøm giaûm bôùt trieäu chöùng vaän maïch ôû moät vaøi beänh nhaân. Uoáng 10 mg/24 giôø hay ñieàu trò baèng chaát ñoàng vaän α 2 - adrenergic (clonidine) ™ Phoøng ngöøa beänh tim maïch : + Nguyeân nhaân gaây töû vong haøng ñaàu ôû Myõ vôùi beänh nhaân nöõ > 65 tuoåi laø beänh tim maïch, ñaëc bieät laø nhoài maùu cô tim, beänh naøy lieân quan nhieàu sau thôøi kyø maõn kinh. + Estrogen coù theå phoøng ngöøa ñöôïc tæ leä beänh do hieäu quaû cuûa noù treân lipoprotein huyeát töông ™ Vaginitis : + Khi estrogen trong maùu giaûm laøm giaûm beà daøy cuûa lôùp bieåu bì aâm ñaïo + Laøm thay ñoåi veà sinh hoaù hoïc → thay ñoåi pH ñöa ñeán laøm taêng khaû naêng nhieãm truøng aâm ñaïo → teo aâm ñaïo, ngöùa aâm ñaïo + Neáu ñieàu trò baèng estrogen seõ heát beänh. b. Hoäi chöùng suy sinh duïc : (Hypogonadism) ™ Suy sinh duïc nguyeân phaùt : + Hoäi chöùng turner (buoàng tröùng khoâng phaùt trieån) -7-

™ Suy sinh duïc thöù phaùt : do caét boû buoàng tröùng hay suy tuyeán yeân trong giai ñoaïn treû em chöa tröôûng thaønh. c. Duøng laøm thuoác ngöøa thai : d. Caùc tröôøng hôïp roái loaïn kinh nguyeät : Ít kinh e. Caùc case ñaëc bieät khaùc : ™ Carcinoma tieàn lieät tuyeán phuï thuoäc vaøo testosterone (Testosterone dependent prostate carcinoma) + Estrogen ñaëc bieät laø diethyl stilbestrol ñaõ coù taùc duïng quan troïng trong ñieàu trò carcinoma tieàn lieät tuyeán phuï thuoäc vaøo testosterone. Do estrogen coù taùc duïng öùc cheá söï baøi tieát LH (luteinizing hormone) cuûa tuyeán yeân qua con ñöôøng feed back aâm tính vaø nhö vaäy seõ öùc cheá testis baøi tieát ra testosterone. + Nhöng hieän nay ngöôøi ta thöôøng duøng nhöõng chaát ñoàng daïng vôùi hormone phoùng thích gonadotropin (gonadotropin – releasing – hormone analogs). Chuùng öùc cheá tuyeán yeân baøi tieát ra FSH vaø LH ñoù laø : Leuprolide, Buserelin, Nafarelin. Vaäy seõ traùnh ñöôïc caùc taùc duïng phuï do estrogen gaây ra. 2. Caùch xöû duïng thuoác: ™ Ñieàu trò caùc case sau maõn kinh : + Caùc estrogen keát hôïp thöôøng ñöôïc duøng nhieàu nhaát laø ester sulfate cuûa estrone laø equillin. + Lieàu duøng chung nhaát laø 0,625mg/ 24 giôø töông ñöông 5 → 10 μg cuûa Ethinyl estradiol : 20 – 35 μg/24 giôø. Duøng ñieàu trò thay theá hormone theo moät chu kyø Medroxy progeterone acetate 10 mg/24 giôø vaøo ngaøy thöù 10 – 14 3. Taùc duïng phuï : ™ Gaây ra huyeát sau khi maõn kinh, neáu duøng lieàu thaáp. Noùi chung vaán ñeà quan taâm chuû yeáu khi duøng estrogen laø : Cancer, beänh thuyeân beá maïch, thay ñoåi chuyeån hoaù lipid, ñöôøng, cao huyeát aùp, beänh veà soûi maät, oùi, ñau ñaàu kieåu migrain, thay ñoåi veà tö töôûng. ™ Vaán ñeà cancer : + Ñaây laø vaán ñeà quan taâm chuû yeáu khi duøng estrogen vaø thuoác ngöøa thai uoáng. Treân moät soá loaøi ñoäng vaät coù vuù ngöôøi ta quan taâm ñeán söï taïo ra caùc khoái u ôû vuù, töû cung, tinh hoaøn, xöông, thaän vaø moät vaøi moâ khaùc. + Cho tôùi nay ngöôøi ta nhaän thaáy coù moät söï gia taêng veà adenocarcinoma aâm ñaïo vaø töû cung cuûa nhöõng beù gaùi môùi sinh, neáu meï ñaõ duøng Diethyl Stilbestrol trong 3 thaùng ñaàu thai kyø. Neân nhöõng beänh nhaân coù thai khoâng neân ñieàu trò baèng estrogen do phoâi thai khoâng coù khaû naêng chuyeån hoaù (DES), gaây tích tröõ ôû phoâi thai. +Moät vaán ñeà caàn ñöôïc quan taâm, thai phuï trong moäi tröôøng soáng coù lieân quan chaát trong moâi tröôøng coù hoaït ñoäng gioáng nhö estrogen coù theå gaây phaùt trieån baát thöôøng cho thai nhi. + Carcinoma noäi maïc töû cung ôû nhöõng ngöôøi phuï nöõ sau maõn kinh ñieàu trò baèng estrogen taêng gaáp 5 – 15 laàn + ÔÛ phuï nöõ treû duøng thuoác ngöøa thai gia taêng tæ leä K vuù hôn nhöõng ngöôøi lôùn tuoåi

B. PROGESTERONE MÔÛ ÑAÀU -8-

™ Progesterone ñöôïc phaân laäp töø naêm 1933 töø theå vaøng cuûa heo naùi, ñöôïc Corner vaø Allen ñaëc teân laø progestin ™ Sau ñoù moät nhoùm ngöôøi Chaâu aâu ñaõ phaân laäp ñöôïc phöùc hôïp töø theå vaøng vaø ñaëc teân laø “Luteo – Sterone”. ™ Naêm 1935 moät nhaø döôïc lyù hoïc noåi tieáng ngöôøi Anh teân laø Henry Dale ñaõ thuyeát phuïc ñöôïc moïi ngöôøi ñaët teân laø “progesterone” . Caùi teân naøy keát hôïp ñöôïc caû hai teân tröôùc ñoù. ™ 1950 Carl Djerassi ñaõ toång hôïp ñöôïc Norethin drone vaø sau ñoù laø Norethynodrel. Ñaây laø nhöõng saûn phaåm progesterone toång hôïp, laø cheá phaåm quan troïng cuûa thuoác ngöøa thai uoáng I. COÂNG THÖÙC HOAÙ HOÏC CH 3

CH 3

C=O

C=O 17

C

CH 3 A

- - - OCO (CH 2 ) 4 CH 3

D

B

O=

17α - Hydroxy progesterone caproate

O= Progesterone CH 3

CH 3

C=O - - OH

C=O 17

- - OAc

O= O=

Medroxy progesterone acetate

17α - Hydroxy progesterine CH 3 ™ Caùc progesterone töï nhieân goàm coù 21 nguyeân töû C, phoå hoaït ñoäng cuûa chuùng tuøy thuoäc vaøo vò trí, phuï thuoäc vaøo nhoùm thay theá. Ñaëc bieät laø chaát thay theá taïi C17 ôû voøng D. Söï coù maët cuûa nhoùm Methyl taïi C19 vaø nhoùm Ethinyl taïi C13 ™ 17α - hydroxy progesterone laø chaát ñoàng daïng cuûa progesterone, baûn thaân noù khoâng coù hoaït tính cuûa progesterone nhöng caùc saûn phaåm muoái cuûa noù thì coù : -9-

- Hydroxy progesterone caproate - Medroxy progesterone acetate ™ Ñoái vôùi Hydroxy progesterone caproate phaûi ñöôïc xöû duïng ngoaøi ñöôøng tieâu hoaù, neáu khoâng noù seõ bò thoaùi hoaù ôû gan. ™ Ngoaøi nhoùm progesterone töï nhieân coøn coù nhoùm thöù 2 cuõng khoâng keùm phaàn quan troïng ñoù laø : 19 – Nor testosterone, noù khoâng coù nhoùm Methyl taïi vò trí C19 gioáng nhö progestin, maø laø nguyeân töû hydro (H) Nhoùm naøy thieáu nguyeân töû C taïi vò trí C 19, C20, C 21 neân môùi goïi laø phöùc hôïp (19nor) . Nhoùm naøy coù chöùa hoaït tính progesterone laø chuû yeáu nhöng cuõng coù nhöõng taùc duïng cuûa androgen. Thay theá moät nhoùm Ethinyl taïi C17 seõ taïo ra caùc saûn phaåm ñoàng daïng vôùi 19 nor testosterone. Nhöõng saûn phaåm naøy khoâng bò phaù huyû taïi gan, noù goàm nhöõng : - Nor ethindrone - Nor ethynodrel - Ethynodiol acetate Theâm moät nhoùm ethinyl (C 2 H5) taïi C13 ñoái vôùi norethindrone seõ taïo ra chaát norgestrel. Chaát naøy coù taùc duïng maïnh hôn nhieàu so vôùi chaát sinh ra noù Nhöõng phöùc hôïp thuoäc nhoùm 19 – nor testosterone thì keùm coù hieäu quaû hôn so vôùi caùc progesterone ester ôû treân. Trong soá saûn phaåm (19 – nor) thì 3 chaát sau : - Norgestimate - Desogestrel - Gestodan Ba chaát treân coù hieäu quaû nhö progestin vaø coù ít taùc duïng phuï gioáng nhö andogen nhaát OH

OH -- C ≡ CH

17

H O=

Nor ethindrone

O=

19 – Nor testosterone OH -- C ≡ CH

CH 3

OH = - 10 -

CH 2

OH -- C ≡ CH

O= Norgestrel

Norethynodrel

CH 3

CH 2

OCOCH 3 -- -C≡ CH

H3C H2 C =

CH 2

OH - C ≡ CH

HON = Desogestrel

Norgestimate

II. DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC : 1. Baøi tieát : ™ ÔÛ phuï nöõ tröôûng thaønh baøi tieát do teá baøo haït buoàng tröùng vaø theå vaøng. ™ Phase ñaàu ñöôïc baøi tieát baèng mg/ 24 giôø ™ Phase sau ñöôïc baøi tieát baèng 10 – 20mg/ 24 giôø. ™ Phuï nöõ coù thai do nhau baøi tieát vaøi traêm mg/ 24 giôø 2. Haáp thu : ™ Progesterone khoâng ñöôïc haáp thu baèng ñöôøng uoáng : + daïng haáp thu cuûa progesterone laø hoaø tan trong daàu vaø chích baép + Loaïi progesterone ester nhö hydroxy progesterone caproate vaø Medoxy progesterone acetate duøng daïng tieâm baép. Ñoái vôùi MPA vaø Megestrol acetate coù theå duøng uoáng ñöôïc. ™ Nhoùm (19 – Nor) thì haáp thu toát baèng ñöôøng uoáng 3. Vaän chuyeån trong maùu : ™ Progesterone gaén vôùi albumine vaø CBG. ™ Saûn phaåm 19 – Nor gaén vôùi sex – steroid – binding globulin vaø albumine. ™ Caùc progesterone ester. thí duï : MPA gaén chuû yeáu vôùi albumine 4. Thoaùi bieán : ™ Half – life cuûa progesterone = 5’. Caùc progesterone toång hôïp coù half – life daøi hôn raát nhieàu töø 7 giôø → 24 giôø ™ Progesterone thoaùi bieán chuû yeáu ôû gan ñeå taïo ra caùc saûn phaåm hydroxyl hoaù vaø saûn phaåm keát hôïp vôùi Glucuronic acid vaø sulfate ™ Moät saûn phaåm chuyeån hoaù quan troïng cuûa progesterone trong nöôùc tieåu laø : Pregnane – 3α. 20α - diol ™ Ño noàng ñoä cuûa chuùng trong nöôùc tieåu vaø trong plasma ñöôïc duøng nhö 1 chæ daãn ñaùnh gía progestin noäi sinh. Vì ≈ 10% progestin ñöôïc baøi tieát trong nöôùc tieåu ôû daïng naøy.

- 11 -

III. TAÙC DUÏNG DÖÔÏC LYÙ CUÛA PROGESTERONE : 1. Treân cô quan sinh duïc : a. Töû cung : ™ Noäi maïc töû cung : Laøm giaûm taùc duïng cuûa estrogen treân söï phaùt trieån cuûa noäi maïc töû cung. Gaây taùc duïng baøi tieát cuûa progesterone treân cô quan sinh duïc. ™ Phaùt trieån tuyeán vuù vaø phaùt trieån noäi maïc töû cung theo chu kyø, ñaëc bieät raát coù lôïi trong caùc tröôøng hôïp coù thai. ™ Lôùp noäi maïc töû cung trong nöõa chu kyø sau, chuaån bò cho söï laøm toå cuûa thai neáu coù. Söï giaûm ñoät ngoät baøi tieát progesterone töø theå vaøng vaø cuoái chu kyø laø nguyeân nhaân chính cho söï khôûi ñaàu cuûa hieän töôïcng kinh nguyeät. ™ Progestin laøm giaûm taàn soá co cô töû cung do noù laøm giaûm receptor cuûa estrogen treân cô ™ Laøm giaûm söï nhaïy caûm cuûa cô töû cung vôùi oxytocin ™ Taêng toác ñoä bieán ñoåi β - estradiol thaønh estrone b. Coå töû cung : ™ Laøm tuyeán coå töû cung baøi tieát dòch ñuïc vaø ñaëc, haïn cheá söï xaâm nhaäp cuûa tinh truøng. c. Voøi tröùng fallope : ™ Laøm taêng baøi tieát ôû voùi tröùng nhöng söï baøi tieát naøy caàn cho söï dinh döôõng cuûa thai nhi , cho söï phaân chia tröùng. d. Treân tuyeán vuù : ™ Thuùc ñaåy phaùt trieån caùc tieåu thuyø vaø caùc pheá nang vuù lôùn leân, giaõn roäng ra chuaån bò cho söï baøi tieát söõa. ™ Söõa chæ baøi tieát khi noàng ñoä estrogen vaø progesterone giaûm khi sinh. 2. Taùc ñoäng treân heä thaàn kinh trung öông : ™ Laøm taêng thaân nhieät ôû nöõa chu kyø sau cuûa chu kyø kinh nguyeät. ™ Nhieät ñoä taêng = 1oF hay (0,56 oC. Cô cheá chöa roõ nhöng coù leõ do söï thay ñoåi cuûa trung taâm ñieàu hoaø nhieät ñoä ôû vuøng haï ñoài. ™ Progesterone coøn coù taùc duïng öùc cheá heä thaàn kinh trung öông vaø gaây nguû. Ñieàu naøy giaûi thích cho tình traïng choùng maët sau khi duøng hormone. 3. Taùc duïng chuyeån hoaù : ™ Progesterone khoâng coù taùc duïng laøm giaûm HDL/maùu nhöng caùc saûn phaåm 19 Nor thì coù taùc duïng roõ ( coù leõ laø taùc duïng cuûa androgen) ™ Progesterone theå hieän taùc duïng chuyeån hoaù quan troïng trong caùc cô quan vaø caùc moâ khaùc. Taïo ra söï thay ñoåi veà chuyeån hoaù ñöôøng, proteine vaø môõ. ™ Moät lieàu 50 mg cuûa progesterone tieâm baép haøng ngaøy coù theå daãn ñeán söï gia taêng noàng ñoä insulin vaø laøm giaûm söï ñaùp öùng cuûa noàng ñoä Glucose/ maùu vôùi insulin gioáng nhö khi phuï nöõ coù thai. ™ Progestin coøn kích thích Enzym lipoprotein lipase hoaït ñoäng vaø hình nhö laøm taêng söï döï tröõ môõ. ™ Laøm taêng noàng ñoä insulin cô baûn vaø taêng söï baøi tieát insulin sau khi haáp thu ñöôøng. ™ Progesteron coù theå caïnh tranh vôùi aldosterone taïi oáng thaän gaây giaûm söï taùi haáp thu Na + laøm gia taêng baøi tieát aldosterone cuûa voû thöôïng thaän khi coù thai. Taùc duïng - 12 -

khaùng vôùi corticoid chuyeån hoaù muoái vaø nöôùc naøy thì ñoái nghòch, moät phaàn bôûi hoaït ñoäng khoâng phuï thuoäc cuûa progestin vaø saûn phaåm chuyeån hoùa cuûa noù öùc cheá enzyme 11 β - hydroxy steroid dehydrogenase giai ñoaïn loaïi 2 trong thaän, cho pheùp nhieàu corticoid gaén vôùi receptor cuûa mineralocorticoid hôn nöõa laøm giaûm taùc duïng cuûa aldosterone trong oáng thaän vaø gaây giaûm söï haáp thu Na + ôû oáng thaän IV. CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG CUÛA PROGESTERONE : ™ Progesterone vaøo teá baøo vaø gaén vôùi Re cuûa progestin, R cuûa progestin ñöôïc phaân boá giöõa nhaân vaø cytoplasm. Re cuûa progestin toàn taïi thaønh 2 daïng : PR – A vaø PR – B. ™ Caû hai PR – A vaø PR – B cuøng toàn taïi trong noäi maïc töû cung trong phase nang tröùng cuûa chu kyø kinh nguyeät. Trong khi ñoù thì PR – B chæ coù maët trong Phase baøi tieát giöõa (mid secretory phase) ™ Phöùc hôïp receptor noäi baøo gaén vôùi 1 thaønh phaàn ñaùp öùng chòu traùch nhieäm gaây hoaït ñoäng quaù trình sao cheùp maõ gen. Thaønh phaàn ñaùp öùng vôùi progestin theå hieän cuõng gioáng nhö thaønh phaàn ñaùp öùng vôùi corticoid ™ Receptor cuûa progestin cuõng taïo 2 daïng : Ñoàng daïng AA hay BB Khaùc daïng AB ™ Maëc duø raát roõ raøng raèng nhöõng receptor noäi teá baøo qua trung gian nhieàu taùc duïng quan troïng cuûa hormone steroid, vaøi taùc duïng nhanh. Thí duï : Taùc duïng gaây meâ cuûa progestin vaø taùc duïng kích thích cuûa estrogen ttreân löu löôïng maùu ôû töû cung. ™ Progesterone khaù öa môõ vaø khuyeách taùn töï do vaøo trong teá baøo, ôû ñaây chuùng gaén vôùi receptor progesterone. ™ Progesteron receptor laø moät yeáu toá sao cheùp maõ nhaân teá baøo coù hoaït tính noäi baøo. Noù coù taùc ñoäng töông taùc vôùi thaønh phaàn ñaùp öùng cuûa progesterone tronmg gene cuûa teá baøo ñích ñeå ñieàu hoaø caùc bieåu hieän cuûa chuùng. ™ Receptor cuûa prgesterone gaén vôùi hormone vaø coù hoaït ñoäng nhö laø caùc yeáu toá sao cheùp maõ keát quaû laøm gia taêng söï toång hôïp caùc RNAm vaø caùc protein môùi daãn ñeán thay ñoåi chöùc naêng teá baøo. ™ Trong heä thoáng sinh hoïc, progesterone laøm taêng söï bieät hoaù vaø ñoái khaùng vôùi nhöõng hoaït ñoäng cuûa estrogen kích thích söï phaùt trieán cuûa teá baøo. Taùc duïng naøy cuûa progesterone coù theå lieân quan tôùi vieäc laøm giaûm noàng ñoä recepter cuûa estrogen, taêng söï chuyeån hoaù taïi choã cuûa estrogen taïo thaønh caùc chaát chuyeån hoaù keùm hoaït ñoäng hôn V. COÂNG DUÏNG : 1. Chæ ñònh : ™ Ña kinh : Kinh nguyeät quaù nhieàu ™ Keát hôïp vôùi estrogen ñeå ñieàu trò roái loaïn kinh nguyeät thôøi kyø maõn kinh ™ Duøng laøm thuoác ngöøa thai ™ Doaï xaûy thai hay xaåy thai lieân tuïc 2. Caùch xöû duïng thuoác : ™ Loaïi noäi sinh (thieân nhieân) - Medroxy – P – acetate = 50 – 100 mg/ ml - 13 -

- Thidroxy – P – Caproate = 125 – 250 mg/ml - Daïng chích , ñaët aâm ñaïo ™ Loaïi toång hôïp : 19 – nortestosterone + Daïng vieân uoáng : Norethindrone = 5 mg/ vieân Norethindrone acetate maïnh gaáp 2 laàn norethindrone. Norethyno.drel = vieân 2,5 – 5mg 3. Taùc duïng phuï : ™ Gaây nam hoaù baøo thai gaùi neáu cho beänh nhaân uoáng hay chích ôû giai ñoaïn sôùm cuûa thai kyø. ™ Do progesterone → 17α hydroxy progesterone → androstenedione → androgen. ™ Coù theå gaây oùi vaø buoàn noân CAÂU HOÛI MAÅU TRAÉC NGHIEÄM 01. Thuoác ngöøa thai vieân keát hôïp : a. Laø 1 Estradiol (estrogen) + 1 saûn phaåm cuûa 19 - Nortestosterone (Progesterone) b. Duøng roäng raõi cho moïi löùa tuoåi (trong tuoåi sinh ñeû), moïi ñoái töôïng, hieäu quaû cao nhaát c. ÖÙc cheá söï phoùng noaõn d. Gaây taêng huyeát aùp vaø naùm da maët laø ñieàu hay gaëp e. Taát caû ñeàu ñuùng 02. Taùc duïng ngöøa thai cuûa Mifepristone (RU - 486) : tröø a. Gaây xaûy thai sôùm b. Tranh chaáp vôùi receptor cuûa Progesterone taïi nieâm maïc töû cung c. Coù hieäu quaû cao khi keát hôïp vôùi 1 prostaglandin d. Duøng baát kyø thôøi gian naøo sau khi giao hôïp vaø khoâng caàn haïn cheá veà soá löôïng 03. Taùc duïng phuï naøo hay gaëp khi duøng thuoác ngöøa thai uoáng daïng vieân keát hôïp : a. Taêng Cholesterol maùu b. Ít kinh c. Ung thö vuù d. Thuyeân taéc maïch 04. Taùc duïng ñaïc tröng cuûa Estrogen : tröø a. Gaây caûm öùng cho caùc receptor cuûa progesterone b. Taêng bieán ñoåi Progesterone thaønh 17α - Hydroxy progesterone c. Taêng taùc duïng cuûa Ocxytocin treân cô töû cung d. Laøm pH aâm ñaïo luoân acid = 4 – 5 05. Chaát naøo döôùi ñaây ít coù taùc duïng cuûa Androgen nhöng coù taùc duïng cuûa Progesterone nhieàu nhaát. a. Norethindrone b. Progesterone c. Norgestrel d. Ethynodiol acetate

- 14 -