Khang Histamine

KHAÙNG HISTAMINE – KHAÙNG RECEPTOR – H 1 Š Môû ñaàu : - Taùc duïng khaùng histamine ñöôïc xaùc laäp laàn ñaàu tieân naêm 1937 do Bovet vaø Staub. - Naêm 1944 Bovet vaø coäng söï cuûa oâng ñaõ moâ taû chaát Pyrilamine maleate. - Naêm 1950 khaùm phaù ra chaát diphenhydramine vaø tripelennamine ngay sau ñoù. - Naêm 1980 caùc khaùng histamine khoâng gaây an thaàn ñaõ ñöôïc phaùt minh duøng trong ñieàu trò beänh dò öùng. - Taùc duïng cuûa histamine ñöôïc phoùng thích trong cô theå coù theå ñöôïc laøm maát ñi baèng vaøi caùch. Tröôùc tieân laø nhöõng chaát ñoái khaùng sinh lyù hoïc ñaëc bieät nhö laø : Epinephrine, coù taùc duïng ñoái khaùng vôùi histamine treân cô trôn khí pheá quaûn. Ñoù laø chaát ñoàng vaän β 2 , Salbutamol (ventolin), coù taùc duïng giaõn cô trôn khí pheá quaûn raát maïnh nhöng ôû taïi caùc vò trí receptor khaùc. Ñieàu naøy raát quan troïng treân laâm saøng, bôûi vì epinephrine coù theå cöùu soáng ñöôïc tính maïng cuûa beänh nhaân bò soác anaphylaxis, gaây phoùng thích 1 löôïng lôùn histamine. - Tieáp theo ñoù laø caùc yeáu toá ngaên chaën söï phoùng thích histamine. - Ñoù laø caùc yeáu toá laøm beàn vöõng teá baøo mast goàm : - Cromolyn sodium vaø Nedocromil, chaát nedocromil coù taùc duïng maïnh gaáp 10 laàn cromolyn sodium. NaOOC

O

O

O

COONa

⎜ ⎜ OCH 2 - CH - CH 2 - O ⎜ Cromolyn sodium OH

- Cromolyn sodium ngaên chaën söï phoùng thích histamine vaø nhöõng autacoides khaùc, goàm caû nhöõng chaát gaây co thaét ôû phoåi nhö leukotriene D 4 vaø caùc SRSA (slow – reacting substances of anaphylaxis). Ngaên chaën ñaùp öùng dò öùng qua trung gian IgE (gaây co thaét khí pheá quaûn). Cromolyn taùc ñoäng leân teá baøo mast ôû phoåi (teá baøo ñích ñaàu tieân baét ñaàu cho ñaùp öùng maãn caûm), öùc cheá söï taïo thaønh SRSA. Baûn thaân cromolyn khoâng laøm daõn pheá quaûn vaø caùc cô trôn khaùc maø noù chæ laøm beàn vöõng teá baøo mast, ngaên chaëc söï phaù vôõ haït trong caùc teá baøo naøy, öùc cheá söï phoùng thích histamine vaø caùc hoaù chaát trung gian khaùc. - Coâng duïng cuûa noù ñeà phoøng vaø chöõa beänh hen suyeãn pheá quaûn.

-1-

- Yeáu toá cuoái cuøng coù taùc duïng ñoái khaùng vôùi histamine laø caùc chaát khaùng histamine, bao goàm khaùng H 1 vaø khaùng H 2 . Trong phaàn naøy ñeà caäp ñeán khaùng H 1 tröôùc. I. CAÁU TRUÙC VAØ SÖÏ LIEÂN QUAN ÑEÁN TAÙC DUÏNG CUÛA CAÙC KHAÙNG H 1 - Caùc khaùng receptor H 1 coù taùc duïng caïnh tranh vôùi histamine taïi vò trí receptor H 1 do caáu truù hoaù hoïc cuûa chuùng gaàn gioáng histamine. Š Caáu truùc hoaù hoïc chung cuûa khaùng H 1 :

N- X - C - C - N

coù.

X = laø moät nguyeân töû C, moät nguyeân töû oxygen, moät lieân keát -C - O – hoaëc khoâng - Caùc khaùng H 1 ñöôïc chia laøm hai theá heä + Theá heä 1 + Theá heä 2 Š Theá heä 1 goàm 5 nhoùm : 1. Ethanolamines 2. Ethylene diamines 3. Alkylamines 4. Piperrazines 5. Phenothiazines Š Theá heä 2 goàm 3 nhoùm : 1. Alkylamines 2. Piperrazines 3. Piperidines Caùc khaùng H1 ñaïi dieän : - Nhoùm Ethanolamine : H

CH 3

C - O - CH 2 - CH 2 - N CH 3

-2-

- Diphenhydramine hay dimenhydrinate - Dimenhydrinate laø muoái cuûa diphenhydramine vôùi chaát 8 - chlorotheophylline - Nhoùm Piperazines : - Nhoùm Ethylene diamines : - CH 2 CH - N

N - CH 3

N

CH 3 N - CH 2 - CH 2 - N CH 3

Cyclizine

Tripelennamine

- Nhoùm Phenothiazines :

- Nhoùm Alkylamines : Cl -

S

N - CH 2 - CH – N CH 3

H C – CH 2 - CH 2 -N

CH 3

CH 3 CH 3

CH 3 Chlopheniramines

Promethazine - Nhoùm Piperidines : OH C – (CH 3 ) 3

-CI

I

N CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH - OH II. TAÙC DUÏNG DÖÔÏC LYÙ : Nhöõng taùc duïng döôïc lyù cuûa caùc khaùng H 1 phaàn lôùn ñöôïc xaùc ñònh nhôø söï hieåu bieát veà ñaùp öùng cuûa histamine ñoái vôùi caùc receptor H 1 . 1. Treân cô trôn : Khaùng H 1 öùc cheá phaàn lôùn caùc ñaùp öùng cuûa cô trôn ñoái vôùi histamine. Š Ñoái vôùi cô trôn hoâ haáp : Khaùng histamine coù theå ngaên caûn söï co thaét pheá quaûn ñöôïc gaây ra do histamine, nhöng taùc duïng keùm hôn nhieàu trong tröôøng hôïp co thaéc pheá quaûn do caùc hoaù chaát trung gian khaùc nhö : Leukotrienes vaø yeáu toá hoaït hoaù tieåu caàu (platelet activating factor). -3-

- Vì vaäy ñoái vôùi caùc tröôøng hôïp co thaét pheá quaûn do dò öùng caàn phaûi ñieàu trò baéng caùc thuoác ñaëc trò nhö : Theophyline, Epinephrine, Somolyn sodium. Š Ñoái vôùi cô trôn maïch maùu : Vì coù receptor H 1 vaø H 2 ôû maïch maùu, neân caùc khaùng H 1 öùc cheá taùc duïng co maïch cuûa histamine vaø tôùi möùc ñoä naøo ñoù, öùc hceá caû taùc duïng daõn maïch qua trung gian receptro H 1 ôû teá baøo noäi moâ. - Coøn phaûn öùng daõn maïch lieân quan receptor H 2 ôû cô trôn maïch maùu thì phaûi do chính khaùng H 2 . 2. Ñoái vôùi tính thaám mao quaûn : Caùc khaùng H 1 coù taùc duïng ñoái khaùng maïnh meõ vôùi ñaùp öùng taêng tính thaám thaønh maïch gaây phuø, gaây ngöùa cuûa histamine. 3. Ñoái vôùi tuyeán ngoaïi tieát : Söï baøi tieát acid daï daøy thì khoâng bò öùc cheá bôûi caùc khaùng H 1 . Khaùng H 1 chæ coù öùc cheá söï baøi tieát nöôùc boït, nöôùc maét coù lieân qua ñeán histamine. 4. Ñoái vôùi phaûn öùng phaûn veä vaø dò öùng : Trong nhöõng phaûn öùngf quaù maãn, caùc chaát khaùng H 1 , chæ coù taùc duïng toát trong moät soá caùc bieåu hieän cuûa dò öùng nhö ngöùa, noåimeà ñay. Coøng nhöõng bieåu hieän dò öùng khaùc quan troïng hôn nhö laø : Co thaét khí quaûn, phuø hoïng, haï huyeát aùp v.v… thì khaùng H 1 khoâng coù khaû naêng choáng ñôõ, bôûi vì taùc nhaân gaây ra khoâng phaûi histamine maø laø do caùc autacoides khaùc neân phaûi caàn ñeán epinephrine.. 5. Ñoái vôùi heä thaàn kinh trung öông : - Ñôùi vôùi khaùng H 1 , theá heä 1, chuùng coù caû hai taùc duïng kích thích vaø öùc cheá heä thaàn kinh trung öông. - Söï kích thích thaàn kinh ñoâi khi gaëp ôû nhöõng beänh nhaân duøng lieàu thoâng thöôøng, beänh nhaân trôû neân boàn choàn, khoù nguû v. v… Ñaëc bieät laø ôû treû em, deã bò gaây kích thích thaàn kinh, ñoâi khi coøin laø bieåu hieän cuûa söï nhieãm ñoäc thuoác, ôû treû em deã bò kinh giaät. Taùc duïng öùc cheá thaàn kinh trung öông laø daáu hieäu luoân ñi keøm vôùi lieàu ñieàu trò cuûa nhöõng khaùng H 1 cuõ. Thöôøng laø laøm giaûm söï tænh taùo, thôøi gian phaûn öùng chaäm laïi vaø bieåu hieän chung laø hay mô maøng, rieâng ñoái vôùi khaùng H 1 theá heä thöù 2 do chuùng khoâng ñi qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo neân chuùng khoâng coù taùc duïng an thaàn, ñieàu naøy raát coù yù nghóa trong ñieàu trò. - Moät soá khaùng H 1 coù taùc duïng choáng choùng maët nhö laø : Diphenhydramine, caùc saûn phaåm cuûa nhoùm piperazens vaø promethazine. 6. Taùc duïng khaùng heä cholinergic : Nhieàu khaùng H 1 , theá heä ñaàu coù khuynh höôùng öùc cheá nhöõng ñaùp öùng ñoái vôùi acetylcholine qua trung gian receptor muscarinic. Ñaây laø nhöõng taùc duïng gioáng nhö atropine cuûa khaùng H 1 . Caùc khaùng H 1 theá heä 2 khoâng coù taùc duïng treân caùc receptor muscarinic. 7. Taùc duïng gaây teâ taïi choå :

-4-

Vaøi khaùng H 1 coù taùc duïng gaây teâ taïi choã, moät vaøi chaát trong chuùng coù taùc duïng gaây teâ nhanh hôn laø procaine. Promethazine coù taùc duïng ñaëc bieät trong soá naøy, tuy nhieân noàng ñoä ñaït yeâu caàu cho taùc duïng naøy phaûi cao hôn lieàu duøng cho taùc duïng khaùng histamine III. CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG : Caùc khaùng H 1 ngaên chaën hoaït ñoäng cuûa histamine do cô cheá ñoái khaùng caïnh tranh ñaûo ngöôïc taïi vò trí receptor H 1 ôû teá baøo ñích, vì vaäy noù ngaên caûn ñöôïc hoaït ñoäng cuûa histamine treân teá baøo ñích. IV. DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC CUÛA KHAÙNG H 1 : - Caùc khaùng H 1 laø nhöõng amine hoaø tan trong lipide, phaàn lôùn chuùng gioáng nhau veà haáp thuï vaø phaân boá trong cô theå. Chuùng ñöôïc haáp thuï nhanh baèng ñöôøng tieâu hoaù, cho noàng ñoä cao nhaát trong maùu trong voøng 2 ñeán 3 giôø vaø keùo daøi 3 - 6 giôø (coù moät soá chaát coù taùc duïng daøi hôn). - Khaùng H 1 ñöôïc phaân boá khaép trong cô theå keà caû heä thaàn kinh trung öông loaïi tröø caùc khaùng H 1 theá heä 2 do chuùng gaén vôùi proteine maùu tæ leä cao neân khoù ñi ngang qua haøng raøo maùu naõo. - Caùc khaùng H 1 ñöôïc baøi tieát nhanh hôn nhieàu ôû treû em hôn laø ngöôøi lôùn. Caùc khaùng H 1 theá heä ñaàu ñöôïc chuyeån hoaù chuû yeáu bôûi caùc enzymes microsomal cuûa gan ñeå maát taùc duïng vaø vì vaäy coù nhöõng beänh nhaân bò beänh gan traàm troïng chuùng ñöôïc chuyeån hoaù raát chaäm. Sau ñoù chuùng ñöïôc baøi tieát ôû thaän vaû coù moät soá ít ñöôïc baøi tieát ôû daïng khoâng ñöôïc bieán ñoåi. - Moät soá caùc khaùng H 1 theá heä cuõ coù t ½ daøi baèng 24 giôø nhöng chæ ôû ngöôøi lôùn, coøn ôû treû em t ½ laïi ngaén hôn , cho neân khi cho treû em uoáng thuoác caàn phaûi chia laøm nhieàu laàn V. AÙP DUÏNG LAÂM SAØNG : 1. Chæ ñònh : a. Duøng trong caùc beänh dò öùng : - Vieâm muõi dò öùng - Noåi meà ñay - Vieâm da dò öùng - Vieâm da tieáp xuùc - Phuø maïch (Angioedema) - Caùc tröôøng hôïp bò coân truøng caén vaø nhieãm ñoäc daây tröôøng xuaân - Noùi chung caùc tình traïng ngöùa do dò öùng ñieàu trò baèng nhoùm alkylamine ñaùp öùng toát b. Choùng maët do di chuyeån : - Say taøu xe, maùy bay -5-

Hoäi chöùng Meùnnieøre do suõng nöôùc ôû tieåu ñình. Caùc tröôøng hôïp choùng maët ñieàu trò baèng cyclizine, diphenhydramine vaø promethazine coù ñaùp öùng toát. c. Buoàn oùi vaø oùi trong thai ngheùn : - Phenothiazine coù taùc duïng choáng oùi raát toát -

d. Caûm laïnh : Caùc khaùng H 1 coù taùc duïng naøy nhôø taùc duïng khaùng heä cholinergic. Laøm cho khoâ muõi, giaûm bôùt xuaát tieát dòch. 2. Söû duïng thuoác : Xem baûng veõ ôû trang beân. Phaân nhoùm döôïc phaåm

vaø

teân

Theá heä I

Taùc duïng khaùng histamine + →++

Taùc duïng khaùng heä cholinergic +++

Taùc duïng choáng oùi ++ → +++

Taùc duïng an thaàn + → +++

Nhoùm : Ethanolamines - Carbinoxamine - Clemastine fumarate - Diphenhydramine hydro chloride - Dimenhydrinate Nhoùm : Ethylenediamines - Pyrilamine maleate - Tripelelnnamine citrate - Tripelennamine hydro chloride Nhoùm : Alkylamines -Chlopheniramine maleate

- Brompheniramine maleate Nhoùm : Piperazines - Hydroxyzine hydrochloride - Hydroxyzine pamoate - Cyclizine hydrochloride - Meclizine hydrochloride Nhoùm :

+ → ++

++ → +++

+ → +++

0→+

++

+++

0

0

++++

-6-

Teân thöông maïi

Thôøi gian hoaït ñoäng (h)

Lieàu 1 laàn ôû ngöôøi lôùn

- Cardec vaø teân khaùc - Tavist vaø teân khaùc - Benadryl vaø teân khaùc Dramamine

3–6

4 – 8 mg

12 – 24

1,36 – 2,68 mg 25 – 50 mg

4–6

50 – 100 mg

- Nisaval - PBZ

4–6

- PBZ

4–6

25 – 50 mg 37,5 – 75 mg 25 – 50 – 100 mg

Chlortrimeto ns vaø teân khaùc - Dimetane vaø teân khaùc

4–6

4 – 8 – 12 mg

4–6

4 – 8 – 12 mg

- Atarax vaø teân khaùc - Vistaril - Marezine

6 – 24

25 – 100mg

6 – 24 4–6

25 – 100mg 50 mg

- Antivert

12 – 24

12,5 50mg

4 –6

+ →++

+ → ++

+++

–

Phenothiazine - Promethazine hydrochloride Theá heä II Nhoùm piperidines - Astemizole - Levocabastine hydrochloride - Loratadine - Terfenadine Nhoùm : Alkylamines - Acricastine Nhoùm : Piperazines - Cetirizine hydrochloride

++ → +++

0→+

0

- Phenergan vaø teân khaùc

4–6

25 mg

- Hismanal - Livostin

> 24 16 – 24

10 mg 1 gioït

- Claritine - Seldane

24 12 – 24

10 mg 60 mg

- Semprex

6–8

8 mg

12 – 24

5 – 10mg

0→+

- Trong moät soá saùch ngöôøi ta xeáp Acrivastine (Alkylamines) vaø Cetirizine (piperrazines) vaøo nhoùm caùc loaïi khaùng H 1 khoâng gaây an thaàn chung vôùi caùc chaát trong nhoùm piperridines nhöng vaãn coøn ñang ñöôïc nghieân cöùu Š Chuù thích : Soá daáu coäng (+) caøng nhieàu taùc duïng caøng maïnh. 3. Taùc duïng phuï : Taùc duïng chung nhaát cuûa khaùng H 1 theá heä moät laø gaây an thaàn, ñieàu naøy khoâng gaëp ôû theá heä hai. Taùc duïng an thaàn naøy raát nguy hieåm cho moät soá beänh ngheà nghieäp, ngoaøi ra coøn laøm gia taêng taùc duïng cuûa röôïu vaø caùc thuoác öùc cheá thaàn kinh trung öông. Caùc khaùng H 1 coøn gaây choùng maët, meät moûi, maát söï phoái hôïp nhòp nhaøng, uø tai, song thò cheùo, boàn choàn, nhaát laø laøm taêng co giaät (ñoäng kinh) ôû treû em. Cuøng vôùi moät lieàu ñieàu trò, caùc khaùng H 1 theá heä II ít gaây taùc duïng phuï hôn. Taùc duïng phuï chung nhaát thöôøng gaëp tieáp theo laø taùc duïng phuï ñöôøng tieâu hoaù nhö aên maát ngon, oùi, buoàn noân hay tieâu chaûy, thöôøng do caùc khaùng H 1 theá heä I taïo neân. Caùc khaùng H 1 theá heä I coù taùc duïng khaùng heä cholinergic neân gaây khoâ mieäng, hoïng mvaø muõi. Ngoaøi ra coøn gay caêng ngöïc, hoài hôïp, ñau ñaàu, khoù tieåu. Caùc taùc duïng naøy khoâng gaëp ôû caùc khaùng H 1 theá heä II Traùnh duøng ôû nhöõng ngöôøi bò u xô tieàn lieät tuyeán, beänh nhöôïc cô, beänh thieân ñaàu thoáng Gaây loaïn nhòp tim coù lieân quan ñeán ñieàu trò baèng Terfenadine nhaát laø nhöõng beänh nhaân ñang ñieàu trò baèng khaùnh sinh nhoùm macrolides ví duï nhö Erythromycine, caùc thuoác choáng naám nhö Ketoconazole, coù theå gaây keùo daøi khoaûng QT daãn ñeán loaïn nhòp taâm thaát.

-7-

KHAÙNG RECEPTOR – H 2 Š Môû ñaàu : - Beänh loeùt daï daøy taù traøng chieàmtyû leä 10% trong ñôøi soáng thöôøng ngaøy. Muïc ñích cuûa ñieàu trò beänh naøy laø giaûm ñau, thuùc ñaåy laønh moâ vaø ngaên caûn söï taùi phaùt. - Phöông caùch ñieàu trò nhaèm laäp laïi thaêng baèng caùc yeáu toá xaâm nhaäp (söï baøi tieát acid dòch vò, pepsine vaø nhieãm vi khuaån Helicobacter pylori), caùc yeáu toá naøy choáng laïi söï baûo veä hay choáng laïi caùc yeáu toá baûo veä teá baøo (ñoù laø söï baøi tieát cuûa bicarbonate, chaát nhaøy vaø söï taïo thaønh prostaglandines). Š Caùc khaùng receptor H 2 laø moät trong nhöõng yeáu toá laøm giaûm söï baøi tieát acid dòch vò do histamine noäi sinh, qua trung gian receptor H 2 . Š Caùc khaùng H 2 ñöôïc phaùt minh töø nhöõng naêm 1970 vaø hieän nay chuùng ñöôïc söû duïng roäng raõi trong ñieàu trò. I. CAÁU TRUÙC HOÙA HOÏC CUÛA KHAÙNG H 2 - CH 2 - CH 2 - NH 2

HN

N

Histamine - CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3

-CH 2 SCH 2 CH 2 N = CNHCH 3

CH 3 -

HN – C ≡ N HN

N

⎥⎥ CHNO 2

O

Cimetidine

CH 2 N- (CH 3 ) 2 -CH 2 SCH 2 CH 2 CNH 2 NSO 2 NH 2 S

N N = C(NH 2 ) 2

Ranitidine - CH 2 SCH 2 CH 2 NHCNHCH 3

Famotidine S

N

Nizatidine

⎥⎥ CHNO 2

CH 2 N(CH 3 ) 2 Caùc khaùng H 2 coù caáu truùc ôû treân ñeàu laø caùc khaùng H 2 ñöôïc söû duïng hieän haønh. Caùc khaùng H 2 ñöôïc duøng trong laâm saøng laø nhöõng chaát ñoàng loaïi vôùi histamine, nhöõng chaát ñoàng loaïi naøy coù chöùa moät chuoãi beân khaù lôùn taïi vò trí cuûa phaân töû Ethylamine (cuûa histamine) xem coâng thöùc. Taát caû caùc khaùng H 2 ñeàu öa nöôùc hôn laø caùc khaùng H 1 vaø chuùng chæ xaâm nhaäp heä thaàn kinh trung öông ôû moät möùc ñoä giôùi haïn.

-8-

II. TAÙC DUÏNG DÖÔÏC LYÙ HOÏC CUÛA KHAÙNG H 2 : Caùc khaùng H 2 öùc cheá caïnh tranh vôùi histamine taïi caùc receptor H 2 . Chuùng coù tính choïn loïc cao, coù ít hay khoâng coù taùc duïng treân caùc receptor H 1 hoaëc caùc receptor khaùc, maëc duø receptor H 2 coù maët trong phaàn lôùn caùc moâ. 1. Taùc duïng treân söï baøi tieát daï daøy : Caùc khaùng H 2 öùc cheá söï baøi tieát acid daï daøy do histamine vaø caùc chaát ñoàng vaän vôùi receptor H 2 , vôùi moät lieàu tuøy thuoäc phöông caùch caïnh tranh. Möùc ñoä öùc cheá töông ñöông vôùi noàng ñoä cuûa thuoác ôû trong plasma. Caùc khaùng H 2 cuõng öùc cheá söï baøi tieát acid ñöôïc gaây ra bôûi gastrine vaø moät löôïng ít hôn laø caùc chaát ñoàng vaän vôùi heä muscarinic. Khaùng H 2 öùc cheá söï baøi tieát acid vaøo ban ñeâm vaø luùc ñoùi, ñieàu naøy coù yù nghóa quan troïng trong laâm saøng. Khaùng H 2 coù taùc duïng laøm giaûm caû veá theå tích vaø noàng ñoä H + cuûa acid daï daøy. Ñoàng thôøi cuõng laøm giaûm caû löôïng pepsine, yeáu toá noäi taïi keøm theo söï giaûm theå tích dòch daï daøy. Khaùng H 2 coøn coù taùc duïng baûo veä nhöõng ñoäng vaät thí nghieäm khoûibò loeùt daï daøy bôûi stress, aspirine, söï co thaét moân vò (Pyloric ligation) vaø bôûi caùc chaát ñoàng vaän vôùi receptor H 2 hay nhöõng thuoác gioáng nhö laø choline (cholinominetics). 2. Taùc duïng khaùc treân recepotor H 2 : Š Taùc duïng treân tim vaø huyeát aùp : Vôùi lieàu laøm giaûm baøi tieát acid, khaùng H 2 ngaên ngöøa ñöôïc taùc duïng cuûa histamine treân tim maïch. Khaùng H 2 coù theå laøm giaõn maïch keøm theo ñoû da. Khaùng H 2 coøn laøm gia taêng ñaùp öùng mieãn dòch. III. DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC : Caùc khaùng receptor H 2 ñöôïc haáp thuï nhanh vaø toát sau khi uoáng, vôùi noàng ñoä cao nhaát trong plasma khoaûng 1 ñeán 2 giôø. Khaû duïng sinh hoïc cuûa nizatidine = 90% qua söï haáp thu theo ñöôøng uoáng. Thôøi gian baùn huyû cuûa cimetidine, ranitidine vaø famotidine khoaûng 2 ñeùn 3 giôø. Trong khi ñoù cuûa nizatidine ngaén hôn = 1,3 giôø. Maëc duø chuùng ñöôïc chuyeån hoaù ôû gan, nhöng nhöõng thuoác naøy ñöôïc baøi tieát phaàn lôùn trong nöôùc tieåu döôùi daïng khoâng ñöôïc bieán ñoåi. Vì vaäy khi bò suy thaän thì caàn phaûi giaûm lieàu cuûa caùc thuoác naøy xuoáng. Söï baøi tieát cuûa caùc khaùng H 2 ôû oáng thaän coù kieân quan tôùi ñoä thanh loïc cuûa chuùng ôû thaän. Bôûi vì caùc khaùng H 2 ñeàu ñöôïc baøi tieát ôû thaän, chöùc naêng thaän bò suy, ñoâi khi khoù ñaùnh giaù ôû nhöõng beänh nhaân lôùn tuoåi, do khoái löôïng cô vaân cuûa nhöõng beänh nhaân naøy bò giaûm suùt daãn ñeán keát quaû noàng ñoä creatinine trong huyeát thanh vaãn bình thöôøng maëc duø chöùc naêng thaän giaûm roõ reät. Trong tröôøng hôïp naøy thì phöông trình cuûa Cock croft vaø Garret coù theå ñöôïc duøng ñaùnh giaù söï thanh loïc cuûa creatinine qua ñoù tính toaùn söï giaûm lieáu cho thích hôïp.

-9-

Cler =

(140 – tuoåi) × (troïng löôïng cô theå = Kg) 72 × (cr trong huyeát thanh mg/100 ml)

Cl = Clearance = ñoä thanh loïc cr = creatinine IV. CÔ CHEÁ TAÙC DUÏNG: Caùc khaùng receptor H 2 coù taùc duïng ñoái khaùng tranh chaáp ñoái vôùi hieäu öùng cuûa histamine qua trung gian cuûa receptor H 2 . Voøng Imidazole raát quan troïng trong söï nhaän dieän receptor H 2 . V. AÙP DUÏNG LAÂM SAØNG : a.Loeùt taù traøng : Loeùt taù traøng coù lieân quan tôùi taêng tieát acid daï daøy vaø lieân quan tôùi söï suy giaûm cuûa nhöõng yeáu toá phaûn hoài aâm tính treân söï taïo thaønh acid, thoâng qua söï phoùng thích gastrine vaø acid ñöôïc baøi tieát lieân tuïc. Loeùt taù traøng coøn coù theå ñöôïc gaây ra do nhieãm vi khuaån Helicobacter pylori, caùc thuoác choáng vieâm khoâng phaûi laø steroides (NSAIDD) vaø khoái u aùc tính. Nhöng nguyeân nhaân khoái u raát hieám gaëp. b. Loeùt daï daøy : Nguyeân nhaân cuûa loeùt daï daøy coù lieân quan tôùi : Tröôùc tieân laø söï suy giaûm cuûa caùc yeáu toá baûo veä chaát nhaày ôû nieâm maïc daï daøy. Trong tröôøng hôïp naøy thì khoâng coù hay coù raát ít söï taêng baøi tieát acid. Nguyeân nhaân keá tieáp cuõng gioáng nhö loeùt taù traøng. c. Hoäi chöùng zollinger - Ellison : Trong hoäi chöùng naøy do coù khoái u cuûa teá baøo khoâng phaûi laø teá baøo β (non-beta-cell tumor) cuûa tieåu ñaûo tuyeán tuïy coù theå taïo ra gastrine vôùi noàng ñoä cao trong maùu. Gastrine baøi tieát taêng cao trong maùu gaây taêng hoaït ñoäng cuûa caùc teá baøo thaønh daï daøy daãn ñeán keát quaû laøm taêng baøi tieát acid daï daøy, gaây loeùt. Bình thöôøng löôïng acid baøi tieát = 7 mmol/giôø ôû nöõ giôùi, nam giôùi ñöôïc baøi tieát = 12 mmol/giôø. Trong hoäi chöùng naøy taêng treân 15 mmol/giôø. d. Caùc tình traïng taêng baøi tieát acid khaùc : Vieâm thöïc quaûn traøo ngöôïc (reflux esphagitis), loeùt do stress, caùc tình traïng baøi tieát lieân quan vôùi nhöõng beänh nhaân bò beänh baïch caàu (leukemia) coù lieân quan ñeán söï toång hôïp teá baøo mast vaø teá baøo öa kieàm keát quaû laø noàng ñoä histamine taêng cao trong maùu. 2. Söû duïng thuoác ¾ Cimetidine : 800 mg duøng trong 24 giôø, bieät döôïc laø tagamet vieân 300 mg ¾ Ranitidine : 300 mg duøng trong 24 giôø, bieät döôïc laø zantac vieân 150 mg ¾ Famotidine : 40 mg/ngaøy ¾ Nizatidine : 300 mg/ngaøy - Coù theå duøng 1 lieàu lôùn nhö treân tröôùc khi ñi nguû hay nöõa lieàu treân uoáng 2 laàn moãi ngaøy - 10 -

- Loeùt taù traøng thöôøng laønh sau gaàn 4-8 tuaàn ñieàu trò. Sau khi laønh coù theå duøng moät nöõa lieàu ñieàu trò ñeå duy trì - Loeùt daï daøy thôøi gain ñieàu trò khoaûng 8 tuaàn leã thì ñuû cho ≅ 50 - 75% beänh nhaân. Neáu thôøi gian ñieàu trò > 16 tuaàn leã thì tyû leä laønh beänh cao hôn - Hoäi chöùng Zollinger - Ellison : duønh lieàu cao hôn khoaûng 2400 mg/giôø. 3. Taùc duïng phuï : Noùi chung caùc khaùng H 2 dung naïp toát, tyû leä tai bieán thaáp vaø thöôøng laø nheï. Vôùi Cimetidine thì tyû leä gaây taùa duïng phuï ít hôn 3%. Bieåu hieän chung nhaátlaø gaây ra caùc thay ñoåi veà baøi tieát söõa, ñau ñaàu, noåi ñoû ôû da vaø ngöùa. Caùc trieäu chöùng lieân quan tôùi roái loaïn chöùc naêng heä thaàn kinh trung öông xuaát hieän ôû nhöõng beänh nhaân lôùn tuoåi vaø bò suy chöùc naêng thaän. Bieåu hieän : Hay mô maøng, nhaàm laãn, maát khaû naêng tình duïc, lieät döông (impotence), cimetidine coù taùc duïng khaùng androgene do noù coù khaû naêng gaén keát vôùi receptor cuûa andro yeáu. Nhöõng bieåu hieän roái loaïn veà noäi tieát vaø thaàn kinh trung öông thöôøng gaëp ôû nhöõng beänh nhaân thöôøng duøng lieàu cao ñieàu trò (Zollinger – Ellison syndrome). Ñoâi khi cimetidine laøm giaûm baïch caàu, thaäm chí gaây thieáu maùu ngöng saûn (aplastic anemia) Khi truyeàn khaùng H 2 quaù nhanh vaøo maùu coù theå gaây chaäm nhòp tim vaø gaây phoùng thích histamine. Ñoái vôùi Ranitidine hay gaây ñoäc cho gan, gaây vieâm gan vaøng da ahy khoâng vaøng da.

RECEPTOR H 3 VAØ KHAÙNG RECEPTOR H 3 + Ñaàu tieân receptor H 3 ñöôïc moâ taû nhö laø moät receptor tieàn synapse (a presynaptic receptor) coù maët treân nhöõng phaàn taän cuøng cuûa daây thaàn kinh histaminergic trong heä thoáng thaàn kinh trung öông (CNS), moät nôi maø coù taùc duïng ñieàu hoaø phaûn hoài söï toång hôïp vaø phoùnh thích histamine. Sau ñoù caùc receptor H 3 ñaõ ñöôïc tìm thaáy trong caùc moâ khaùc nhau cuûa cô theå. Gioáng nhö caùc receptor H 1 vaø H 2 , receptor H 3 laø nhöõng receptor gaén keát vôùi proteine G . + (R) - α Methyl histamine laø moät chaát chuû vaän vôùi receptor H 3 , noù coù tính choïn loïc gaáp khoaûng 1500 laàn vôùi receptor H 3 hôn vôùi receptor H 2 vaø gaáp khoaûng 3000 laàn vôùi receptor H 3 hôn so vôùi receptor H 1 . + Nhieàu khaùng H 3 phaùt hieän sôùm nhö impromidine vaø burimamide coù taùc duïng hoãn hôïp, vì chuùng cuõng laø nhöõng chaát ñoàng vaän vôùi receptor H 2 . Thioperamide laø khaùng H 3 ñaëc bieät ñaàu tieân coù taùc duïng treân thöïc nghieäm, phöùc hôïp naøy cho tôùi nay haõy coøn laø moät khaùng H 3 ñöôïc duøng roäng raõi nhaát vaø coù tính chaát döôïc lyù hoïc. ÔÛ trong heä thaàn kinh trung öông, caùc chaát chuû vaän vôùi receptor H 3 gaây an thaàn bôûi söï ñoái ngöôïc vôùi taùc duïng khoâng nguû ñöôïc gaây ra bôûi receptor H

1.

Trong ñöôøng tieâu hoaù, caøc

receptor H 3 ñoái khaùng vôùi taùc duïng co hoài traøng ñöôïc taïo ra bôûi receptor H 1 . - 11 -

+ Treân khí pheá quaûn, taùc duïng co thaét khí pheá quaûn gaây ra do receptor H 1 ñoái ngöôïc vôùi taùc duïng daây daõn khí pheá quaûn cuûa receptor H 3 + Noùi chung caùc receptor H 3 ñöôïc bieát ñeán nhö laø nhöõng yeáu toá öùc cheá phaûn hoài trong caù moâ khaùc nhau cuûa cô theå. + Naêm 1987 Ishikawa vaø Sperelakis ñaõ coâng boá taøi lieäu ñaàu tieân veà söï toàn taïi cuûa caù receptor H 3 trong heä tim maïch. + Hoï neâu ra raèng caùc chaát chuû vaän vôùi receptor H 3 öùc cheá söï daãn truyeàn thaàn kinh giao caûm quanh maïch maùu (perivascular sympathetic neurotransmission) vaø gaâ daõn caùc ñoäng maïch maïc treo ruoät chuoät lang (the guinea pig mesenteric arteries), theo sau ñoù caùc receptor H 3 cuõng ñöôïc tìm thaáy taïi nhöõng phaàn taän cuøng cuûa giaây thaàn kinh giao caûm cuûa tónh maïch hieän ôû ngöôøi (human saphenous vein) + Toùm laïi söï hieåu bieát veà chöùc naêng cuûa caùc receptor H 3 ôû trong caùc heä thoáng cô quan rieâng bieät ñang phaùt trieån nhanh choùng, hieän nay caùc chaát ñoàng vaän vôùi receptor H 3 vaø khaùng H 3 coù taùc duïng chæ laø vôùi muïc ñích nghieân cöùu.

- 12 -