Insulin Glargine.docx

Perbandingan Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari Insulin Glargine Diberikan di Malam Hari dengan di Pagi hari pada Diabetes Tipe 2

Dosen pengampu : Nurul Faizah S.Farm,Apt.

KELOMPOK : 9 1. Rizal Efendi (2017.06.02.0005) 2. Titin Ernawati (2017.06.02.0005) 3. Abdul Hamid (2017.06.02.0036)

PRODI D3 FARMASI UNIVERSITAS ISLAM MADURA 2018\2019

KATA PENGANTAR Puji syukur kehadirat allah SWT yang telah melimpahkan rahmat dan hidayahnya, sehingga makalah ini dapat terselesaikan dengan baik, dan kami berharap makalah ini dapat bermanfaat bagi semua orang tanpa terkecuali, dan memperkaya keilmuan sehingga wawasan pemikiran kita terus berkembang seiring perkembangan yang terjadi pada saat ini. Dalam penulisan makalah ini tidak terlepas dari bantuan orang lain, sehingga makalah ini dapat terselesaikan sesuai dengan waktu yang telah di tentukan, oleh karena itu penulis mengucapkan terima kasih kepada dosen mata kuliah ”farmakologi 1” yang akan membahas tentang “Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari Insulin Glargine Diberikan di Malam Hari Dibandingkan dengan di Pagi di Diabetes Tipe 2”. Dalam penulisan makalah ini tentu saja tidak terlepas dari kekurangan penulis. Oleh karena itu, penulis mengharapkan kritik dan saran guna untuk menyempurnakan makalah ini sehingga menjadi lebih baik. Semoga makalah ini bisa bermanfaat bagi ilmu pengetahuan dan pendidikan. Amin

Pamekasan 02 Maret 2019

BAB I PENDAHULUAN A. Latar belakang Dinamika insulin dari keadaan postabsorptive dan interprandial subyek nondiabetes (insulin basal) paling baik direproduksi pada diabetisi yang memerlukan pemberian insulin oleh analog insulin kerja lama dibandingkan dengan insulin NPH. Substitusi yang lebih fisiologis ini diterjemahkan menjadi manfaat klinis dibandingkan dengan NPH, terutama penurunan risiko hipoglikemia nokturnal untuk tingkat A1C yang serupa. NPH insulin yang paling sering disuntikkan pada waktu tidur untuk membatasi risiko hipoglikemia nokturnal karena puncaknya aksi 4-6 jam postinjection. Sebaliknya, aktivitas yang lebih lancar dari insulin analog kerja panjang glargine memungkinkan lebih banyak fleksibilitas dalam dosis, dan pemberiannya kurang terikat pada waktu injeksi. Oleh karena itu, insulin glargine disetujui untuk pemberian kapan saja, asalkan pada waktu yang sama setiap hari.

Namun, hanya beberapa penelitian yang membandingkan efek glargine yang diberikan pada malam hari dibandingkan dengan waktu lain dalam sehari pada diabetes mellitus tipe 1 serta pada diabetes mellitus tipe 2 (T2DM), dengan hasil pada dasarnya konsisten dalam noninferiority dosis pagi versus malam. Namun, sebagian besar orang dengan diabetes menyuntikkan glargine pada malam hari, seringkali pada waktu tidur, sesuai dengan tradisi pemberian NPH.

Salah satu alasan mengapa potensi fleksibilitas glargine yang lebih besar dalam pengobatan T2DM belum diterjemahkan ke dalam opsi pemberian yang diakui pada waktu yang berbeda dibandingkan dengan NPH, mungkin karena kurangnya studi head-to-head farmakokinetik (PK) dan pharmacodynamics (PD), membandingkan glargine yang diberikan pada malam hari dan pagi hari. Namun, perbandingan langsung dari PK dan PD antara studi, di mana glargine diberikan di malam hari dibandingkan dengan pagi hari, menunjukkan perbedaan penting dalam profil tindakan, meskipun dalam perbandingan seperti kontribusi perubahan sirkadian di sensitivitas insulin harus diperhitungkan.

B. Rumusan masalah

Rumusan masalah penelitian ini adalah: 1. Apa yang dimaksud Insulin glargine? 2. Bagaimana perbandingan farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) dari insulin glargine pada diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) setelah pemberian malam versus pagi. C. Tujuan Adapun tujuan dari makalah ini adalah: 1. Untuk mengetahui tentang insulin glargine 2. Untuk membandingkan farmakokinetik (PK) dan farmakodinamik (PD) dari insulin glargine pada diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) setelah pemberian malam versus pagi.

BAB II PEMBAHASAN A. Insulin Glargine Insulin glargine adalah analog insulin manusia jangka panjang yang dibuat menggunakan teknologi DNA rekombinan. Ini adalah analog insulin kerja manusia pertama yang disetujui untuk penggunaan klinis. Ini diberikan sekali sehari dan memiliki profil aksi waktu 24 jam yang halus dan memberikan kontrol glikemik yang efektif dengan risiko minimal hipoglikemia. Ini dapat digunakan untuk anak-anak yang berusia 6 tahun atau lebih. Meskipun risiko untuk mengembangkan hipoglikemia lebih sedikit, hipoglikemia masih merupakan efek samping yang paling umum dilaporkan, terutama dalam empat minggu pertama terapi setelah beralih ke insulin glargine. Pemberian obat ini secara intravena tidak dianjurkan karena risiko hipoglikemia berat. Para pasien yang diresepkan insulin glargine harus dikonseling secara menyeluruh oleh para profesional kesehatan mengenai penggunaannya yang aman dan efektif.

B. METODE Setelah persetujuan oleh komite etika lokal dan setelah persetujuan tertulis diperoleh, 10 orang DMT2 yang menerima terapi insulin (semua glargine sebagai basal dengan / tanpa insulin kerja cepat dan agen hipoglikemik oral) direkrut dan dipelajari sesuai dengan pedoman Deklarasi Helsinki dan persyaratan praktik klinis yang baik. Subjek bebas dari komplikasi mikroangiopatik dan makroangiopatik yang terdeteksi dan penyakit apa pun selain

diabetes,

seperti

ditunjukkan

oleh

riwayat

medis,

pemeriksaan

fisik,

elektrokardiogram, atau tes laboratorium rutin. Semua subjek menerima glargine insulin dengan makan malam. Penelitian ini memiliki desain acak, dosis tunggal, label terbuka, crossover Setelah periode 2 minggu berturut-turut, di mana subyek dengan diabetes melanjutkan pengobatan mereka, dan dosis basal insulin glargine dioptimalkan untuk mencapai konsentrasi glukosa plasma puasa (PG) ≤100 mg / dL sambil menghindari hipoglikemia nokturnal (PG) <72 mg / dL), subyek diacak untuk dua studi penjepit euglycemic 24 jam, setelah malam (2200 jam)

atau pagi (1000 jam) injeksi subkutan insulin glargine (0,4 unit / kg). Setiap kesempatan dipisahkan oleh interval 3-4 minggu, di mana rejimen insulin biasa dari periode berjalan dilanjutkan (glargine saat makan malam).

Setelah pengacakan, subjek diganti secara tepat waktu dari jam makan menjadi pagi (1000 jam, N = 5) atau malam (2200 jam, N = 5) administrasi glargine 9 hari (hari −9) sebelum hari studi (hari 0) ). Untuk dosis pagi, pada hari ke-9, subyek menyuntikkan 50% dari dosis glargine yang biasa pada jam makan malam, diikuti oleh 50% sisanya di pagi hari berikutnya pada 1000 jam (hari ke-8). Pada hari ke-7 dan sesudahnya sampai hari penelitian, dosis glargine penuh disuntikkan pada 1000 jam setiap hari. Untuk dosis malam, subyek menyuntikkan glargine pada 2200 jam setiap hari dari hari ke-9 hingga hari penelitian. Baik dengan dosis pagi atau malam hari, konsentrasi insulin basal dititrasi seperti pada periode run-in, dan pengobatan dengan insulin kerja cepat waktu makan dilanjutkan, jika pasien telah menerima pengobatan tersebut.

Pada kesempatan studi malam dan pagi, subyek memiliki injeksi glargine subkutan terakhir 24 jam sebelum waktu mereka menerima glargine pada hari studi. Interval puasa yang setara diamati sebelum memulai setiap studi penjepit (14 jam), dengan makanan terakhir (688 kkal, 54% karbohidrat, 30% protein, dan 16% lipid) dikonsumsi pada pukul 08.00 hari yang sama dengan waktu penelitian (glargine evening) atau pada 2000 jam sehari sebelum penelitian (glargine morning). Perawatan diambil oleh subyek untuk menghindari hipoglikemia (PG <72 mg / dL) dengan swa-monitor glukosa darah dalam 48 jam sebelum studi klem. Untuk seluruh durasi penelitian, semua orang memantau kadar glukosa darah melalui reflektometer (OneTouch Vita; LifeScan Italy [bagian dari Johnson & Johnson Medical SpA], Milan, Italia).

Prosedur Penjepit Euglycemic Orang dengan diabetes dirawat dalam keadaan puasa ke Unit Penelitian Klinis Departemen Kedokteran, Bagian Kedokteran Internal, Endokrinologi dan Metabolisme dari Universitas Perugia Medical School, 4 jam sebelum studi inisiasi (yaitu, baik di 0600 atau 1800 h, masing-masing, untuk studi pagi dan malam), dan tetap berpuasa selama 28 jam berikutnya. Mereka diletakkan di tempat tidur dan belajar dengan teknik penjepit euglycemic. Singkatnya, dua garis vena dimasukkan, vena antecubital pada satu lengan (untuk infus) dan vena dorsal (dianyulasi secara retrograd dengan jarum kupu-kupu ukuran 20) di tangan

kontralateral (dijaga pada suhu 65 ° C dalam kotak panas) untuk pengambilan sampel darah vena arteri yang intermiten. Infus insulin umpan balik intravena dimulai untuk mencapai dan mempertahankan PG pada 100 ± 5 mg / dL sampai waktu 0 (yaitu, 1000 atau 2200 jam), seperti yang dijelaskan sebelumnya. Pada -120 menit, sebuah prima steril, bebas pirogen infus konstan (0,222 umol / kg / min) dari [6,6- 2 H 2 ] -glucose (Cambridge Isotop Laboratories, Cambridge, MA) dimulai dan dipelihara seluruh percobaan untuk menentukan kinetika glukosa. Tingkat variabel dari larutan dekstrosa 20% yang diperkaya 4% dengan [6,6- 2H 2 ] -glukosa digunakan untuk menjepit konsentrasi PG pada target yang diinginkan 100 mg / dL selama 24 jam dan untuk menghindari kesalahan non-steady-state dalam pengukuran pergantian glukosa, seperti yang dijelaskan sebelumnya. Pada 1000 atau 2200 jam, injeksi subkutan 0,4 unit / kg insulin glargine (Lantus 100 unit / mL) diberikan dengan cara injeksi dengan 0,5 mL insulin jarum suntik ke daerah perut. Pada kedua kesempatan, prosedur penjepit dihentikan pada 24 jam setelah injeksi glargine subkutan.

Metode analitis Konsentrasi PG diukur di samping tempat tidur menggunakan alat analisis glukosa YSI 2300 (YSI 2300 STAT; Instrumen Yellow Springs, Yellow Springs, OH). Konsentrasi insulin bebas plasma diukur dengan radioimmunoassay setelah ekstraksi antibodi polietilen glikol dari plasma. Asam lemak bebas plasma (FFA), gliserol, β-OH-butyrate, C-peptida, dan konsentrasi glukagon diukur dengan metode yang dijelaskan sebelumnya. Pengayaan glukosa ditentukan

pada turunan penta-asetat

(penta- O -asetil-β- D- glukopiranosa)

dengan

kromatografi gas-spektrometri massa (HP 6890 II GC, HP 5973A GC / MS; HewlettPackard, Palo Alto, CA) dalam mode ionisasi dampak elektron yang memantau ion 200 dan 202 untuk yang tidak berlabel dan [6,6-2 H 2 ] -glukosa, masing-masing.

Perhitungan dan Analisis Statistik Perhitungan fluks glukosa didasarkan pada asumsi non-steady-state dan total nilai R a dan R ddihitung menggunakan bentuk modifikasi dari persamaan Steele untuk memperhitungkan

penambahan

pelacak

berlabel

yang

stabil

ke

infus

glukosa

eksogen. Produksi glukosa endogen (EGP) diperoleh sebagai perbedaan antara R a dan laju infus glukosa eksogen (GIR) selama penjepit. Karena keadaan tunak isotop mungkin belum

tercapai selama jam-jam pertama penelitian, untuk memiliki nilai fluks glukosa yang dapat diandalkan, perhitungan dilakukan dengan mengecualikan 6 jam pertama penelitian.

Aturan trapesium linier digunakan untuk menghitung area konsentrasi-waktu di bawah kurva (AUC) antara 0 dan 24 jam (AUC 0-24 jam ) untuk GIR, insulin bebas plasma, dan substrat

nonglucose. Konsentrasi

plasma

maksimum

( Cmx )

dan

waktu

untuk

mencapai Cmm ( Tmx ) untuk variabel yang sama dibaca langsung dari data waktu konsentrasi plasma untuk setiap subjek. Penentuan Cmax dan Tmax untuk GIR berasal dari kurva GIR ratarata berjalan 3 titik yang diperhalus untuk setiap subjek untuk menyediakan data yang andal untuk perhitungan.

Analisis utama parameter PK dan PD dilakukan dengan menggunakan ANOVA, yang memungkinkan untuk variasi subyek yang bersarang dalam urutan, periode, dan pengobatan. T max variabel dianalisis nonparametrically (Wilcoxon rank sum test dan HodgesLehmann perkiraan pengobatan dengan batas kepercayaan 95%).

Titik akhir utama dari penelitian ini adalah GIR selama 12 jam pertama (AUC 0-12 jam ) dan GIR selama 12 jam kedua (AUC 12-24 jam ). Titik akhir sekunder adalah konsentrasi PG; fluks glukosa (AUC 7-24

jam

); konsentrasi C-peptida plasma, glukagon, dan substrat

nonglucosa; laju infus insulin intravena sebelum dan segera setelah injeksi insulin glargine subkutan; dan konsentrasi insulin plasma. Ukuran sampel 10 subjek dipilih untuk mencapai daya 80% untuk mendeteksi rata-rata perbedaan berpasangan 40% dengan SD perkiraan perbedaan 40% antara GIR untuk glargine yang diinfuskan selama 12 jam pertama (AUC 0– 12 jam

untuk glargine pada 1000 jam vs glargine pada 2200 jam) dan 12 jam kedua (AUC 12-24

jamuntuk

glargine pada 1000 jam vs glargine pada 2200 jam). Semua tes hipotesis statistik

dilakukan pada tingkat signifikansi 5% dan perbandingan dua sisi. Data dalam teks dinyatakan sebagai rata-rata ± SD dan median dengan persentil ke-25 dan ke-75 yang sesuai, dan dalam gambar sebagai rata-rata ± SE. Analisis statistik biasanya dilakukan dengan menggunakan PASS (NCSS Statistical Software, Kaysville, UT).

C. HASIL Kontrol Glikemik dan Dosis Insulin dalam Satu Minggu Sebelum Studi Setelah pengacakan, kontrol glikemik harian di rumah (rerata PG dari data swa-monitor) selama 7 hari sebelum studi klem tidak berbeda dalam studi pagi (139 ± 11 mg / dL) dibandingkan studi malam (142 ± 7 mg / dL , P = 0,221). Dosis glargine selama 7 hari sebelum penelitian sedikit, tetapi secara signifikan, lebih tinggi di pagi hari versus studi malam (0,31 ± 0,03 vs 0,29 ± 0,03 unit / kg, P = 0,002). Juga, total dosis insulin harian lebih besar di pagi hari (0,56 ± 0,3 unit / kg) dibandingkan dengan studi malam (0,55 ± 0,3 unit / kg), meskipun perbedaannya tidak mencapai signifikansi statistik ( P = 0,070). Laju Infus Insulin Intravena Sebelum Injeksi Insulin Subkutan, Insulin Plasma dan Konsentrasi Glukosa, GIR, Laju Produksi Glukosa Endogen, dan Pemanfaatan Glukosa Periferal Jumlah insulin yang diinfuskan untuk mencapai dan mempertahankan euglycemia selama periode umpan balik (waktu to2 hingga 2 jam sebelum dan sesudah waktu 0 jam) lebih besar dengan glargine yang diberikan di pagi hari (0,3 ± 0,2 mU / kg / menit) dibandingkan dengan malam hari (0,2 ± 0,2 mU / kg / menit), tetapi perbedaannya tidak mencapai signifikansi statistik ( P = 0,190). Setelah injeksi glargine subkutan pada waktu 0 jam, laju infus insulin intravena menurun pada kedua perawatan. Namun, penarikan infus insulin intravena cenderung lebih cepat pada malam hari (waktu ±1 ± 1 jam) dibandingkan dengan dosis glargine pagi (waktu 0,3 ± 1,3 jam) ( P <0,065) ( Gambar 1 dan Tabel 2 ).

Pada waktu 0 menit, konsentrasi insulin plasma cenderung lebih tinggi di pagi hari dibandingkan dengan studi malam ( P = 0,082). Konsentrasi insulin bebas plasma keseluruhan setelah injeksi glargine subkutan tidak berbeda antara kedua perawatan ( Gbr. 1 dan Tabel 2 ). Konsentrasi PG menurun secara serupa selama infus insulin intravena sebelum injeksi glargine pada dua kesempatan (data tidak ditunjukkan), dan pada waktu 0 jam itu tidak berbeda dalam dua studi (masing-masing 102 ± 4,3 dan 100 ± 2,2 mg / dL, untuk belajar pagi vs malam, P = 0,061). Setelah injeksi glargine, PG rata-rata selama periode studi 24 jam dapat ditumpukan dalam studi pagi dan malam. Selama 12 jam pertama penelitian, kedua kelompok perlakuan memiliki konsentrasi PG rata-rata yang serupa, pada paruh kedua periode penelitian (waktu 12-24 jam), konsentrasi PG rata-rata sedikit, tetapi secara signifikan, lebih tinggi pada pagi hari dibandingkan dengan dosis glargine malam. Konsentrasi PG pada akhir klem lebih tinggi dengan glargine pagi dibandingkan dengan injeksi malam (108 ± 8 vs 100 ± 2 mg / dL,P = 0,033) ( Gbr. 1 ). GIR yang diperlukan untuk mempertahankan euglycemia berbeda secara signifikan antara kedua penelitian pada waktu 0 jam: positif (0,45 ± 0,55 mg / kg / menit) setelah malam dibandingkan dengan dosis pagi, di mana pada dasarnya dimatikan ( P = 0,038). GIR ratarata untuk periode studi 24 jam (AUC 0-24 jam ) adalah setara dalam dua studi. Namun, selama periode 12-jam awal, GIR lebih besar di pagi hari dibandingkan dengan studi malam, sedangkan yang sebaliknya diamati untuk periode 12-jam kedua. Meskipun nilai-nilai GIR maksimum adalah serupa dengan kedua perawatan, yang GIR T max terjadi sebelumnya setelah injeksi pagi daripada setelah malam dosis ( Gbr. 1 dan Tabel 2 ). EGP AUC 7-24 jam , dihitung selama 17 jam terakhir studi di kondisi tunak isotop, tidak berbeda dengan malam dibandingkan dengan dosis pagi. Namun, EGP menunjukkan profil yang berlawanan antara siang dan malam, menunjukkan sensitivitas insulin yang lebih besar pada siang hari dibandingkan dengan malam hari. Bahkan, EGP menurun dari nilai puncak 1,14 ± 0,57 mg / kg / menit pada 0800 jam ke nilai terendah 0,14 ± 0,18 mg / kg / menit pada 1800 jam (injeksi insulin malam), sedangkan itu meningkat terus dari 2200 jam (0,20 ± 0,21 mg / kg / menit) pada malam hari untuk mencapai nilai puncak 0,96 ± 0,30 mg / kg / menit antara 0800 dan 1000 jam (injeksi insulin pagi). Pemanfaatan glukosa (GU) tidak distimulasi dan secara keseluruhan tidak berbeda antara perawatan insulin ( Gambar 1 dan Tabel 2 ). Konsentrasi C-Peptide, Glucagon, FFA, dan β -OH-Butyrate Plasma Secara keseluruhan, konsentrasi C-peptida plasma sama-sama ditekan dengan kedua perlakuan ( P = 0,104) ( Gambar 2 dan Tabel 2 ).

Konsentrasi plasma glukagon lebih ditekan pada malam hari dibandingkan dengan dosis pagi. Namun, selama periode 12-jam awal (AUC 0-12 jam ), tingkat penekanan adalah setara, sedangkan pada paruh kedua periode pengamatan itu kurang ditekan dengan dosis glargine pagi ( Gambar 2 ). Konsentrasi FFA plasma lebih ditekan dengan dosis glargine malam versus pagi selama periode penelitian 24 jam. Selama 12 jam terakhir dengan kedua perawatan, konsentrasi plasma FFA cenderung meningkat dibandingkan dengan 12 jam awal penjepit; Namun, peningkatan ini lebih besar dengan dosis glargine pagi hari ( Gbr. 2 ). Demikian pula, konsentrasi β-OH-butyrate plasma lebih rendah dengan dosis glargine malam selama seluruh periode penelitian (0-24 jam) ( P = 0,005). Memang, konsentrasi plasma β-OH-butyrate meningkat menjadi 1,43 ± 0,99 mmol / L pada akhir penelitian dengan dosis pagi, tetapi hanya 0,42 ± 0,32 mmol / L dengan dosis malam glargine ( P = 0,003) ( Gbr. 2 ). Setelah penekanan awal, konsentrasi gliserol plasma meningkat pada kedua perawatan, dan tetap secara signifikan lebih rendah setelah malam dibandingkan dengan dosis pagi ( P = 0,020) (data tidak ditampilkan). Konsentrasi laktat dan alanin tidak berbeda antara perawatan (data tidak ditampilkan). Aktivitas Insulin Dianalisa oleh Waktu Jam 24-jam, Secara Mandiri Dari Waktu Injeksi Glargine Ketika aktivitas insulin (seperti yang ditunjukkan oleh profil GIR, EGP, dan GU) dianalisis dengan waktu 24 jam, membandingkan siang hari (1000-2200 jam) dibandingkan malam hari (2200-1000 jam) periode dari 12 jam terakhir setiap studi, GIR lebih besar pada siang hari versus malam independen dari waktu injeksi glargine (AUC 12-24 jam 701 ± 396 vs 412 ± 331 mg / kg × 12 jam sehari vs malam, masing-masing, P = 0,002) ( Gbr. 3 ). Perubahan EGP konsisten dengan perbedaan dalam persyaratan GIR (AUC 12-24 jam 290 ± 204 vs 412 ± 202 mg / kg × 12 jam sehari vs malam, masing-masing, P = 0,041) (Gambar

3). GU tidak berubah dan tidak berbeda antara perawatan ( P = 0,079 dan P= 0,406, masingmasing, untuk waktu dan pengobatan × interaksi waktu, dari ANAVA tindakan berulang) ( Gbr. 3 ).

BAB III PENUTUP a. Kesimpulan Hasilnya menunjukkan bahwa aktivitas insulin 24 jam secara keseluruhan tidak berbeda apakah glargine disuntikkan pada malam hari atau di pagi hari. Namun, perbedaan yang relevan muncul ketika mempertimbangkan profil aksi waktu dan distribusi efek metabolik dalam periode 12 jam pertama dibandingkan dengan periode 12 jam kedua. Pemberian glargine pada pagi hari memberikan aktivitas yang lebih besar dalam 12 jam pertama, berbeda dengan dosis malam, yang menunjukkan potensi yang lebih tinggi pada 12 jam kedua. Selain itu, yang terakhir lebih efektif dalam menekan lipolisis keseluruhan dan konsentrasi glukagon plasma, terutama selama 12 jam terakhir dari studi. Dalam penelitian ini, administrasi glargine pagi hari menginduksi peningkatan yang kuat pada GIR selama 12 jam pertama, sedangkan pada 12 jam kedua penelitian terjadi penurunan progresif pada GIR, sebagai hasil dari peningkatan EGP, dan PG cenderung meningkat ( Gbr. 1). Profil tindakan ini sangat sejalan dengan laporan sebelumnya di mana glargine PD dipelajari setelah injeksi pagi. Sebaliknya, dengan glargine malam, distribusi efek metabolisme sangat berbeda. Dalam 12 jam pertama, GIR hampir datar, sedangkan pada 12 jam kedua, GIR meningkat terutama sebagai hasil dari penekanan EGP. Aktivitas insulin superior pada akhir periode 24-jam setelah pemberian glargine malam juga secara tidak langsung disarankan oleh tingkat yang lebih rendah dari infus insulin intravena dan GIR yang lebih besar yang diperlukan untuk mencapai euglycemia sebelum memulai penjepitan sebelum injeksi insulin pada 2200 jam, dibandingkan dengan tarif dimasukkan sebelum penjepit pagi. Tak satu pun dari dua rejimen dosis glargin yang meningkatkan pembuangan glukosa. Ini sejalan dengan konsep fisiologis bahwa ketika insulin basal diganti pada dosis terapi untuk menargetkan euglycemia, itu memberikan efeknya terutama pada tingkat hati dan jaringan adiposa (penekanan produksi glukosa dan lipolisis) tanpa meningkatkan penyerapan glukosa otot. Pemberian glargine pagi dan sore hari memiliki efek diferensial pada lipolisis 24 jam dan konsentrasi glukagon plasma. Pemberian glargin malam, lebih efektif daripada pagi, menahan lipolisis dan ketogenesis, dan menekan konsentrasi glukagon plasma. Sangat menggoda untuk berspekulasi tentang mekanisme yang digunakan glargine ketika diberikan di pagi hari memiliki efek metabolisme yang berbeda dibandingkan dengan pemberian malam. Satu penjelasan mungkin berbeda PK dalam periode 12 jam pertama dibandingkan dengan periode 12 jam kedua ( Gbr. 1 ). Namun, konsentrasi insulin plasma relatif stabil selama studi 24 jam, tanpa perbedaan antara periode 12 jam pertama dan kedua, setelah pemberian dosis pagi dan sore. Ini berlaku untuk penekanan plasma C-peptida juga ( Gbr. 2 ). Hipotesis alternatif mungkin bahwa hasilnya terutama terkait dengan respons diferensial terhadap insulin pada waktu yang berbeda dalam sehari (yaitu, sensitivitas insulin mungkin lebih besar selama jam siang hari dibandingkan dengan jam malam). Bahkan, ketika data

dianalisis dengan waktu 24 jam ( Gbr. 3), tampaknya EGP, penggerak efek insulin basal pada metabolisme glukosa (yaitu, GIR), kurang ditekan pada malam hari (2200-1000 jam) dibandingkan pada siang hari (1000-2200 jam), dan pada tingkat yang sama dalam studi dosis pagi dan sore. Pada akhir malam, pada 1000 jam, EGP secara mengejutkan mencapai nilai yang sama setelah dosis pagi dan sore hari. Namun, peningkatan EGP lebih besar dengan dosis glargine pagi dibandingkan dengan dosis malam glargine, mungkin karena lipolisis yang lebih cepat dan konsentrasi glukagon plasma yang lebih besar. Sebaliknya, pada siang hari (1000-2200 jam), aktivitas insulin meningkat secara progresif sebagai akibat dari penekanan EGP. Yang terakhir, sekali lagi secara mengejutkan, mencapai nilai yang sama pada 2200 jam setelah administrasi glargine pagi atau malam hari. Diambil bersamasama,. Dengan demikian, efek glargine yang diberikan pada pagi atau sore hari hanya tampak berbeda. Mereka sangat direproduksi ketika dianalisis dengan waktu mutlak hari, bukan jumlah relatif jam setelah injeksi. Adanya ritme diurnal pada sensitivitas insulin yang mendorong perubahan konsentrasi PG pada subjek normal dan pada pasien DMT2 telah dilaporkan oleh yang lebih tua dan penelitian yang lebih baru. Boden et al. menggambarkan ritme yang kuat dan jelas dalam sensitivitas insulin pada pasien DMT2, dengan sensitivitas yang lebih rendah di pagi hari dan sensitivitas yang lebih tinggi di malam hari. Serupa dengan penelitian ini, perubahan sirkadian di GIR benar-benar diperhitungkan oleh perubahan EGP, sedangkan R d tidak berubah. Karya elegan Radziuk dan Pye memberikan wawasan yang lebih dalam dan menarik dengan hipotesis bahwa pola temporal diurnal yang diamati pada EGP mungkin dihasilkan dari faktor yang menangkal aksi insulin dan dipicu oleh otak melalui jalur pengaturan pusat. Saat ini, konsep ritme diurnal dalam sensitivitas insulin menemukan relevansi baru dalam terang konsep yang lebih luas dari "jam molekuler," yang telah terbukti mengatur ekspresi dan fungsi berbagai enzim, sistem transportasi, dan reseptor nuklir yang terlibat. dalam metabolisme lemak dan karbohidrat. Terlepas dari mekanisme, aktivitas insulin diferensial yang diamati dalam penelitian ini setelah pemberian glargine pagi dibandingkan dengan pemberian glargine malam relevan dengan praktik klinis. Memang, insulin glargine memberikan profil aktivitas yang agak datar di malam hari apakah diberikan di pagi hari atau di malam hari. Ini menjelaskan risiko hipoglikemia nokturnal yang dilaporkan lebih rendah dengan glargine dibandingkan dengan "insulin puncak" seperti NPH. Di sisi lain, penelitian ini menunjukkan aktivitas insulin yang sama lebih besar pada siang hari setelah pemberian glargine di pagi atau malam hari. Ini dapat memprediksi potensiasi risiko hipoglikemia di sore hari, misalnya, ketika obat penurun glukosa prandial dikombinasikan dengan insulin basal. Apakah dosis pada waktu sarapan yang lebih biasa (0700-0800 jam) akan menghasilkan efek PD sirkadian mirip dengan yang diamati dalam penelitian ini tidak dapat langsung berasal dari hasil kami. Namun, kurva waktu GIR menunjukkan sensitivitas insulin yang lebih rendah pada interval 0200-1000 jam, menunjukkan bahwa dosis insulin dalam jangka waktu ini akan menghasilkan efek yang lebih rendah hingga 1000 jam dan efek yang lebih besar setelahnya. Karena hasil PD dari penelitian ini diamati dengan glargine mungkin ditafsirkan bukan berdasarkan PK, tetapi lebih pada ritme sirkadian sensitivitas insulin, kemungkinan efek yang sama dapat terjadi juga dengan formulasi insulin kerja jangka panjang lainnya. Dalam sebuah studi baru-baru ini, NPH dan detemir menunjukkan aktivitas yang lebih besar pada sore hari dibandingkan dengan jam pagi setelah injeksi malam pada pasien DMT2. Namun, perbandingan langsung dengan dosis pagi dan sore hari dari insulin long-acting lainnya

(degludec, sudah ada di pasar di luar AS, dan glargine 300 unit serta lispro pegilasi, yang belum disetujui) diperlukan. Keterbatasan penelitian kami adalah jumlah subjek yang dipelajari relatif sedikit. Namun, homogenitas data yang diamati dan desain crossover memperkuat temuan. Kekuatan penelitian kami adalah desainnya, yang meniru kondisi kehidupan nyata sedekat mungkin: dosis insulin yang mendekati dosis yang digunakan oleh subyek yang diobati dengan insulin diberikan, dan penelitian ini dilakukan setelah pemberian glargine dalam beberapa dosis (kondisi mapan). Akhirnya, hasil penelitian saat ini relevan dengan pemahaman PD dalam studi penjepit setelah injeksi subkutan analog insulin kerja panjang di T2DM ( ). Distribusi efek metabolik mungkin sangat berbeda jika insulin yang akan diteliti disuntikkan di pagi hari dibandingkan dengan malam hari. Oleh karena itu, tidak akan benar untuk menganggap bahwa aktivitas metabolik yang lebih besar dari glargine, diamati 6-8 jam setelah pemberian dosis pagi, merupakan perwakilan dari profil tindakan benar karena dalam penelitian ini ini muncul cukup berbeda ketika glargine adalah diberikan pada malam hari. Kesimpulannya, aktivitas total insulin pada metabolisme glukosa mirip dengan pemberian glargine sore atau pagi hari. Namun, dengan pemberian glargine malam, penekanan EGP nokturnal, lipolisis, dan konsentrasi glukagon lebih konsisten. Hasilnya, penargetan euglikemia puasa tampak lebih nyaman dengan dosis glargin malam dibandingkan dengan dosis glargin pagi. Sebaliknya, dosis pagi mungkin lebih disukai setiap kali perlindungan yang lebih besar terhadap risiko hipoglikemia nokturnal diperlukan.

DAFTAR PUSTAKA

Geremia B. Bolli, Geremia.: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Insulin Glargine Given in the Evening as Compared With in the Morning in Type 2 Diabetes. Journal of Clinical Pharmacology, 2014.