Industrijska Zapiski

Kateri zakon in podzakonski akti veljajo za podrocje proizvodnje zdravil? Z. o dajanju zdravil v promet, o prometu strupov, o proizvodnji in prometu mamil, o zdravstvenem varstvu. Podzakonski akti in pravilniki: -odlocba o seznamu mamil, -odlocbe o mamilih, ki se smejo dati v promet za medic. namene in dopolnitve k odlocbi o mamilih, -pravilnik o pogojih in postopkih za izdajo dovoljenje za uvoz in izvoz mamil, -p. o vsebini in nacinu vodenja evidenc in porocil ter rokih za posiljanje podatkov o proizvodnji in prometu mamil, -p. o strokovnih in tehnicnih pogojih glede prostorov, opreme, kadrov v z.o. na podrocju preskrbe z zdravili, -p. o unicenju strupov, -p. o merilih za razvrscanje strupov, -p. o klinicnem preizkusanju zdravil z 1 ali vec novimi subst., -p. o pripravnistvih in strokovnih izp. za delavca v z.o., -p. o specializacijah del. v z.o., -p. o nacinu predpisovanja in izdaje zdravil v veter. namene. INDUSTRIJA: -z. o dajanju zdravil v promet, -o proizvodnji in prometu mamil, -o standardizaciji, -p. o posebnih pogojih, ki jih morajo izpolnjevati org., ki dajejo zdravila v promet oz. jih kontrolirajo, -p. o posebnih pogojih prometa pomoznih zdrav. sredstev, -p. o klinicnem preizkusanju, -p. o nacinu predpisovanja in izdaje zdravil, -p. o nacinu in vsebini vodenja evidenc o proizvodnji in prometu mamil. Vsi zakoni in pravilniki so izdelani z namenom, da se zagotovi ustrezna kakovost zdravil in se zavaruje uporabnika. Kaj so pomozna zdravila? Preparati razl. f. o. samo za zun. ali per os up. z blagim uc., -caji in cajne mesanice drog z blagim uc., -zavojni material in sredstva za sivanje, -stomatoloski material, -izdelki, ki so implementireni v org., -diagnosticna sredstva, -medicinski pribor za 1krat up., -drugi izdelki, ki jih doloci zvezni organ. To so izdelki rastl., zival., mineral., ali polsint. izvora, ki pomagajo ucinku zdravil ali pri drugih terapevtskih namenih ali jih omogocajo in sredstva z blagim ucinkom, ki so lahko koristna pri dolocenem stanju bolezni ali v dol. zivlj. dobi. Kaj je cilj DPP smernic? DPP in dobra praksa v QC. Z upostevanjem DPP smernic (priporocila WHO) industrija prevzame odgovornost za kvaliteto zdravil. Za to je odgovorna proizvodnja in kontrola kvalitete samega proizvajalca. Cilj: zagotavlja se stalna kakovost, varnost in ucinkovitost proizvodov farm. ind., da se zasciti uporabnika, predvsem pa, da se zasciti drzave v razvoju. Osnovne zahteve za DPP: -vse proizvodne procese je nujno def. in sistematicno nadzorovati, -kriticne faze procesa je treba validirati, -pripraviti je potrebno kvalificirano in usposobljeno osebje, stavbe in prostore, opremo in servisiranje, surovine, posode, oznake, odobrene postopke in navodila, skladiscenje in transport, -navodila in postopki morajo biti napisani jasno in strokovno, -primerna distribucija, -moznost odpoklica katerekoli serije zdravila, -reklamacijo upostevati in raziskati. Kaksen je lahko obseg patentne zascite na podrocju farmacevtike? Obseg pat. zasc.: -pravno varstvo izumov, blagovnih oz. strokovnih znamk ter vzorcev in modelov, -20 let. zascita, -zascita kem subst., postopka izdelave kem. subst., proizvoda, f. o., nove indikacije, metod za zdravljenje ljudi, razen metod ki se up. na zivem clov. ali zival. org. Kako lahko def. kvaliteto? Kvaliteta je stopnja popolnosti oz. ustreznosti dolocenim predpisom oz. stopnja do katere izdelek ali usluga lahko zadovolji porabnika! V Evropi je idealna kakovost kompromis med ceno in kakovostjo. Za ustrezno kvaliteto proizvajalcev je potrebno narediti tako tehnologijo, ki to zagotavlja stalno ni pa potrebno povecati kontrole kvalitete. Kaksne postopke varovanja okolja poznamo in ga v okviru farm. ind. uporabljamo? Z. o vodah: kvalitativna dolocila za izliv v vodotok (kontrola pH, T, biol. aktivnih subst., vsebnosti P, razt. org. snovi, vodotopnih fenolov, kol. vseh

C-vodikov), -z. o varstvu zraka: zascita pred emisijo dimnih plinov in odduhov ventilacij (prasne delce vezemo na filtre, paro, hlape ali na trdne adsorbente in m.b. filtre, -z. o varstvu pred hrupom: dusilci zvoka na ventilaciji, -z. o ravnanju z odpadki: gre za posebne odpadke, ki vsebujejo se aktivne snovi (posebno odstranjevanje-seziganje v za to namenjenih napravah, nevtralizacija, deaktivacija aktivnih komponent s pomocjo MO). Kaj je validacija? Dokumentiran program, ki z veliko verjetnostjo zagotavlja, da bo speif. proces (ali osebje ali oprema) kontinuirano proizvajal izdelke (zdravila) predpisanih specifikacij in zahtev kakovosti. Validacija se vedno naredi za kriticna mesta v nekem procesu. Predhodno razvijemo ustrezne postopke(teste) na osnovi njihovih rezultatov pa lahko recemo ali bo proces potekal ustrezno ali ne. V farm. proizvodnji moramo ko nacrtujemo studij o validaciji, upostevati in ovrednotiti vse faktorje, ki lahko vplivajo na kvaliteto. Delo na validaciji nekega sistema vkljucuje: osebje, prostore, napeljave, opremo, vstopne surovine, postopke, pakiranje, oznacevanje, skladiscenje, labmetoda kontrole, porocila in izpiske. Retrospektivna validacija procesa temelji na zbiranju podatkov redne kontrole, validacijo tako izvajamo za nazaj. Perspektivna validacija vkljucuje tiste dejavnosti, ki morajo biti opravljene preden je nov izdelek vpeljan v proizvodnjo. Koristi validacije: > produktivnost, <stroskov, < zavrnitev, < pritozb in testiranj, hitrejsa raziskovanja, vzdrzevanje, avtomatizacija, vzpost. novih procesov, lazji prenos iz razvoja v proizv. Celoten postopek validiranja mora biti dokumentiran. Kdo izda dovoljenje za promet gotovega zdravila in kaj to dovoljenje vsebuje? Predlog o izdaji zdravila obravnava Komisija za zdravila in ga oceni. Na osnovi ocene, ki jo ta poda pa Ministr. za zdr. izda dovoljenje za promet zdravila. Dovoljenje se izda za dol. cas (max. 5 let). Dovoljenje vsebuje ime gotovega zdravila, podatke o sestavi z.u., obliko, pakiranje, nacin izdajanja, navodila za up., druge podatke ki jih predlaga komisija, ta tudi obravnava prenehanje, obnovo ali preklic dovoljenja. Katere so faze uvedbe novega zdravila v proizvodnjo? -pridobitev potrebnih podatkov o uc., fiz.-kem. last., stabilnost, tehnicno-varnostni podatki, -def. zahtev za obl. zdravila: Ph predpisi, predpisi za posamezne drzave, terapevtska ucinkovitost, moznost izdelave na strojni opremi, specificnost glede mesta aplikacije, trzne zahteve, -razvoj formulacije: nacrt, izvedba posameznih faz, vzorci za klinicno testiranje, -redna ind. proizvodnja: optimizacija, validacija, -zagotavljanje kvalitete. -ideja (screening) ◊ raziskave sinteze ◊ predformulacija ◊ formulacija ◊ predklinika ◊ klinika ◊ registracija zdr. ◊ mnozicna proiz. ◊ zagotavljanje kvalitete. Def. sterilnosti po Ph Jug., kaj je SAL? Sterilnost je popolna odsotnost vegetativnih in sporogenih oblik m.o. Sterilni pripravki so injekcije, infuzije, kapljice in mazila za oci, mazila za opekline, obvezni materiali za rane, inj. brizge in igle, praski za posipanje ran, antioksini v obl. inj. vakcine. SAL (po FDA) je stopnja zagotavljanja sterilnosti. Za sterilizacijske metode mora veljati, da zagotavljajo in dokazujejo SAL 10–6, kar pomeni da je v 1 mio. steril. enot max 1 nesterilna. Sterilizacijske metode po GMP? Z vlazno ali suho toploto, z etilen oksidom, z zarcenjem, z mikrobiol. filtracijo (ne odstr. pirogenov in virusov). Nastej nekaj dolocil iz zakona o vodah RS! T max 33°C, pH= 6,5-9, vsebnost org. snovi do 700 mg/l, vsebnost fosfatov 10, vsebnost olj 10, vsebnost vodotopnih fenolov 0.05, konc. biol. obremenitve BPK do 30mg O2/l, konc. kem. obremenitve KPK do 160 mg o2/l

Kaksna je povezava med validacijo in kvaliteto? Ce sklepamo iz obeh def. velja, da zahtevano kakovost dosegamo z validacijo. Validacija torej zagotavlja kakovost proizvoda. Ce gre za zdravilo validiramo postopek, opremo, prostore, izhod. subst., in s tem zvecamo verjetnost da bo zdravilo dosegalo predpisane rezultate. Kaj je blister, strip, EAN koda, bottle pack aseptic system? Strip (dvojni trak) izdelan iz dveh enakih materialov (2 folij oz. trakov) med katera se polni zdravlina obl. in toplotno zavari. Up. se za enodozna pakiranja trdnih in poltrd. (svecke) f.o. Najveckrat up. vecslojne materiale. –Blister (pretisni omot) iz dveh delov spodnjega in zgornjega. Sp. del lahko narejen z termooblikovanjem ali z hladnim oblikovanjem. Pri izdelavi blister napolnijo z zdravilno obl. ter zavarijo z alu-folijo. Pri hladnem oblikovanju (laminat, OPA/Al/PVC) se spodnji del preoblikuje v blister s pomocjo zigov, pri termoobl. (PP, PVC, PVP/PVDC) pa folijo segrejejo in nato oblikujejo. –Bottle pack..... je sistem oblikovanja, polnjenja in zapiranja ampul iz plastike, primeren je za velike serije. Up. se tudi za injekcijske in infuz. transportne posode, posode za nosne kapljice, razt. za kontaktne lece. Proces poteka v asepticnih pogojih. –EAN koda (european article number) crtna koda za indetifikacijo gotovega zdravila v EC je standar. Crtast simbol izrazen s komb. razl. sirokih crt. Nastej filtre po namenu uporabe! Filtri za tekocine, paro, komprimirane pline, klimatizacijo. Narejeni morajo biti brez azbestnih vlaken, imeti morajo test FDA. Bistveni so absolutni (HEPA) filtri, zadrzati morajo 99,9995% delcev vecjih od 0,3 µ m. Kako ustvarimo ciste sobe, kaj je LAF? laminar air flow. –kabina z laminarnim tokom: zrak prepihamo skozi absol. filter namescen v celem stropu ali steni kabineta. Iz filtra izstopajoci zrak pada v laminarnem toku proti tlom. Iz prostora odteka skozi tla ali stene. Hitrost laminarnega toka je standardizirana. – Poskrbimo za min. 20X izmenjavo zraka na uro z prisilnim ventiliranjem. Na koncu vpihovalnih kanalov namestimo absol. filtre, da zagotovimo enakomeren pretok zraka skozi cel prostor namestimo odsesalne odprtine cim dlje od vpihovalnih. Povrsine zidov morajo biti pralne, da lahko cistimo z dezificiensi. T prostora 20-22°C, vlaga 40-44%. Prostore obcasno zaplinimo, da preprecimo rast m.o. Proti sosdenjim prostorom vzdrzujemo stalni nadtlak min 15 Pa. Vstop skozi prostor skozi tlacne kaskade ali kontroliran tok zraka. Osebje se po preoblacenju opere pod laminalnim tokom zraka. Kaksne ampule poznamo, kako se odpirajo po ISO 9187? Enodozni plasticni ali stekleni vsebniki z znacilnim vratom, ki ga pred up. odlomimo. Izdelane so iz cevnega stekla 1 hidroliticne skupine, zapirajo se z zataljevanjem. Plasticne so izdelane z bottle pack... sistemom. Po ISO stand. locimo: oblika B-odprta z ozkim grlom; oblika C-odprta z lijakastim grlom; oblika D-zaprta z grlom v obl. balona. Po odpiranju locimo: s pripomockom ali brez, z barvnim obrocem, s krozno zarezo, z zarezo na optimalnem mestu odpiranja. Kaj je zlozenka? Sekundarna embalaza-embalazno sredstvo, ki ne prihaja v neposreden stik z vsebino. Varuje primarno embalazo pred mehan. poskodbami, obicajno je iz kartona, vsebuje podatke o zdravilu. Kaj je GCP in kaj je bistvo teh raziskav? Good clinical practice. Gre za klinicne raziskave, ki potekajo v skladu z GCP. Osnove GCP: zascita posameznika; splosni postopki (vsaka klinicna raziskava je organizirano vodena); dokumentacija in arhiviranje; vodenje raziskave in nadzor poteka raziskave in pridobljenih podatkov; porocanje o skodljivih stran. ucinkih, podati mora razmerje med ucinkovitostjo in varnostjo. Klinicno neustrezna je vsaka sistematicno popravljana in izpeljana raziskava na prostovoljcu ali bolniku

z namenom spreminjanja ucinkovitosti, varnosti, adsorbcije, distribucije, ekskrecije. Monoblok? –je linija za pranje, sterilizacijo, depirogenizacijo, polnjenje, zapiranje ampul in steklenic. Sestavljen je iz pralnega dela, sterilizacijskega tunela, polnilnega dela, zapiranja, kontrole koncnega produkta, pakiranja. Validacija sterlinih pripravkov? Validirani morajo biti vsi procesi (vse obravnamo kot kriticne), ki zagotavljajo sterilnost. Valid. materialov, ki vstopajo v asepticne porcese (deli strojev, filtri, ovojnina), pomoznih materialov. Osnovni princip valid. je testiranje homogenosti in ponovljivosti metode steriliz. z direktno ali indirekt. metodo. Validacijski protokol za sterilizacijo ampul v avtoklavu! Validacijo izvajamo po vnaprej dolocenem zaporedju in vsako stopnjo dokumentiramo. -indentifikacija avtoklava (naziv, tip, lokacija, spec. uporaba, tovar. st.), -identifikacija materiala, ki se sterilizira (steklovina, cepki...), -parametri cikla: zabelezi kateri program se validira, pri validaciji stroja potrebno validirati vse programe, -oprema in materiali za validiranje, -postopek dela: konkretno naveden postopek validacije. Umeritev regulacijske opreme (termoclenov), kontrola tiskalnika, T na avtoklavu, pred in post kalibracija, testi distribucije, vakumski testi, m.o. in kem. testi. Validacija tablet! Veljajo splosna pravila valid. Pri tabletah se valid. zacne pri razvoju (predformulacija, formulacija, pil, ind. proizv.). Na stopnji pil so validaciji podvrzeni: oprema, velikost serije, proces. spremenljivke (cas, hitrost, T, zracni tok), fiz. in kem. param. v odv. od procesnih spremenljivk, segregacija pri shranjevanju, def. kriticnih korakov. Valid. procesa proizv: Validacija stroja (kvalifikacija instalacije in obratovanja, performance qualification). Valid izdelka: za posamezen izdelek se doloci optimalna hitrost pretoka granulata, ta se doloci po analizi enakomernosti mase, enakomernosti vsebnosti, trdnosti in razpadnosti tablet. Asepticni procesi. Valid. izvajamo s simulacijo vseh procesov, ki potekajo pod asepticnimi pogoji in zagotavljajo sterilnost koncnega izdelka pod normalnimi in kriticnimi pogoji. Normalni tehnoloski proces simuliramo z delom z mikrobiol. gojiscem. Koliko traja v Leku casovna pretvorba narocil v prodajo? 6-8,5 let. Kaj je Scale-up? Scale-up se imenuje PIL-polindustrijska proizvodnja. Gre za prehod med razvojem in mnozicno proizvodnjo. Razvoj neke formulacije namrec ni direktno prenosljiv v mnozicno proizvodnjo - razlike v kolicinah surovin, strojna oprema... Zato se vedno najprej poizkusi razviti formulacijo v PIL-u, kjer je ponavadi vsa strojna oprema in vsi elementi procesa enaki, kot v proizvodnji, le da gre za manjso kapaciteto - princip, npr. tabletiranja, pa je enak. Tako v tej fazi lahko ovrednotimo vse mozne tezave, do katerih lahko pride zaradi omejenega prehoda. Tako formulacijo ustrezno spremenimo oz. jo izboljsamo oz. jo prilagodimo zahtevam strojne opreme. Med strojno in laboratorijsko opremo so lahko podobnosti: - geometrijske x'x=k; - termicne T1/T=k; - kinematicne v1/v=k; - dinamicne Pi/P=k; -kemicne Ci/C=k. Obstajajo tudi dolocne razlike, ki jih z vecanjem serij ne moremo odpraviti = razmerje P/V. PIL omogoca prenos tehnologije za optimizacijo dela in same formulacije. Na PIL-u v koncni fazi formulacija, ki jo lahko up. v mnozicni proizvodnji. Laborat. delo nam da formulacijo, ki pa ponavadi ni direktno prenosljiva v proizvodnjo. Kaj je patentna zascita? Patentna zascita je pravno varstvo izumov blagovnih in storitvenih znamk ter vzorcev in modelov. Pri nas to listino izda Urad RS za varstvo industrijske lastnine. Temelji na nacionalnih predpisih: zakon o ind. lastnini, zakon o spremembi in dopolnitvah k zakonu o ind. lastnini.

Predzakonski akti: P. o postopku za priznanje modelov in vzorcev. P. o postopku za priznanje znamke. P. o nacinu opravljanja strokovnega izpita in vpisa v register zastopnikov. Mednarodni predpisi: Pariska konvencija; Evropska patentna konvencija; Madridski sporazum o mednarodni registraciji blagovnih znamk; PCT konvencija pogovori o sodelovanju na narocilu patenta. Kaksna zdravila lahko proizvaja farm. ind. (patentna zascita)? Farm. ind. lahko proizvaja zdravila, ki so registrirana in imajo dovoljenje za promet. Lahko gre za povsem nova zdravila ali za paralele oz. ze poznana zdravila v novi obliki z novo indikacijo. Kako delimo zdravila? Zdravila (po zakonu o dajanju zdravil v promet) so izdelki za katere je po znanstveni poti in po postopku, ki ga predpisuje ta zakon ugotovljeno, da se v dol. kol. in na dol. nacin lahko up. na ljudeh oz. zivalih, da bi se odkrile, preprecile, zatrle oz. zdravile bolezni ali da bi dosegli kak drug med. upravicen razlog. Delitev zdravil: gotova zdravila; zdrav. substance dol. kem. sestave; mesane zdr. substance ter zdravila zelisca oz. substance rastlinskega izvora (tudi zivali) iz katerih se pripravljajo zdravila; galenski in magistralni pripravki, ki se izdelajo v lekarni na recept ali brez njega - neki drug predpis; kri, krvni derivati in nadomestki; preparati za diagnostiko; protistrupi; dieteticni proizvodi. Ena od pomemb. lastn. embal. je primernost za uporabnika. Kaj razumemo pod tem? Primernost embalaze za uporabnika pomeni na eni strani embalazo, ki je bistveno prilagojena nacinu aplikacije (npr. tube z dolgim vratom za ocesna mazila), na drugi strani je enostavna za up., poleg tega pa ima se varnostni efekt pred otroci -da ne morejo do zdravil (npr. za odprtje steklenice je potrebno istocasno izvesti dve operaciji), privlacna, vsebovati mora ustrezne informacije o zdravilu, v skladu z zakonom, stabilna, funkcionalna. Nastej najpomembnejse embalazne materiale? Steklo, plastika (polimeri), guma, kovine (Al folija), papir, karton, laminati (kompleksni oz. kombinirani materiali najveckrat termoplasti - kovinske folije, papir, celofan). Kaj zahtevamo od farm. embalaze? Zascita zdravila, zagotavljanje stabilnosti pripravka, varovanje pred zun. vplivi, primernost za aplikacijo, ustrezna inform. vloga, atraktivna embalaza, lahka identifikacija, pripravnost, lahka aplikacija, zascita pred otroki. Kompatibilnost in inertnost z pripravkom - brez moznosti odpuscanja, prepuscanja ali adsorbcije snovi. Kompatibilnost: uc., fizikalna, fizkem, kemicna. Primernost za proizvodnjo in postopek pakiranja. Primernost za shranjevanje in distribucijo. GMP, kaj je to? Kdo je to sprejel? Razlogi za sprejem in cilji tega sprejema? GMP = dobra proizvodna praksa - predvsem pri proizvodnji sterilnih zdarvilnih oblik, pa tudi drugje in v kontroli kvalitete. Je dokument WHO-ja s priporocili za pogoje proizvodnje pri proizvodnji zdravil. Leta 1975 - od leta 1968 so potrebna usklajevanja med ministrstvi posameznih drzav. Do tega je prislo zaradi povecane porabe zdravil po 2. svet. vojni, povecan razvoj farm. ind., povecan razvoj zdravil in odkrivanje novih, zaradi pojavljanja strokovnih problemov in za zascito kvalitete za uporabnika. Cilji GMP: - kvalitetno in varno zdravilo glede na stopnjo razvite tehnologije in znanosti; proizvajalec je odgovoren za kvaliteto zdravila; - za to sta odgovorni proizvodnja in kontrola kvalitete; - ta potrjuje ustreznost same proizvodnje; - homogenost kvalitete zdravila znotraj serije; - kvaliteta serij enaka seriji klinicnega testiranja; - pogoji proizvodnje lahko vplivajo na stablinost izdelka. GMP tudi varuje drzave v razvoju pred preslabo kakovostjo zdravil.

Kaj vsebuje plan raziskave? 1. Uvod: kratek opis delovanja zdravila; opis farmakokineticnih lstnosti; opis pricakovanih so pojavov. 2. Cilji raziskave: opredelimo namen raziskave in osnovne metode; opredelitev regulativnih zahtev in dokumentacije. 3. Vrsta raziskave: odprta; enojno, dvojno slepa. 4. Izbor bolnikov PRIMERJALNE RAZISKAVE: standardna terapija; placebo; enako zdravilo (nizka doza); brez terapije; kronicne bolezni. KLINICNA RAZISKAVA: Vsaka sistemticno pripravljena in izvedena raziskava na prostovoljcu ali bolniku z namenom preverjanja: ucinkovitosti v zdravljenju ali preventivi dol. bolezni ali stanja; varnosti; absorbcije; distribucije; metabolizma; ekskrecije; razmerja ucinkovina/varnost. FAZA 1 kratkotrajna raziskava; zdravi prostovoljci; cilj je varnost, maks. tolerantna doza, farmakokinetika, farmakodinamika; odprta ali dvojno slepa raziskava (enkratno, veckratno doziranje). FAZA 2 zacetne kontrolirane raziskave - prenosljivost na bolnikih; cilj je ucinkovitost (prenosljivost, varnost), odmerek, dozirni interval; dvojno slepa, placebo-kontrolirana. FAZA 3 razsirjene kontrolirane in nekontrolirane raziskave na bolnikih; cilj je terapevtski indeks, razlike v delovanju, navodilo (potrditev ucink./varnost); raziskava dvojno slepa. FAZA3b: predmarketinske raziskave. FAZA 4 marketinske raziskave (sledijo prihodu proizvoda). Odgovornost za izvedbo klinicnih raziskav:sponzor, monitor, preiskovalec. GLAVNI ELEMENTI GCP: 1. zascita posameznika (pristopna izjava, odobritev eticne komisije), 2. splosni postopki, 3. dokumentacija, arhiviranje, 4. vodenje in nadzor poteka raziskave in pridobljenih podatkov, 5. porocanje o skodljivih str. uc. Namen uvedbe GCP: zascititi varnost in pravice vsakega posameznika, ki sodeluje v klinicni preiskavi; zagotoviti natancno dokumentiran potek klinicne raziskave in s tem omogociti nadzor, vzpostaviti sistem kontrole in povecati verodostojnost podatkov pridobljenih v klinicni raziskavi. SP po GPC zahtevah: enoten standard po svetu; univerzalna sprejemnljivost vseh klinicnih raziskav. SP je standard, podrobno pisano navodilo za organiziranje in vodenje vsake faze raziskave. Opredeljuje vloge; dejavnosti v posameznih fazah raziskave; nacin izvajanja vseh in posamezne faze. Zagotavlja nemoten potek dela oz. pregled nad delom in izpeljavo raziskav po tocno zacrtani poti do cilja ob: - eventualni zamenjavi preiskovalca, - dodatni vkljucitvi preiskovalca. SP so vsebinsko razdeljeni na: - postopke, ki urejajo splosne zadeve v zvezi z bolniki vkljucenimi v raziskavo; - postopke, ki dolocajo vodenje, dokumentiranje in nadzor poteka raziskave; - postopke, ki dolocajo izvajanje klinicnih oz. laborat. raziskav. SP so namenjeni: preiskovancu, vsem sodelavcem raziskvalnega teama, nadzorniku - inspekciji. DOLZNOSTI SPONZORJA: - priprava SP-GCP; - izbor usposobljenih izvajalcev; - priprava brosure (inf. o preiskovanem zdravilu); - pridobitev dovoljenj; - zagotovitev ustrezno pripravljenih in oznacenih vzorcev; - doloci usposobljene monitorje za nadzor; porocanje o stranskih ucinkih; - koncno porocilo, dogovor o objavi. DOLZNOSTI MONITORJA: - zagotovi izpeljavo raziskave v skladu z DKP; - zagotovi tocnost in popolnost podatkov; - preveri pridobitev privolitvenih pristankov vseh sodelujocih; - skladnost testnih list z izvirnimi podatki; - spremljanje porabe preiskovanega zdravila; - pomoc pri porocanju podatkov;- zagotavlja neprestano povezavo sponzorja in preiskovalca. OBISKI SPONZORJA:

Zacetni obisk - oceni primernost raziskovalca in opremljenost, poskrbi da preiskovalec razume namen raziskave, dogovori se o zahtevah glede dokumentacije. Orientacijski obisk - preveri, ce vsi razumejo smisel raziskave ter svojo vlogo v raziskavi. Nadzorni obiski - preveri izvajanje raziskave, pravilnost dajanja zdravila, pravilen nadzor varnosti bolnika, osnovne/izvirne podatke o bolniku. Zakljucni obisk - pregleda in prevzame preiskovano zdravilo v skladu s SP, se dogovori s preiskovalcem o zakljucnem porocilu in objavi podatkov. PRIVOLITVENI PRISTANEK, KI GA DOLOCA FDA: 1. Pojasnilo za kaksno raziskavo gre, njen namen, trajanje in potek. 2. Opis predvidljivega tveganja oz. neprijetnosti za udelezenca.3. Mozne koristi za udelezence in prispevek v dobrobit drugih bolnikov. 4. Opis moznosti drugacnega zdravljenja. 5. Pojasnilo, da imajo sponzor in vladni organi lahko dostop do vseh zapisov o udelezencu. 6. Dolocila dogovorov glede odskodnine, ce bi udelezenec utrpel skodo. 7. Na koga naj se udelezenec obrne glede inf. in oskodnine. 8. Dolocilo, da je udelezba prostovoljna. PREDFORMULACIJSKE STUDIJE: To je stopnja v razvoju novega zdravila (farm. oblike) pri kateri farmacevt doloci fiz-kem lastn. z. u., ki je predmet studij, za katere meni, da so pomembne za razvoj stabilne, ucinkovite in varne f. o. Parametri studij: - velikost in oblika delcev (kristalov); - pH odvisen topnostni profil; - pH odvisen stabilnostni profil; - polimorfizem/psevdopolimorfizem; porazdelitveni fenomeni in parametri; - permeabilnost z.u.; - profil in kinetika raztapljanja; - kompatibilnost in interakcije s pomoznimi snovmi. Orodja za izvedbo studij: - mikroskopi (opticni, SEM, TEM), - termicna analiza (DSC, DTA, TGA,...); - IR spektroskopija; - rentgenska difrakcijska analiza; - NMR in EPR; masna spektroskopija; - UV-VIS spektroskopija; - kromatografske metode (TLC, HPLC, GC); - topnost in hitrost raztapljanja (IT&ICR). DVA KONCEPTA PREDF. STUDIJ: 1. Razvoj novega zdravila z novo odkrito z.u. (predformulacija v sirsem pomenu). 2. Razvoj nove f.o. z znano z.u. (predformulacije v ozjem pomenu). ad 1) optimatizacija lastnosti nove uc. glede na topnost, acidobazicne lastn., hido-lipofilne last. (P) in stabilnost. Poprava neustreznih last. s pripravo novih derivatov osnovne strukture ali s fiz-kem posegi v koncno f.o. ad 2) vklucujejo farm. tehnologijo, analitiko, embalazo, stabilnost, testiramo kompatibilnost z.u. s potencialnimi pomoznimi snovmi in embalaznimi materiali (interakcija se ne pomeni inkompatibilnosti). Metodo: topnost&hitrost, termicna anal. IR, kromatografske m.Parametri oz. metode vkljucene v predformulacijske studije:test/metoda,namen karakterizacije osnovni:1) UV-VIS spektro./osnovna karakt. 2) topnost: / fazna topnost in cistoca; vodna / intrinzicna, vpliv Ph; pKa / sposobnost tvorbe soli, topnost; soli / topnost, hidroskopnost, stabilnost; topila / medij,ekstrakcija; porazdelitveni k. / lipofilnost, SAR; hitrost razta. / biofarm. lastnosti 3) talisca / DSC, polimorfizem&psevdopoli. 4) kromatografske m. /UV-VIS&HPLC&TLC 5) stabilnost / termicna &hidroliza&pH7 oksidacija&fotoliza&kovinski ioni Dodatni: 6) mikroskopija / velikost&oblika delcev 7) pretocne lastnosti / sposobnost tabletiranja 8) kompresijska last. / izbira pomožnih snovi 9) gostota / sposobnost tablet. oz kapsuliranja, mesanja 10) kompatibilnost / izbor optimalnih pomožnih snovi za posamezno formulacijo (DSC, TLC) STERILNI PRIPRAVKI: Nacin pridobivanja vode za injekcije:- demineralizacija z ionskimi izmenjevalci; - destilacija ali reverzna ozmoza Zahteve za kvaliteto vode za injekcije: -mikrobioloska kvaliteta; -kemijska kvaliteta(pH, prevodnost,

kloridi, sulfati, amoniak, kalcij, ogljikov dioksid, težki metali, oksidirajoce substance,… -bakterijski endotoksini: max: 0,25EU/ml EMBALAŽA IN PAKIRANJE Za embalažo zahtevamo, da je inertna in da varuje zdrav. obl., izpolnjevati mora vse zahteve za kvaliteto zdravila in s tem zagotoviti kemicno, fiz in biolosko stabilnost. Embalaža sciti pred razlicnimi vplivi: vlaga, zrak/CO2/O2, svetloba, temp., MO, mehansko oneciscenje,mehanska obremenitve Vplivi embalaže: adsorpcija, absorbcija, migracija, korozija, MO, mehanske necistoce, mehanske obremenitve Vrednotenje sticne ovojnine: identifikacija,fiz-kem znacilnosti, bioloska prenosljivost, stabilnost, inspekcija in nadzor Primernost za uporabnika: -mora biti zanesljiva in delovati v smislu zaupanja; -mora biti privlacna s svojo znacilnostjo in z vidika informacije; -imeti mora doloceno stabilnost in funkcionalnost; -vsebovati mora vse inf., ki jih zahteva Zakon o prometu z zdravili; -mora biti enostavna za rokovanje ZAGOTAVLJANJE KAKOVOSTI-QA: -stopnja popolnosti; -ustreznost po predpisih -stopnja do katere izdelek zadovolji potrebe porabnika WHO:vodenje kakovosti zdravil: je tisti aspekt funkcije vodenja, ki doloca in izvaja politiko kakovosti Kakovost je skupek vseh lastnosti in karakteristik proizvoda ali storitve, ki se nanasajo na sposobnost proizvoda ali storitve, da zadovolji izražene ali pricakovane potrebe. Kakovost pomeni stopnjo popolnosti Osnovne zahteve za sistem kakovosti (QA) vkljucujejo: -dobro proizvodnjo prakso(GMP) -kontrolo kakovosti(QC) ZAGOTAVLJANJE KAKOVOSTI (QA) obsega: -razvoj zdravil ob upostevanju GLP,GCP,GMP; -uveljavljeno DPP v proizvodnji in kontroli; -specificirane vodstvene odgovornosti; -priprava, dobava, up. ustreznih materialov; -kontrola/nadzor/validacija v procesu; -proizvajanje/preiskusanje po def. postopkih; -sproscanje za trg; -postopke za primerno skladiscenje/distribucijo; -interno presojo DOBRA PROIZVODNJA PRAKSA-DPP(GMP)obsega: -vsi proizvodni procesi so definirani/nadzirani; -kriticne faze in spremembe so validirane; -zagotovljeni so resursi za izvajanje DPP(osebje/prostori/materiali/dokumentacija/skladiscenje); -jasna pisna navodila/postopki za delo; -usposobljeni izvajalci; -zapisi/zapisnik/porocila naj potrjujejo skladnost izvedbe/zahteve; -zagotavljanje izsljedljivosti; -distribucija naj ohranja kakovost; -sistem za odpoklic; -obravnava reklamacij(s korektivnimi ukrepi). KONTROLA KAKOVOSTI-KK(QC) obsega: -pogoji/postopki/osebje za izvajanje KK so zagotovljeni; -vzorcevanje/postopki/potrjeno osebje; -vse testne metode validirane; -zapisi/porocila naj potrjujejo, da so vsi poskusi opravjeni/odstopi raziskani; -skladnost kakovosti/dovoljenje za promet; -ocena proizvodne dokumentacije in odstopov; -sproscanje za prodajo/pooblascena oseba; -rezervni vzorci VALIDACIJE: Obseg validacij: v.procesa, v. sistemov, v. racunalniskega sist., v. ciscenja, v. analitskih metod Potrebna dokumentacija: 1) protokol o validaciji: -kriticne faze; -parametre, ki jih merimo in tolerance; -metode testiranja; -stop. ponovitev(3ciklusi); 2) porocilo o validaciji; 3) ocena uspesnosti. Validacija je dokumentiran postopek preizkovanja in potrjevanja, da katerikoli material, proces, postopek, aktivnost, sistem,oprema ali mehanizem-up. v kontroli in proizvodnji lahko dosega, dosega in bo dosegal predpisane rezultate. Najnovejsa zakonodaja(FDA IN EC) zahteva validacijo vseh kriticnih postopkov, procesov, sistemov, ljudi, izdanih je vrsta standardov in priporocil za izvajanje validacij posameznih sistemov s strani FDA,EC,PDA. Postopek izvajanja validacij: -definiranje sistema; -identifikacija parametrov obratovanja; -identifikacija

kontrolnih parametrov; -priprava validacijskega protokola; -izvedba validacijskih aktivnisti; -pregled in obdelava rezultatov ter izdelava koncnega mnenja; -izdelava programa redne kontrole oz. revalidacije PROGRAM VALIDACIJ: validacijski master plan je overjen dokument, ki prikazuje politiko proizvajalca do validacij. Ne zajema spec. navodil za izvajanje posamezne kvalifikacije in/oz. validacije, temvec prikazjuje nivo in obseg testiranja in podaja osnovna navodila za samo izvajanje. Validiramo kriicne in koncne procese. Kvalifikacije morajo biti narejene preden naredimo koncno validacijo. VALIDACIJSKI PROTOKOL: je dokument, ki mora biti overjen pred zacetkom izvajanja validacije procesov, sistema ali izdelka. Protokol za validacijo: -cilj in namen validacije; -opis sistema, ki ga validiramo -odgovorne nosilce za izvedbo, pogoje za pricetek izvajanja validacije in fekvenco izvajanja; -postopek testiranja: testirane parametre, st. ponovitev in metode testiranja -sprejemljive kriterije: specifikacija procesa KVALIFIKACIJE: -kvalifikacija nacrtovanja; -k. konstrukcije in montaže; -k.delovanja -k. po zagonu; -k. opreme OSNOVNI ELEMENTI VALIDACIJE PROCESA: Ovrednoteni vstopni materiali+dokazana sposobnost opreme+validacijski proces (Valid.Analit.Medode)+validacijska ciscenja+usposobljeno osebje=konsist. kakovosti zdravila; -sistema, pogoji okolja; -tehnoloski procesi; -sterilizacija, asepticni prostori; -ciscenje; -validacija analit. prostorov Sterilizacija: s paro, suho toploto, filtracijo, radiacijo Validiramo: -materiale, ki vstopajo v asepticne procese(deli strojne opreme, ki pridejo v kontakt z izdelkom-filtri, primarna ovojnina); -izdelke kot terminalna sterilizacija; -pomožni materiali Asepticni postopki: Validacijo asepticnih procesov izvajamo s stimulacijo procesov, ki potekajo pod asepticnimi pogoji in zagotavljajo koncno sterilnost izdelka, a pod normalnimi in kriticnimi pogoji. Retrospektivna validacija: izvajamo validacije za nazaj. Perspektivna validacija: vkljucuje tiste dejavnosti, ki morajo biti opravljena prej predno je v celoti nov izdelek vpeljan v proizvodnjo. -specifikacija izdelka; -oprema in proces; -revalidacija; -dokumentacija PATENTI: Kaj lahko zavarujemo s patentom?; -izum, ki je nov; -izum, ki je dosežen z ustvarjalnim delom na ravni izumiteljstva; -izum, ki je industrijsko uporabljiv Izum je nov, ce do datuma vložitve zahteve za priznanje patenta-patentna prijava ni bil dosežen s stanjem tehnike, ni bil dostopen javnosti z objavo,razstavitvijo, prikazovanjem ali uporabo, tako da bi omogocili strokovnjakom, da bi ga uporabili in da se razlikujeje od prijavljenjih izumov. S patentom NE moremo zavarovati izuma kirurskega ali diagnosticnega postopka ali postopka zdravljenja, ce se uporablja na cloveskem ali živalskem telesu. PRAVICE nosilca patenta: -izkljucena pravica izkoriscanja izuma v proizvodnji; -izkljucena pravica razpolaganja; -pravica prepreciti izkoriscanje v proizvodnji ali predmetu tretjim osebam. Ce je predmet patenta postopek obsega patentno varstvo tudi snovi in proizvede, ki so neposredno dobljeni s tem postopkom Veljavnost patenta je 20 let od vložitve prijave. POSTOPEK za priznanje patenta:

1) vložitev patentne prijave pri ur. RS za varstvo ind. lastnine; 2) posopek pri URADU; 3) objava izvlecka iz patentne prijave v glasilu Urada v 18 mesecih od datuma , ko je bila vložena patentna prijava. DOKUMENTACIJA: Je bistven element zagotavljanja in nadzorovanja kakovosti in omogoca nedvoumen pisni prenos inf v skladu IOS standardi. Dokumentacija mora omogocati identifikacijo in sledenje vsake komp. in proizvoda v vsaki fazi procesa od vstopa v firmo in zacetka nastajanja izdelka v proizvodnji do up. na tržiscu. -specifikacije vstopnih materialov(surovine, emb.) polizdel., izdelki; -operacijski postopki za posamezne aparature in naprave; -cistilni post; -tehnoloski post; -splosni post. Postopki obvladovanja dokumentacije morajo predpisati, kdo izdeluje dokumente, s kaksno vsebino, kako so posamezni dok oznaceni in kdo jih izdaja. Predpisano mora biti tudi post sprejemanja dok in zasledovanja le-teh.