In Mu Nos Up Re Sores

Inmunomoduladores Laura A. Barcán – Waldo H. Belloso

Sistema Inmune ►

Compleja red de células y moléculas distribuidas por el organismo

►

Capacidad de reconocimiento específico de fragmentos moleculares o antígenos y de desarrollar una respuesta efectora defensiva

Respuesta inmune

Frente a quién puede actuar la respuesta inmune? Alergias

Antígenos exógenos

Enf. autoinmunes

Exceso Antígenos propios

Homeostasis Defecto

Necrosis tumoral Destrucción Tolerancia Vigilancia Progresión o cronificación

Células tumorales

Inmunosupresión Neoplasias

Fármacos inmunomoduladores Uso clínico ► Trasplantes

 T.O.S. (no córnea ni hueso ni homoinjertos)  Tx Médula Osea alogeneico

Fármacos inmunomoduladores Uso clínico ► Enfermedades inmunológicas:

      

LES, AR, Polimiositis, Dermatomiositis Vasculitis Glomerulonefritis Fibrosis pulmonar idiopática Hepatitis autoinmunes PTA, Aplasia medular Psoriasis

Inmunomoduladores ► Moduladores

de la respuesta biológica (↑ ó ↓)

► Fármacos

de acción Directa (con actividad biológica propia): Anticuerpos antilinfocitos, MoAb contra células neoplásicas no linfoides, Inhibidores de TNF, Bloqueantes de IL-1, interferones, IL-2, citoquinas antiinflamatorias (IL-4 e IL-10)

► Fármacos

de acción Indirecta (modifican el estado funcional de las células del sistema inmune): Inmunosupresores específicos (inhibidores de calcineurina, inhibidores de síntesis de purinas), inmunosupresores inespecíficos y citostáticos

Anticuerpos monoclonales

Fármacos de acción directa ► Anticuerpos

antilinfocitos ► MoAb contra células neoplásicas no linfoides ► Inhibidores de TNF ► Bloqueantes de IL-1 ► Interferones ► IL-2 ► Citoquinas antiinflamatorias (IL-4 e IL10) ► Glucocorticoides

Globulinas antilinfocitarias ► Sueros antilinfocitarios ► fracciones activas de las δ globulinas contra los

linfocitos (GAL) o timocitos (GAT)

► Difieren por:

Origen Modo de preparación Contenido de Ac

Globulinas antilinfocitarias (policlonales) Propiedades de cada globulina dependen de:  Animal utilizado como fuente de Ac  Inmunógeno usado  Proceso de manufactura Animal Antígeno Procesamiento *Linfocitos humanos *Timocitos *Cultivo linfoblastos + Adyuvante

* Cabra * Conejo * Caballo

Ac. producidos por el animal: Purificación (2%)

Falta de homogeneidad en pureza y potencia entre lotes.

Globulinas antilinfocitarias (policlonales) Mecanismo de acción ►

►

Destrucción de linfocitos circulantes (lisis mediada por C´) y de linfocitos de órganos linfoideos (apoptosis y fagocitosis por macrófagos) Eliminación de Ag de superficie de linfocitos: no funcionales (modulación) Depleción linfocitaria Potente actividad inmunosupresora (profilaxis y tratamiento del rechazo)

Globulinas antilinfocitarias (policlonales) Especificidad antigénica muy amplia: Varios Ag celulares de linfocitos T También en linfocitos B, plaquetas, GR y PMN

Alteraciones de las 3 series

Globulinas antilinfocitarias (policlonales) Efectos adversos ►

► ►

2°-3° dosis: liberación de citokinas inflamatorias: fiebre, escalofríos, cefalea, dolor abdominal, diarrea y artralgias. ocasionalmente: hipotensión, EAP (distress), dolor torácico, rash y púrpura. Enfermedad del suero (post-1° semana, 1-3%) Leucopenia, plaquetopenia (5-10%)

Administración Lenta (4 hs), por vía central, diluidas. 7-14 días

Anticuerpos monoclonales anti linfocitos T MUROMONAB Dirigidos contra receptor de superficie CD3 Inmunización de ratones con Ag específico Linfocitos B esplénicos (Ac específicos) se fusionan in vitro con células de mieloma inmortalizadas: hibridoma Cada hibridoma produce un solo tipo de Ac: se selecciona el deseado Cultivo in vitro Purificación

Anticuerpos monoclonales anti linfocitos T Mecanismo de acción ► ►

Destrucción de linfocitos CD3 + (linf T). La función T se recupera en aprox 1 semana Eliminación de la molécula CD3 (no funcional)

Efectos adversos ► ►

S. de liberación de citokinas (efectos cardiovasculares y neurológicos) Producción de Ac anti OKT3 (ó CD3): 80% de los casos, a los 10 a 14 días de tratamiento (limitante del uso).

Administración ► ►

5 mg/d por 10 a 14 d. Monitoreo con recuento de linfocitos CD3

Ac anti linfocitos: Inhibidores del receptor de IL2 Daclizumab-Basiliximab ► ► ►

►

►

Ac monoclonales dirigidos contra subunidad ∝ (CD25) del receptor de IL2. Receptor de IL2: responsable de la proliferación de las células T. Se expresa sólo en linfocitos T, B y NK activados. Target selectivo para IS más específica (comparado con ATG / OKT3 ). Daclizumab: IgG humana (ingeniería genética) 90%, componente murino 10% en segmento hipervariable (especificidad de unión) Basiliximab: Ac monoclonal murino/humano quimérico.

Ac anti linfocitos: Inhibidores del receptor de IL2 Daclizumab-Basiliximab ► ► ►

► ►

Basiliximab vida media 4-14 d Daclizumab 20 d. Actividad inmunosupresora: disminuyen la incidencia de rechazo agudo. Basiliximab Daclizumab

se administran 2 dosis

Efectos adversos Escasos, aún no bien conocidos.

(días 0 y 4) (días 0 y 7)

Inhibidores de IL-1 Anakinra ► Anakinra

(IL-1 recombinante humano) ► Antagonista del receptor de la IL-1 ► Administración SC ► Ef. Adv: reacciones locales en el sitio de inyección ► Indicaciones: AR.

Ac. Anti linfocitos B: Rituximab ► Ac

anti CD20 ► Ac monoclonal quimérico de ratón y humano ► Utilidad

en tratamiento de linfomas No Hodgkin y otros síndromes linfoproliferativos de linfocitos B

► Infusión

IV habitualmente semanal ► Ef. Adv: Sind. gripal, reacciones alérgicas esporádicas.

Ac panlinfocitarios: Alemtuzumab ► Ac.

anti CD52 (murino humanizado), que se expresa en linfocitos normales y neoplásicos B y T, NK ,células de estirpe monocíticomacrofágica y células de diversos tejidos

► Indicado

en síndromes linfoproliferativos

crónicos ► Ef. Adv: fiebre, astenia, mayor riesgo de infecciones

MoAb frente a células neoplásicas no linfoides ► Trastuzumab:

Ac contra la forma específica de la proteina HER2 que impide la unión de su ligado endógeno: el factor de crecimiento epitelial. Expresada en distintas células tumorales, en especial cáncer de mama. Sind. Seudogripal, cardiotoxicidad (+ antraciclinas) ► Gemtuzumab ozogamicina: Ac anti CD33 unido a caliceamicina. CD33 expresado en 90% de los blastos de la LMA. Permite el ingreso de la caliceamicina a la célula y el subsecuente daño al ADN

Bloqueantes de TNF ► Infliximab

Ac monoclonales

► Adalimumab

Unión irreversible

► Etanercept

Receptor soluble Unión reversible

TNF Efectos pro-inflamatorios en AR ► ► ► ► ► ►

Activación de linfocitos Proliferación de fibroblastos Aumento de actividad de citoquinas y quimoquinas Angiogénesis Migración trans-endotelial de leucocitos Permite actividad de IL1

Bloqueados por anti-TNF

Favorece AR

Favorece aparición de infecciones (TBC)

Agentes bloqueantes de TNF Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Característic a

Proteína dimérica (2 copias de Rc soluble p75 de TNF-α)

MoAb quimérico contra TNF-α

MoAb humanizado anti TNF-α

Mec. De acción

Inhibición competitiva del TNF soluble

Bloquea Rc soluble y transmembrana

115 hs

Lisis por complemento de TNF transmembrana y soluble 210 hs

1-2 veces/sem SC

c/8 sem

40 mg c/2 sem

Reacciones locales, inf. Respiratorias (> raro TBC, desmielinizantes?)

Cefalea, inf. respiratorias, hipotensión, ICC, TBC)

Inf. respiratorias, TBC, desmielinizantes? )

AR, Artritis juvenil, Pioderma gangrenoso

AR, Enf de Crohn

AR

Vida media Administració n Ef. Adv

Indicaciones

Bloqueantes de TNF ► Relación entre uso de bloqueantes

de TNF y progresión de TBC latente a TBC activa (reactivación)

► Se requiere cierta actividad de TNF para

mantener la integridad de los granulomas, y mantener al agente infeccioso en estado latente en su interior (sin destruirlo)

Bloqueantes de TNF Ac monoclonales - Receptor soluble

Recomendaciones  Screening de TBC en todos los pacientes, antes de recibir anti-TNF ►Historia ►PPD (positiva: ≥ 5 mm) ►Rx tórax

 TBC latente: ►tratamiento con INH por 9 meses ►Iniciar tratamiento con anti-TNF luego de 1-2

meses de INH.

Interferones ► Citoquinas

con actividad:

► Antiviral ► Inmunomoduladora ► Antiproliferativa

► Alfa

y beta producidos por todas las células, gamma, por linfocitos T ► Virtualmente todos los virus son sensibles, aunque algunos DNA son resistentes. Distintas sensibilidades ► Se adhiere a receptores celulares específicos

Interferones ► Inhiben

la transcipción: ► activa

a proteínas de células específicas y bloquea la síntesis de RNAm

► Inhiben

la traducción: ► Activa

la metilasa, inhibiendo metilación de envoltura RNAm ► Activa la 2´5´oligoadenilato sintetasa así inhibe corte y empalme de RNAm y activa enzima que desdobla el RNAm ► Bloquea el comienzo de la traducción ► Bloquea la fusión de RNAt

► Inhiben

el procesamiento de proteína ► Bloquea

► Inhiben

glucosilación de proteína

la maduración del virus ► Bloquea

la maduración de glucoproteína ► Causa cambios de membrana que impiden la gemación

► No

se logran concentraciones por vía oral ► Efectos perdurables. ► Se administran IV o IM. Las concentraciones del beta, aún así es poca ► Eliminación compleja multiexponencial ► Pegilación ► EA:

símil influenza aguda. Limitan el uso la toxicidad de MO, neurotoxicidad, trastornos autoinmunitarios (6 a 11% de suspensión)  Alopecía y cambios en personalidad en niños  Anticuerpos neutralizantes

IL-2: Rol en el Sistema Inmune Activa y expande células T CD4+ y CD8+

Activa y expande células NK

IL-2 Activa monocitos

Activa y expande células B

Conclusiones de estudios previos con IL-2 en HIV Sistema inmune ►

IL-2 en combinación con cART aumenta la células T CD4+

►

IL-2 aumenta varios subcompartimientos de células T CD4+ 

Células T CD4+ Naive (reconocen nuevas infecciones)



Células T CD4+ de memoria (recuerdan viejas infecciones) Arno. J Infect Dis 1999;180:56.

TOXICIDAD MAS FRECUENTE con rIL-2 ► Síndrome

tipo influenza (fiebre, congestión nasal, mialgias) ► Edemas / retención de líquidos, aumento de la permeabilidad vascular ► Toxicidad gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, aumento de transaminasas, colecistitis alitiásica ► Rash generalizado / Nódulos subcutáneos ► Disfunción tiroidea ► Insomnio - Depresión

Esteroides Mecanismos de acción Alteración de proliferación de células T Inhibición producción citokinas (IL2, IL6) Inhibición función macrófagos Disminución expresión moléculas de adhesión Inducción de apoptosis de los linfocitos Potente acción antiinflamatoria

Farmacología ► ►

Metabolización hepática (glucuronización) Eliminación de metabolitos inactivos por orina

Esteroides Efectos adversos ► ► ► ► ► ► ► ► ►

Euforia, depresión, psicosis aguda (altas dosis) Pseudotumor cerebral DBT HTA Debilidad muscular, osteoporosis Fracturas, retraso en el crecimiento Oftalmológicas: cataratas, glaucoma. Hirsutismo, acné Retraso cicatrización de heridas

Fármacos de acción Indirecta ► Inmunosupresores

específicos Inhibidores de calcineurina Inhibidores de la síntesis de purinas ► Inmunosupresores inespecíficos ► Citostáticos

Inhibidores de calcineurina Ciclosporina- Tacrolimus ► Ciclosporina: polipéptido cíclico ( 11 aminoácidos)

aislado del hongo Tolypocladium inflatum Gams con gran afinidad por la ciclofilina. ► Tacrolimus (FK 506): macrólido lactona, obtenido

del hongo Streptomyces tsukubaensis.

Ciclosporina- Tacrolimus Mecanismo de acción Profármacos. Inhibición (Ca++ dependiente y reversible ) de la síntesis y liberación de IL2 y otras citoquinas por el linfocito T a través de la inhibición de la calcineurina Disminución de la respuesta del linfocito T precitotóxico a la IL1. Suprimen la expansión de linfocitos T citotóxicos (CD4), respetando los supresores (CD8) In vitro: Tacrolimus 10 veces más potente que CsA.

Ciclosporina- Tacrolimus Absorción Biodisponibilidad Distribución C Max Metabolismo Vida ½ Eliminación:

CsA

Neoral

Tacrolimus

variable ID. Bilis 34%

+ regular. < bilis 50-65%

Irregular. duodeno y yeyuno. alimentos 20%

sangre: unida a GR plasma: unida a prot. 3-4 hs.aumenta con el tiempo citocromo p 450 (99%) 12-17 hs bilis 90%. No dializa

sangre: unida a GR plasma: unida a prot. citocromo p 450 (99%) 12 hs. bilis. No dializa

Ciclosporina- Tacrolimus Efecto inmunosupresor ► Ambos: IS primaria (prevención del rechazo) ► Tacrolimus: < incidencia de rechazos. ► Tacrolimus: útil en tratamiento del rechazo

agudo y fases iniciales del rechazo crónico

Ciclosporina A-Tacrolimus Interacciones clínicamente significativas (por interacción con citocromo p-450) ► ► ► ► ► ► ► ►

► ► ►

Inhibidores de proteasa Macrólidos (azitro:<) Ketoconazol >>>> Itraconazol >>> Voriconazol >> Fluconazol > Quinupristín/dalfopristín Cloranfenicol Rifampicina Fenobarbital Fenitoína

niveles de CsA y Tacrolimus

nefro y neurotoxicidad

niveles de CsA y Tacrolimus riesgo de rechazo

Inhibidores de calcineurina Ciclosporina A-Tacrolimus Tacrolimus vs CsA: < índice de rechazos que CsA útil en tratamiento de rechazo agudo y crónico < incidencia de hiperplasia gingival, hirsutismo/hipertricosis, HTA, hipercolesterolemia. > incidencia de DBT, miopatía hipertrófica, cambios ECG, .

Tacrolimus = CsA: nefrotoxicidad (IRA ó IRC, tubulopatía o SUH) neurotoxicidad (cefaleas, mareos y alteraciones visuales por HTA, depresión, ansiedad, temblores, parestesias) hiperuricemia. Hiperkalemia, hipofosfatemia, hipoMg++ Enf linfoproliferativa estrecho rango terapéutico interacciones

Sirolimus (Rapamicina) ► ► ► ► ► ►

► ►

Estructura: ATB macrólido Absorción: rápida, parcial (ID). liposoluble Biodisponibilidad: 14%, mejora con ingesta grasa Metabolismo: citocromo p 450 y glicoproteína P (bomba de flujo multifármaco, en I.D.) Vida ½: 65 hs Mec. de acción: Complejo con FKBP-12 e inhibe la m-TOR. Inhibe la proliferación de linfocitos T inducida por IL2. Inhibiría proliferación de linfocitos B. Bloquea el pasaje de G1 a S. Efecto inmunosupresor: similar a Tacrolimus. Efectos adversos: hiperlipidemias, leucopenia, plaquetopenia. Alteraciones de la cicatrización. No es nefrotóxico.

Sirolimus

Sirolimus (Rapamicina) Interacciones Drogas que niveles ► ► ► ►

► ► ►

Macrólidos Cotrimoxazol Inhibidores de Proteasa Antifúngicos azólicos (Voriconazol CI) Diltiazén Verapamilo Metoclopramida

Drogas que niveles Rifampicina Fenobarbital Fenitoína Carbamazepina

Micofenolato mofetil ►

Profármaco esterificado del ácido micofenólico (penicillium)

►

Absorción rápida. Hidrólisis en hígado a ác. micofenólico (principio activo)

►

Metabolismo: glucurunización (inactivo), se excreta por bilis. En

ID: se reconjuga: ác. micofenólico. Circulación enterohepática. Excreción urinaria (glucuronizado). ► Vida ½: 16 a 18 hs. ► Mec. de acción y actividad IS: inhibe la proliferación de linfocitos B y T interfiriendo con la síntesis de purinas. ► Efectos adversos: gastrointestinales (diarrea, gingivitis, aftas) y toxicidad hematológica (leucopenia, anemia y plaquetopenia), HTA, edemas, cefaleas, temblores, mialgias, calambres. Teratogénico. Potencial desarrollo de síndromes linfoproliferativos.

Metotrexato ► Inhibidor

de la dihidrofolato-reductasa con inhibición de la proliferación celular. ► Acción antirreumática a dosis más bajas que las dosis antitumorales (5 a 25 mg/sem) ► Ef. Adv: GI (más frecuentes), úlceras orales, neumopatía intersticial, nódulos SC, alopecía, leucopenia, trombocitopenia, anemia megaloblástica, más raramente hepatitis. ► Indicaciones: AR, artritis psoriásica

Azatioprina ► Análogo

de purina, metabolizado a 6mercaptopurina (activo) ► Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos con disminución de linfocitos B y T e inhibición de la síntesis de inmunoglobulinas ► Dosis: 0,5-3 mg/Kg/día VO. ► Ef. Adv: Mielotoxicidad (especialmente leucopenia), GI, mayor riesgo de infecciones virales. ► Indicaciones: AR, artritis psoriásica, Reiter, Behcet, polimiositis y algunos casos de LES.

Ciclofosfamida ► Agente

alquilante ► Requiere conversión a agente activo a través del sistema microsomal ► V ½: 6 hs. Eliminación renal ► VO ó IV. ► Mielotoxicidad (linfopenia, plaquetopenia), hipogammaglobulinemia, infertilidad, cistitis hemorrágica, neoplasias. ► Indicaciones: GN proliferativa del LES, cerebritis o mielitis lúpica, vasculitis necrotizantes sistémicas graves

Inmunosupresión Inducción  Esteroides intra operatorios ►

Alto riesgo de rechazo (o insuficiencia renal)  GAL / GAT / OKT3  Basiliximab / Daclizumab

Basal    

Inhibidores calcineurina Azatioprina / Micofenolato Esteroides Rapamicina

Inmunosupresión Tratamiento del rechazo agudo 2.

Esteroides en dosis altas (pulsos o bolos de 250 mg a 1000 mg) por 1-3 días

4.

No respuesta: Rechazo cortico-resistente • •

Switch a Tacrolimus (pacientes con CsA) Tratamiento con GAL / GAT / OKT3

Tratamiento del rechazo crónico 5. Tacrolimus ( fases iniciales)