Imunologie In Bolile De Sistem2

REACŢII IMUNITARE IN VIVO De cele mai multe ori, în special în procesele infecţioase, reacţiile imunitare au o finalitate beneficã, având un rol determinant în eliminarea agenţilor patogeni. Uneori, dupã contactul cu antigenele (în special moleculare), activarea funcţiei imunitare are rol prejudiciant, defavorabil asupra organismului, deoarece rãspunsul imun se instituie drept cauzã şi mecanism pentru producerea diferitelor maladii (alergii, boli autoimune).

Reacţiile Ag-Ac in vivo, cu consecinţe defavorabile pentru organism, fac obiectul de studiu al unui domeniu bine conturat, denumit Imunopatologie.

1) stãrile de hipersensibilitate 3) maladiile autoimune

Diminuarea activitãţii sistemului imunitar, genereazã o categorie specialã de manifestãri clinice, cunoscute sub denumirea genericã de imunodeficienţe. Ele pot fi înãscute (primare) sau dobândite (secundare).

CONFLICTUL IMUNITAR IN VIVO. MALADIILE AUTOIMUNE În 1900, Ehrlich şi Morgenroth au formulat conceptul horror autotoxicus, care semnificã faptul cã, în mod normal, organismul îşi tolereazã propriile componente, pe care le protejeazã faţã de autodistrugerea pe calea efectorilor rãspunsului imun. Sistemul imunitar este tolerant faţã de componentele proprii. Starea de toleranţã faţã de self se instaleazã în cursul dezvoltãrii embrionare. Una din axiomele Imunologiei este cã, la organismele cu reactivitate imunitarã normalã, nu se produc anticorpi faţã de constituienţii proprii organismului. Totuşi, autoanticorpii apar mai ales la persoanele în vârstã: sunt autoanticorpi anti-hematii sau anti-membranã bazalã glomerularã. Starea de toleranţã perfectã a sistemului imunitar faţã de componentele self, este perturbatã în unele situaţii în care se sintetizeazã autoanticorpi sau se diferenţiazã limfocite autoreactive, care nu mai recunosc selful. Prin extinderea efectelor sale, starea de autoreactivitate imunitarã genereazã maladiile autoimune. Maladiile autoimune, în esenţã, se caracterizeazã prin expansiunea proliferativã a limfocitelor reactive faţã de componentele self. Reactivitatea imunitarã faţã de self nu s-a evidenţiat niciodatã ca fiind factorul iniţiator primar al maladiilor autoimune, chiar dacã selfreactivitatea a amplificat manifestãrile patologice cu componente autoimune. Existã maladii cu fenomene autoimune bine exprimate,

Mecanismele celulare şi moleculare prin care este perturbatã starea de toleranţã a sistemului imunitar faţã de self, nu se cunosc, dar faptele de observaţie au condus la urmãtoarele ipoteze: Eliberarea antigenului sechestrat. Starea de toleranţã faţã de self se induce

în timpul dezvoltãrii embrionare. Antigenele sechestrate sunt acelea care, prin localizarea sau prin particularitãţile de vascularizaţie ale unui ţesut, sunt inaccesibile recunoaşterii de cãtre celulele limfoide, în perioada dezvoltãrii embrionare. Ele au localizare intracelularã sau sunt delimitate prin bariere anatomice. In situaţii normale, antigenele sechestrate nu stimuleazã nici starea de toleranţã şi nici nu induc rãspunsul imun, datoritã absenţei contactului lor cu limfocitele. Din diferite cauze (traumatisme, intervenţii chirurgicale, procese infecţioase), antigenele sechestrate se elibereazã şi devin accesibile limfocitelor, declanşând rãspunsul imun. Un astfel de mecanism patogen s-a presupus cã este activ în generarea oftalmiei imune şi în aspermia autoimunã a tubilor seminiferi. Proteinele cristalinului, în cursul intervenţiilor chirurgicale, dupã traumatismele ce sparg capsula sau dupã afecţiunile care permeabilizeazã cristaloida, se comportã ca antigene care declanşeazã un rãspuns imun anti-cristalin. Astfel, pot fi afectate irisul, procesele ciliare, coroida. Proteinele spermatice, în cazurile de spermostazã, induc sinteza localã a anticorpilor în structurile epididimului. Anticorpii reacţioneazã cu antigene acrosomale sau flagelare ale spermatozoizilor şi produc imobilizarea sau chiar aglutinarea lor, consecinţa fiind sterilitatea autoimunã. Prin acelaşi mecanism, al eliberãrii antigenului sechestrat, se pot declanşa alte maladii autoimune: afecţiuni demielinizante ale SNC, tiroidita Hashimoto. Sistemul nervos central şi tiroida sunt delimitate de bariere anatomice etanşe, care nu permit accesul efectorilor sistemului imunitar. Dupã traumatisme, intervenţii chirurgicale sau consecutiv unor infecţii distructive, antigenele specifice acestor ţesuturi, se pot elibera şi pãtrund în circulaţie. Faţã de ele se poate declanşa rãspunsul imun, generator al maladiilor demielinizante cu componentã autoimunã şi al tiroiditei

Tiroidita autoimuna Hashimoto

Virusurile învelite au un rol important în generarea autoanticorpilor, deoarece, pe suprafaţa celulelor infectate sunt expuse antigene virale, care pot sã modifice specificitatea antigenicã a moleculelor proprii membranei celulare. Virusurile învelite înmuguresc prin membranele celulei gazdã şi pot încorpora proteine ale membranei celulare. Virusul este neutralizat de anticorpi, iar complexul imun este ingerat de macrofag prin intermediul receptorilor pentru Fc. Odatã cu glicoproteinele virale, pe suprafaţa macrofagului vor fi expuse şi glicoproteine originare în celula gazdã. Astfel sunt stimulate limfocitele T faţã de proteinele self.

Transplantul de celule stem pentru o afectiune Virusul hepatitei B (VHB) (VHB hepatica

Zone de ficat normal si patologic

Receptotrii de suprafata ai celulelor dendritice (DC)

Migrarea si maturarea celulelor dendritice (Rcreceptor, FcR-receptor pentru fragmentul Fc al complementului)

Locul celulelor dendritice in sinovita Activarea limfocitului T (TCR-receptor celula reumatoida: LT-limfocite T; Mf-macrofag; FbT; LFA1-antigen asociat functiei leucocitare fibroblast; GM-CSF - factor de stimulare a 1; MHC-complex majoritar de coloniilor de granulocite si macrofage; TNFhistocompatibilitate) alfa-factor de necroza tumorala alfa; TGFfactor de crestere si transformare.

Interactiunea dintre celulele dendritice, limfocitele T si limfocitele B in sinoviala reumatoida; rolul stimularii Ag-specifice si a costimularii.

 Supravieţuirea limfocitelor autoreactive. In timus, clonele de limfocite self-reactive sunt eliminate. In organism, rãmân totuşi clone cu o autoreactivitate medie. Ele nu sunt agresive faţã de propriile antigene, dar pot deveni foarte reactive, dupã ce s-au activat sub acţiunea unui antigen exogen. Dupã activare, prolifereazã şi atacã ţesutul self. Dacã limfocitele supravieţuiesc mai mult decât este necesar, efectul acţiunii lor se extinde. Mecanismul supravieţuirii limfocitelor activate pare a fi implicat în generarea lupusului sistemic eritematos şi a artritei reumatoide. Supravieţuirea limfocitelor se datoreazã producerii unor molecule ce blocheazã ligandul Fas. Astfel, ligandul Fas nu se mai leagã specific cu receptorul Fas şi transmiterea mesajului morţii în limfocit este blocatã.

 Influenţele hormonale. Numeroase observaţii clinice sugereazã o

corelare directã între dezechilibrele hormonale şi momentul declanşãrii maladiilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mai frecvente la femei, iar bãrbaţii cu fenomene autoimune au un nivel mai crescut de hormoni estrogeni. Sarcina se asociazã cu ameliorarea severitãţii maladiilor autoimune, în special a artritei reumatoide.  Factorii genetici. Maladiile autoimune tind sã aibã o incidenţã

familialã, ceea ce sugereazã substratul genetic predispozant la maladiile autoimune.

MECANISME CELULARE ŞI MOLECULARE ALE PROGRESIEI MALADIILOR AUTOIMUNE Indiferent de mecanismul declanşator, maladiile autoimune se caracterizeazã prin sinteza autoanticorpilor sau prin generarea limfocitelor T autoreactive. Leziunile tisulare consecutive acţiunii efectorilor imunitari, se produc pe una din urmãtoarele cãi:

La centrul spectrului se situeazã leziunile care tind sã fie localizate într-un singur organ, dar autoanticorpii nu au specificitate de organ. Exemplul tipic este ciroza biliarã primarã, în care, canaliculele biliare sunt ţinta infiltrãrii cu celule inflamatorii, dar anticorpii serici, în special antimitocondriali nu au specificitate de organ (nu sunt specifici faţã de mitocondriile hepatice). De asemenea, în sindromul Goodpasture, autoanticorpii se fixeazã pe membrana bazalã a glomerulului renal şi a epiteliului alveolar, producând glomerulonefrita cronicã şi hemoragii pulmonare.

Autoanticorpii pot fi specifici faţã de diferite componente antigenice:  faţã de molecule ale suprafeţei celulare şi au rol patologic(ca de exemplu, anticorpii antireceptori de hormoni);  faţã de ţinte extracelulare (molecule circulante sau ale matricei extracelulare) şi pot fi agravanţi ai maladiei autoimune;  faţã de componente intracelulare.

 Autoanticorpii se identificã prin tehnicile de aglutinare

pasivã şi precipitare. Tehnicile de aglutinare utilizeazã particule de latex sau eritrocite, tapetate cu antigenul molecular.  Autoanticorpii antitiroidieni se detecteazã prin hemaglutinarea pasivã (HAI), adicã antigenul tiroidian este legat pe suprafaţa eritrocitelor, iar aglutinarea particulelor de latex tapetate cu imunoglobulinã este cea mai folositã pentru detectarea factorului reumatoid. Imunofluorescenţa indirectã este folositã pentru evidenţierea anticorpilor antinucleari.  Nu toţi pacienţii cu o anumitã dezordine endocrinã sintetizeazã autoanticorpi. Testul negativ al detectãrii autoanticorpilor nu exclude maladia autoimunã, iar testul pozitiv nu are semnificaţia obligatorie a unui diagnostic pozitiv. Autoanticorpii faţã de celulele insulare pancreatice au o particularitate ce constã în faptul cã procentajul serurilor

Schema activari complementului in patologia autoimuna

Endocardita tricuspidiana

Noduli Reumatoizii

Panus reumatoid

Histopathologic image of focal lymphoid infiltration in the minor salivary gland associated with Sjögren syndrome. Lip biopsy. H & E stain. stain

Rozete in lupus eritematos sistemic