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Hormonologie des cancers du sein Hormone therapy in breast cancer ● C. Le Tourneau1, V. Diéras1, L. Mignot1

D’après les 3es Entretiens du département d’oncologie médicale de l’Institut Curie ➣ Orateurs : P. Cottu2, P. de Crémoux1, J. Gligorov3, J.Y. Pierga1, L. Zelek4, V. Diéras1, C. Roux5, P. This1, M. Spielmann6.

hormonothérapie des cancers du sein débute en 1896, lorsque Sir G. Beatson, réalisant une ovariectomie bilatérale chez cinq patientes ayant un cancer du sein avancé, obtint trois réponses tumorales. Ce n’est que 10 ans plus tard, en 1906, que Marshall et Jolly décrivirent le rôle et la fonction hormonale des ovaires. En 1930, Decourmelle est le premier à réaliser une irradiation ovarienne permettant d’obtenir aussi une réponse tumorale. Il faut attendre les années 1960 pour qu’apparaissent les traitements médicamenteux. En réalité, les traitements hormonaux (anti-hormonaux, devrait-on dire) sont les plus anciens traitements “ciblés” utilisés en cancérologie. Il est intéressant de remarquer qu’ils ont été utilisés avant même la découverte des hormones. Leur profil de toxicité est bien plus favorable que celui de la chimiothérapie, et leur efficacité est indiscutable. Nous ferons dans un premier temps le point sur l’épidémiologie des cancers du sein, en particulier sur les facteurs de risque. Après un rappel sur les mécanismes d’action des traitements hormonaux, nous verrons quelles sont les stratégies thérapeutiques de l’utilisation de l’hormonothérapie dans les cancers du sein, en situation adjuvante et métastatique, et comment il est possible d’optimiser de façon ciblée l’action des traitements hormonaux. Enfin, nous ferons le point sur le profil de toxicité des traitements hormonaux, en particulier au niveau osseux et sur la qualité de vie.

L’

ÉPIDÉMIOLOGIE En France, l’incidence des cancers du sein a doublé en 20 ans, passant de 20 000 cas environ en 1980 à 40 000 cas environ en 2000. La mortalité quant à elle est restée stable. Ce phénomène est commun à tous les pays industrialisés. La première hypothèse pour expliquer cette augmentation d’incidence est une plus grande exposition aux facteurs de risque du cancer du sein, qui sont d’ordre hormonal, nutritionnel et environnemental. Institut Curie, Paris ; 2. hôpital des Diaconesses, Paris ; 3. hôpital Tenon, Paris ; CHU Henri-Mondor, Créteil ; 5. hôpital Cochin, Paris ; 6. Institut GustaveRoussy, Villejuif. 1.

4.

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Les facteurs de risque hormonaux connus sont un âge précoce des premières règles, une première grossesse tardive, l’absence d’allaitement, un nombre peu élevé de grossesses, une ménopause tardive, la prise d’un traitement œstroprogestatif, un index de masse corporelle élevé après la ménopause et des antécédents familiaux de cancer du sein (1). L’intervalle entre la ménarche et la première grossesse s’est beaucoup accru ces dernières décennies, non seulement du fait de la survenue plus tardive de la première grossesse, mais aussi à cause de l’apparition plus précoce de la ménarche. En effet, la proportion des femmes ayant une première grossesse entre 20 et 30 ans a diminué, et, à l’inverse, la proportion de celles ayant une première grossesse entre 30 et 40 ans a augmenté. L’accroissement de l’intervalle entre la ménarche et la première grossesse est probablement un premier élément d’explication de l’augmentation de l’incidence des cancers du sein (2, 3). Le poids de naissance (4), les taux d’estrone, de E-sulfate, d’androstènedione et de téstostérone, le métabolisme glucidique, la résistance à l’insuline et le taux d’IGF seraient aussi des facteurs de risque de cancer du sein (5). Parmi les facteurs nutritionnels, l’alimentation occidentale (6) semble être un facteur de risque de cancer du sein, ainsi que l’obésité et la prise de poids (7, 8). En revanche, la moindre consommation de fruits et de légumes est un facteur de risque controversé (2, 9). Il faut cependant noter que, selon l’Institut de veille sanitaire, les habitudes alimentaires ne semblent pas avoir considérablement changé ces dernières années. Enfin, parmi les facteurs de risque environnementaux, la consommation d’alcool, une variation temporelle importante dans l’alimentation comme une obésité récente et une migration vers des pays occidentaux sont considérés comme des facteurs de risque de cancer du sein (8, 10, 11). L’isolement et l’hypervigilance semblent être chez l’animal des facteurs de risque de cancer du sein. Certains toxiques environnementaux comme les flavonoïdes seraient protecteurs, tandis que les pesticides seraient aussi un facteur de risque de cancer du sein. L’épidémiologie différentielle, qui consiste à distinguer les facteurs de risque des cancers du sein RH+ (présence de récepteurs hormonaux) de ceux des cancers du sein RH- (absence de récepLa Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006

teurs hormonaux), retrouve pour les tumeurs RH+ les facteurs de risque précédemment décrits, alors que les facteurs de risque des cancers du sein RH- restent peu connus. Il est à noter que c’est principalement l’incidence des cancers du sein RH+ qui augmente. Pour expliquer cette augmentation d’incidence des cancers du sein, certains ont évoqué la possibilité d’un surdiagnostic de cancers du sein dû au dépistage de masse. Cependant, si le dépistage permet de dépister les cancers à un stade plus précoce, l’incidence n’en est pas pour autant augmentée (12, 13). Tandis que l’épidémiologie traditionnelle tente d’établir des liens entre une exposition aux facteurs de risque et un cancer, l’avenir réside probablement dans l’épidémiologie moléculaire, qui tente de mettre en évidence des facteurs de susceptibilité à tous les stades de la carcinogenèse, de l’exposition jusqu’à la découverte du cancer. MÉCANISMES D’ACTION DES TRAITEMENTS HORMONAUX Il existe en réalité trois types d’hormonothérapie dans les cancers du sein (figure). Le premier type est la suppression ovarienne, qu’elle soit physique – suppression chirurgicale ou par irradiation des ovaires – ou chimique, fondée sur l’utilisation des agonistes de la LH-RH (découverts en 1982). Ces traitements sont utilisés chez les femmes non ménopausées, chez lesquelles les estrogènes sont produits dans les ovaires. Le deuxième type d’hormonothérapie repose sur les inhibiteurs compétitifs de la liaison des estrogènes sur leurs récepteurs. Il existe deux sortes d’inhibiteurs compétitifs : les SERM (selective estrogen receptor modulator), comme le tamoxifène, découvert en 1975, qui sont antagonistes forts et agonistes faibles, et

Hypothalamus

–

Analogues du LR-RH Progestatifs

Hypophyse

– Surrénales Ovaire

–

Androgènes surrénaliens Estrogènes circulants Aromatase

Inhibiteurs de l’aromatase Anti-estrogènes

–

RO

Estrogènes

Cellule épithéliale tumorale mammaire

Figure. Mécanismes d’action des traitements hormonaux dans le cancer du sein. La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006

les SERD (selective estrogen receptor degradation), découverts en 1995, comme le fulvestrant, qui sont des antagonistes purs. Les SERM se fixent au récepteur des estrogènes, induisant une modification conformationnelle du récepteur, tandis que les SERD provoquent une dégradation des récepteurs aux estrogènes. Enfin, le troisième type d’hormonothérapie concerne les inhibiteurs de l’aromatase (découverts en 1981). Il existe deux sortes d’inhibiteurs de l’aromatase : les inhibiteurs de type 1 (anastrozole et létrozole), qui sont des inhibiteurs non stéroïdiens, et les inhibiteurs de type 2 (exémestane), qui sont des inhibiteurs stéroïdiens. Les inhibiteurs de l’aromatase, en inhibant l’aromatisation des androgènes en estrogènes, bloquent la synthèse des estrogènes en périphérie. Il y a ainsi une inhibition de plus de 90 % du taux d’aromatase, rendant les estrogènes circulants indétectables. Ils sont indiqués chez la femme ménopausée, chez laquelle la synthèse des estrogènes a lieu dans le tissu adipeux, l’endomètre, l’os, le tissu mammaire sain et tumoral. S.E. Bulun et al. (14) ont montré que, dans 75 % des cas, les cancers du sein se situent dans le quadrant dans lequel l’activité de l’aromatase est la plus élevée. La surrénalectomie, l’hypophysectomie, les traitements par estrogènes ou progestérone à fortes doses et ceux par androgènes sont des traitements hormonaux qui ne sont plus du tout utilisés, du fait de leur toxicité majeure. STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES Avant de définir toute stratégie thérapeutique, il convient de définir avec précision ce qu’est un cancer du sein hormonodépendant. On considère actuellement qu’un cancer du sein est hormonodépendant lorsque les récepteurs hormonaux, que ce soit aux estrogènes (RO) ou à la progestérone (RP), sont présents sur plus de 10 % des cellules cancéreuses en immunohistochimie. L’expression des récepteurs hormonaux augmente avec l’âge (15), et la survie est statistiquement meilleure chez les patientes dont le cancer surexprime soit les RO soit les RP. T. Saphner et al. ont montré que les patientes qui avaient un cancer hormonodépendant connaissaient un pic précoce de récidive moins élevé que les patientes présentant un cancer non hormonodépendant (16). Cependant, elles connaissaient un risque de récidive persistant à dix ans, contrairement aux patientes qui avaient un cancer non hormonodépendant. Par ailleurs, la méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group a montré que le bénéfice en survie sans récidive (SSR) et en survie globale (SG) de l’hormonothérapie était identique chez les femmes qui avaient un envahissement ganglionnaire et chez celles qui n’en avaient pas (17). La présence des récepteurs hormonaux est certes un facteur pronostique, mais il semble que ce soit aussi un facteur prédictif de moins bonne réponse à la chimiothérapie. L’essai IX de l’International Breast Cancer Study Group a comparé trois cycles de chimiothérapie adjuvante par CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-FU) tous les 28 jours suivis de 5 ans de tamoxifène versus 5 ans de tamoxifène seul chez 1 715 femmes ménopausées ayant été opérées d’un cancer du sein et qui n’avaient pas d’envahissement ganglionnaire (18). Le bénéfice en SSR et SG de la chimiothérapie était annulé chez les patientes qui avaient un cancer 119

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où les récepteurs hormonaux étaient très fortement exprimés. De même, D.A. Berry et al., qui ont repris de façon rétrospective trois essais de chimiothérapie adjuvante chez 6 644 patientes ayant un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire, ont montré que le bénéfice de la chimiothérapie en SSR et en SG était plus important chez les patientes dont le cancer ne surexprimait pas les récepteurs hormonaux (19). Par ailleurs, G. Arpino et al. ont montré que les patientes atteintes d’une tumeur RO+RP– répondaient moins bien à l’hormonothérapie que celles qui avaient une tumeur RO+/RP+, et que ce phénotype était associé à l’existence de cofacteurs de prolifération comme la surexpression du récepteur à l’EGF (20). Enfin, D.A. Bradley et al. ont montré que non seulement la positivité des RH de la tumeur primitive mammaire pouvait être différente de celle des métastases, mais aussi que le pronostic différait selon l’expression ou non des RH sur la tumeur primitive et les métastases (21). En revanche, les traitements par chimiothérapie sont efficaces sur les sites métastatiques viscéraux indépendamment du statut des récepteurs hormonaux, comme le montre par exemple l’essai BCIRG 001 (22). La question qui se pose alors est de savoir si l’hormonodépendance n’est pas variable dans le temps. Les stratégies thérapeutiques consistent donc à redéfinir le degré d’hormonodépendance et de sensibilité aux différents traitements, d’individualiser des facteurs biologiques simples de résistance et de sensibilité aux traitements et enfin de construire des essais pour valider les hypothèses biologiques émises. HORMONOTHÉRAPIE ADJUVANTE En situation adjuvante, la grande majorité des patientes atteintes d’un cancer du sein RH+ ont une hormonothérapie adjuvante. La méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group a montré qu’un traitement adjuvant par tamoxifène pendant 5 ans améliorait statistiquement la SSR (diminution de 50 % du risque annuel de récidive) et la SG (diminution de 25 à 30 % du risque annuel de décès) (17). Le tamoxifène, qui a été le traitement de référence en situation adjuvante (comme en situation métastatique) pendant 25 ans, est efficace en préménopause et en

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postménopause (23). Cinq ans de traitement sont plus efficaces que 2 ans, et il n’existe pas de bénéfice à poursuivre le traitement pendant 10 ans. Il n’existe pas de bénéfice non plus à le prescrire concomitamment à la chimiothérapie. En revanche, le tamoxifène peut être administré ou non pendant la radiothérapie. La suppression ovarienne chimique apporte un gain en SSR et en SG (17). Elle est indiquée uniquement chez la femme non ménopausée (23). Elle peut être une alternative à la chimiothérapie pour les cancers à faible risque de récidive. D’ailleurs, on peut se demander si l’aménorrhée chimio-induite ne contribue pas en grande partie au bénéfice de la chimiothérapie chez les femmes non ménopausées. La question de la durée optimale des traitements par agonistes de la LH-RH n’est pas encore résolue. Des essais d’association avec le tamoxifène ou les inhibiteurs de l’aromatase sont en cours. Pour les patientes ménopausées, les inhibiteurs de l’aromatase occupent aujourd’hui une place primordiale. Plusieurs modalités d’administration des antiaromatases ont été étudiées : d’emblée (études ATAC et BIG 1-98-FEMTA), après 5 ans de tamoxifène (études MA 17 et ABCSG 6) et le switch après 2 à 3 ans de tamoxifène (études IES, ITA, ABCSG 8/ARNO et BIG 1-98FEMTA) [tableau]. L’essai ATAC a comparé anastrozole versus tamoxifène versus la combinaison des deux pendant 5 ans en situation adjuvante chez 9 366 femmes ménopausées ayant été opérées d’un cancer du sein (24). Après un suivi de 68 mois, la survie sans progression (SSP) était statistiquement meilleure dans le bras anastrozole. La survenue d’un primitif controlatéral était diminuée de 42 %. L’essai BIG 1-98-FEMTA a comparé 5 ans de tamoxifène versus 5 ans de létrozole versus 2 ans de tamoxifène suivis de 3 ans de létrozole versus 2 ans de létrozole suivis de 3 ans de tamoxifène en situation adjuvante chez 8 028 patientes ménopausées ayant été opérées d’un cancer du sein RO+ (25). Une comparaison de l’efficacité en termes de SSR a été réalisée en combinant les patientes des premier et deuxième bras avec celles des troisième et quatrième bras respectivement jusqu’au switch. Après un suivi médian de 28 mois, le taux de récidive à 5 ans était statistiquement plus

Tableau. Essais de traitements adjuvants par inhibiteurs de l’aromatase dans les cancers du sein. 5 ans d’IA

IA

Switch par IA après 2-3 ans de Tam

Switch par IA après 5 ans de Tam

ATAC

BIG 1-98

IES

ITA

ABCSG/ARNO

MA 17

ABCSG 6

anastrozole

létrozole

exémestane

anastrozole

anastrozole

létrozole

anastrozole

IA (n)

3 215

4 003

2 362

208

1 618

2 575

387

Tam (n)

3 116

4 007

2 372

218

1 606

2 582

409

Âge médian (ans)

64

61

64

63

63

62

63

N+ (%)

39

42

49

100

26

50

32

RO/RP+ (%)

84

100

82

100

100

98

94

Suivi médian (mois) RR de SSR

68

26

37

52

28

29

60

0,74

0,72

0,70

0,42

0,60

0,57

0,64

IA : inhibiteur de l’aromatase ; Tam : tamoxifène ; N+ : envahissement ganglionnaire ; RR : risque relatif ; SSR : survie sans récidive.

120

La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006

faible dans le bras avec létrozole. L’analyse de l’intérêt du switch et de l’ordre d’administration du tamoxifène et du létrozole n’a pas encore été réalisée, du fait du recul insuffisant. L’essai MA 17 du NCIC CTG a comparé une hormonothérapie adjuvante par 5 ans de tamoxifène suivis de 5 ans de létrozole versus 5 ans de tamoxifène seul chez 5 187 patientes ménopausées ayant été opérées d’un cancer du sein (26). Après un suivi médian de 30 mois, la SSR était statistiquement meilleure dans le bras avec létrozole. La SG était statistiquement meilleure dans le sous-groupe des patientes ayant un envahissement ganglionnaire. Une seconde randomisation est prévue pour les patientes du bras létrozole, avec 5 années supplémentaires de létrozole versus placebo (essai MA 17R). L’essai ABCSG 6 avait comparé 5 ans de tamoxifène versus 5 ans de tamoxifène + 2 ans d’aminoglutéthimide en situation adjuvante chez 2 021 patientes opérées d’un cancer du sein. Aucune différence en termes de SSR ni en termes de SG n’avait été retrouvée. L’étude a été complétée après les 5 ans de tamoxifène par une seconde randomisation par 3 ans de létrozole versus placebo chez les 856 patientes ménopausées RH+ (27). La SSR était statistiquement meilleure dans le bras létrozole. En revanche, il n’y avait pas de différence en termes de SG. L’essai IES a comparé 5 ans de tamoxifène versus 2 à 3 ans de tamoxifène suivis de 2 à 3 ans d’exémestane pour une durée totale de 5 ans en situation adjuvante chez 4 742 patientes ménopausées opérées d’un cancer du sein RO+ (28). La SSR, la survie sans métastase (SSM) et la survie sans cancer controlatéral étaient statistiquement meilleures dans le bras avec exémestane. L’essai ITA a comparé 5 ans de tamoxifène versus 2 à 3 ans de tamoxifène suivis de 2 à 3 ans d’anastrozole pour une durée totale de 5 ans en situation adjuvante chez 448 patientes opérées d’un cancer du sein avec envahissement ganglionnaire RO+ (29). La survie sans événement (SSE) était statistiquement meilleure dans le bras avec anastrozole. Les études ABCSG 8 et ARNO 95 comparaient 5 ans de tamoxifène versus 2 ans de tamoxifène suivis de 3 ans d’anastrozole en situation adjuvante chez des patientes opérées d’un cancer du sein. L’analyse combinée de ces deux essais, qui a regroupé 3 224 patientes, a retrouvé, après un suivi médian de 28 mois, une SSM et une SSE statistiquement meilleures dans le bras avec anastrozole (30). La synthèse de ces études montre une supériorité des inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène lorsqu’ils sont utilisés directement après la chirurgie pour l’anastrozole et le létrozole, après 2 à 3 ans de tamoxifène pour l’anastrozole et l’exémestane, et après 5 ans de tamoxifène pour l’anastrozole et le létrozole lorsqu’il existe un envahissement ganglionnaire. Les risques relatifs de récidive dans ces essais varient entre 0,42 (pour ITA) et 0,74 (pour ATAC), ce qui représente une réduction en termes de récidive de 58 % à 26 %. Ces résultats sont à replacer dans le contexte de la méta-analyse de l’Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, qui retrouvait un risque relatif de récidive de 0,59 pour le tamoxifène comparé au placebo (17). La question cruciale qui se pose alors est de déterminer la séquence optimale du traitement hormonal adjuvant. Les essais BIG 1-98 et TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational) devraient répondre à cette question, puisqu’ils comparent un traiLa Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006

tement adjuvant par 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase versus le switch après 2 à 3 ans de tamoxifène. En attendant, R.S. Punglia et al. ont utilisé un modèle de Markov pour déterminer la meilleure séquence d’hormonothérapie adjuvante pour les femmes ménopausées opérées d’un cancer du sein (31). Les résultats étaient en faveur du switch par inhibiteur de l’aromatase après 2 à 3 ans de tamoxifène pour une durée totale de 5 ans, par rapport à 5 ans de tamoxifène ou à 5 ans d’inhibiteur de l’aromatase. À l’inverse, la modélisation de J. Cuzick et al. était en faveur de l’utilisation d’emblée d’inhibiteurs de l’aromatase, en particulier pour les patientes dont le cancer exprime les RO mais pas les RP (32). Une aide à la décision thérapeutique peut être d’évaluer le rapport bénéfice/toxicité en fonction des patientes. HORMONOTHÉRAPIE DES CANCERS DU SEIN MÉTASTATIQUE Chez les patientes non ménopausées, le tamoxifène, la castration chirurgicale et la castration chimique par analogues de la LH-RH ont une efficacité équivalente. L’ajout du tamoxifène à un analogue de la LH-RH améliore le taux de réponse, la SSP et la SG (33). Cependant, cette association n’est pas un standard thérapeutique chez les patientes non ménopausées ayant un cancer du sein métastatique ne nécessitant qu’une hormonothérapie, étant donné sa tolérance médiocre. Concernant les femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique chez lesquelles une hormonothérapie est indiquée, tous les essais ont montré une supériorité en SSP des inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène. Les essais 0027 (34) et 0030 (35, 36) ont montré la supériorité de l’anastrozole, l’essai de l’EORTC (37) celle de l’exémestane et l’étude P025 (38, 39) celle du létrozole. Les patientes traitées par exémestane peuvent être sensibles au létrozole ou à l’anastrozole (40). Les essais 0020 (41) et 0021 (42) ont comparé le fulvestrant à l’anastrozole en deuxième ligne chez des patientes ménopausées ayant un cancer du sein avancé. L’analyse combinée de ces deux essais a montré une équivalence en termes de SSP (43, 44). Il est à noter que la durée de la réponse était augmentée de 30 % avec le fulvestrant. I. Vergote et al. ont comparé de façon rétrospective le tamoxifène et le fulvestrant en première ligne métastatique. Le tamoxifène semblait être plus efficace. Par ailleurs, après échec au fulvestrant, les patientes restaient sensibles au tamoxifène, aux inhibiteurs de l’aromatase et aux progestatifs (45). En deuxième ligne, le tamoxifène, l’exémestane, le fulvestrant et les progestatifs sont chez les femmes ménopausées des alternatives thérapeutiques. Cependant, les patientes étant fréquemment traitées en situation adjuvante par des inhibiteurs de l’aromatase, il reste à déterminer la meilleure stratégie d’hormonothérapie lors de la rechute, et notamment à définir la place des différents anti-estrogènes. OPTIMISATION CIBLÉE DE L’ACTION DE L’HORMONOTHÉRAPIE La positivité des récepteurs hormonaux ne représente pas un critère absolu d’efficacité de l’hormonothérapie, puisque certaines patientes ne répondent pas au traitement hormonal ou échappent 121

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après un délai variable. Optimiser de façon ciblée l’action de l’hormonothérapie revient à étudier les mécanismes de résistance à l’hormonothérapie. L’étude rétrospective GUN, qui avait comparé tamoxifène versus placebo chez 403 patientes opérées d’un cancer du sein, avait montré que le tamoxifène était délétère chez les patientes dont les tumeurs surexprimaient HER2 (46). En revanche, la phase S, la ploïdie, l’expression de l’EGFR et la densité en microvaisseaux n’étaient pas prédictives. M. Dowsett et al. ont aussi montré que l’expression de HER2 était inversement proportionnelle à l’expression des RO (47). De la même manière, G. Arpino et al. ont montré de façon rétrospective que les tumeurs RO+/RP- exprimaient plus HER2 et l’EGFR et étaient de moins bon pronostic que les tumeurs RO+/RP+ (20). D’autres marqueurs d’efficacité des hormonothérapies ont été recherchés. AIB1 est un coactivateur des RO qui est surexprimé dans 65 % des tumeurs de sein et amplifié dans 5 à 10 % des cas. AIB1 augmente l’activité agoniste du tamoxifène. C.K. Osborne et al. ont montré que, chez les patientes qui ne recevaient pas de tamoxifène en situation adjuvante, une forte expression de AIB1 était associée à une meilleure SSP (48). En revanche, chez les patientes qui recevaient du tamoxifène en situation adjuvante, une forte expression de AIB1 était associée à une moins bonne SSP, témoin d’une résistance au tamoxifène. Le pronostic était encore moins bon lorsque AIB1 et HER2 étaient tous les deux surexprimés. Le modèle néoadjuvant a naturellement été utilisé pour étudier la résistance à l’hormonothérapie. M.J. Ellis et al. ont ainsi montré que les patientes dont les tumeurs surexprimaient HER2 et l’EGFR répondaient statistiquement mieux au létrozole qu’au tamoxifène (88 % versus 21 %) (49). L’étude IMPACT, qui comparaît 3 mois d’hormonothérapie néoadjuvante par tamoxifène, anastrozole ou l’association des deux a montré que, dans le sousgroupe des patientes ayant une tumeur surexprimant HER2, le taux de réponse à l’hormonothérapie était plus élevé avec l’anastrozole (58 %) qu’avec le tamoxifène (22 %) ou l’association (31 %) (50). Finalement, les études précliniques et cliniques suggèrent que les inhibiteurs de l’aromatase sont plus efficaces que le tamoxifène pour les tumeurs HER2+ ou RO+/RP-. La signalisation par les récepteurs aux estrogènes ne peut plus être considérée isolément. En effet, les facteurs de croissance peuvent modifier la réponse ou être modifiés par les hormones. L’association de l’hormonothérapie aux inhibiteurs des signaux de transduction, comme les inhibiteurs de facteurs de croissance anti-HER1/HER2, les inhibiteurs de farnesyltransférases, les inhibiteurs de MEK et les inhibiteurs de mTOR, ouvre de nouvelles perspectives. J. Shou et al. ont montré en préclinique que la surexpression de l’EGFR et de HER2 était un facteur de résistance au tamoxifène et que le trastuzumab et le gefitinib permettent de rétablir l’activité antitumorale du tamoxifène (51). Dans l’étude HERA, qui a comparé une chimiothérapie adjuvante à une chimiothérapie adjuvante suivie de un an de traitement par trastuzumab chez des patientes opérées d’un cancer du sein surexprimant HER2, la SSR était améliorée de 50 % dans le bras avec trastuzumab, quel que soit le sous-groupe de récepteurs hormonaux et quel que soit le traitement hormonal (52). Or, les deux tiers des patientes ont reçu une hormonothérapie adjuvante par tamoxifène. L’hypothèse, 122

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déjà émise en préclinique par A. Argiris et al. (53), est que le trastuzumab réverse la résistance au tamoxifène. Des essais étudiant l’association du tratuzumab à un inhibiteur de l’aromatase sont en cours. Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase antiHER1/HER2 d’administration orale. En préclinique, il a été montré qu’il restaurait la sensibilité au tamoxifène et entraînait une régression tumorale (54). Actuellement, un essai de phase III évalue le létrozole avec ou sans lapatinib chez 760 patientes ayant un cancer du sein métastatique. Les études précliniques ont montré que les inhibiteurs de farnesyltransférases avaient une activité cytostatique sur les lignées tumorales mammaires (55). Par ailleurs, il existe une synergie avec le tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase (56). Les essais cliniques en monothérapie et en association avec les hormonothérapies sont en cours. Enfin, la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR joue aussi manifestement un rôle important dans la croissance tumorale. En effet, l’AKT sérine-thréonine-kinase est activée en réponse à de nombreux facteurs de croissance. Le mammalian target of rapamycin (mTOR) est un effecteur de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR. Les approches thérapeutiques reposent sur le développement d’inhibiteurs de PI3K (LY294002) et d’inhibiteurs de mTOR comme les analogues de la rapamycine (temserolimus CCI 779 et everolimus RAD-001). A.S. Clark et al. ont montré en préclinique que l’activation d’AKT induisait une résistance au tamoxifène (57). Par ailleurs, l’everolimus a une activité antitumorale, et il existe une synergie du létrozole et de l’everolimus. Les modèles précliniques montrent aussi que le temsirolimus restaure la sensibilité au tamoxifène. Les essais cliniques en monothérapie et en association avec les hormonothérapies sont en cours. Le problème principal des essais cliniques en situation métastatique ou adjuvante est l’hétérogénéité des patientes. Le meilleur modèle pour évaluer ces nouvelles thérapeutiques est la situation néoadjuvante. Pour optimiser l’hormonothérapie, il est impératif de bien comprendre les mécanismes biologiques, de réaliser des essais précliniques et enfin de sélectionner les patientes pour les essais cliniques, afin d’établir la preuve du concept. HORMONOTHÉRAPIE DES CANCERS DU SEIN ET EFFETS OSSEUX Presque toutes les études montrent que le risque de fracture est plus important chez les femmes traitées pour un cancer du sein (58-60). Selon la définition de la conférence de consensus de 1993, l’ostéoporose est une maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et des altérations microarchitecturales du tissu osseux, ayant pour conséquence une augmentation de la fragilité osseuse et du risque fracturaire. Le diagnostic d’ostéoporose est fait par ostéodensitométrie. La densité osseuse est estimée par le T-score, qui correspond en réalité à un ratio de densité osseuse par rapport à une population du même âge qui n’a pas d’ostéoporose. Un T-score inférieur à – 1 correspond à une ostéopénie, tandis qu’un T-score inférieur à – 2,5 signe une ostéoporose (définition de l’OMS 1997). Les facteurs reconnus protecteurs vis-à-vis de l’ostéoporose chez les patientes atteintes d’un cancer du sein sont le surpoids et un traitement par tamoxiLa Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006

fène, tandis que le cancer en lui-même, l’ovariectomie, la chimiothérapie et les inhibiteurs de l’aromatase sont des facteurs de risque. En effet, I. Fogelman et al. ont montré que la chimiothérapie induisait une perte osseuse (61). Concernant les inhibiteurs de l’aromatase, l’étude ATAC a retrouvé statistiquement plus de fractures chez les patientes sous anastrozole que chez celles sous tamoxifène [11 % versus 7,7 %] (24). Ces pourcentages correspondent à 21,5 fractures pour 1 000 femmes-années versus 13,4 fractures pour 1 000 femmes-années. G.Y. Locker et al. ont montré que, dans l’essai ATAC, le surplus de fractures observé chez les patientes sous inhibiteurs de l’aromatase survenait plutôt au début du traitement hormonal (62). À l’inverse, R.R. Love et al. ont montré qu’un traitement par tamoxifène était associé à un gain de 1 % de l’ossification (63). Sans faire de comparaison abusive, il est intéressant de noter que, dans la cohorte du WHI, le taux de fractures dans le sous-groupe des patientes sous placebo (c’est-à-dire celles qui n’avaient pas de traitement hormonal substitutif) était de 19,1 pour 1 000 femmes-années. L’incidence des fractures sous inhibiteurs de l’aromatase est certes plus importante que sous tamoxifène. Cependant, elle n’est pas très différente de celle observée chez les patientes qui n’ont pas de cancer du sein. Par ailleurs, on notera que les inhibiteurs de l’aromatase provoquent une perte de densité osseuse de 2 % en 2 ans, alors que les agonistes de la LH-RH provoquent une perte de 10 % en 2 ans ! Ainsi, une ostéoporose n’est jamais une contre-indication à un traitement par inhibiteurs de l’aromatase. Un T-score inférieur à – 2,5 impose la prescription d’un traitement par bisphosphonates (par exemple, alendronate 1 cp/j), ainsi qu’une ostéodensitométrie 12 à 18 mois plus tard. HORMONOTHÉRAPIE AU LONG COURS ET QUALITÉ DE VIE L’hormonothérapie des cancers du sein est à l’origine d’effets secondaires qu’il est nécessaire d’évaluer en cours de traitement. Le tamoxifène provoque essentiellement des bouffées de chaleur, des pertes vaginales, des métrorragies et une rétention hydrosodée. Les données de l’essai ATAC montrent que l’anastrozole induit significativement moins de bouffées de chaleur, de métrorragies et de pertes vaginales, mais plus d’arthralgies. Cependant, pour le clinicien, il est fondamental de replacer ces constatations dans le contexte de la qualité de vie. Pour évaluer la qualité de vie, il est impératif d’utiliser des outils validés, comme les questionnaires “généraux” validés en oncologie (le FACT-G du groupe FACIT et le QLQ-C30 de l’EORTC), les modules spécifiques du cancer du sein (le FACTB et le QLQ-BR23) et les modules dédiés aux axes gynécologique et endocrinien (le FACT-ES). Il existe aussi des questionnaires relatifs à la vie sexuelle et à l’image du corps, comme les questionnaires CARES, SAQ et IBIS. La revue de P.J. Goodwin avait recensé 256 études portant sur la qualité de vie des femmes ayant un cancer du sein (64). L’essai P-1 d’hormonothérapie préventive du NSABP, qui comparait tamoxifène versus placebo, n’avait pas retrouvé d’effet du tamoxifène sur la dépression ni sur l’état de santé physique et mental des patientes (65). En revanche, il existait une majoration des problèmes sexuels, sans modification de l’activité sexuelle, ainsi qu’une augmentation La Lettre du Cancérologue - Volume XV - n° 3 - mai-juin 2006

des bouffées de chaleur et des troubles gynécologiques. Cependant, il est indispensable de vérifier que les outils utilisés sont bien adaptés. Les recommandations de 2005 du NCIC CTG sont de s’assurer de la pertinence clinique des critères retenus, de la signification des index globaux, de la qualité du recueil des données ainsi que des caractéristiques démographiques des femmes ayant rempli les questionnaires s’il y a une comparaison entre plusieurs bras, et de calculer le taux de passation des questionnaires par rapport au nombre de patientes incluses et par rapport au nombre de patientes qui restent dans l’étude. L’étude de qualité de vie des patientes de l’essai ATAC a montré que les symptômes liés au traitement par anastrozole ou tamoxifène s’aggravaient initialement, et avaient partiellement disparu au bout de 2 ans de traitement (66). L’étude de qualité de vie de l’essai MA 17 n’a pas montré de différence entre les groupes létrozole et placebo dans la dimension physique du SF-36, mais elle a mis en évidence des différences significatives dans les dimensions de la douleur et des signes vasomoteurs (67). Il est important de signaler que toutes ces données ne sont que préliminaires et qu’il est difficile de comparer les études entre elles car les traitements, les schémas et les groupes ne sont pas les mêmes. Pour le clinicien, les index globaux ne sont pas très parlants, et il serait intéressant de connaître en intention de traiter, pour chaque symptôme, la proportion de femmes réellement gênées, et ce à des temps donnés précis. Il serait bien sûr très intéressant de savoir ce que sont devenues les femmes qui sont sorties des études de qualité de vie. En résumé, le tamoxifène induit principalement des bouffées de chaleur, des pertes vaginales, des irritations vaginales et des métrorragies, tandis que les inhibiteurs de l’aromatase entraînent des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale, des troubles de la libido, des dyspareunies, des arthralgies et des myalgies. Il reste à définir la proportion de femmes réellement gênées pour chaque symptôme en intention de traiter, l’évolution de ces symptômes au long cours chez les femmes observantes, les effets des inhibiteurs de l’aromatase sur les fonctions cognitives et la sexualité. Par ailleurs, on ne sait pas quelle est l’observance réelle de l’hormonothérapie en situation clinique courante, ni s’il faut recourir à des traitements spécifiques en cas d’intolérance, ou s’il est utile de changer d’inhibiteur de l’aromatase. L’étude TOSQUANE, qui doit débuter bientôt, a pour objectif d’étudier l’observance, la qualité de vie globale, la sexualité et la tolérance osseuse chez des femmes ménopausées après un cancer du sein non métastatique sous hormonothérapie adjuvante ; elle devrait permettre de répondre à certaines de ces questions. CONCLUSION En situation adjuvante, l’attitude à l’Institut Curie consiste, pour les femmes non ménopausées, à prescrire soit 5 ans de tamoxifène, soit un agoniste de la LH-RH pendant 2 à 3 ans, voire 5 ans, en cas de contre-indication au tamoxifène ou de surexpression de HER2. Dans ce dernier cas, l’association d’un agoniste de la LH-RH avec un inhibiteur de l’aromatase n’est pas encore validée. Pour les femmes ménopausées depuis 2 ans, un inhibiteur de l’aromatase est recommandé pour une durée de 5 ans. Si un 123

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traitement par tamoxifène a été initié, un switch par inhibiteur de l’aromatase est recommandé après 2 ou 3 ans de tamoxifène. Enfin, pour les patientes qui ont reçu 5 ans de tamoxifène, un relais par 2 ans d’inhibiteur de l’aromatase est recommandé pour celles présentant un envahissement ganglionnaire. En situation métastatique, les options thérapeutiques selon le statut de la ménopause et la surexpression ou non de HER2 sont les mêmes qu’en situation adjuvante, si ce n’est que le traitement ne doit être interrompu qu’en cas de progression. L’avenir est probablement à l’association de traitements hormonaux avec d’autres thérapeutiques moléculaires ciblées. ■ R

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