Hormonas

Licenciatura em Enfermagem - ESEC

Hormonas

Bioquímica e Biofísica

AC Santos - 2008/09

Sinalização celular A essência da multicelularidade é interacção coordenada de vários tipos de células que constituem o organismo. As células comunicam entre si através de sinais químicos. Podem distinguir-se 3 tipos de sinalização química: • autócrina – a cél sinaliza-se através de um composto químico que sintetiza e responde-lhe. Pode ocorrer somente no citoplasma ou interagindo com receptores de superfície da própria célula. • parácrina – sinais químicos que difundem para a zona e interagem com receptores nas cél vizinhas, ex: • libertação de citocinas que causam resposta inflamatória na zona; • libertação de neurotransmissores nas sinapses nervosas. • endócrina – os compostos químicos são segregados para a corrente sanguínea e transportados pelo sangue e fluidos biológicos até às cél onde actuam.

Tipos de hormonas Há 2 classes principais de hormonas:  proteínas, peptídeos e aminoácidos modificados  esteróides Proteínas, peptídeos e aminoácidos modificados Estas moléculas (grandes) hidrofílicas ligam-se a receptores na superfície de células alvo, isto é, células que respondem à presença da hormona. Os receptores são proteínas transmembranares. A ligação da hormona ao seu receptor inicia a sequência de sinais intracelulares que podem alterar o comportamento celular (tal como a abertura o fecho de canais membranares) ou estimular (ou reprimir) a expressão de genes nucleares por activação (desactivação) de promotores ou “activadores” de genes.

Sequência: A hormona liga-se ao site na porção extracelular do receptor. Os receptores são proteínas transmembranares que passam através da membrana plasmática 7 x, com a sua porção N-terminal exposta no exterior da célula e a porção C-terminal projectada para o citoplasma. * A ligação da hormona ao receptor activa a proteína G associada com o C-terminal citoplasmático. Isto inicia a produção de 1 "segundo mensageiro". O 2º mensageiro mais comum é o AMP cíclico, (cAMP) produzido pela adenilil ciclase a partir do ATP e inositol 1,4,5trisfosfato (IP3) * O 2º mensageiro, por seu lado, inicia 1 série de acontecimentos intracelulares tais como: • fosforilação e activação de enzimas; • libertção de Ca2+ para o citosol a partir de armazéns no RE. •

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* No caso do cAMP, estas alterações enzimáticas activam o factor de transcrição CREB (cAMP response element binding protein) * A ligação ao elemento de resposta 5' TGACGTCA 3' nos promotores de genes que respondem à hormona, CREB activado, inicia a transcrição do gene. * A célula começa a produzir as proteínas em resposta ao sinal hormonal que recebeu à sua superfície.

Hormonas esteróides São moléculas hidrofóbicas que difundem livremente para dentro das células. No entanto, as suas células alvo contêm proteínas citoplasmáticas e/ou nucleares que actuam como receptores da hormona. A hormona liga-se ao receptor e o complexo liga-se aos elementos de resposta da hormona – porções de DNA dentro dos promotores de genes que respondem à hormona. O complexo hormona/receptor actua como factor de transcrição ligando os genes alvo "on" (ou "off").

Regulação hormonal Os níveis de hormonas circulantes no sangue são estreitamente controlados por 3 mecanismos homeóstaticos: 1. Quando 1 hormona estimula a produção de uma 2ª, a 2ª suprime a produção da 1ª. Ex: a hormona folículo estimulante (FSH) estimula a libertação de estrogéneos pelo folículo do ovário. 1 alto nível de estrogéneo, por seu lado, suprime a continuação da produção de FSH. 2. Pares de hormonas antagonistas. Ex: Insulina – o seu aumento causa a diminuição do nível de glucose no sangue. Glucagon causa a subida de glicose no sangue. 3. Secreção de hormona é aumentada (ou diminuída) pela mesma substância cujo nível é diminuído (ou aumentado) pela hormona. Ex: aumento de Ca2+ no sangue suprime a produção da hormona paratiróide (PTH). Um baixo nível de Ca2+ estimula a sua produção.

Transporte hormonal Embora algumas hormonas circulem simplesmente dissolvidas no sangue, a maioria é transportada ligada a proteínas plasmáticas. Por exemplo, todas as hormonas esteróides, que são altamente hidrofóbicas, são transportadas deste modo.

Estrutura e Função das hormonas A integração das funções orgânicas no homem e outros organismos superiores é efectuada pelos sistemas nervoso, imunitário e endócrino. O sistema endócrino é composto por um conjunto de tecidos que segregam os seus produtos = hormonas endócrinas, para a corrente sanguínea, a partir de onde se disseminam para todo o organismo, regulando a função de tecidos distantes e mantendo a homeostase. De um modo separado mas através de um sistema correlacionado os tecidos exócrinos segregam os seus produtos para os ductos e depois para o exterior do organismo ou para o tracto intestinal. As hormonas endócrinas são consideradas classicamente como derivados aminoácidos, peptídeos ou esteróis e com acção em locais distantes do seu tecido de origem. No entanto, uma definição mais recente começou a tomar forma uma vez que se descobriu que algumas substâncias segregadas actuam à distância (endócrinas clássicas), perto das células que as segregam (parácrinas), ou directamente na células que a segrega (autócrinas). Insulin-like growth factor-I (IGF-I), comporta-se como endócrina, parácrina e autócrina.

Estrutura e Função das hormonas As hormonas estão normalmente presentes no plasma e tecido intersticial em concentrações entre 10-7M a 10-10M. Devido a estas concentrações fisiológicas extremamente baixas, receptores proteicos muito sensíveis evoluíram em tecidos alvo para detectar a pressença de sinais muito pequenos. Além disso, mecanismos de feedback sistémico foram desenvolvidos para regular a produção de hormonas endócrinas. Quando uma hormona endócrina é segregada liga-se ao seu transportador plasmático e o complexo é levado para tecidos à distância. Existem transportadores plasmáticos para todas as classes de hormonas endócrinas, que inibem a sua destruição por proteases plasmáticas. Os transportadores para hormonas esteróides permitem que estas susbtâncias altamente hidrofóbicas estejam presentes no plasma em concentrações várias centenas de vezes superiores à sua solubilidade em meio aquoso. Transportadores para hormonas derivadas de pequenos aa inibem a sua filtração através do glomérulo renal, prolongando o seu tempo de circulação.

Estrutura e Função das hormonas Tecidos que respondem a substâncias endócrinas têm 2 propriedades em comum: - têm um receptor com alta afinidade para a hormona - o receptor está acoplado a um processo que regula o metabolismo das células alvo. Receptores para a maioria das hormonas derivadas de aa e pequenos peptídeos localizam-se na membrana plasmática. Activação destes receptores pelas hormonas (1º mensageiro) leva à produção intracelular de um 2º mensageiro, tal como o cAMP, que é responsável pelo início da resposta biológica. As hormonas esteróides e tiróideias são hidrofóbicas e difundem a partir das suas proteínas transportadoras para o plasma, através da membrana plasmática para receptores intracelulares. O complexo resultante liga-se aos elementos de resposta do DNA nuclear, regulando a produção de mRNA para proteínas específicas.

Receptores para hormonas peptídicas

Com excepção do receptor da hormona tiroideia, os receptores para hormonas derivadas de aa e peptídeos estão na membrana plasmática. A estrutura dos receptores varia: alguns receptores consistem numa cadeia polipeptídica com um domínio de cada lado da membrana ligada por um domínio membranar; outros receptores são compostos por uma só cadeia que passa tipo serpentina através da membrana, ficando com muitos domínios intra, trans e extracelulares; outros ainda são compostos por múltiplos polipeptídeos.

Receptores para hormonas peptídicas Após a ligação da hormona, o sinal é transduzido para o interior da célula, onde 2º mensageiros e proteínas fosforiladas geram as respostas metabólicas. Os 2º mensageiros principais são: cAMP, Ca2+, inositol trifosfate (IP3) e diaciglicerol (DAG). As proteínas são fosforiladas na serina e treonina pela proteína cinase dependente do cAMP (PKA) e pela proteína cinase activada pelo DAG (PKC). O sinal de ligação da hormona da maioria dos receptores de membrana é transduzido para o interior das células por ligação a complexos receptor-ligando membranares, proteínas de ligação GDP/GTP, conhecidos por proteínas G (ex: glucagon). Quando as proteínas G se ligam a receptores, o GTP troca com o GDP ligado à subunidade da proteína G. O complexo proteína G-GTP liga-se à adenilato ciclase, activando a enzima. Esta activação leva à produção citoplasmática de cAMP e à activação da PKA, seguida pela fosforilação reguladora de numerosas enzimas.

Receptores para hormonas peptídicas Uma 2ª classe de hormonas peptídicas induz a trnsdução de dois 2º mensageiros, DAG e IP3 (ex: estimulação α-adrenérgica pela adrenalina).

Hormonas peptídicas

Muitas hormonas derivadas de aa e peptídeos são sintetizadas pelo tecido neural, com impacto final em todo o sistema. Células da hipófise anterior, com receptores específicos para libertadores de hormonas, funcionam geralmente através de um mecanismo ligado a Ca2+, IP3, PKC que estimula a exocitose de vesículas pré-existentes. As hormonas hipofisárias são transportadas pela circulação sistémica até aos tecidos alvo, onde geram actividade biológica específica.

Hormonas principais Hormona

Onde se produz

Função

Aldosterona

Glândulas supra-renais

Regula o equilíbrio do sal e da água por meio da sua retenção e da excreção de potássio.

Hormona antidiurética (vasopressina)

Hipófise

Faz com que os rins retenham água e, juntamente com a aldosterona, controla a pressão arterial.

Corticosteróide

Glândulas supra-renais

Tem efeitos em todo o organismo; exerce especialmente uma acção anti-inflamatória, mantém a concentração de açúcar no sangue, a pressão arterial e a força muscular; colabora no equilíbrio de sais e água.

Corticotropina

Hipófise

Controla a produção e secreção de hormonas do córtex suprarenal.

Eritropoietina

Rins

Estimula a produção de glóbulos vermelhos.

Estrogénios

Ovários

Controla o desenvolvimento das características do sexo feminino e do sistema reprodutor.

Glucagina

Pâncreas

Eleva a concentração de açúcar no sangue.

Hormona do crescimento

Hipófise

Controla o crescimento e o desenvolvimento; promove a produção de proteínas.

Insulina

Pâncreas

Diminui a quantidade de açúcar no sangue; influi no metabolismo da glicose, proteínas e gorduras em todo o corpo.

Hormonas principais Hormona

Onde se produz

Função

Hormona luteinizante e hormona foliculoestimulante

Hipófise

Controlam as funções reprodutoras, como a produção de esperma e sémen, o amadurecimento do óvulo e os ciclos menstruais; controlam as características sexuais masculinas e femininas (como a distribuição do cabelo, a formação dos músculos, a textura e a espessura da pele, a voz e inclusive os traços da personalidade).

Oxitocina

Hipófise

Contrai os músculos do útero e dos canais das glândulas mamárias.

Hormona paratiróidea

Glândulas paratiróides

Controla a formação óssea e a eliminação de cálcio e de fósforo.

Progesterona

Ovários

Prepara o revestimento do útero para a implantação do óvulo fertilizado e as glândulas mamárias para segregar leite.

Prolactina

Hipófise

Inicia e mantém a produção de leite nas glândulas mamárias.

Renina e angiotensina

Rins

Controla a pressão arterial.

Hormona tiróidea

Glândula tiróide

Regula o crescimento, o amadurecimento e a velocidade metabólica.

Hormona estimulante da tiróide

Hipófise

Estimula a produção e a secreção da hormona tiróidea.

Hormona do crescimento A secreção de hormonas hipotalâmicas, hipofisárias e para tecidos alvo é regulada por uma série de loops de feedback e feedforward (ex: funcionamento da hormonas do crescimento - GH). A substância estimuladora de libertação de GH (GRH) e a substância inibidora = somatostatinas (SS) controlam a secreção da GH. GH liberta-se induzindo os tecidos alvo a produzir insulin-like growth factor-1, IGF-1. A principal fonte sistémica de IGF-1 é o fígado, que é o principal regulador do crescimento tecidular. Existem várias deficiências genéticas ligadas à GH. Os anões não conseguem sintetizar GH e respondem à terapia com esta hormona. Os pigmeus têm uma deficiência no post-receptor. A produção de altas quantidades de GH antes do fecho dos ossos longos leva ao gigantismo e quando há excesso de GH após o fecho das epífises ósseas há acromegália.

Prolactina (PRL)

Prolactina é produzida na hipófise através de control negativo pela hormona inibidora da prolactina (PIH), isto é a dopamina. Diminuição da produção pela hipófise de dopamina ou lesão do pedúnculo da glândula leva à secreção de PRL. A PRL inicia e mantém a lactação nos mamíferos mas normalmente só em tecido mamário activado por estrogéneos.

Lactogéneo Humano Placentar (hPL)

Lactogéneo placentar humano (hPL) é produzido pela placenta no final da gestação. No seu máximo é segregado em cerca de 1 g/dia, a maior taxa de segregação de todas as hormonas humanas conhecidas.

Gonadotropinas As gonadotropinas (LH, FSH e CG) ligam-se às células nos ovários e testículos e stimulando a produção das hormonas sexuais estrogéneo, testosterona (T), e dihidrotestosterona (DHT). No sexo masculino, a hormona luteinizante (LH) ligase às células de Leydig para induzir a secreção de T, enquanto a hormona folículo estimulante (FSH) se liga às células de Sertoli e induz a secreção de T e DHT. No sexo feminino, LH induz as células tecais a segregar estradiol e a FSH estimula a síntese de estrogéneo pelas células granulosas. A gonadotropina coriónica humana (hCG) é uma hormona placentar e a sua produção aumenta bastante após implantação. O seu aparecimento na urina e no plasma é um dos 2º sinais de gravidez e serve de base à maioria dos testes de gravidez.

Hormona antidiurética A hormona antidiurética (ADH) é segregada quando o organismo tem pouca água. Faz com que os rins conservem a água, concentrando e reduzindo o volume da urina. Esta hormona também é chamada vasopressina, pois aumenta a pressão sanguínea ao induzir uma vasoconstrição moderada sobre as arteríolas do corpo. A vasopressina é segregada pela neurohipófise (porção posterior da hipófise), mas é produzida por células nervosas do hipotálamo que estendem os seus axónios até a neurohipófise. O consumo de bebidas alcoólicas suprime a produção do ADH, aumentando a diurese.

Sistema Renina-Angiotensina O sistema renina-angiotensina ou sistema renina-angiotensina-aldosterona é um conjunto de peptídeos, enzimas e receptores principalmente envolvidos no controle do volume de líquido extracelular e na pressão arterial. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (S-RAA) é descrito como um eixo endócrino no qual cada componente de uma cascata é produzido por diferentes órgãos. È um exemplo de interacção de vários sistemas orgânicos envolvidos na manutenção a estabilidade hemodinâmica. O organismo humano tem dois tipos diferentes de sistemas renina-angiotensinaaldosterona: * o circulante, descrito há já bastante tempo, * o local, descrito mais recentemente, que parece desempenhar um papel crucial na manutenção da homeostase circulatória. No S-RAA circulante, o angiotensinogénio é produzido pelo fígado, que requer glicorticóides do córtex adrenal e estrógeno das gónadas. A renina é liberada pelos rins, enquanto que a enzima de conversão de angiotensina I em angiotensina II (ECA) se encontra no endotélio vascular de vários órgãos.

Sistema Renina-Angiotensina Uma vez activada a cascata, surgem a angiotensina I e a angiotensina II, que circulam pelo sangue activando as suas estruturas-alvo: - vasos sanguíneos (sobretudo arteríolas e veias sistémicas), rins, coração, adrenais e o sistema nervoso simpático. A lógica fundamental que preside ao funcionamento do sistema é responder a uma instabilidade hemodinâmica e evitar a redução da perfusão tecidual sistémica. O sistema actua de modo a reverter a tendência para hipotensão arterial através da indução de vasoconstrição arteriolar periférica e aumento na volemia por meio de retenção renal de sódio (através da aldosterona) e água (através da liberação de ADH-vasopressina). Assim, o sistema renina-angiotensina-aldosterona soma-se ao sistema simpático e à ADH, constituindo o trio de sistemas neuro-hormonais de compensação cardiovascular.

Hormonas tiroideias A glândula tiróide é composta por dois lobos e localiza-se no pescoço (em frente à traqueia) e produz hormonas, principalmente tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), que regulam a taxa do metabolismo e afectam o aumento e a taxa funcional de muitos outros sistemas do organismo. O iodo é um componente essencial tanto da T3 como da T4. A tiróide também produz a hormona calcitonina, que possui um papel muito importante na homeostase do cálcio. O hipertiroidismo (tiróide muito activa) e hipotiroidismo (tiróide pouco activa) são os problemas mais comuns da glândula tiróide. A principal função da glândula tiróide é a produção e armazenamento de hormonas tiroideias, T3 (tri-iodotironina) e T4 (tiroxina). A produção destas hormonas é feita após estimulação das células pela hormona da hipófise TSH no receptor membranar do TSH, existente em cada célula folicular. As células intersticiais, células C, produzem calcitonina, uma hormona que leva à diminuição da concentração de cálcio no sangue (estimulando a formação óssea). A tiróide é a única glândula endócrina que armazena o seu produto de excreção. As células foliculares sintetizam, a partir de aminoácidos e Iodo (este é convertido a partir do íão iodeto presente no sangue que armazenam activamente até grandes concentrações graças a um transportador membranar específico), a proteína de alto peso molecular tiroglobulina que segreaam para o interior dos foliculos sob a forma de solução aquosa viscosa, o colóide.

Hormonas tiroideias De acordo com as necessidades (e níveis de TSH), as células foliculares captam por pinocitose líquido colóide. A tiroglobulina aí presente é digerida nos lisossomas e transformada em T3 e T4 que são libertadas no exterior do folículo para a corrente sanguínea. A actividade das células foliculares depende dos níveis sanguíneos de TSH (hormona hipofisária tirotrófica). A TSH determina a taxa de secreção de T3 e T4 e estimula o crescimento e divisão das células foliculares. Esta é segregada na glândula pituitária ou hipófise. A secreção de TSH depende de muitos factores, um dos quais é o feedback negativo pelas hormonas tiroideias (grandes quantidades de T3 ou T4 são detectadas pela hipófise a a secreção de TSH é diminuída e viceversa). As hormonas tiroideias T3 e T4 (a T3 é mais potente e grande parte da T4 é convertida em T3 nos tecidos periféricos) estimulam o metabolismo celular (são hormonas anabólicas) através de estimulação das mitocôndrias. Efeitos sistémicos importantes são maior força de contracção cardíaca, maior atenção e ansiedade e outros devido maior velocidade do metabolismo dos tecidos. A sua carência traduz-se em déficit mental e outros distúrbios.

Oxitocina A ocitocina ou oxitocina é uma hormona produzida pelo hipotálamo e armazenado na hipófise posterior (neuro-hipófise) e tem a função de promover as contracções uterinas durante o parto e a ejecção do leite durante a amamentação. Também é uma hormona ligada ao que as pessoas sentem por exemplo, ao abraçar alguém que se conhece de longa data. De acordo com um estudo da Universidade de Zurique, se se colhesse oxitocina por ex do nariz de pessoas prestes a começar uma discussão diminuía a produção de cortisol, uma hormona produzida em resposta ao stress da discussão. A activação dos córtices insular e cingular anterior e do núcleo paraventricular foi observada como precursora da produção de oxitocina no hipotálamo com consequente liberação pela hipófise posterior. Essa hormona é responsável pela sensação de prazer quando a mãe tem o seu bébé, mas também quando o pai segura o filho nos braços. Vários especialistas designam-a hormona do amor. Assim como a prolactina, a concentração de oxitocina aumenta 400% depois do orgasmo.

Somatostatina A somatostatina é classificada como uma hormona inibitória, cujas principais acções são: •Inibir a secreção da hormona do crescimento (GH) •Inibir a secreção da hormona estimulante da tiróide (TSH) •Diminuir a secreção dos hormonas gastrointestinais Gastrina Colecistoquinina (CCK) Secretina Motilina Peptídeo vasoactivo intestinal (VIP) Polipeptídeo inibitório gástrico (GIP) Enteroglucagon (GIP) •Diminuir a liberação das hormonas pancreáticos •Inibir a secreção de insulina •Inibir a secreção de glucagon •Diminuir a acção secretora exócrina do pâncreas

Somatostatina

A somatostatina é uma hormona proteica produzida pelas células delta do pâncreas, nas Ilhotas de Langerhans. Intervém indirectamente na regulação da glicemia e inibe a secreção da insulina e glucagon. A secreção da somatostatina é regulada pelos altos níveis de glicose, aminoácidos e de glucagon. O seu déficit ou seu excesso provocam indirectamente transtornos no metabolismo dos carbohidratos.

Insulina Insulina é a hormona responsável pela redução da glicemia (taxa de glicose no sangue), ao promover a entrada de glicose nas células. Ela também é essencial no consumo de carbohidratos, na síntese de proteínas e no armazenamento de lípidos (gorduras). É produzida nas ilhotas de Langerhans, células do pâncreas endócrino. Actua numa grande parte das células do organismo, como as células presentes em músculos e no tecido adiposo, apesar de não agir em células particulares como as células nervosas. Quando a produção de insulina é deficiente, a glicose acumula-se no sangue e na urina, diabetes mellitus. Para pacientes com esta patologia, a insulina é fornecida através de injecções ou bombas de insulina. Recentemente foi aprovado o uso de insulina inalada. Porém, ainda há controvérsias acerca do uso do produto comercializado pela Pfizer. A insulina é um polipeptídeo de estrutura química conhecida e pode ser sintetizada a partir de diversos animais. Mais recentemente, surgiram os medicamentos análogos de insulina, que não são propriamente a insulina em si, mas moléculas de insulina modificadas em laboratório. O controle na produção de insulina pelo corpo é um exemplo de sistema de feedback.

Glucagon O Glucagon é uma hormona polipeptídica produzida nas células alfa das ilhotas de Langerhans do pâncreas e também em células dispersas no tracto gastrointestinal. São conhecidas inúmeras formas de glucagon, tsendo a forma biologicamente activa 29 aminoácidos. É uma hormona muito importante no metabolismo dos carbohidratos. A sua acção mais conhecida é aumentar a glicemia (nível de glicose no sangue), contrapondo-se aos efeitos da insulina. O glucagon age na conversão do ATP (trifosfato de adenosina) a AMP-cíclico, composto importante na iniciação da glicogenólise, com imediata produção e libertação de glicose pelo fígado. A palavra glucagon deriva de gluco, glucose (glicose) e agon, agonista, ou agonista para a glicose.