Héja - Farmakológia Szigorlati Kidolgozás (nyomt.barát).pdf

1. tétel Antiepileptikumok Az epilepszia kezelésében használatos gyógyszerek összessége, más néven antikonvulzív (görcsgátló) szerek. Az epilepszia viszonylag gyakori, a populáció 0.5-1%-át érintő neurológiai megbetegedés, melyre jellemző az ismétlődő, sztereotip rohamok megjelenése különféle motoros, szenzoros vagy vegetatív tünetekkel kísérve → a rohamok többnyire hirtelen, előjel nélkül jelentkeznek, majd néhány másodpercperc után maguktól szűnnek, a góc helyétől függően pedig szinte bármilyen tünettel járhatnak → hátterében a corticalis neuronok magas frekvenciájú kisülései állnak, melyek jellegzetes, többfázisú EEG képet adnak → ennek magyarázatára 3 mechanizmust tételeznek fel: • • •

az agyi serkentő, glutamáterg neurotranszmisszió fokozódása az agyi gátló, GABAerg neurotranszmisszió gyengülése az idegsejtek membránjának elektromos excitábilitásának kóros fokozódása

Epilepsziák csoportosítása: Több szempont alapján történhet 1. etiológiája szerint: • primer, idiopathiás → kiváltó oka nem ismert, az esetek kb. 20-25%-a tartozik ebbe a kategóriába → döntő többsége poligénes öröklődésű, családon belül halmozódást mutat • szekunder, szimptómás → bármely agyat ért károsító hatás képes epileptogén gócot létrehozni, így például a fejet ért traumák, fertőzések (encephalitisek), neurodegeneratív kórképek, tumorok vagy intracranialis vérzések gyakori szövődménye a tüneti epilepsziás roham kialakulása Érdemes megjegyezni, hogy magát az epilepszia betegséget el kell különíteni az alkalmi epilepsziás rosszullétektől → előbbiről akkor beszélünk, ha a rohamok spontán, provokáló faktorok jelenléte nélkül is ismétlődnek, míg alkalmi rosszullétek az egyébként egészséges egyénekben is megjelenhetnek bizonyos kiváltó tényezők jelenlétében (ennek három leggyakoribb oka az alvásmegvonás, a hyperventilatio és a fényingerek, de kiválthatja hypoglycaemia, elvonási tünet vagy láz is). 2. roham jellege szerint: • parciális → a kóros aktivitás a cortex egy meghatározott, körülírt részéről indul ki, és terjedése korlátozott, csak az egyik agyféltekét érinti → a lokalizációjának megfelelő fokális neurológiai kórjelekkel jár → két formáját tudjuk elkülöníteni: o egyszerű → elemi motoros (rángás), szenzoros (paresztézia), vegetatív vagy érzékszervi tünetekkel jár, de tudatzavar nem kíséri o komplex → mindig tudatzavarral járnak, és olyan összetettebb tünetek jelentkeznek, mint a gondolkodás, a beszéd vagy a magatartás zavarai → leggyakoribb formája az ún. pszichomotoros epilepszia, mely a temporalis lebenyből indul ki, és elsősorban a hangulat és magatartás zavarai dominálnak

•

generalizált → diffúz, mindkét agyféltekére kiterjedő elektrofizológiai zavarral jár, mindig kíséri eszméletvesztés, tudatzavar → lehet primer, de előfordulhat, hogy egy parciális roham alakul át, ilyenkor szekunder generalizált rohamról beszélünk → formái: o tónusos-klónusos (grand mal) roham → „klasszikus” epilepsziás rosszullét → az első, tónusos fázisban beteg hirtelen elveszíti eszméletét és izmai tartósan megfeszülnek (opisthothonus, trismus), ezalatt légzőmozgásai szünetelnek, a vérnyomás és a pulzus emelkedik, és sokszor vizelet- vagy székletürítés kíséri → ez a szakasz kb. 10-20 másodpercig tart, majd jön a klónusos (rángó) fázis, melyben rövid, ismétlődő rángások következnek be az egész testre kiterjedően o absence roham (petit mal) → gyermekkorban gyakori, néhány másodpercig tart → a beteg hirtelen abbahagyja az aktuális tevékenységét, tudata zavart lesz, elréved, majd a tudat visszatértével a tevékenységét folytatja → a roham alatt amnézia kíséri. Hátterében nem a corticalis, hanem a thalamusban lévő pacemaker neuronok fokozott aktivitása áll → ún. spike and wave típusú EEG-vel jár, kialakulása a T-típusú, feszültségfüggő Ca-csatornák megnyílásának következménye o myoclonusos roham → valamely izomcsoportot érintő, rövid, gyors kontrakció o atóniás roham → a vázizmok hirtelen, generalizált tónusvesztésével jár, emiatt a páciens összeesik → nem jár tudatzavarral, a beteg azonnal próbál felállni o Lennox-Gastaut-szindróma → ritka, gyermekkori forma, többféle jellegű roham és mentális retardáció kíséri → kezelésre rosszul reagáló, kedvezőtlen prognózisú forma

Az epilepsziás rohamok speciális formája az ún. status epilepticus, melyről akkor beszélünk, ha a roham 5 percnél tovább tart, vagy ha rohamok között olyan kevés idő telik el, hogy a beteg tudata nem tisztul fel → potenciálisan élesztveszélyes állapot, mely azonnali beavatkozást igényel.

Állatkísérletes modellek: Az epilepszia különböző formáinak modellezésére szolgálnak. • • •

penicillin kristályok, Al-oxid → agy felszínére helyezve lokális corticalis léziót hoznak létre → parciális rohamot provokál pentilén-tetrazol, picrotoxin, bicucullin, sztrichnin → analeptikumok, iv. adva rohamot provokálnak kindling-modell → az amygdalába ültetett elektródokon keresztül kis intenzitású elektromos ingerlést adnak le → kezdetben nem vált ki görcsöt, de idővel a kiváltáshoz szükséges küszöb csökkeni fog, és spontán görcsök alakulnak ki

Antiepileptikumok: 3 fő mechanizmus révén fejtik ki a hatásukat: 1. feszültségfüggő Na-csatornák gátlása → az inaktív állapotú csatornákhoz kötődnek, ún. usedependens módon hatnak → minél nagyobb frekvenciával tüzel egy neuron, annál nagyobb mértékű a szer Na-csatornára kifejtett gátló hatása → ennek oka, hogy ilyenkor a csatorna gyakrabban kerül inaktív állapotba, így a szer iránti affinitása megnő → ez előnyös, mivel így a

szer elsősorban az epileptogén gócon belül fog hatni, míg a normálisan működő agyterületeken csekély hatása lesz → az így ható vegyületek elsősorban a parciális és a tónusos-klónusos rohamok kezelésére alkalmasak 2. feszültségfüggő Ca-csatorna gátlása → thalamicus T-típusú feszültségfüggő csatornák gátlószerei → absence rohamok kezelése 3. endogén GABA gátló hatásának potencírozása → a GABA neurotranszmisszót befolyásolni képes vegyületek → GABAA receptor allosztérikus serkentése, neuronális szintézis serkentése, visszavétel vagy lebomlás gátlása GABA szintézise: L-glutaminsav → γ-amino-vajsav (GABA) → szukcinil-szemialdehid → szukcinát glutaminsav-dekarboxiláz

GABA-transzamináz

szukcinil-szemialdehid-dehidrogenáz

Általánosságban elmondható, hogy az epilepsziáknak kb. 75%-a kezelhető gyógyszeresen, ami azt jelenti, hogy a beteg tartósan rohammentessé tehető. A maradék rész sebészileg kezelhető, az epileptogén gócok kiiktatásával. Az alkalmazott szereket alapvetően két nagyobb csoportra lehet osztani, úgymint klasszikus és újabb antiepileptikumok.

Klasszikus antiepileptikumok: 1. Phenytoin (Diphedan, Epanutin, Phenytek): Hidantoin származék (diphenylhidantoin), széles körben az elsőként alkalmazott vegyület az epilepszia kezelésében. Más indikációs köre is ismert, tudniillik antiarrhythmiás szer (I/B típusú, a digitálisz intoxikáció által kiváltott kamrai tachyarrhythmiák akut kezelésére). hatásmechanizmus: feszültségfüggő Na-csatornák use-dependens gátlása → erőteljesen csökkenti a gócok nagyfrekvenciájú kisüléseit, miközben a normális idegi aktivitást alig befolyásolja → elsősorban parciális és generalizált tónusos-klónusos rohamok kezelésére alkalmas + iv. adva status epilepticus kezelése farmakokinetika: Több, terápiás szempontból fontos jellemzője is van: • •

•

•

oralisan adva felszívódása változó, nagyban meghatározza a vegyület formulázása 90%-ban kötődik plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz → más nagy fehérjekötésű gyógyszerekkel egymást képesek leszorítani → veszélyes interakciók metabolizmusa a májban történik a CYP enzimek révén → nagyobb adagok mellett az enzim telíthető, és a szer eliminációja zérórendű kinetikát követ → időegység alatt azonos mennyiségű szer bomlik le, jelentősen megnövelve ezzel a felezési idejét → kis dózisemelés hatására is váratlan toxikus tünetek jelentkezhetnek, emiatt plazmakoncentrációját állandóan monitorozni kell (terápiás szint 40-100 µmol/l, de ez egyénileg nagyban különbözhet) erős enziminduktor hatású → gyorsítja a warfarin, orális fogamzásgátlók lebomlását, ezáltal ezek hatékonyságát csökkenti

mellékhatások: Általános hatásként okozhat fejfájást, szédülést, meglassultságot és látászavart, ez nemcsak a phenytoinra, hanem szinte valamennyi antiepileptikumra igaz. Emellett néhány specifikus mellékhatása is van: • • • •

•

gingiva hiperplázia → megnöveli a gingivitis és egyéb fogínybetegségek gyakoriságát hirsutizmus (fokozott szőrnövekedés) osteomalacia → fokozza a D-vitamin lebomlását, ezáltal csökkenti a Ca beépülését a csontokba iv. adva szívritmuszavarokat és hipotóniát okoz → hátterében az oldatában lévő propilén-glikol áll, melyet az oldékonyság javítása miatt adnak hozzá → ennek kiküszöbölésére használható a phenytoin foszfát-észtere, a fosphenytoin → jobb az oldékonysága, ezért nincs szükség propilén-glikolra → hidrolízis utána phenytoin szabadul fel belőle teratogén hatású → fetalis hydantoin szindróma: szívfejlődési rendellenességek, microcephalia, nyúlajak, farkastorok, mentális retardáció

2. Carbamazepin (Tegretol, Stazepin, Timonil): Kémiailag a triciklikus antidepresszánsokhoz hasonlít, hatását tekintve pedig phenytoinhoz nagyban hasonló vegyület → manapság is a leggyakrabban használt antiepileptikumnak számít. hatásmechanizmus: Feszültségfüggő Na-csatornák frekvencia-függő gátlása → jelenleg az elsőként választandó szer a parciális rohamok kezelésében, de mellette alkalmas a tónusos-klónusos rohamok kezelésére is. Egy fontos, speciális indikációja a trigeminus neuralgia kezelése → mind az akut fájdalmak csökkentésére, mind preventív szerként használható. farmakokinetika: Hasonló, mint a phenytoiné → felszívódása kicsit lassabb, fehérjekötése kisebb (70%), de ugyanolyan erős enziminduktor. mellékhatások: Az általános mellékhatásokon túl három fontos nem kívánt hatása a hepatopathia, a dilúciós hyponatraemia és a leukopenia, ritkábban aplasticus anaemia → ezek miatt félévente májenzim-, ion-, és vérképkontroll szükséges. A phenytoinhoz hasonlóan szintén interferál a D-vitamin metabolizmusával, ezért osteopeniás betegnek nem tanácsos adni. A vegyületnek egy újabb származéka az oxcarbazepin és az eslicarbazepin→ ugyanolyan hatásmechanizmusú, de a carbamazepinhez viszonyítva ritkábban okoznak allergiás reakciókat, és kevésbé enziminduktor hatásúak → hátrányuk, hogy kb. 50%-al nagyobb dózis szükséges belőlük, illetve költségesebbek is.

3. Valproinsav (Convulex): Széles hatásspektrumú vegyület, mely többféle roham kezelésére is alkalmas, beleértve a myoclonusos és az atóniás formát is. A plazmában döntően disszociált formában, valproát ionként van jelen. Jelenleg az elsőként választandó szer a generalizált epilepsziák esetén.

hatásmechanizmus: • feszültségfüggő Na-csatorna gátlás → tónusos-klónusos és parciális rohamok kezelése • T-típusú Ca-csatorna gátlás → absence rohamok kezelése • szukcinil-szemialdehid-dehidrogenáz gátlás • hiszton-deacetiláz gátlás → ez nem antikonvulzív hatás, de jelenleg kutatás tárgyát képezi alkalmazhatósága HIV-ben és különféle tumorokban (myeloma multiplex, melanoma) farmakokinetika: Orálisan adva jól felszívódik, nagymértékben kötődik fehérjékhez (90%), májban metabolizálódik. mellékhatások: Leggyakrabban GI tüneteket okoz (hányinger, hányás, hasi fájdalom), ritkábban előfordulhat tremor, szedáció és súlyváltozás (kezdetben anorexia, majd elhízás). Van emellett 3 specifikus mellékhatása: • 2 év alatti gyermekben súlyos hepatotoxicitás • teratogén hatás → a szérum folsavszintet jelentősen csökkenti, ennél a legnagyobb a rizikója a velőcsőzáródási rendellenességek kialakulásának. • akut pancreatitis

4. Phenobarbitál (Sevenal, Luminal): Hosszú hatású barbiturátszármazék, alapvetően szedatív, altató hatású vegyület (lásd barbiturátok!), de manapság szinte kizárólag antiepileptikumként használják. hatásmechanizmus: GABAA receptor allosztérikus aktivátora → megnöveli a csatorna átlagos nyitvatartási időtartamát → nő az egységnyi idő alatt beáramló Cl-ionok mennyisége → membrán hiperpolarizáció. Elsősorban parciális és tónusos-klónusos rohamok kezelése + iv. adva status epilepticus kezelése. farmakokinetika: Hasonló az előbbi szerekéhez → nagyon erős enziminduktor, sok gyógyszerinterakció (ezt a hatását régebben terápiásan is kihasználták az újszülöttkori sárgaság kezelésére → indukálja az UDP-glükuronil-transzferáz enzimet, ezáltal növeli a bilirubin konjugációját, így gyorsul annak kiürülése az epével). mellékhatások: A szer természetéből adódóan a leggyakoribb mellékhatása a szedáció, de ez általában csak nagyobb dózisok mellett alakul ki, és idővel tolerancia fejlődik ki vele szemben. Mellette szédülés, látászavar, osteomalacia jelentkezhet.

5. Benzodiazepinek: A leggyakrabban alkalmazott szedatohipnotikumok, antikonvulzív szerként elsősorban a hosszú hatású vegyületek alkalmasak → clonazepam (Rivotril), diazepam (Seduxen), nitrazepam (Eunoctin). hatásmechanizmus: GABAA receptor allosztérikus modulátora → a csatorna nyitási frekvenciáját növeli meg, ezáltal szintén hiperpolarizáló hatású → szélesspektrumú szer, szinte valamennyi roham kezelésére alkalmas + status epilepticus (diazepam esetén 10

mg iv., clonazepam esetén 1-4 mg iv., de ha nincs mód a vénabiztosításra, akkor rectalisan is adható) mellékhatás: Szedáció, ataxia, gyermekekben paradox hiperaktivitás, hiperfágia.

6. Ethosuximid: hatásmechanizmus: T-típusú feszültségfüggő Ca-csatorna gátlás a thalamus pacemaker neuronjain → szűk spektrumú, csak az absence rohamok kezelésére alkalmas, de ott az elsőként választandó szer. mellékhatás: Többnyire jól tolerálható szer, leggyakrabban GI tüneteket, fejfájást okoz. Ritkán allergiás reakciók, SLE-s bőrtünetek előfordulhatnak.

Újabb antiepileptikumok: Sok, viszonylag újonnan felfedezett szer tartozik ide, melyek többféle hatásmechanizmus révén fejtik ki antikonvulzív hatásukat → általánosságban elmondható, hogy az újabb szerek nem hatékonyabbak, mint a klasszikusak, viszont kevesebb mellékhatással bírnak → elsősorban parciális rohamok kezelésére alkalmasak, de használhatók más formákban is. • vigabatrin → GABA-transzamináz irreverzibilis gátlószere, ezáltal csökkenti a GABA neuronális lebomlását → másodvonalbeli szerként használják más szerekkel nem befolyásolható parciális rohamok kezelésében. Legfontosabb mellékhatása a szedáció és a zavartság, emellett a látótér beszűkülését okozhatja, ez utóbbi miatt 3 havonta szemészeti vizsgálat indokolt • gabapentin → eredetileg GABA analógként fejlesztették ki, azonban nem hat a GABAA receptoron → elsősorban szelektív, corticalis L-típusú Ca-csatorna gátló (nem összekevernedő thalamicus T-típusúval!), de mellette lehet GABA uptake gátló és GABA release fokozó hatása is → mind parciális, mind generalizált rohamokban használatos • pregabalin (Lyrica) → előbbihez hasonló GABA-analóg • levetiracetam → nem teljesen ismert hatásmechanizmusú, feltételezik, hogy szelektíven képes kötődni egy szinaptikus vezikuláris fehérjéhez, ezáltal módosítja a neurotranszmitter felszabadulást → ebből a speciális mechanizmusból 2 előnyös tulajdonság fakad: olyankor is hathat, amikor más vegyület nem + nincsenek interakciói más szerekkel • lamotrigin → feszültségfüggő Na-csatorna gátló + gátolja a glutamát felszabadulását is → minden formájú rohamban hatásos lehet. Nagy előnye, hogy terhesség esetén is alkalmazható. Nagyon ritka, de súlyos mellékhatásként életveszélyes bőrreakciót válthat ki (toxikus epidermális nekrolízis vagy szerzői nevén Stevens-Johnson szindróma). Ez az elsőként választandó szer abban az esetben, ha a carbamazepin és a valproát valami miatt nem alkalmazható. • topiramat → feszültségfüggő Na-csatorna gátló + GABA potencírozó hatás. Két jellegzetes mellékhatása van: testsúlycsökkentő hatás, mely akár anorexia nervosáig is fajulhat, illetve a vesekőképződés, amely elsősorban terhesség alatt és családi halmozódást mutató vesekőbetegség esetén jelenik meg • acetazolamid → karboanhidráz gátló diuretikus vegyület, vszn. a szervezetre gyakorolt savasító hatása miatt alkalmas antiepileptikumként → csak a menstruációval összefüggő rohamok kezelésére használják • felbamát → a gyermekkori katasztrófa-epilepsziákban (elsősorban Lennox-Gastaut-sy) használatos szer, más szerekkel ellentétben hatékony, képes a rohamok számát akár megfelezni is → hátránya, hogy az esetek 20%-ában súlyos aplaticus anaemiát okoz

A kemoterápiás szerek osztályozása, kemoterápia alapjai

A kemoterápiás szereket a megcélzott struktúra alapján tudjuk csoportosítani, alapvetően 3 nagyobb kategóriát különböztetünk meg: 1. antimikróbás kemoterápia → magában foglalja az antibakteriális, az antivirális, az antifungális és a parazita ellenes szereket 2. daganatkemoterápia → a daganatok gyógyszeres kezelésében alkalmazott citotoxikus és citosztatikus szerek 3. immunfarmakológia → tágabb értelemben kemoterápiás szernek tekinthetők az immunszuppresszív és immunmoduláns vegyületek is

Definíciók: Az egyes elnevezések nem teljesen következetesen használtak. Antibiotikum: Eredeti értelemben csak a természetes eredetű (baktériumok, gombák, növények által termelt), baktériumellenes szerek. Mai jelentésében minden antibakteriális hatású szer ide sorolható, akár természetes eredetű, akár szintetikus. Kemoterapeutikum: Eredetileg a kémiai úton előállított, szintetikus antibakteriális szerek. Mai jelentésében tumorellenes hatású szerek összessége. Tovább bonyolítja a képet az ún. tumorellenes antibiotikum megnevezés, mely olyan szereket foglal magába, melyek természetes eredetűek, de nincs baktériumellenes hatásuk. Ezek a szerek a DNS-hez nem kovalens módon kötődve azzal komplexet képeznek, és így szerkezeti károsodást okoznak. Ide tartoznak a topoizomeráz gátlók, a bleomycin és az actinomycin (lásd a megfelelő tételeknél!). Legyen szó bármelyik csoportról is, a szereknek egy fontos tulajdonsága az ún. szelektív toxicitás fogalma → csak egy adott target elleni hatás, melynek alapját a normális humán sejtek és a transzformált, vagy mikrobiális sejtek közötti különbségek adják → belátható, hogy ez legkevésbé a daganatok esetén teljesül, mivel ott sokszor nagyon csekély eltérés van a sejtek között, ezzel magyarázható a kemoterápiás szerek sok mellékhatása. A szelektív toxicitásnak 2 típusát tudjuk megkülönböztetni: • kvalitatív → a megcélzott struktúra minőségileg tér el a humán sejtektől → pl. sejtfalszintézis gátló antibiotikumok (a továbbiakban AB) → a sejtfal, mint támadáspont, csak a mikroorganizmusban van meg • kvantitatív → a megcélzott struktúra jelen van minden sejtben, de érzékenysége eltér az adott szer iránt → legjobb példa a dihidrofolát-reduktáz enzim, melynek IC50 értéke jelentősen eltér a daganatos sejtek, a baktériumok és a protozoonok esetén (előbbi esetben a methotrexát, baktériumok esetén a trimethoprim, utóbbinál a pyrimethamin a megfelelő gátlószer)

Az antibakteriális terápia alapjai: Célja, hogy segítse a szervezetet a fertőzés leküzdésében, elpusztítsa vagy csökkentse a kórokozók számát → valódi oki terápiát jelent. Van néhány olyan általános farmakológia tulajdonság, melyeket a szerekkel kapcsolatban meg kell említeni: baktericid vs. bakteriosztatikus hatás: Előbbi esetén a szer megöli a kórokozókat, és így csökkenti a szervezetben lévő mikrobák számát, míg utóbbinál a kórokozók szaporodása gátolt, így megáll a mikróbák számának a növekedése. Fontosabb baktericid szerek a βlaktámok, aminoglikozidok, glycopeptidek, kinolonok, metronidazol. Bakteriosztatikus hatású a chloramphenicol, makrolidek, clindamycin, tetracyclin. A hatás nemcsak a szer jellegétől, hanem annak koncentrációjától, és a mikrobától is függ. Gyakorlati szempontból, baktericid szer preferált ha a beteg immunvédekezése csökkent (neutropenia), ha súlyos, életveszélyes fertőzésről van szó (agyhártyagyulladás, endocarditis, szepszis), vagy ha a fertőzés az AB számára nehezen hozzáférhető helyen van (tályog, osteomyelitis). hatásspektrum: Nincs olyan AB, amely valamennyi kórokozó ellen hatékony lenne → hagyományosan szűk és széles spektrumú szereket különböztetünk meg. Előbbiről akkor beszélünk, ha a szer csak egy-két kórokozócsoport ellen hatásos (vancomycin, daptomycin, polymixinek, streptograminok, linezolid csak G+ bacik ellen hatásos), míg utóbbi esetén több kórokozócsoport ellen is hatásos (az egyik legszélesebb spektrumúak a carbapenemek, mivel mind G+, mind G-, mind anaerobok ellen hatásosak). Az AB eredeti hatásspektruma a rezisztencia kifejlődésével szűkülhet. Gyakorlati szempontból, ha ismert a kórokozó, akkor célszerű a lehető legszűkebb terápiát megkezdeni, hogy a normál flóra kevésbé sérüljön. Ha viszont empirikus terápiáról van szó súlyos, ismeretlen mikrobiális fertőzés esetén, célszerű szélesspektrumú szerrel kezdeni. Szintén ilyen szer javasolt, ha a kórkép jellegéből adódóan polimikrobás (sebészi peritonitis). időfüggő vagy koncentráció-függő ölő hatás: Az antibiotikum hatékonyságának jellemzésére szolgál → a fertőzés helyén elért AB koncentráció és a MIC (minimális gátló koncentráció: az a legkisebb koncentráció, mely meggátolja a bacik látható szaporodását) érték viszonya határozza meg: • T > MIC → időfüggő ölő hatás → az AB hatékonyságát az határozza meg, hogy az elért koncentráció mennyire tartósan haladja meg a MIC értéket → annál hatékonyabb, minél hosszabb ideig áll fenn a MIC értéket meghaladó koncentráció → ebből következik, hogy egy idő után már hiába növeljük a koncentrációt, a csíraszám nem fog tovább csökkeni. Ahhoz, hogy a MIC értéket tartósan meghaladjuk, általában naponta többszöri adagolása szükséges a szernek. Ide tartoznak pl. a β-laktámok. • Peak/MIC → koncentráció-függő ölő hatás → az AB hatékonyságát az határozza meg, hogy az elért csúcskoncentráció hányszorosan haladja meg a MIC értéket → a koncentráció növelésével a mikróbák száma is folyamatosan csökken (ált. a MIC érték többszörösére van szükség az optimális hatáshoz). Általában napi egyszeri adag is elegendő. Ide tartoznak pl. az aminoglikozidok. • AUC/MIC → előbbiek keverékének tekinthető → elsősorban a csúcskoncentráció számít, de a megfelelő hatáshoz szükséges a MIC értéket tartósan meghaladó koncentráció (AUC: Area Under the Curve → a szérum koncentráció és az időtengely által bezárt görbe alatti terület). Ide tartoznak a fluorokinolonok, melyek antibakteriális hatása egyszerre idő- és koncentrációfüggő.

posztantibiotikus hatás: Az AB-mal való korlátozott ideig tartó érintkezés mellett tartósan megjelenő gátlás → miután a szer kiürült a szervezetből, a sztatikus hatás továbbra is fennáll → növeli a szer hatástartamát, csökkenti az adagok számát → lehetséges magyarázatai: baktériumok lassú regenerációja a károsodást követően; a szer lokális felhalmozódása; új enzimek szintéziséhez szükséges idő irreverzibilis gátlás esetén. megoszlási térfogat (Vd): A szer vízoldékonysága meghatározza, hogy mekkora térfogatban tud hatásos koncentrációt elérni: • hidrofil szerek → alacsony Vd, EC térben oszlanak meg, IC kórokozók ellen hatástalanok lesznek → pl. β-laktámok, glycopeptidek, aminoglikozidok • hidrofób szerek → nagy Vd, IC térben is felhalmozódnak → pl. fluorokinolonok, makrolidok, tetraciklinek A dolog jelentőség az, hogy súlyos állapotú betegekben a folyadékterek eloszlása jelentősen megváltozhat (égés, szepszis, extravazáció), ami befolyásolja a szerek megoszlását is. Végezetül érdemes megemlíteni, hogy a klinikai gyakorlatban a kezelésnek milyen formái léteznek: • terápiás (kuratív)→ a már kialakult fertőzés kezelése o empirikus (tapasztalati) → az adott kórképet legnagyobb valószínűséggel okozó mikrobák ellen alkalmazott kezelés, figyelembe véve azok helyi rezisztenciaviszonyait → súlyos fertőzésekben, ahol a beteg állapota miatt nincs idő megvárni a kórokozó kimutatását, ott azonnali empirikus kezelést indítanak, lehetőleg szélesspektrumú szerek alkalmazásával. Szintén empirikus terápia javasolt olyan esetekben, amikor egy adott fertőzés hátterében lévő kórokozók spektruma jól valószínűsíthető → a legjobb példa erre az akut sinusitis vagy otitis media, melyek hátterében a három leggyakoribb kórokozó a S. pneumoniae, a Moraxella catarrhalis és a H. influenzae → ilyenkor nincsen szükség mikrobiológiai vizsgálatra, pusztán a klinikai tünetek alapján el lehet kezdeni az antibiotikus kezelést, az első választást az amoxicillin-klavulánsav kombináció jelenti, mely mindhárom kórokozó ellen hatásos. o specifikus (célzott) → ha már ismert a kórokozó és annak AB érzékenysége, úgy a lehető legszűkebb spektrumú AB választandó • megelőző (preventív, profilaktikus) → az infekció kialakulásának megelőzésére szolgál egyébiránt tünetmentes egyénben → akkor ajánlott, ha egy súlyos

következményekkel járó, de megfelelő szerrel elkerülhető fertőzésről van szó (pl. utazással kapcsolatos profilaxis malária esetén; járványos meningitis esetén a kontakt személyek preventív kezelése).

A daganatkemoterápia alapjai: A farmakoterápia jelentősége a daganatok esetén óriási, mivel a disszeminált folyamatokat csak ezzel a módszerrel lehet eredményesen kezelni (leukémiák, metasztázisok). Emellett természetesen a szolid tumorok ellen is alkalmazzák őket többféle céllal: • kuratív terápia → a daganat teljes eltávolítása a szervezetből, ennek mérésére szolgál az 5 éves túlélés százalékos aránya • adjuváns terápia → műtét után alkalmazott kezelés, melynek célja a mikrometasztázisok elpusztítása • neo-adjuváns terápia → műtét előtti kezelés, melynek célja a daganat méretének csökkentése, vagy érzékenyítés a sugárterápia iránt • palliatív terápia → inoperábilis daganatok kezelése terminális állapotú betegekben → célja az életminőség átmeneti javítása Az ide tartozó szereket alapvetően 2 nagyobb csoportba tudjuk sorolni 1. antiproliferatív, citotoxikus hatású vegyületek → az osztódó tumoros sejteket elpusztítják azáltal, hogy a proliferációhoz szükséges molekuláris komponenseket (DNS, citoszkeleton, enzimek) károsítják. Alacsonyabb dózis mellett apoptózist fokozó hatásuk van. 2. citosztatikus szerek → a tumoros sejtet nem pusztítják el, csupán a malignus transzformáció során bekövetkezett kóros szabályozási zavart módosítják, így a sejt ismét a normálishoz hasonlóan kezd el viselkedni → molekuláris célpontjai vannak, úgymint növekedési faktorok és receptorai, jelátviteli fehérjék. Az alkalmazott szerek egy része a biológiai terápia témakörébe tartozik. Az antiproliferatív szereket a hatásuk alapján 2 nagyobb csoportra tudjuk osztani • ciklusfüggő szerek → csak az osztódó sejteket pusztítja el → a sejtszám a dózis függvényében egy ideig csökken, majd mikor az összes érzékeny sejt elpusztult, stagnálni fog → ide tartoznak pl. az antimetabolitok, podophyllotoxinok, Vincaalkaloidok, taxánok (ez utóbbi két szer ún. fázisfüggő hatású, ugyanis csak az M-fázisban lévő sejtekre hat, tehát jóval szelektívebb) • ciklusfüggetlen szerek → mind az osztódó, mind a nyugvó sejtekre hat, de a ciklusban lévő sejtek valamivel érzékenyebbek → dózis-hatás összefüggésük az ún. log-kill hipotézissel írható le → ennek lényege, hogy egy adott tumorsejt elpusztítása nemcsak annak, hanem a belőle képződő összes leánysejtnek az elpusztítását is jelenti, így a dózis növelésével egy exponenciálisan csökkenő sejtszámot kaphatunk (logaritmikus ábrázolás mellett lineáris!) → az elsőrendű kinetikához hasonlóan, azonos dózis a sejtek azonos hányadát pusztítja el, nem pedig azonos mennyiségét → ebből belátható, hogy ezek a szerek jóval hatékonyabbak, de mivel az egészséges sejteket is jobban pusztítják ezért toxicitásuk is nagyobb → kezelés ciklusokban történik, meghatározott időkihagyással, hogy a szervezetnek legyen ideje regenerálódni

⇓

a terápia során a szereket többnyire kombinációban alkalmazzák → ennek előnye a nagyobb sejtpusztítás, az additív vagy szinergista hatás, és a ritkább rezisztencia A kemoterápiás kezelés a fent említett okokból sok mellékhatással jár, melyek a szer jellegétől függetlenül, csaknem minden esetben megjelennek, közösek: • csontvelő szupresszió →a legfontosabb, és egyben dózist limitáló tényező → valamennyi csontvelői prekurzor sejt károsodhat → anaemia, agranulocytosis, neutropenia, thrombocytopenia, és az ebből adódó gyengeség, fertőzésekre való fogékonyság (opportunisták!), vérzékenység alakul ki → általános szabály, hogy a következő dózis beadása előtt a vérképet ellenőrizni kell → elsősorban a neutrophilek abszolút száma a meghatározó (0.5 G/l alatt nem adható be a következő dózis) • intestinalis nyálkahártya károsodása → hányás, hasmenés • mucositis → nyálkahártyák nem fertőzéses eredetű gyulladása → erózióval, fekélyképződéssel jár → fájdalmas, és nehezítheti a táplálkozást • alopecia (hajhullás) → osztódó hajhagymák károsodása, mely általában reverzibilis

Az asthma bronchiale farmakoterápiája Az asthma bronchiale a légutak krónikus gyulladásos megbetegedése, melyre klinikailag a rohamokban jelentkező exspiratorikus dyspnoe, sípolás, improduktív köhögés és mellkasi diszkomfort jellemző. A megbetegedést 3 fontos tulajdonság jellemzi: • reverzibilis légúti obstrukció → a légutak szűkülnek, mely három tényező következménye: simaizmok összehúzódása, nyálkahártya-oedema, fokozott váladéktermelés • krónikus légúti gyulladás → a szöveti struktúrák maradandó átépülésével jár • bronchialis hiperreaktivitás → többnyire közömbös ingerekkel szembeni túlérzékenység

Patomechanizmus: Az esetek nagyjából 2/3-ban ún. atópiás vagy extrinsic asthmáról van szó, amely lényegében egy külső allergén (pollenek, atka, állati szőrök) hatására lejátszódó IgE mediált túlérzékenységi reakciót jelent. Középpontjában a hízósejt-elmélet áll → lényege, hogy az első allergén expozíció alkalmával aktiválódott Th2 sejtek IL-4 és IL-5 citokineket termelnek, előbbi hatására fokozódik a B-sejtek IgE termelése, utóbbi révén a légutakba eosinophilek és hízósejtek vándorolnak be → a keringő IgE molekulák az ezen sejtek felszínén lévő Fcε receptorokhoz kötődnek → az allergén második bejutása alkalmával keresztkötés jön létre a hízósejtek felszínén, amely egy jelátviteli útvonal beindítása révén a hízósejtek degranulációját váltja ki → ez a gyulladás azonnali vagy akut fázisa, melyet a kiszabaduló hisztamin, prosztaglandinok és leukotriének (előbbi a granulumokban tárolódik, utóbbiak arachidonsavból újonnan képződnek) tartanak fenn → ezek a mediátorok bronchoconstrictiot, vasodilatatiot és permeabilitás fokozódást váltanak ki, így ebben a fázisban elsősorban a légúti szűkület dominál. Ezzel egy időben a hisztamin mellett a granulumokból proteázok (chimase, triptáz) is felszabadulnak, melyek lokális szöveti destrukciót okoznak. Az akut fázist 4-6 órával követően indul a gyulladás késői fázisa, melyben az eosinophilek és makrofágok citokinek (TNFα, IL-8, IL-13) általi aktivációja történik → a sejtekből a légúti epitheliumot károsító toxikus mediátorok (major basic protein-MBP, eosinophil cationic protein-ECP, eosinophil peroxidase-EPO)

szabadulnak fel, melyek lecsupaszítják a bronchusok felszínét, így az ott lévő idegvégződések szabaddá válnak → ebben a fázisban a légúti hiperreaktivitás dominál. Az epithel barrier funkciójának elvesztése miatt a légutakba bejutó inhalált allergének a mélyebben fekvő szövetekbe is eljutnak, és képesek aktiválni az ott lévő irritáns receptorokat → helyi axonreflex révén neuropeptidek (CGRP, P-anyag) szabadulnak fel, melyek ugyanúgy bronchoconstrictiot, szekréciót és hízósejt-degranulációt váltanak ki. Újabban feltételezik, hogy a patogenezisben szerepet játszhatnak a paraszimpatikus kolinerg idegvégződések is → a preszinaptikusan elhelyezkedő M 2 receptorok károsodhatnak a fent említett citokinek, enzimek, vagy vírusfertőzések hatására → mivel ez a receptor fiziológiásan negatív feed-back révén az Ach felszabadulását gátolja, károsodása kontrollálatlan Ach felszabadulást okoz → direkt bronchoconstrictor hatás. Ez lehet a magyarázata annak, hogy a téli, influenzás időszakban miért nő meg az exacerbációk száma. Az asthma kezelésében alkalmazott szereket hagyományosan 2 csoportra tudjuk osztani: 1. bronchodilatátorok → elsődlegesen az akut rohamok oldására alkalmasak, a légúti szűkületet csökkentik → ide tartoznak a β2-agonisták, a muszkarin antagonisták és a xantinszármazékok 2. gyulladácsökkentők → elsősorban profilaktikus szerek, a krónikus gyulladást és a légúti hiperreaktivitást mérséklik → ide tartoznak a glükokortikoidok, a leukotrién-antagonisták, a degranuláció gátlók és az anti-IgE terápia A gyógyszerek többségét inhalációs formában alkalmazzák, így a légutakban anélkül tudnak terápiás koncentrációt elérni, hogy jelentős szisztémás mellékhatások alakulnának ki.

β2-agonisták: Direkt szimpatomimetikus vegyületek, melyek a bronchusok simaizomzatán lévő β2 receptorokhoz kötődve, az adenilát-ciklázt aktiválják, és intracelluláris cAMP szint emelkedést váltanak ki → simaizom relaxációt eredményez, ezáltal bronchodilatatio alakul ki. Mindemellett kis mértékben képesek a gyulladásos mediátorok felszabadulását gátolni, így összességében az akut gyulladásos reakciót mérséklik. Korábban az asthma kezelésében egy nem szelektív agonistát, az isoprotenerolt használták, de mivel ez a szívben lévő β1 receptorokhoz is kötődik, nem kívánt cardialis mellékhatásokat okozott → ma kizárólag szelektív agonistákat használnak, ezeket a hatástartamuk alapján tudjuk osztályozni • rövid hatástartamú → hatásuk néhány perc alatt kifejlődik, de max. 3-6 órán át tart, ezáltal csak az akut rohamok oldására alkalmasak, szükség szerinti adagolás mellett (roham alatt 1-2 puff, ami 0.2-0.4 mg-nak felel meg) → ide tartozik a salbutamol (Ventolin), a fenoterol és a terbutalin • hosszú hatástartamú → hatásuk 12-24 órán át tart, elsősorban középsúlyos és súlyos asthmában a rohamok megelőzésére használják, gyakran glükokortikoidokkal kombinálva → hosszú hatásuk nagy lipidoldékonyságuknak köszönhető, amely révén felhalmozódnak a membránban → ide tartozik a formoterol és a salmeterol Ebbe a kategóriába tartozik még a clenbuterol (Spiropent), ami tabletta formájában oralisan alkalmazható → kifejezett zsírégető és antikatabolikus hatása miatt doppingszerként is használják → túladagolása szimpatikus izgalmi tünetekkel jár. mellékhatások: Inhalációs adagolás mellett ritkák és nem súlyosak • cardialis mellékhatások → palpitáció, arrhythmia, angina

• • •

tremor és izomgörcs → harántcsíkolt izmok β2 receptorainak direkt izgatása hypokalaemia → fokozott K felvétel az izmokba hyperglycaemia → glikolízis serkentése

Muszkarin receptor antagonisták: Paraszimpatolitikus vegyületek, melyek a bronchusok simaizomzatán lévő M3 receptorhoz kötődve gátolják az Ach hatásait, így bronchodilatátor és szekréciócsökkentő hatásúak. Manapság elavult szernek számítanak, hatásuk gyengébb, mint a β2agonistáké, és csak olyan rohamok oldására alkalmasak, melyek kiváltásában a fokozott paraszimpatikus tónus vesz részt, az allergének által kiváltott rohamok esetén csekély hatásúak. Sokkal gyakrabban adják őket COPD esetén. Korábban atropint használtak erre a célra, de ez a vegyület még inhalatív úton bejuttatva is jelentős szisztémás mellékhatásokat váltott ki. Ma olyan antagonistákat alkalmaznak, melyek kvaterner nitrogént tartalmaznak, ezért lipidoldékonyságuk rossz, alig szívódnak fel a légutakból, így mellékhatás is kevésbé jelentkezik → 2 vegyület tartozik ide: • ipratropium-bromid (Atrovent) → rövid hatástartamú, általában alternatív szerként használják abban esetben, ha a β2-agonistát a beteg nem tolerálja, vagy nem kellő hatású. Hatása két fázisban fejlődik ki: először a preszinaptikus M2 receptorokat gátolja, ami az Ach felszabadulást fokozza, ezért a beteg kezdetben fulladhat, majd csak ezután fogja az M3 receptorokat gátolni. • tiotropium (Spiriva) → hosszú hatástartamú, napi 1x alkalmazzák profilaktikus céllal mellékhatások: Ritka, leggyakoribb a szájszárazság.

Metilxantinok: Ide tartozik a coffein, a teobromin és a teophyllin → növényekben (kávécserje, tealevél, kóladió) előforduló, természetes alkaloid vegyületek, melyeknek vízben jól oldódó sóit használják → leggyakrabban az aminophyllint (Diaphyllin), mely a teophyllinnek az etilén-diaminnal alkotott komplexe. hatásmechanizmus: Adenozin receptor antagonista vegyületek, melyek az intracelluláris cAMP szintet növelik, de más mechanizmussal, mint a β2-agonisták. Normálisan a sejtekben lévő cAMP lebomlik, először 5’-AMP, majd a foszfát lehasadása után adenozin keletkezik belőle, ez a sejtekből felszabadulva visszahat a sejtfelszíni adenozin receptorokra, amely gátló G-fehérjén keresztül gátolja az adenilát-ciklázt, így a cAMP szintet csökkenti. A metilxantinok ezen adenozin receptorhoz képesek kötődni, és ezáltal gátolják annak cAMP-szint csökkentő hatását. A receptorok a légutakban több helyen is megtalálhatók: • hízósejteken A2B típusú receptor → gátlása csökkenti a gyulladásos mediátorok felszabadulását • simaizmokon A1 típusú receptor → gátlása direkt bronchodilatatiot okoz • szimpatikus idegvégződéseken preszinaptikusan A1 típusú receptor → gátlása fokozott noradrenalin felszabadulást okoz → indirekt bronchodilatator hatás A fent részletezett hatás 20-50 µmol-os koncentráció mellett jelenik meg, általában ez a terápiás dózis, de az asthmában és más obstruktív légúti betegségben kifejtett kedvező hatásai dózisfüggő módon, egyéb mechanizmusokon keresztül is kifejeződnek:

•

• •

5 µmol alatt hiszton-deacetiláz enzim aktiváló hatás → transzlációs szinten fokozza az anti-inflammatórikus fehérjék szintézisét és csökkenti a gyulladásos fehérjék átírását mmol-os koncentrációban foszfodiészteráz-gátló hatású (PDE4 izoenzim) → hozzájárul a cAMP növeléshez ismeretlen mechanizmus révén fokozza a rekesz kontraktilitását, ezáltal javítja a légzési funkciót

egyéb hatások: A teophyllin és a coffein terápiás tartománya meglehetősen szűk, nagyobb adagjai sokrétű szisztémás mellékhatásokkal bírnak, leginkább emiatt manapság már kevésbé alkalmazzák őket • erős központi idegrendszeri izgatók → kisebb dózisban a szellemi teljesítőképességet fokozzák, csökkentik a fáradságot, javítják a reakcióidőt → nagyobb dózisban már túlstimulációt okoznak, szorongás, tremor, izgatottság, görcsök léphetnek fel. A coffein mindemellett a limbikus rendszerben dopamin felszabadulást okoz, emiatt idővel dependencia alakul ki. • a szíven pozitív chronotrop és inotrop hatásúak, nagyobb dózisban tachycardiát és arrhythmiát provokál • a vesében növelik a GFR-t, ezáltal diuretikus hatásúak farmakokinetika: Egyetlen fontos sajátosság, hogy a teophyllin eliminációja nagyobb dózisok mellett nulladrendű kinetikát követ, ami váratlan toxikus tünetek megjelenését okozza kis dózisemelés hatására is. Emiatt plazmaszintje folyamatos monitorozást igényel. indikáció: Alapvetően másodlagos szerek az asthma kezelésében, két fontosabb használati körük van: • oralis készítmény formájában a középsúlyos-súlyos rohamok megelőzésére, kombinációban • status asthmaticus kezelése iv. adagolva (6mg/kg, max. 480 mg Diaphyllin) A xantin származékoknak ezenkívül vannak egyéb, nem légúti indikációi is → pl. coffeint gyakran adják együtt nem opioid fájdalomcsillapítókkal (többnyire paracetamollal) hatásuk potencírozására, emellett krém formájában lokális zsírégető, keringésfokozó hatása van; adhatók együtt ergot-alkaloidokkal is a migrénes fejfájás profilaxisára.

Glükokortikoidok: A gyulladásgátló vegyületek közül a legfontosabb, jelenleg a leghatékonyabb szerek az asthma kezelésében. hatásmechanizmus: Erélyes, több szinten kifejlődő gyulladásgátló hatás → sejten belüli szteroid receptorához kötődve transzkripcionális szinten hatnak: • fokozzák a lipocortin szintézisét, ez gátolni fogja a foszfolipáz A2-t, ezáltal nem képződik arachidonsav → prosztaglandinok, leukotriének és PAF (platelet activating faktor) mennyisége csökken • csökkentik az IL-ek szintézisét, ezáltal az általuk kiváltott aktivációs és proliferációs folyamatokat gátolja • fokozzák a β-receptorok mennyiségét a sejtfelszínen, ezáltal érzékenyítik a sejteket az agonisták iránt

A leggyakrabban alkalmazott szerek az ún. inhalációs glükokortikoidok, ide tartozik a beclomethason, fluticason, mometazon, budesonid és ciclesonid → ezek a szerek lokálisan nagy koncentrációt érnek el a légutakban, emellett szisztémás hatásuk csekély, így elmarad a szteroidokra jellemző mellékhatások sora (lásd megfelelő tétel!). Csupán lokális mellékhatásokat váltanak ki, ha a szájüregben vagy a garatban lerakódnak (oropharyngeális candidiasis, dysphonia). Ebből a szempontból a ciclesonid különleges, ez ugyanis egy prodrug → csak a bronchialis nyálkahártyában fog átalakulni aktív metabolittá, így a fenti mellékhatások is jóval ritkábbak. Súlyos krónikus asthma vagy akut exacerbáció esetén szükséges lehet oralis vagy iv. adagolás is → ebben az esetben prednisolon vagy methylprednisolon jön szóba, jóval nagyobb dózisban.

Leukotrién-antagonisták: A patomechanizmus során látható volt, hogy a leukotriének fontos szerepet játszanak a betegség lefolyásában → hatásukra fokozódik a gyulladásos sejtek kemotaxisa, nő az erek permeabilitása, bronchoconstrictio és oedema jön létre → ezeket a hatásokat lehet csökkenteni a vegyületekkel. Az antagonistákat alapvetően 2 csoportra oszthatjuk: 1. leukotrién receptor antagonisták → ide tartozik a zafirlukast és a montelukast → oralisan alkalmazva a gyulladásnak mind az akut, mind a krónikus fázisát gátolni képesek → enyhe és közepesen súlyos asthmában profilaktikus szerek, kombinációban glükokortikoidokkal vagy β2-agonistákkal. Előbbit elsősorban gyermekekben, utóbbit felnőttekben használják. 2. lipoxigenáz-gátlók → ide tartozik a zileuton → az arachidonsavból való szintézist gátolja meg → szélesebb körű, erőteljesebb hatás. Hátrányuk, hogy viszonylag gyakori mellékhatásként májenzim szint emelkedést okoznak.

Degranuláció-gátlók: A hízósejtek membránját stabilizálják, ezáltal gátolják a granulumok ürülését és a mediátorok szintézisét. Mellette az eosinophil sejtekre is ugyanilyen hatással bírnak, tehát nemcsak az akut, hanem a késői fázist is gátolják. Ennek ellenére manapság már elavult szernek tekinthetők, mivel a többi gyulladásgátlóhoz képest hatásuk gyengébb és rövidebb ideig tart. Legfontosabb képviselőjük a cromoglycatok, melyeket asthmában főleg gyermekeknél, profilaktikus céllal, inhalatív módon használnak. Emellett gyakori indikációja még az allergiás conjunctivitis, ahol szemcseppként adják.

Anti-IgE antitest: Omalizumab → humanizált, monoklonális IgE ellenes ellenanyag, a biológiai terápia körébe tartozik → hatásának lényege, hogy képes a keringő IgE molekulákat megkötni, ezáltal azok receptorhoz való kötődését meggátolni → egyfajta oki terápiaként is felfogható, mivel magát az allergiás reakció kialakulását gátolja meg. Elsősorban közepesen súlyos-súlyos asthmában alkalmazzák, amikor az adekvát terápia mellett is gyakoriak a rohamok. Két hátránya van: mivel fehérje, ezért csak parenterálisan, többnyire subcutan injekció formájában adható; drága Bár nem tartozik szorosan a farmakológiához, érdemes megemlíteni az asthma lépcsőzetes terápiáját → ehhez a betegeket egy meghatározott súlyossági fokozatba kell sorolni a tünetek fellépési gyakorisága,

az exacerbatiok száma és a légzésfunkciós értékek alapján, ennek fejében kell a terápiás stratégiát felállítani 1. lépcső → környezeti kontroll (atkamentesítés, légúti irritánsok kerülése, provokáló gyógyszerek elhagyása, fizikai aktivitás korlátozása), tünetek esetén rohamoldóként β2-agonista 2. lépcső → rohamoldó + egy megelőző szer (elsősorban kis dózisú inhalációs szteroid, mint kezdő gyulladáscsökkentő kezelés, alternatív szerként a leukotrién antagonisták jönnek szóba) 3. lépcső → rohamoldó + egy vagy két megelőző szer (leggyakrabban hosszú hatású β2 agonista és inhalációs szteroid kombinációja) 4. lépcső → rohamoldó + kettő vagy több megelőző szer (hosszú hatású β2 agonista kombinálva közepes vagy nagy dózisú inhalációs szteroiddal, és amennyiben ez nem kielégítő, melléjük teofillin vagy antileukotrién adható 5. lépcső → rohamoldó + kiegészítő gyulladáscsökkentők (per os szteroid kezdetben a legkisebb dózisban, amennyiben ez nem használ, és az asthma súlyos, szóba jön az anti-IgE terápia)

⇓ akkor, ha az asthma legalább 3 hónapig kontrollált, a terápia csökkentése javasolt („lefelé a lépcsőn”), ha viszont a kontroll nem biztosított, a gyógyszerelés növelésére van szükség („felfelé a lépcsőn”)

2. tétel Szedatohipnotikumok: Barbiturátok és egyéb nem benzodiazepinek A szedatohipnotikumok az egyik leggyakrabban használt központi idegrendszerre ható szerek, összefoglaló néven a nyugtató és altató hatású vegyületeket jelentik, de emellett szorongáscsökkentő (anxiolitikus) hatással is bírnak → az ezzel kapcsolatos alapfogalmak: • anxiolízis → félelmet és szorongást csökkentő hatás → a pszichiátriai értelemben a szorongás az a tartós félelemérzetet, melynek nincs valódi, kézzelfogható oka → pszichomotoros funkciócsökkenéssel és vegetatív tünetekkel jár • szedáció → nyugtató, de egyben álmosító hatás • hipnózis→ alvást indukáló (elaltató) vagy a normális alvást elősegítő, annak időtartamát megnyújtó (átaltató) hatás • anesztézia (narkózis) → a tudat átmeneti elvesztése, melyből a beteg nem ébreszthető fel → az alvásnál mélyebb állapot, melyben a fájdalmas ingerek sem tudatosulnak Ezen hatások dózisfüggő módon fejlődnek ki, a felsorolásnak megfelelő sorrendben → már itt meg kell említeni a legnagyobb különbséget a barbiturátok és a benzodiazepinek (BDZ) között, miszerint dózishatás görbéjük eltér → előbbi esetén többé-kevésbé lineárisnak tekinthető, a dózis emelésével egyre nagyobb mértékű centrális depressziót érünk el, ami végül comához, valamint a keringés és a légzés leállásához vezet → a BDZ-k ezzel szemben önmagukban képtelenek ekkora mértékű gátlást kiváltani, jóval szélesebb a terápiás tartományuk, ezáltal biztonságosabb szernek tekinthetők → ezzel magyarázható, hogy manapság ezeket a szereket alkalmazzák a barbiturátokkal szemben altatás és szorongáscsökkentés céljából (meg kell azonban jegyezni, hogy a BDZ-k más depresszív hatású szerrel, például alkohollal együtt, már képesek comát előidézni → gyakori kombináció az öngyilkossági kísérletek esetén).

Legfontosabb szedatohipnotikumok: • benzodiazepinek • barbiturátok • BDZ receptoron ható nem BDZ-k („Z”-szerek) • 5-HT1A receptor agonisták • melatonin receptor agonisták • egyéb szerek

Barbiturátok: A fentebb részletezett okok miatt manapság elavult szernek minősülnek, szedatohipnotikumként való használatuk erősen visszaszorult, más indikációkban még használatosak. hatásmechanizmus: Támadáspontja a GABAA receptor → ez egy ionotróp receptor, mely a GABA kötődésére aktiválódik és megnyílik, mint Cl--csatorna → Cl- beáramlást és hiperpolarizációt vált ki a sejtekben, ezáltal gátló hatású. A receptor 5 alegységből épül fel, de ez összesen 16 különböző subunit kombinációja révén jöhet létre → az agy különböző területein eltérő kombinációban vannak jelen → az egyes alegységek eltérő hatás kifejlődését eredményezhetik (pl. az α1 jelenléte szükséges a szedatív, a β2 pedig az anxiolitikus hatáshoz), és mivel a szerek eltérő affinitással kötődnek ezekhez a receptorokhoz, eltérő lehet a hatásspektrumuk is. A receptoron külön kötőhely van a BDZ-k és a barbiturátok számára, mindkettő pozitív allosztérikus modulátor, a GABA hatását fogják erősíteni. A barbiturátok a csatorna nyitva tartási idejét növelik meg, ezáltal fokozzák az egységnyi idő alatt beáramló Cl- mennyiségét. Kellően nagy dózisban a GABA kötődése nélkül, önmagukban is képesek a csatornát megnyitni, ez magyarázza jelentős depresszív hatásukat, és emiatt lesz szűk a terápiás tartományuk. hatás: Dózisfüggő módon fejlődik ki • kis dózisban szedatív, anxiolitikus és antikonvulzív hatás → álmosít, a szellemi teljesítőképességet rontja • közepes dózisban hipnotikus hatás, emellett eufóriát is okozhat • nagy dózisban általános anesztézia Túladagolásuk könnyen előfordulhat, már a hipnotikus adag 10x-e elegendő hozzá → centrális légzésdepresszió, hypotensio, cyanosis, coma (barbiturát-túladagolás okozta többek között Marilyn Monroe, Jimmy Hendrix és Máté Péter halálát is). A nyúltvelői chemoreceptorok CO2 iránt érzéketlenné válnak, így a spontán légzés fenntartásának egyetlen ingere a perifériás receptorok által érzékelt hypoxia lesz → ha egy ilyen betegnek hirtelen, nagy mennyiségű oxigént adunk, akkor mi magunk hozunk létre további légzésdepressziót, ami a beteg halálához is vezethet. Szintén a barbiturátmérgezésre jellemző, az ún. barbiturát bullák kialakulása → ezek a nyomásnak kitett területeken (bokatájék, sarok, könyék) kialakuló bullosus bőrelváltozások, a mérgezést követően hamar megjelennek, többnyire mint boncolási lelet kerülnek leírásra. osztályozás: Hatástartamuk alapján történik: • ultrarövid → ide tartozik a thiopental (Trapanal) és a methohexital → iv. adva általános anesztetikumként használják őket az anesztézia bevezetésére vagy nagyon rövid műtétek esetén → hatásuk kb. 1 perc alatt kifejlődik, de max. 5-10 percig tart → oka: redisztribúció jelensége → beadás után a szerek először a jó vérellátású, centrális kompartmentben (agy) halmozódnak fel, majd innen a keringés útján kimosódnak, és eljutnak a perifériás szövetekbe (vázizom, zsírszövet), ahol tartósan felhalmozódnak → ebben a fázisban a felezési idejük jelentősen megnő (12 óra!), emiatt csak egyszeri dózisban alkalmazhatók • rövid → cyclobarbital • közepes → secobarbital, pentobarbital → régebben átaltató szerként voltak használatosak. Ma elsősorban ezek elterjedtek kábítószerként viszonylag gyors hatáskezdetük és euforizáló hatásuk miatt • hosszú → phenobarbital → 4-5 napos felezési idejű, ma elsősorban antiepileptikumként használatos (lásd ott)

farmakokinetika: Egyetlen jelentős vonatkozásuk, hogy nagyon erős enziminduktorok → fokozza a kumarin származékok és fogamzásgátlók lebomlását, ezáltal hatáscsökkenést eredményez. Emellett aktiválják a δ-aminolevulinsav-szintetáz enzimet is, ezáltal fokozódik a porfirinek szintézise → akut intermittáló porfíriában és porfiria variegataban súlyos, akut rohamot provokálhatnak, így ezekben az állapotokban kontraindikált az adásuk.

Buspiron (Anxiron): IA típusú szerotonin receptoron parciális agonista, de mellette agonista hatást fejt ki a D2 dopamin receptoron is → szelektív anxiolitikus hatású vegyület, nincs szedatív, antikonvulzív, izomrelaxáns hatása, nem befolyásolja a szellemi teljesítőképességet, és abúzuspotenciálja sincs → hátránya, hogy hatása 2-3 hét alatt fejlődik ki, ezért akut szorongásos állapotok kezelésére nem alkalmas. Elsődleges indikációját a generalizált szorongásos betegség jelenti, amelyben tartósan is alkalmazzák. Jól tolerált szer, mellékhatásként leggyakrabban enyhe szédülést, hányingert, álmatlanságot okoz.

„Z”-szerek: Zaleplon (Andante, Sonata), zolpidem (Ambien), zopiclon (Imovane) → szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a kötőhelyen hatnak → az első kettő ultrarövid hatású, a zopiclon közepesnek mondható → elsősorban altatóként használatosak, az insomnia rövidtávú kezelésére (max. 4 hét) → a BDZ-kel ellentétben nincs görcsgátló és izomrelaxáns hatásuk → előnyük, hogy az utóhatásoktól mentesek, így nem befolyásolják a munkavégzést és a vezetési képességet.

Ramelteon (Rozerem): Szintetikus melatonin receptor agonista, hatása független a GABArendszertől → a nucleus suprachiasmatusban lévő MT1 és MT2 receptorokhoz kötődik, normálisan ezek vesznek részt az alvás-ébrenlét circadián ritmusának szabályozásában → elaltató szerként használatos + alkalmas a több időzónán való átrepülés kapcsán jelentkező alvászavarok („jet lag”) kezelésére.

Egyéb szerek: Régebben gyakran alkalmazott, manapság azonban jelentősen visszaszorult, veszélyes, és kevésbé hatékony vegyületek. • meprobamat (Andaxin) → korábban a leggyakrabban használt anxiolitikum volt, pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de vszn. a GABA rendszeren keresztül hat • chloral-hydrat • gluthetimid • hisztamin H1 receptor antagonisták → csak az első generációs szerek (lásd ott)

A kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztencia Legyen szó akár az antimikróbás, akár a daganatellenes kemoterápiáról, mindkét esetben nagy gyakorlati problémát jelent a rezisztencia kialakulása → ez nem más, mint a tartós használat mellett kialakuló hatáscsökkenés → alapvetően két formáját különítjük el: 1. primer → genetikailag meghatározott, a megcélzott sejt eleve érzéketlen az adott szerre 2. szekunder → adaptációs folyamat révén jön létre a szer tartós alkalmazása esetén → túlzott vagy nem megfelelő használat nagyban elősegíti (pl. egyes bactericid és fungicid szereket nemcsak az egészségügyben, hanem a mezőgazdaságban is használnak, ami gyorsítja a rezisztencia indukcióját és terjedését)

Antimikróbás rezisztencia: Többféle mechanizmus révén alakulhat ki (konkrét példákat lásd az egyes szereknél): • a gyógyszermolekula nem éri el a támadáspontját o csökkent permeabilitás o inaktiválás (pl. β-laktamázok) vagy prodrug esetén csökkent aktiválás o fokozott efflux • célmolekula megváltozása (pl. penicillin kötő fehérje) A rezisztencia kialakulását elősegítő tényezők: • helytelen használat → nem megfelelő adagban (az aluldozírozás veszélyesebb), nem megfelelő indikációban (AB adása virális fertőzésben), nem megfelelő időtartamban (előírtnál hamarabb abbahagyott terápia) → összességében mind elősegíti a rezisztens szubpopulációk kialakulását • más terápia mellőzése → pl. egy tályog esetén nem elég pusztán a gyógyszeres kezelés, hanem szükséges a tályog drenálása vagy sebészi eltávolítása • ismeretlen eredetű lázas beteg reflexes AB-os kezelése → nemcsak bakteriális infekció okozhatja, hanem másfajta kórokozó, immunbetegség vagy malignus daganat is → kezelés előtt egyéb vizsgálatok szükségesek

Tumorellenes szerekkel szembeni rezisztencia: Szintén többféle mechanizmus vehet részt kialakításában: •

• •

farmakokinetikai változások o csökkent influx vagy fokozott efflux (pl. MDR1 gén által kódolt P-glikoprotein → multirezisztencia) o megváltozott sejten belüli eloszlás o metabolikus változások → csökkent aktiváció vagy fokozott inaktiváció kémiai antagonizmus (pl. emelkedett glutation szint a sejten belül csökkenti az alkiláló szerek hatékonyságát) target megváltozása → csökkent érzékenység a szer iránt; megnövekedett mennyiség

A daganatok esetén beszélhetünk ún. átmeneti rezisztenciáról is, mely során ideiglenes hatáscsökkenés alakul ki az adott szerrel szemben → lehetőségei: • átmenetileg csökken a tumor vérellátása → kevesebb gyógyszer jut el a daganathoz • a daganat „menedékhelyen” van → a szervezeten belül olyan területek, ahová rossz a vegyületek bejutása (központi idegrendszer, csontok, szem) • sejtkinetikai okok → fázisfüggő szerek esetén a sejt kikerül abból a fázisból, amelyben érzékeny lenne a szerre

A hiperlipidémiák farmakoterápiája Hiperlipidémiáról beszélünk abban az esetben, ha a vérben valamely lipidfrakció szintje a normálisnál magasabb → az atherosclerosis egyik legfontosabb rizikófaktorát jelenti, manapság népbetegségnek számít, az ebből fakadó szív-érrendszeri szövődmények vezető halálokként szerepelnek a modern ipari

társadalmakban → ezek megelőzésének legjobb támadáspontját a lipidcsökkentő terápia jelenti, de mellette legalább ekkora jelentőséggel bírnak a nem farmakológiai megelőzési lehetőségek is. A hiperlipidémiáknak alapvetően két típusát különböztetjük meg: 1. primer (familiáris) → genetikailag determinált, a Frederickson-féle beosztás szerint 6 típusát különböztetjük meg, attól függően, hogy a szérumban mely lipidfrakció emelkedett → a betegség I. és V. típusában a magas triglicerid szint dominál, itt jelentősen megnő az acut pancreatitis kialakulásának valószínűsége, míg a többi típusban az LDL, VLDL vagy az IDL szintje emelkedett, ezekre a betegekre jellemző a tendon xanthomák, a xanthelasmák és a cornealis arcus megjelenése → közülük is a legsúlyosabb a familiáris hypercholesterolaemia, amely az LDL receptort érintő mutáció következtében alakul ki, és korán ischaemiás szívbetegségbe torkollik. 2. szekunder (szerzett) → más betegségek kapcsán kialakult magas lipidszintek → leggyakrabban cukorbetegség, nephrosis szindróma, alkoholizmus, hypothyreosis vagy májbetegség áll a háttérben. Gyakran nem önmagában, hanem az ún. metabolikus vagy Xszindróma részeként jelenik meg, hipertóniával, inzulinrezisztenciával, elhízással és atherosclerosissal együttesen. A terápia előtt nem árt áttekinteni a vérben lévő lipoproteinek típusait → ezek olyan komplex makromolekulák, melyek egy hidrofób, apoláris lipidekből felépülő központi magból, és az ezt körülvevő hidrofil fehérjeburokból állnak → a fehérjék legfontosabb szerepe, hogy biztosítsák a nem vízoldékony lipidmolekulák vérrel történő transzportját, továbbá ellátnak enzimatikus és receptor ligand funkciót is → csoportosításuk a fehérje-lipid arány, tehát a sűrűségük alapján történik: • kilomikron → legkisebb sűrűségű, 98%-ban lipideket tartalmaz → a táplálékkal felvett trigliceridekből és koleszterinből szintetizálódik a bélhámsejtekben, majd a nyirokkeringés útján jut el a vérbe → a perifériás szövetek az endothelhez kötött lipoprotein-lipáz segítségével bontják, és a felszabadult szabad zsírsavakat a sejtek felveszik, a maradék kilomikron a májban kerül feldolgozásra → ez az útvonal az exogén lipidtranszport • VLDL → a máj termeli a de novo szintetizált és a kilomikron maradványban lévő koleszterinből és trigliceridekből → a lipoprotein-lipáz hatására fokozatosan elveszíti a lipidtartalmát → először IDL, majd LDL keletkezik belőle → ez utóbbi már jórészt csak koleszterint tartalmaz, a sejtek a benne lévő apoB-100 fehérjét kötve képesek felvenni klatrin-mediált endocitózis útján → endogén lipid transzport • HDL → legnagyobb sűrűségű, kb. fele arányban tartalmaz fehérjét és lipidet → fő funkciója a szöveti koleszterin megkötése és visszaszállítása a májba, valamint átadása a VLDL és LDL partikulumoknak → reverz koleszterol transzport. A transzport felgyorsul akkor, ha a koleszterin felszívódását vagy szintézisét gátoljuk, ilyenkor ugyanis a máj kénytelen lesz a perifériáról biztosítani a koleszterinigényét, mely megnövekedett HDL felvételhez vezet. A kardiovaszkuláris rizikó annál nagyobb, minél magasabb az LDL, és minél alacsonyabb a HDL frakció szintje. Itt meg kell még említeni a lipoprotein (a) molekulát is → az LDL-hez hasonló sűrűségű, apoB100-at és a plazminogénhez hasonló szerkezetű apo(a)-t tartalmaz → pontos funkciója nem ismert, jelentősége, hogy az atherosclerosis független rizikófaktorának számít.

Statinok: Manapság a leggyakrabban alkalmazott, leghatékonyabb és elsőként választandó szerek a hiperlipidémiák kezelésében → prototípus vegyülete a lovastatin, de ide tartozik még az atorvastatin (Atoris, Torvalipin), a simvastatin (Zocor, Simvacol), a fluvastatin, a rosuvastatin (Xeter, Roxera) és a pravastatin is. hatásmechanizmus: HMG-CoA-reduktáz enzim kompetitív gátlószerei → ez az enzim katalizálja a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA mevalonáttá történő átalakulását, ami a koleszterin szintézis elkötelező, sebességmeghatározó lépése → a szerek a koleszterol szerkezeti analógjai, az enzimhez hozzákötődve gátolják annak működését, és így a de novo koleszterin-bioszintézis csökkenését váltják ki nemcsak a májban, hanem a perifériás szövetekben is → a sejtek a koleszterinigényüket kénytelen a vérből biztosítani, ezért fokozzák az LDL-receptorok számát, ami fokozott LDL felvételhez vezet → összességében tehát a legfontosabb hatás a plazma LDL szintjének csökkentése (az atorvastatin esetén ez mintegy 50%-os csökkenést jelent). Emellett a HDL szintet 6-12%-al emelik, a triglicerid szintet pedig szintén csökkenteni fogják. A statinoknak vannak egyéb, a lipidszintektől függetlenül kedvező, ún. pleiotróp hatásai is: • stabilizálják az atherosclerotikus plakkot → gátolják a simaizmok proliferációját, csökkentik a plakkon belüli gyulladást, gátolják az LDL oxidációját • javítják az endotheliális funkciót → fokozódik a NO és csökken az endothelinek szintézise • fokozzák a fibrinolízist farmakokinetika: • oralisan adva felszívódásuk jó, azt követően nagymértékben kötődnek a plazmafehérjékhez (kivéve a pravastatin, mely csak 50%-ban kötődik) • lipofil jellegük nagy (kivéve a pravastatin és a fluvastatin) • metabolizmusuk a májban történik CYP enzimek révén (kivéve a pravastatin, mely spontán bomlik) • fél életidejük átlagban 2-3 óra (kivétel az atorvastatin, melynek 15 óra) mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, többnyire csak enyhe GI panaszokat okoz, emellett a főleg az atorvastatin esetén megfigyelhető átmeneti májenzimszint-emelkedés. Van azonban két ritkán jelentkező, de súlyos mellékhatása, melyek közös okra vezethetők vissza → a mevalonát útvonalon nemcsak a koleszterol, hanem más biológiailag aktív vegyületek, pl. farnezil és szkvalén is szintetizálódnak → előbbi intermedier az ubiquinon (koenzim Q) szintézisében, ami a terminális oxidáció egyik fontos elektrontranszporter molekulája → ha csökken a mennyisége, akkor a nagy energiaigényű szövetekben sejtkárosodás alakul ki, elsősorban az izmokban → rhabdomyolízist okoz, a kiszabaduló myoglobin a vesén át filtrálódik, ahol eltömítheti a tubulusok lumenét → veseelégtelenséget provokálhat → ezek miatt a terápia kezdetén a CK szintet és a vesefunkciót kötelező ellenőrizni. Újabb tanulmányok kimutatták a statinok diabetogén hatását is, ennek hátterében két magyarázatot feltételeznek: egyrészt a mevalonát útvonal gátlása miatt a fehérjék prenilációja csökken, ez viszont szükséges a GLUT4 transzporter megfelelő működéséhez, hiányában a sejtek glükózfelvétele csökken; a másik ok a szerek által okozott myopathia, mely az izmok glükózfogyasztását csökkenti.

adagolás: Szájon át, lefekvés előtt célszerű bevenni őket, mivel a szintézis főleg éjjel zajlik a májban → dózisa 20-40, de max. 80 mg → úgy kell beállítani, hogy az összkoleszterin értéke 5.2 mmol/l alatt maradjon.

Niacin (nikotinsav, B3-vitamin): A legrégebbi szer a hiperlipidémiák terápiájában, hatása nem áll kapcsolatban a vegyület vitaminfunkciójával, metabolitja a nikotinamid, melynek már semmilyen hatása sincs a lipidszintekre. Alacsony hatáserőssége és sok mellékhatása miatt manapság visszaszorult alkalmazása, ma elsősorban a primer hiperlipidémiákban adják más szerekkel kombinációban hatásmechanizmus: Gátolja a zsírsejtek lipolízisét, így szubsztrát híján a májban csökken a VLDL és a triglicerid szintézise, ami végül az LDL csökkenéséhez vezet. Emellett fokozza a HDL szintet is → hatása gyorsan áll be, és a TG-k esetén látványos, akár 80%-os csökkenést is eredményez, LDL esetén ez jóval kisebb. farmakokinetika: Oralisan adva szinte teljesen felszívódik, és gyorsan átalakul nikotinamiddá, féléletideje nagyjából 1 óra, ezért napjában többször szükséges adagolni, nagy dózisban (2-3 adagban szétosztva napi 3-6 g, de ezt fokozatosan kell felépíteni). mellékhatások: Gyakoriak, leginkább ez limitálja az alkalmazását • kipirulás és bőrviszketés → leggyakoribb, de ártalmatlan, acetil-szalicilsav adásával megszüntethető • hyperpigmentatio, acanthosis nigricans • dyspepsia → fekélybetegség esetén kontraindikált, mert fellángolhat • inzulinrezisztencia → diabetes esetén kontraindikált • hyperurikaemia → köszvényes rohamot provokálhat

Epesavkötő gyanták: Ide tartozik a cholestipol és a cholestyramin → ioncserélő gyanták, melyek oralisan adva a vékonybélben megkötik az epesavakat, ezáltal gátolják azok enterohepatikus körforgását → ez két kedvező hatással is bír: egyrészt csökken a táplálékkal bevitt koleszterin felszívódása, másrészt fokozódik a koleszterin epesavakká való átalakulása → mindez növeli a sejtek LDL-receptor számát, és így csökken a plazma LDL szintje. Nem elsőként választandó szerek, ma a legfőbb indikációját a primer biliáris cirrhózis jelenti. mellékhatások: • hatásmechanizmusából belátható, hogy leggyakoribb mellékhatásukat az emésztési problémák, és az ezzel kapcsolatos GI panaszok jelentik → puffadás, émelygés, székrekedés vagy hasmenés, flatulencia • mivel felszívódást gátló hatásuk nem szelektív, ezért bizonyos gyógyszerek vagy vitaminok (folsav, K-vitamin) felszívódását is gátolják → nem célszerű egy időben adagolni őket • étvágycsökkenés

Ezetimib (Ezetrol): Újabb, meglehetősen hatékony vegyület → szelektíven képes meggátolni a koleszterin és a növényi szterinek felszívódását, azáltal, hogy az ezt végrehajtó transzferproteint (Niemann-Pick C1-like protein) gátolja → más anyagok felszívódását nem befolyásolja, így a fenti mellékhatások kiküszöbölhetők. Szokványos dózisa 10 mg, melyet ha a statinok kezdő dózisával kombinálva adnak, úgy ugyanakkora hatás érhető el, mintha a statinok maximális dózisát monoterápiában adnák.

Probucol: Eredetileg a gumigyártásban használatos erős antioxidáns hatású vegyület, melyről állatkísérletes úton bizonyosodott be jótékony terápiás hatása → csökkenti az LDL oxidációját, ezáltal az atherosclerotikus plakkok formációját + fokozza az LDL metabolizmusát. Legfontosabb mellékhatása, hogy a QT időt nyújtja, hasonló hatású szerekkel együtt adva akár torsades des pointes típusú arrhythmiát is provokálhat. A szer Magyarországon nincs forgalomban.

Fibrátok: Prototípusát a clofibrat jelentette, de ide tartozik még a fenofibrát és a gemfibrozil is. hatásmechanizmus: PPARα (peroxiszóma proliferátor aktivált receptor) agonista → magreceptor, melynek hatására fokozódik a zsírsavak β-oxidációja → stimulálják a lipoproteinlipázt, így növelik a trigliceridek hidrolízisét a kilomikronban és a VLDL-ben + gátolják a máj VLDL szintézisét → elsősorban a plazma triglicerid szintjét csökkentik akár 50%-al is. Legfontosabb mellékhatása az epekőképződés elősegítése, ezentúl vérzéseket provokálhat, mivel nagy fehérjekötődése miatt képes leszorítani az anticoaguláns vegyületeket az albuminról. indikációk: • kevert típusú hiperlipidémiák • terápia rezisztens hiperlipidémiákban kombinációs terápiában → statinokkal együtt jelentősen megnövelik a rhabdomyolízis gyakoriságát • hyperuricaemiával és diabetessel társuló hiperlipidémiák kezelése

Kísérleti stádiumban lévő szerek: •

•

•

•

mipomersen → szintetikus antiszensz oligonukleotid, mely az apo-B100 szintézisét gátolja transzkripcionális szinten → mind a VLDL, mind az LDL képződését csökkenti → jelenleg csak az USA-ban elfogadott szer, kizárólagos indikációját a familiáris hypercholesterolaemia homozigóta formája jelenti, heti egyszeri subcutan injekció formájában. Mellékhatásként influenza-szerű szindróma, hepatopathia (zsírmáj, emelkedett transzamináz szintek) és az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók (ertyhema, fájdalom, viszketés) alakulnak ki. lomitapid, mitratapid → mikroszomális triglicerid transzfer protein (MTP) direkt gátlószerei → normálisan ez a fehérje segíti elő a trigliceridek szállítását az endoplazmatikus retikulumba, gátlásával csökken a VLDL képződése → indikációjuk az előbbivel megegyező, előnyük, hogy oralisan is alkalmazhatók. Mellékhatások közül szintén a zsírmáj és az enzimszintek emelkedése jellemzi őket. PCSK-9 gátlók→ a PCSK-9 egy fiziológiás fehérje, melynek az LDL-homeosztázis szabályozásában van fontos szerepe → az LDL receptorhoz hozzákötődve annak degradációját váltja ki, így csökkenti a sejtek koleszterin felvételét → a fehérje gátlásával a degradáció elmarad, így több LDL kerülhet felvételre. Jelenleg kétféle készítmény áll vizsgálat alatt, az egyik egy monoklonális antitest, a másik pedig egy antiszensz oligonukleotid. torcetrapib, dalcetrapib → koleszterinészter transzport protein (CETP) gátlószerek → normálisan ez az apoprotein enzim koleszterint képes átvinni a HDL-ről az LDL és VLDL molekulára, gátlásával a HDL szintje növelhető, míg párhuzamosan az LDL szintje csökken. Nagyobb betegszámon végzett tanulmányok azt mutatták, hogy a szerek bár kifejtették ezen hatásukat, a kardiovaszkuláris mortalitást mégis fokozták, melynek hátterében a reninangiotenzin rendszer működésének fokozása állt → emiatt ezen szerek jelenleg nem alkalmazhatóak. Jelenleg is vizsgálat alatt áll a csoport másik két tagja, az alacetrapib és az evacetrapib, melyek eredményei már ígéretresebbnek tűnnek.

3. tétel Benzodiazepin receptoron ható szedatohipnotikumok A szedatohipnotikumokról szóló általános bevezetőt lásd a 2. tételben! A BDZ receptor a GABAA receptoron található BDZ kötőhelyet jelenti, amelyhez a BDZ-ken kívül még a „Z”-szerek és a flumazenil is kötődhet.

Benzodiazepinek: Manapság a leggyakrabban használt szedatohipnotikumok, szélesebb terápiás tartományuk miatt szinte teljesen kiszorították a régebbi szereket a gyakorlatból. szerkezet: Prototípus vegyülete a chlordiazepoxid → alapvázát egy héttagú, heterociklusos diazepin gyűrű jelenti, melyhez kapcsolódik egy benzén és egy 5-aryl szubsztituens → az újabb vegyületek ezentúl még egy öttagú triazol gyűrűt is tartalmaznak (ezen szerek neve mindig „azolam” véget kap)

alprazolam

diazepam

hatásmechanizmus: GABAA receptor pozitív allosztérikus modulátora → megnöveli a csatorna nyitási frekvenciáját, így megnő az egységnyi idő alatt beáramló Cl- mennyisége → hiperpolarizáció → a barbiturátoktól eltérően még nagy dózis mellett sem képes önmagában megnyitni a csatornát, ezzel magyarázható a szerek közötti dózis-hatás különbség, jóval biztonságosabbá téve a BDZ-ket. hatás: Dózisfüggő módon fejlődik ki: • kis adagban anxiolitikus, görcsgátló és izomrelaxáns hatás → kevésbé álmosít, és nem rontja olyan mértékben a szellemi teljesítőképességet, mint a barbiturátok • közepes adagban megjelenik a hipnotikus hatás, valamint anterográd amnéziát okoz → a beteg a későbbiekben nem fog emlékezni arra, ami a gyógyszer szedése idején történt vele → ez hasznos egy kellemetlen beavatkozás elvégzése esetén • nagyobb adagban megjelenhet légzésdepresszió és coma, bár ennek a veszélye kicsi → elsősorban kevert mérgezések kapcsán nő meg (BDZ+alkohol/barbiturát) Perifériás hatásait tekintve a coronaria vasodilatatio és az izomrelaxáns hatása a legfontosabb. Tartós alkalmazás mellett tolerancia és dependencia fejlődhet ki → abúzus szer.

osztályozás: Hatástartamuk alapján történik: • ultrarövid (T1/2 < 3h) → ide tartozik a midazolam (Dormicum) → elaltató szerként, valamint az általános anesztézia előkészítésére használják 7.5-15 mg-os dózisban • rövid (T1/2 =3-6h) → ide tartozik a triazolam → elsősorban insomnia kezelésére használják, de ennek van a legtöbb mellékhatása (confusio, agresszió) • közepes (T1/2 = 6-24h) → ide tartozik az alprazolam (Xanax, Frontin) és a lorazepam (Ativan) → előbbit tartják a legszelektívebb anxiolitikus szernek, ezért leggyakrabban ezt használják a tartós szorongással járó állapotok kezelésére • hosszú (T1/2 > 24h) → ide tartozik a diazepam (Seduxen), clonazepam (Rivotril), flurazepam, nitrazepam (Eunoctin), chlordiazepoxid (Elenium), flunitrazepam (Rohypnol) → sokféle indikációban használatosak farmakokinetika: Oralisan adva jól felszívódnak, lipidoldékonyságuknál fogva pedig könnyen penetrálnak a KIR-be. Lebomlásuk a májban történik oxidációs és konjugációs folyamatok révén. A hosszú hatástartamú szerek esetében a hosszú fél életidő hátterében az áll, hogy metabolizmusuk során aktív vegyületek (először nordiazepam, majd oxazepam) képződnek, melyek nyújtják az anyavegyület hatástartamát. indikációk: • akut szorongásos roham és tartós szorongással járó állapotok (fóbiák, szociális szorongásos betegség, poszttraumás stressz) → alprazolam és clonazepam az elsőként választandó • insomnia → midazolam, triazolam • műtéti premedikáció, iv. narkózis előkészítése, altatást nem igénylő beavatkozások esetén nyugtató céllal → diazepam, lorazepam, flunitrazepam • epilepszia → bármely hosszú hatástartamú szer szóba jöhet, szinte valamennyi roham esetén + iv. adva status epilepticus kezelése • vázizomspazmus

„Z”-szerek: Zaleplon (Andante, Sonata), Zolpidem (Ambien), Zopiclon (Imovane), → szerkezetileg nem BDZ-k, de ugyanazon a kötőhelyen hatnak → az első kettő ultrarövid hatású, a zopiclon közepesnek mondható → elsősorban altatóként használatosak, az insomnia rövidtávú kezelésére (max. 4 hét) → a BDZ-kel ellentétben nincs görcsgátló és izomrelaxáns hatásuk → előnyük, hogy az utóhatásoktól mentesek, így nem befolyásolják a munkavégzést és a vezetési képességet.

Flumazenil (Anexate): A BDZ receptoron kompetitív antagonista hatású vegyület, mellyel hatékonyan lehet felfüggeszteni az összes BDZ-k által kiváltott hatást, ezáltal a BDZ túladagolás antidotumának tekinthető → fontos, hogy felezési ideje rövid, nagyjából 1 óra, ezért túladagolás esetén többszöri adására is szükség lehet, máskülönben a beteg visszaesik az intoxikált állapotba → dózisa 0,20,4 mg iv. Nemcsak terápiás, hanem diagnosztikus célra is fel lehet használni → ha egy ismeretlen ok miatt eszméletlen betegnél flumazenil adása javulást hoz, bebizonyosodik a BDZ mérgezés (ezzel azonban vigyázni kell, mivel a szer azáltal hogy gátolja a GABAA receptort, önmagában görcsöket válthat ki akkor, ha mégsem BDZ túladagolásról van szó).

β-laktám antibiotikumok I.: Penicillinek A β-laktámok a bakteriális sejtfalszintézisre ható antibiotikumok, az egyik legjelentősebb és legszélesebb körű antibakteriális vegyületcsaládot jelentik → közös sajátosságuk, hogy szerkezetük β-laktám gyűrűt tartalmaz, amelynek jelenléte esszenciális a hatás szempontjából → főbb csoportjai: • penicillinek • cephalosporinok • carbapenemek • monobactamok

Penicillinek: Az elsőként alkalmazott β-laktám vegyületek, korábban nagy terápiás hatékonyságuk volt, de a rezisztencia kialakulása miatt ma ez meredeken csökken. Felfedezésük Alexander Fleming nevéhez fűződik, aki elsőként figyelte meg a Penicillium notatum nevű penészgomba által termelt anyag baktériumokra kifejtett ölő hatását. szerkezet: Alapváza a 6-amino-penicillánsav → β-laktám + tiazolidin gyűrű, melyhez oldallánc kapcsolódik → az alapváz mindenképpen szükséges az antibakteriális hatás kiváltásához, az oldalláncok pedig az egyes vegyületek sajátosságait befolyásolják.

6-amino-penicillánsav

hatásmechanizmus: Támadáspontját a transzpeptidációt végző penicillin kötő fehérjék (PBP-k) jelentik → ezek gátlása megakadályozza a keresztkötések kialakulását a peptidoglikán molekulák között, így a bakteriális sejtfal szilárdsága, stabilitása elvész → sejtfal hiányában a baktérium érzékennyé válik a környezeti hatásokkal szemben, a sejt feloldódik és elpusztul → baktericid hatású AB, melyre időfüggő-ölő dinamika jellemző. A penicillineknek 3 fő csoportját tudjuk elkülöníteni, elsősorban az antimikróbás hatásspektrumuk alapján: 1. alap penicillinek → természetes eredetű vegyületek, ide tartozik a penicillin G (kristályos penicillin, benzylpenicillin), a penicillin V és a penamecillin → a penicillin G csak parenterálisan alkalmazható, mivel a gyomorsav hatására elbomlik, így oralisan adva felszívódása csekély mértékű → ezzel szemben a penicillin V savstabil, így szájon át is adható. Hatásspektrumukat illetően a G+ és G- coccusok ellen hatékonyak (de csak a penicillinázt nem termelő törzsek ellen!), valamint hatnak a T.pallidum, Borrelia burgdorferi, Clostridium és az Actinomyces törzsekre is → mára széleskörű rezisztencia épült ki ellenük, főleg a G+ bacik körében, így alkalmazási körük jelentősen visszaszorult → indikációi: Streptococcus pyogenes infekciók (tonsillopharyngitis, erysipelas, cellulitis), lues, Lyme-kór, gonorrhea, leptospirosis. 2. anti-staphylococcus penicillinek → félszintetikus, β-laktamázzal szemben rezisztens formák → ide tartozik a methicillin, a nafcillin, az oxacillin és a flucloxacillin → a methicillint ma már nem használják, mivel súlyos mellékhatásként interstitialis nephritist okoz, a másik három még használatos bizonyos esetekben.

Spektrumuk még szűkebb mint az előbbi csoporté, csak staphylococcusok ellen hatékonyak, indikációjukat a bizonyítottan ezen kórokozó által okozott bőr- és lágyrészfertőzések jelentik. 3. szélesített spektrumú penicillinek → G- irányba kiterjesztett spektrummal bírnak, de csak a laktamázt nem termelő törzsek ellen hatékonyak → manapság ez a legjelentősebb csoport → 3 fő vegyületcsalád tartozik ide: • aminopenicillinek → ide tartozik az amoxicillin (Aktil, Augmentin) és az ampicillin → előbbi oralisan adva is jól felszívódik, utóbbi viszont inkább parenteralisan adandó → hatékonyak bizonyos G- pálcák (E.coli, Proteus, Salmonella, Shigella, H. influenzae) és a Listeria ellen is, emellett az elsőként választandó szerek a Streptococcus pneumoniae és Enterococcus infekcióban → indikációját jelentik a gastrointestinalis, urogenitalis és légúti fertőzések, valamint a meningitis és a bakteriális endocarditis • carboxipenicillinek → carbenicillin és ticarcillin tartoznak ide → előbbihez hasonló spektrum + Pseudomonas ellenes hatás → felszívódást követően gyorsan kiválasztódnak a vesét át, így csak a vizeletben érnek el hatásos koncentrációt → nem komplikált húgyúti infekciókban használatosak • ureidopenicillinek → ide tartozik a piperacillin, a mezlocillin és az azlocillin → előbbiekhez hasonlóan széles spektrumú + Pseudomonas és Klebsiella ellenes hatású AB farmakokinetika: • mindhárom csoportban vannak oralisan és parenteralisan is adható vegyületek → oralisan adva a táplálék általában rontja a felszívódást, ezért célszerű 1-2 órával étkezés előtt vagy után bevenni őket (kivéve az amoxicillin, melyet a táplálék nem befolyásol); parenteralis szer esetén az IV adás a preferált • fél életidejük rövid, így ahhoz, hogy a szérumszintjük a MIC értéket tartósan meghaladja, naponta többszöri (3-4x) adagolásra van szükség • a legtöbb szövetbe jól penetrál, kivételt képez a KIR, a szem és a prostata → a KIR-be csak gyulladás esetén tud bejutni, ilyenkor ugyanis a vér-agy gát áteresztő képessége megnő → emiatt meningitisben is hatékony tud lenni, de csak a szokványos dózis 6x-a mellett (18-24 millió NE) → ahogy a gyulladás egyre csökken, a vér-agy gát is kevesebb szert fog beengedni, tehát a dózist ezzel párhuzamosan nem szükséges csökkenteni • eliminációjuk a vesén át történik, 10%-ban glomeruláris filtráció, 90%-ban tubuláris szekréció révén (kivétel nafcillin és oxacillin, melyek az epével) → utóbbi esetén meg kell említeni a probenicid nevét → ez a vegyület manapság a köszvény terápiájában használatos, mint húgysav ürítést fokozó szer, de eredetileg arra találták ki, hogy csökkentse a penicillin ürülését, ugyanis képes gátolni annak tubuláris szekrécióját → nyújta a szer hatástartamát rezisztencia mechanizmusok: Nagyon elterjedt, nemcsak a penicillinekre, hanem valamennyi βlaktámra érvényes • β-laktamáz termelés → leggyakoribb forma, az enzim képes hasítani a β-laktám gyűrűt, ezáltal a szer elveszíti AB hatását → a spektruma alapján több típusát tudjuk megkülönböztetni: o szűk → csak a penicillineket képes bontani (S. aureus, H. influenzae)

• • •

o ESBL (kiterjesztett spektrumú) → cephalosporint is képet inaktiválni (P. aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter) o metallo-β-laktamáz → carbapenemeket is bontja (Enterococcus) PBP megváltozása → kevésbé tudja kötni a penicillint → ez a mechanizmus jellemzi az MRSA, MRSE és a penicillin rezisztens S. pneumoniae-t csökkent penetráció a sejtbe fokozott aktív efflux

mellékhatások: • a leggyakoribb nem kívánatos hatásuk a hiperszenzitivitási reakció kialakulása → a penicillinek degradációs termékei hapténként viselkednek, melyek saját struktúrákhoz kötődve immunogének lesznek → IgG, IgM és IgE antitestek termelését váltják ki, előbbiek felelősek a késői, míg utóbbi a korai reakciókért. Összességében az allergia nem gyakori (0,7-4%, a súlyos anafilaxia mindössze 0,05%), de még így is a penicillinek a leggyakoribb szerek, melyek anafilaxiás reakciót váltanak ki → bármely életkorban megjelenhet, és nemcsak a penicillinek, hanem más β-laktámok esetén is előfordulhat, sőt egymással keresztallergiát válthatnak ki → ennek ellenére az anamnézis sokszor nem megbízható, előfordulhat, hogy tévesen mondják rá a betegre, hogy allergiás, mindenesetre ha felmerül ennek a lehetősége, célszerű más, nem β-laktám szert adni. Megjelenési formái: testszerte jelentkező csalánkiütés, bőrpír, láz, bronchospasmus, angiooedema (nyelv, ajkak, szemhéj duzzanata), eosinophilia → a két legsúlyosabb, életet veszélyeztető manifesztációja a gégeoedema és az anaphylaxiás shock, melyek azonnali beavatkozást igényelnek → ilyenkor az első teendő a légutak biztosítása és adrenalin im. adása 0.2-0.4 mg dózisban, mely szükség esetén 15 percenként ismételhető. Hatástalanság esetén iv. szteroid adandó. • neutropenia, haemolyticus anaemia → nafcillin esetén • pseudomembranosus colitis → ampicillin és amoxicillin adása mellett jelenik meg, ritka, de akár egyetlen tabletta is képes kiváltani → hátterében a normál bélflóra túlzott pusztulása áll, ami kedvező feltételeket teremt a C. difficile elszaporodásához → gondolni kell rá minden esetben, ha a beteg hasi panaszai antibiotikum szedését követően jelentek meg

β-laktamáz gátlók: A penicillinek kapcsán kell említeni ezeket a vegyületeket is → önmagukban csak gyenge AB hatással rendelkeznek (kivéve a sulbactam, mely az Acinetobacter baumanii ellen hatásos lehet), viszont képesek a bakteriális β-laktamázhoz nagy affinitással kötődni, ezáltal lekötik őket, így megakadályozzák, hogy az enzim a penicillin származékot elhasítsa → szélesített spektrumú penicillin származékokkal együttesen alkalmazzák fix kombinációkban, tovább szélesíti ezen szerek spektrumát, azonban nem minden β-laktamázt képesek gátolni • amoxicillin + clavulánsav (Augmentin) → 500 mg amoxicillin és 125 mg clavulánsav → ez utóbbi legfontosabb mellékhatása, hogy hasmenést provokál • ampicillin + sulbactam • piperacillin + tazobactam (Tazocin)

Az akut myocardialis infarctus farmakoterápiája Az AMI kezelésének elsődleges célja az elzáródott coronaria mielőbbi megnyitása, és a károsodott szövetek reperfúziójának mielőbbi helyreállítása → a terápiában alkalmazott szerek a gyógyszertan széles témaköreit ölelik fel, ezért itt csak a teljesség igénye nélkül kerülnek említésre, részletesen lásd a megfelelő tételekben: • nitrátok (nitroglicerin) → már a prehospitális kezelés során adandó sublingualis tabletta, spray vagy akár iv. formában → megszünteti az ischaemiás fájdalmat, javítja a szívizom oxigénellátást, csökkenti a pulmonális pangást. Kontraindikációját jelenti a 90 Hgmm alatti tenzió, a jobb kamrai infarktus, az emelkedett intracranialis nyomás és a PDE gátlók szedése • oxigénterápia → nasalis szondán keresztül 2-4 l/perc sebességgel adandó, célja az oxigénszaturáció rendezése (legalább 90%-os SpO2) • morphin → iv. 2-4 mg adandó, egyrészt maior fájdalomcsillapító, másrészt szorongásoldó hatása miatt → a kialakuló pulmonalis oedema kapcsán létrejövő dyspnoet és az ezzel társuló halálfélelmet is mérsékli → ismételhető a dózisa, egészen a fájdalom megszűnéséig • aspirin → 250-500 mg szétrágása, szintén elsőnek választandó terápia → TAG hatása miatt bizonyítottan csökkenti a mortalitást. Kontraindikáció esetén clopidogrel is adható (75-300 mg) • furosemid → a legerélyesebb vízhajtó szer, 40 mg-os ismételt dózisokban adva mérsékli a tüdőoedemát • thrombolyticumok → csak STEMI esetén alteplázzal vagy reteplázzal, de helyettük már előnyben részítik a PCI bevatkozást (ehhez viszont intézeti körülmények szükségesek) • szükség esetén iv. lidocain, β-blokkoló, magnézium-szulfát adása a szövődményként kialakuló kamrai arrhythmiák, tachycardia kezelésére • GIK infúzió → glükóz, inzulin és kálium együttes adása → az ischaemiás zónában lévő szövetet megmentheti az irreverzibilis károsodástól, újabb tanulmányok szerint mortalitáscsökkentő hatású

4. tétel Az idegsejtpusztulás mechanizmusai. Alzheimer-kór terápiája Mivel az idegsejtek sem osztódni, sem regenerálódni nem képesek, ezért pusztulásuk irreverzibilis KIR-i károsodásokat okoz, melyek alapvető okát jelentik a különböző neurodegeneratív kórképeknek → az idegrendszeri károsodás két általános mechanizmussal jön létre: excitotoxicitás, valamint oxidatív stresszhatás

Excitotoxicitás: Serkentő hatású aminosavak, elsősorban glutamát következtében létrejövő károsodás → az idegsejteken lévő NMDA receptoron keresztül valósul meg, hátterében az intracelluláris Ca-szint emelkedése áll → a tartósan magas Ca koncentráció egy sor károsító mechanizmust indít be: • károsodik a mitokondriális ATP szintézis, ami révén a membránban lévő energiafüggő pumpák működése leáll → membránpotenciál fenntartása sérül • növekszik a Ca-függő proteázok (kalpainok) aktivitása → sejthalál • aktiválódik a neuronalis NO-szintáz → nagy koncentrációjú NO degeneratív hatású A glutamáttoxicitás kivédésének legfontosabb fiziológiás mechanizmusa maga az ATP szintézis fenntartása → ez csökkenti az ic. Ca mennyiségét. Gyógyszeres befolyásolására több elméleti lehetőség is lenne (proteáz gátlók, Ca-antagonisták, NO inhibitorok), de gyakorlatban egyedül az NMDA-receptor antagonistákat használják.

Oxidatív károsodás: A terminális oxidáció során normális körülmények között is keletkeznek reaktív szabad gyökök (H2O2, szuperoxid-anion) + számos biokémiai reakció is termelheti őket → az agyban a legfontosabb a monoamino-oxidáz enzim, melynek mindkét izoenzime viszonylag nagy mennyiségben jelen van az agyban → fő feladatuk a biogén amin vegyületek lebontása, mely során melléktermékként H2O2 is keletkezik → az így keletkező szabad gyökök makromolekulákat károsítanak, köztük enzimeket, membránlipideket, vagy magát a DNS-t. Természetesen itt is működnek hatékony védőmechanizmusok (szuperoxid-dizmutáz, kataláz, antioxidáns C- és E-vitamin, glutation), melyek a károsodást kivédik → a neurodegenerációt ezen protektív és káros hatások közötti egyensúly felbomlása váltja ki, melynek valószínűsége az életkor előrehaladtával egyre nő.

Alzheimer-kór: Az egyik leggyakoribb neurodegeneratív kórkép, a dementiával járó mentális rendellenességek közé tartozik → legjellemzőbb tünetei az egyre fokozódó memóriazavar, a kognitív funkciók csökkenése, beszédzavar, íráskép megváltozása + motoros tünetek is társulhatnak hozzá → a betegség végstádiumában a beteg teljes felügyeletet és ellátást igényel, a halál általában az immobilitás miatt létrejövő pneumonia, vagy egyéb fertőzések által következik be. patomechanizmus: Hátterében a neuronok progresszív pusztulása áll, ami kezdetben a temporalis lebenyt, hippocampust érinti, majd lényegében az egész agyra kiterjed → makroszkóposan keskeny gyrusok és tág sulcusok jellemzik a nagymértékű agyi atrophia miatt → szövettanilag 2 jellegzetes elváltozás figyelhető meg: • amyloid plakkok lerakódása az EC térben → β-amyloid fehérjék oldhatatlan aggregátumai, melyek egy nagyobb méretű prekurzor fehérjéből (amyloid prekurzor protein) szekretázok általi hasítás révén keletkeznek → az APP egy

•

integráns membránfehérje, mely nagy mennyiségben a szinapszisokban található meg, pontos funkciója nem ismert, de feltételezik, hogy szerepe lehet a neuronális plaszticitásban és a szinapszisok formációjában → normálisan a fehérjét az αszekretáz hasítja, a probléma akkor van, ha az egyensúly eltolódik a β- és γszekretázok felé, ilyenkor ugyanis nem vízoldékony, aggregációra hajlamos, proteázok általi lebontásra érzéketlen, toxikus peptidek keletkeznek (elsősorban Aβ40 és 42) → interneuronális plakkokat képeznek neurofibrilláris kötegek felhalmozódása az IC térben → a mikrotubulusok organizációjában részt vevő tau protein hiperfoszforilált filamentumai → kialakulásukat valószínűleg az amyloid plakkok váltják ki, melyek jelátviteli útvonalakat indukálnak a sejten belül, ez vezet bizonyos kinázok aktiválódásához

⇓ elméletben több lehetőség is rendelkezésre állna a betegség kezelésében, de a jelenleg alkalmazott szerek többsége esetén a jótékony hatás megkérdőjelezhető → csupán 2 olyan elfogadott gyógyszercsalád van, melyeknek kedvező hatása bizonyított, de még ez is viszonylag gyenge és nem tartós, a betegség progresszióját nem befolyásolja: 1. kolinészteráz-bénítók → hatása azon alapul, hogy a betegségben elsősorban a kolinerg neuronok pusztulnak, így egy kolinerg deficit alakul ki → az Ach szint növelésével a tünetek kifejlődése lassítható → az első bevezetett szer a tacrin volt, mely ugyan hatékonynak bizonyult, de hepatotoxicitása és gyakori GI mellékhatásai miatt kivonták a forgalomból. Újabban olyak szereket használnak, mint a donezepil (Aricept), rivastigmin (Exelon) és a galanthamin → hatékonyabb és kevésbé toxikus szerek, szelektíven képesek gátolni a KIR-ben lévő Ach-észteráz enzimet 2. NMDA-receptor antagonisták → az egyedüli forgalomban lévő szer a memantin → a glutamát indukált neurodenegeráció kivédésében lehet szerepe, de hatása viszonylag gyenge Egyéb lehetőségek a kezelésre: • nootropicumok → az ATP forgalom fokozásával javítják a sejtek anyagcseréjét, így neuroprotektív hatásúak → több vegyület is alkalmas lehet, bár egyelőre csak állatkísérletes adatok szólnak hatékonyságuk mellett o piracetam (Nootropil, Memoril) → fokozza a cerebrális mikrocirkulációt, javítja a kognitív funkciókat és a memóriát o vinpocetin (Cavinton) → PDE1 izoenzim gátlószere, intracelluláris cAMP szintet növeli, mely az agyi erekben vasodilatatiot okoz → szintén memóriajavító o Gingko biloba → kínai páfrányfenyő extractuma, antioxidáns hatású flavonoid vegyületeket tartalmaz → nootrop hatása mellett gyulladásgátló és oedema csökkentő hatású is • NSAID szerek → közülük csak az ibuprofen és az indomethacin hatékony → hatásuk nincs összefüggésben a COX enzim gátlással, feltehetőleg a γ-szekretázokra kifejtett gátló hatásuk miatt csökkentik az Aβ42 képződését • MAO-B gátlók → ide tartozik a rasagilin → elsősorban a Parkinson-kór terápiájában használatos irreverzibilis, de szelektív gátlószer → tartós adagolás esetén növeli a SOD és a kataláz enzimek aktivitását, így antioxidáns hatású • β- és γ-szekretáz gátlók → jelenleg kifejlesztés alatt álló szerek

β-laktám antibiotikumok II.: Cephalosporinok és egyéb sejtfalszintézis gátlók A β-laktámok a bakteriális sejtfalszintézisre ható antibiotikumok, az egyik legjelentősebb és legszélesebb körű antibakteriális vegyületcsaládot jelentik → közös sajátosságuk, hogy szerkezetük β-laktám gyűrűt tartalmaz, amelynek jelenléte esszenciális a hatás szempontjából → főbb csoportjai • penicillinek • cephalosporinok • carbapenemek • monobactamok

Cephalosporinok: Meglehetősen széles spektrumú, a penicillinhez képest kevésbé toxikus AB család, melyek ennek köszönhetően nagyon gyakran használt szerek. szerkezet: A penicillihez hasonlóan tartalmaz egy β-laktám gyűrűt, de a hozzá kapcsolódó szubsztituensek eltérőek → alapváza a 7-amino-cephalosporánsav. hatásmechanizmus: Ugyanaz, mint a többi β-laktám esetén → PBP-hez kötődve gátolják a bakteriális sejtfalszintézist → baktericid, időfüggő-ölő hatású szerek. felosztás: A felfedezésük ideje és a hatásspektrumuk alapján generációkba sorolhatók → a spektrum a generációk növekedésével párhuzamosan szélesedik, az egyes generációkon belül a szerek hatásspektruma közel azonos. 1. generációs szerek → ide tartozik a cefazolin és a cefalexin → G+ coccusok ellen nagy, G- bacik ellen közepes hatékonyságúak, nem hatnak viszont a Pseudomonas és Acinetobacter törzsekre. A cefazolint parenterálisan alkamazzák a sebészi profilaxis során → indikációját olyan műtétek jelentik, ahol a sebfertőzés esélye 5% feletti. A cefalexin oralisan is adható, elsősorban enyhe, otthon szerzett húgyúti infekciók kezelésére alkalmas. 2. generációs szerek → ide tartozik a cefamandol, cefuroxim (Zinacef), cefoxitin, cefaclor, cefuroxim-axetil (a cefuroxim észter származéka, melyből a bélben hidrolízis révén a cefuroxim felszabadul) → az első három parenteralis szer, az utóbbiak oralisan is adhatóak. G+ bacik ellen hatékonyságuk az előbbi csoporthoz hasonló, emellett a Gspektrum szélesedett, hatékonyak a H. influenzae és a M. catarrhalis ellen is → elsősorban felső légúti fertőzésekben adják őket, beleértve a sinusitist és az otitis mediát is. A cefoxitin különlegessége, hogy ez az egyetlen cephalosporin, amely hatékony a Ganaerobok, elsősorban a B. fragilis ellen → alkalmazható kevert mikrobás hasűri fertőzések (peritonitis, diverticulitis) esetén. 3. generációs szerek → ide tartozik a cefotaxim (Claforan), ceftriaxon (Rocephin, Lendacin), cefoperazon, ceftazidim, cefixim (Suprax) és ceftibuten → többségük parenteralisan adandó, csak az utolsó kettő oralis szer. G+ bacik ellen az előbbi csoportnál gyengébben hatnak, viszont a G- ellenes spektruma szélesebb → hatnak a Genterobaktériumokra és a ceftazidimnek Pseudomonas ellenes hatása is van → indikációjukat súlyosabb, otthon szerzett vagy nosocomiális fertőzések, bakteriális meningitis és lázas neutropéniás állapotok jelentik. Ezentúl a ceftriaxon az elsőként

választandó szer gonorrhea (kankó, tripper) esetén, ahol olyan hatékony, hogy megfelelően nagy dózisban, akár már egyszeri, im. adás mellett is kuratív lehet. 4. generációs szerek → a cefepim és a cefpirom tartozik ide → legszélesebb spektrumúak, mind a G+, mind a G- bacik ellen jó hatásúak, hatnak ESBL termelő Enterobacter törzsek ellen is Újabban szokás emlegetni 5. generációs szereket is, melyeknek előnyös tulajdonsága, hogy hatnak methicillin rezisztens kórokozók ellen is → ide tartozik a ceftarolin, mely jelenleg még klinikai kipróbálás alatt áll. Gyakorlati szempontból fontos megemlíteni, hogy melyek azok a kórokozók, melyek ellen a cephalosporinok hatástalanok: • penicillin rezisztens S. pneumoniae → kivételt képeznek a 3. generációs szerek, hiszen ezek adhatók pneumococcus meningitis esetén • MRSA, MRSE → kivétel ceftarolin • Enterococcusok • anaerobok → kivétel cefoxitin • ESBL termelő G- bacik → kivétel 4. generációs szerek • sejtfallal nem rendelkező és IC baktériumok farmakokinetika: • minden generációban vannak oralisan és parenteralisan szerek, a többségükre általában az utóbbi jellemző (iv. vagy im. adás) • KIR-be való penetrációjuk általában véve rossz, kivételt képez a ceftriaxon, a cefepim és a cefotaxim → meningitisben is jó hatásúak • kiválasztásuk a vesén keresztül történik, kivétel a cefoperazon és a ceftriaxon, melyek az epével ürülnek → a ceftriaxon felezési ideje emiatt 8-10 órára nyúlik, ami messze meghaladja a többi szerre jellemző értéket → napi 1x adagolást tesz lehetővé • a szervezetben nem metabolizálódnak mellékhatások: Nem toxikus szerek, a mellékhatások ritkák és enyhék. • hiperszenzitivitás → maguk is kiválthat allergiás reakciót, de gyakoribb a penicillin keresztallergia → ismert penicillin érzékeny betegek esetén 5-10%-ban fejlődik ki urticaria, eosinophilia, anafilaxia cephalosporin adása esetén → ilyenkor kontraindikált az adásuk • beadás helyén irritáció → izomfájdalom vagy thrombophlebitis • cefamandol és cefaperazon adása esetén két specifikus mellékhatást is megfigyeltek: o hypoprotrombinaemia → a vegyületek olyan oldalláncot tartalmaznak (tiometil-tetrazolil), mely gátolja a protrombin szintézisét a májban o disulfiram-szerű reakció (lásd alkohol!)

Carbapenemek: A legszélesebb spektrumú β-laktám AB-ok → G+ és G-, aerob és anaerob kórokozók ellen egyaránt hatékonyak, beleértve a Pseudomonast, az ESBL-t termelő törzseket és az Enterococcus faecalist is → baktericid, időfüggő-ölő hatású szerek → elsőként választandóak kórházi Acinetobacter fertőzésben, egyéb indikációját jelenti a multirezisztens kórokozó által okozott infekció, illetve az ismeretlen eredetű, súlyos szeptikus állapotok. Fontos tudni, hogy nem hatnak MRSA, E. faecium és C. difficile ellen, ezek primer vagy szerzett rezisztenciát mutatnak az összes carbapenemmel szemben.

4 szer tartozik ide: imipenem (Tienam), meropenem (Meronem), ertapenem és doripenem farmakokinetika: • csak parenterálisan adagolhatóak, infúzió formájában, általában napi 3x (kivéve ertapenem, melyet napi 1x adnak) • a vesében működik egy dehidropeptidáz nevű enzim, mely képes az imipenemet elbontani → ennek megakadályozására a szert fix kombinációban cilastatinnal együtt adják → a dehidropeptidáz reverzibilis gátlószere, alkalmazásával a hatástartam növelhető • a KIR-be jól penetrálnak, ezért meningitisben is hatékonyak • kiválasztódásuk a vesén keresztül történik, beszűkült vesefunkció esetén a dózis csökkentése szükséges → a szerek ilyenkor felhalmozódnak, magas dózisban pedig epileptiform görcsöket provokálhatnak

Monobactamok: Egyetlen fontos képviselője az aztreonam (Azactam) → szűk spektrumú, csak Gbaktériumok ellen hatékony → a klinikumban szinte kizárólag Pseudomonas fertőzések esetén használják, ugyanis akkor is hathat ezen baci ellen, ha az más szerekkel szemben már rezisztenssé vált → speciális indikációját jelenti a cisztikus fibrózis, ilyenkor a légutakban felgyülemlő nyákban előszeretettel telepszik meg a Pseudomonas, amely visszatérő alsó légúti infekciót okoz → ennek kezelésére és megelőzésére aeroszol formájában aztreonam használható. További előnyös tulajdonsága, hogy nem ad keresztrezisztenciát más β-laktámokkal, valamint toxicitása is kicsi → a szer Magyarországon azonban nem kapható.

Glycopeptidek: Szintén a sejtfalszintézist gátló AB-ok, de a β-laktámoktól eltérő szerkezettel és hatásmechanizmussal rendelkeznek → prototípus vegyülete a vancomycin (Vancocyn), de ide tartozik még a teicoplanin, és két viszonylag újabb szer, a telavancin és a dalbavancin szerkezet: Nagy méretű, bonyolult szerkezetű glikoprotein molekulák, erősen hidrofil jelleggel → a biológiai membránokon ezért rosszul penetrálnak, így oralisan adva felszívódásuk rossz, csak lokális hatás érhető el velük → szisztémás hatáshoz mindenképpen parenteralisan kell adni. hatásmechanizmus: A növekvő peptidoglikán lánc felépülését gátolják azáltal, hogy komplexet képeznek a terminális D-alanyl-D-alanin komponenssel, és megakadályozzák a transzglikoziláció folyamatát → elmarad az N-acetil-muraminsav + N-acetil-glükózamin polimerek képződése → baktericid, elsősorban időfüggő-ölő hatás. Ebből látható, hogy a glycopeptidek nem a PBP-hez kötődve fejtik ki hatásukat, hanem attól már egy korábbi lépésben gátolják a szintézist → ebből fakad a szer legnagyobb terápiás haszna, miszerint hatékonyak a methicillin rezisztens Staphylococcusok ellen, hiszen náluk a β-laktám rezisztenciát a PBP megváltozása okozza. A glycopeptidekkel szemben egyébként ritkán alakul ki rezisztencia, a sejtfal egyik aminosavának változása következtében → először az Enterococcusok körében figyelték meg, de újabban megjelentek ún. közepes érzékenységű és rezisztens S. aureus törzsek is (VISA és VRSA). hatásspektrum: Szűk, elsősorban G+ ellenes szerek → indikációját jelentik a MRSA/MRSE által okozott súlyos infekciók (szepszis, endocarditis, peritoneális dialízishez kapcsolódó peritonitis), emellett hatékonyak az ampicillin rezisztens Enterococcus infekciókban (itt csak bakteriosztatikus hatás, aminoglikoziddal együtt lesz baktericid). Speciális indikációját jelenti a

pseudomembranosus colitis → itt az elsőként választandó szer ugyan a metronidazol, de ha az nem hat, akkor oralis adva vancomycinnel lehet próbálkozni → lokális hatás a bélben. Mivel a gyulladásos vér-agy gáton képes átjutni, ezért meningitisben is alkalmas, amennyiben annak hátterében S. pneumoniae áll. mellékhatások:

• iv. adás esetén phlebitis a beadás helyén • nephrotoxicitás → idős betegben, tartós adagolás mellett, többnyire más nephrotoxikus szer (aminoglikozid) együttes alkalmazása esetén jelentkezik → mivel a szer a vesén át választódik ki, ezért csökkent GFR esetén magasabb szérumkoncentráció alakul ki → ez dózisfüggő módon tovább károsítja a vesét, és csökkenti a GFR-t → tartós alkalmazás mellett monitorozást igényel

• „red man” szindróma → specifikus mellékhatás, mely a szer hisztaminfelszabadító képessége miatt alakul ki → felső testfél kipirulását és hipotenziót okoz A teicoplanin csupán kinetikájában különbözik a vancomycintől, ugyanis ez nemcsak iv., hanem im. is adható, féléletideje pedig hosszabb, ezért napi 1x is elegendő adagolni A dalbavancin és a telavancin félszintetikus lipoglikoproteinek → elsősorban akkor adandóak, ha a vancomycin iránti érzékenység csökken, vagy a mellékhatások miatt a beteg a szert nem tolerálja.

Egyéb sejtfalszintézis gátlók: •

•

•

fosfomycin → foszfoenol-piruvát analóg, mely a sejtfal N-acetil-muraminsav szintézisét gátolja → még az előbbinél is korábbi lépés. Egyetlen fő indikációját a nem komplikált húgyúti infekciók jelentik, mivel oralisan adva gyorsan felszívódik és hamar megjelenik a vizeletben, és jórészt lefedi azokat a kórokozókat, melyek ennek hátterében állhatnak (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, CN Staphylococcus) → olyan hatékony, hogy akár 1x adagban is kuratív lehet, emellett előnye, hogy terhességben is adható (hajlamosít az alsó húgyúti fertőzésekre!). Ritka indikációját jelenti még a multirezisztens G- infekció, ahol parenteralisan adva hatékony lehet bacitracin → természetes eredetű peptid, mely egy membránban működő szállító lipid (bactoprenol → ez hordozza a NAG és NAM molekulákat a szintézis során) defoszforilációját gátolja → csak G+ bacik ellen hat, és nephrotoxicitása miatt csak lokálisan használják kenőcs formájában bőrfertőzések esetén cycloserin → D-alanin analóg, gátolja annak beépülését a sejtfalba → jelenleg másodvonalbeli szerként a TBC kezelésében használják (lásd ott) → legfontosabb mellékhatása, hogy dózisfüggő módon KIR-i tüneteket okoz (termor, fejfájás, pszichózis, konvulziók) → emiatt „psycho-serinnek” is nevezik

Anaemiák és egyéb citopeniák farmakoterápiája Összességében a vérképzésre ható szerek → a haemopoesis a csontvelőben zajló folyamat, mely során a prekurzor progenitor sejtekből vvt-k, fehérvérsejtek és thrombocyták termelődnek → nyomelemek (vas), vitaminok (B12, folsav) és növekedési faktorok (EPO, CSF, thrombopoetin) szükségesek hozzá → ezek közül bármelyik hiányában citopenia alakul ki.

Anaemia: A citopeniák leggyakoribb formája, definíció szerint a vér oxigénszállító kapacitásának a csökkenése, amely az alacsony vvt-szám/csökkent Hgb miatt jön létre → hátterében vagy a haemopoesis zavara, és ezáltal az alakos elemek csökkent termelődése, vagy a vvt-k fokozott eliminációja (vérvesztés, hemolízis) áll → leggyakoribb formáját az ún. táplálkozási anaemia jelenti, amely a vvt képzéshez szükséges anyagok csökkent bevitele miatt alakul ki → a világ népességének nagyjából az 1/3-át érinti, hosszabb távú szövődményei között a fizikai és mentális teljesítőképesség csökkenése, fertőzésekre való fogékonyság, fejlődés elmaradása és perinatális halálozás megnövekedése áll. Mivel leggyakoribb okát a vashiány jelenti, ezért célszerű elsőként erről beszélni. A vas a szervezet egyik legfontosabb nyomeleme, esszenciális alkotója a Hgb-nek, a myoglobinnak és a bizonyos enzimeknek (citokrómok, kataláz Fe-S fehérjék) → napi bevitele nagyjából 20 mg, melyből mindössze 0,5-1 mg szívódik fel tényleges → ez egy nagyon szigorúan szabályozott folyamat, a szervezetnek specifikus vasszállító és –raktározó rendszere van, ezzel szemben a vasürítés teljesen esetleges (bőr és nyálkahártya sejtek leválása, széklet, menstruációs vérzés stb.). A vas anyagcseréje: A táplálékkal felvett vas redukált Fe2+ (ferro-vas) formájában szívódik fel a duodenumból → mind a növényi, mind az állati eredetű táplálék tartalmaz vasat, de az többnyire oxidált Fe3+ (ferri-vas) formájában van jelen → a gyomorsav és a C-vitamin elősegíti a redukciót, valamint a bélnyálkahártya sejtek luminális felszínén megtalálható egy duodenális citokróm b (ferri-reduktáz) enzim, amely enzimatikus úton segíti az átalakulást. Az így létrejött ferro-vas egy divalens fémion-transzporter révén jut be a sejtbe. A felvételt követően a vas vagy raktározódik ferritinhez kötötten, ez történik akkor, ha a szervezet vasellátottsága megfelelő, vagy kikerül a véráramba, ahol a specifikus szállítófehérjéhéhez, a transzferrinhez kötődik (emelkedett szintje vashiányra utal) → a sejtből történő kijutása a ferroportin révén történik, ezt követően pedig visszaalakul ferri-vassá, mivel a transzferrinhez csak ebben a formában képes kötődni → ezt egy ferroxidáz enzim katalizálja → a transzferrinhez kötött vas ezt követően a véráram útján el a vasigényes sejtekhez, amelyek receptor-mediált endocitózis útján veszik azt fel. a vas klinikai alkamazása: Egyetlen indikációját a vashiányos anaemia terápiája vagy megelőzése jelenti → előfordulhat terhesség, elégtelen bevitel, felszívódási zavarok, vérvesztés esetén → jelei: hypochrom microcyter anemia, magas TF és alacsony ferritin szint A vaskészítményeknek alapvetően két formáját különböztetjük meg az alkalmazási mód alapján: • oralis → ferro-szulfát, ferro-fumarát, ferro-gluconát → az elsőként választandó terápia vashiány esetén → a táplálék vashoz hasonlóan szívódik fel, adagolásakor figyelembe kell venni, hogy bizonyos anyagok csökkenthetik a felszívódását (epesavkötő gyanták, tetracyclin) → általában napi 100-200 mg elegendő bevitelt jelent, ezt 4-6 hónapig kell alkalmazni → mellékhatásként leggyakrabban GI tünetekkel kell számolni → hasfájást, székrekedést, feketésen elszíneződött székletet okoz → ezek dózisfüggő módon alakulnak, egyidejű táplálékbevitellel csökkenthetők • parenteralis → iv. vagy im. beadást jelent, akkor jön szóba, ha az előbbi nem nyújt elegendő vaspótlást, vagy a beteg nem tolerálja a mellékhatásokat + veseelégtelen beteg EPO terápiája mellé kiegészítésként a nagy vasigény miatt → erre a célra a vasat csak komplex formájában lehet adni, ilyen készítmények a Na-ferri-gluconat (Ferrlecit) és a ferri-karboximaltóz (Ferinject) → mellékhatásként anaphylaxiás reakció alakulhat ki, mely akár életet veszélyeztető shockot is eredményezhet, emellett im. adás esetén a bőr fájdalmas elszíneződése tapasztalható.

túladagolás: Két formája ismert: • akut → gyermekkorban fordulhat elő az oralis készítmények beszedése esetén → akár már 10 tabletta is bevétele is letális mérgezést válthat ki, ezért fontos a gyógyszert gyermekek elől elzárva tartani → a mérgezés két fázisban zajlik le: először necrotizáló gastroenteritis, és ennek kapcsán súlyos vérzések, shock, acidózis alakul ki, majd átmeneti javulást követően súlyos májkárosodás, görcsök és kóma áll be → terápiája: gyomormosás és teljes bél irrigáció (beöntés) a még fel nem szívódott vas eltávolítására + deferroxamin (Desferal inj.) adása → kelátképző anyag, kémiai antagonizmus révén komplexbe viszi a vasat • krónikus → haemochromatózis → a vas különféle szövetekben való lerakódása hemosziderin formájában → lehet örökletes (szabályozási zavar miatt kontrollálatlan felszívódás), de gyakoribb a szerzett formája (haemotranszfúzió → bejutott felesleges vasat a szervezet nem tudja eltávolítani; bantu-sziderózis → vas túlzott bevitele; βthalassemia) → terápiája: phlebotomia; deferroxamin; deferasirox (Exjade → oralis kelátképző anyag) A vas mellett a folsav és a B12 vitamin hiánya okozhat még anaemiát → mindkettő a nukleotid szintézishez szükséges, a transzmetiláció folyamatában van szerepük → hiányuk megaloblastos anaemiát okoz, amely egy hyperchrom, macrocyter anaemia, jellegzetessége hogy a csontvelői prekurzorokban a mag érése elmarad a citoplazmáéhoz képest, ezeket a sejteket nevezik megaloblastoknak, melyeknek 90%-a már a csontvelőben elpusztul → emiatt a haempoesis ineffektívvé válik. A nagy különbség a két vitamin között, hogy míg a folsav egyedül a C1-transzferben vesz részt, addig a B12-nek egyéb helyen is fontos szerepe van → a metil-malonil-CoA-mutáz enzim kofaktora, mely a páratlan szénatom számú zsírsavak oxidációja során keletkező metil-malonil-CoA szukcinil-CoA-vá történő átalakítását katalizálja → B12 hiányában a metil-malonsav felhalmozódik, ami az idegek demyelinizációját okozza. A kezelés előtt éppen ezért fontos az okot pontosan identifikálni, hiszen folsav adása a neurológiai tüneteket nem szünteti meg. folsav: Szerkezetileg 3 komponense van: pteridin, p-amino-benzoesav és glutaminsav → a szervezet nem képes folsavat szintetizálni, de valamennyi zöld leveles növény sokat tartalmaz belőle → a táplálékkal bejutott folát a duodenumban szívódik fel, majd redukálódik és Nmetiltetrahidrofolát formájában lesz aktív → pirimidin-, purin- és aminosav-szintézisben vesz részt. A folsav napi szükséglete 50-500 µg, amely terhesség idején további 400 µg-mal nő → pótlására elsősorban ilyenkor van szükség, mivel a folsavhiány bizonyítottan növeli a velőcsőzáródásirendellenességek gyakoriságát → emellett a profilaktikus pótlás szóba kerülhet alkoholisták vagy dializált betegek esetén is. A pótlásra oralis készítményeket alkalmaznak → itt két fontos gyógyszer interakciót kell megemlíteni: az egyik a DHF-reduktáz gátló vegyületek (methotrexát, trimethoprim, pyrimethamin) → együttes adás esetén csökkentik a felszívódott folsav aktív formává történő átalakulását, így hatástalanná teszik a pótlást; a másik az epesavkötő gyanták, melyek megkötik a folsavat, és így rontják a felszívódását. B12-vitamin: Más néven cyanocobalamin → a hemhez hasonló tetrapirrol-gyűrűt tartalmaz, melyben középen egy Co3+ helyezkedik el (corrin-váz) → táplálék útján kerül felvételre, legfontosabb forrását a húsok, tojás, tejtermékek jelentik → felszívódásához a gyomor parietalis sejtjei által termelt intrinsic faktorra van szükség, amely megköti a vitamint, és ez a komplex végül a distalis ileumban szívódik fel → felszívódás után a transzkobalaminhoz kötődik, amely a

májba szállítja, itt raktározódik nagyjából 3-5000 µg-os mennyiségben, amely durván 3-5 évre elegendő forrást jelent. Emiatt napi szükséglete alacsony, 2 µg. Hiánya különböző állapotokhoz társulhat: • anaemia perniciosa (vészes vérszegénység) → autoimmun gastritis, mely során antitestek termelődnek az intrinsic faktor, a komplex vagy maguk a parietalis sejtek ellen → nyálkahártya atrophiát okoz, megszűnik az intrinsic faktor termelése • gyomor vagy vékonybél rezekció • malabsorptios szindróma, IBD • táplálék-cobalamin malabsorptios szindróma → a gyomor hipoaciditása miatt elmarad a cobalamin felszabadulása a táplálékból Bármi is az ok, a következmény ugyanaz → a vitamin hiányában ún. metiltetrahidrofolát-csapda alakul ki: normálisan a transzmetiláció során a cobalamin a metil-THF metil csoportját átveszi, előbbiből így metil-cobalamin, utóbbiból THF képződik → ezt a metil csoportot ezt követően a homociszteinnek adja át, melyből így metionin keletkezik → ha nincs B12, akkor nem tud THF keletkezni, így gátolva lesz a nukleotidok szintézise → megaloblastos anaemia. A másik reakció a fent említett metil-malonil-CoA mutáz által katalizált, ez vezet a KIR-i tünetek kialakulásához. Pótlása parenteralisan történik, a készítmény cyanocobalamin (Elevit, Eurovit multivitaminok) vagy hydroxicobalamin.

Haemopoetikus növekedési faktorok: Endogén glikoproteinek és citokinek, melyek a progenitor sejtek proliferációját és differenciációját serkentik → valamennyi citopenia kezelésére alkalmasak, a jelenleg elérhető készítmények a biológiai terápia tárgykörébe tartoznak → előállításuk sejtes rendszerekben, rekombináns DNS technikával történik → 3 fontos készítmény tartozik ide: erythropoetin, filgrastim és oprelvekin Erythropoetin: Az erythroid prekurzor sejteket stimulálja, emellett fokozza a reticulocyták kiáramlását a csontvelőből → az endogén vegyület a vese módosult interstitialis sejtjeiben hypoxia hatására termelődik, hatására a vér Hgb koncentrációja és haematokrit értéke növekszik → ebből következik, hogy az előbb részletezett anaemiákban az EPO szintje magas, tehát ilyenkor nem célszerű adni. Kivételt képez a krónikus veseelégtelenség, ilyenkor ugyanis a vese nem termel elegendő EPO-t, ezért ez lesz a szer adásának fő indikációja. Emellett alkalmazható még a daganatkemoterápia vagy az HIV fertőzés kezelése miatt létrejövő anaemiák kezelésére is → elérhető készítmények:

• •

epoetin-α és –β → humán rekombináns erythropoetin → hetente 3x, sc. vagy iv. injekció formájában adandó darbepoetin → benne az EPO molekulája egy polietilén-glikol molekulával van összekapcsolva (pegilált EPO) → ez kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságokat ad neki → jobb felszívódás, hosszabb hatástartam → emiatt elegendő heti 1x is adni

A kezelés célja mindkét esetben a Hgb szint normalizálása → célérték: 110-140 g/l, de ez egyénfüggő, elsősorban a fizikai aktivitás és a cardiális állapot határozza meg → a korrekciót lassan kell kivitelezni, általában 6-10 hét alatt, havonta 10-20 g/l-es emelkedéssel. mellékhatások: A gyorsan növekvő Hgb szint miatt alakulnak ki: • hypertonia → leggyakoribb, oka a vér viszkozitásának növekedése, valamint a korábban hypoxia miatt fennálló vasodilatatio megszűnése • thrombotikus szövődmények → vér besűrűsödése miatt • pure red cell aplasia → ritka, de súlyos mellékhatás → a kezelés hatására EPO ellenes antitestek termelődnek → szelektív erythroid prekurzor sejt aplasiával jár → fellépése esetén immunszuppresszív terápia indítandó Filgrastim: Granulocyta kolónia stimuláló faktor (G-CSF) → myeloid prekurzor sejtek differenciációját és proliferációját serkenti, emellett a már érett granulocyták élettartamát fokozza → az alkalmazott készítményt E. coliban termeltetik meg, ez a természetes endogén vegyülettel szemben nem glikozilált forma → többnyire itt is a pegilált származékát használják → 2 fő indikációja van: • neutropenia → leggyakrabban a citotoxikus kezelés kapcsán jelentkezik, ez a legfőbb dózist limitáló tényező → filgrastim hatására a fertőzésekből adódódó morbiditás és mortalitás csökkenthető, emellett a kemoterápiás szer dózisa is növelhető → a daganatellenes kezelés idejét lerövidíti. Egyéb okokból bekövetkező neutropenia (HIV ellenes terápia, myelodysplasias szindróma, congenitalis) esetén is alkalmazható • perifériás őssejt transzplantáció előtt a csontvelői myeloid progenitor sejtek keringésbe történő mobilizálása → megnöveli a transzplantáció hatékonyságát Mellékhatásai közül a csontfájdalom és a fejfájás a legfontosabbak. Oprelvekin: IL-11 analóg, melyet súlyos thrombocytopenia esetén alkalmaznak → a megkaryocyta progenitor sejteket stimulálja, növeli a periférián a thrombocyták számát → a daganatkemoterápia kapcsán megjelenő thrombocytopenia kezelésére használják. Egy másik lehetőséget jelentenek a thrombopoetin receptor agonista vegyületek, ezek jórészt még klinikai kipróbálás alatt állnak → ide tartozik a romiplostin és az eltrombopag → előbbit sc. injekció, utóbbit oralis formában alkalmaznak, mindkettő legfőbb indikációját az ITP jelenti.

5. tétel A Parkinson-kór terápiája A Parkinson-kór az egyik leggyakoribb időskori neurodegeneratív megbetegedés, az ún. mozgási rendellenességek közé tartozik → progresszív neuron pusztulással jár, mely leginkább a nigrostriatalis dopaminerg rendszert érinti, ez vezet a jellegzetes extrapiramidális tünetek megjelenéséhez → jelen tudásunk szerint a betegség nem gyógyítható, a kezeléssel egyedül a progressziót tudjuk lassítani. Etiológiája nem teljesen tisztázott, többnyire idiopathiásnak tekinthető, de vannak ismert provokáló tényezők: • az életkor előrehaladtával a kialakulás valószínűsége nő → a dopamin szintje folyamatosan csökken az agyban • fertőzések → virális encephalitis • agyi ischaemia → az a. cerebri media ellátási területén létrejövő atherosclerosis talaján • genetikai tényezők → van örökletes formája, mely az α-synuclein gén mutációja révén alakul ki → patológiás fehérje depozitumok jelennek meg • szabad gyökök • gyógyszerek → dopamin antagonista szerek mellékhatása lehet (antipszichotikumok, reserpin) • környezeti hatás → legismertebb az MPTP (metil-fenil-tetrahidropiridin) neurotoxikus hatása → régebben ez a vegyület gyakori szennyezőanyaga volt az utcai árusoknál kapható opioid fájdalomcsillapító pethidinnek → a belőle keletkező MPP szelektíven képes károsítani a basalis ganglionok dopaminerg neuronjait → azt ezt szedők körében parkinsonismusra jellemző tünetek jelentek meg. Manapság a Parkinson-kór legjobb állatkísérletes modellje az exogén MPTP. A betegség patomechanizmusát illetően az alapvető elváltozás a basalis ganglionokban figyelhető meg → a substantia nigra dopaminerg neuronjainak szelektív degenerációja alakul ki → ezen neuronok idegvégződései a corpus striatumban találhatóak, itt a dopamin szint jelentősen lecsökken → normálisan ez a dopamin a striatum kolinerg neuronjait gátolja, Parkinson-kórban azonban ezek kikerülnek a gátlás alól, így a neurotranszmitter egyensúly az Ach irányába tolódik el → ez a motoros pályák aktivációját eredményezi. Ebből látható, hogy azok a szóba jövő kezelési módok, melyek vagy a dopamin szintet emelik az agyban, vagy a kolinerg túlsúlyt próbálják csökkenteni. A betegség 3 jellemző klinikai tünettel jelentkezik: • nyugalmi tremor → többnyire a kezek és a fej periodikus rángó mozgásával jár • rigiditás → fokozott izomtónus, mely a passzív mozgatással szemben is fennáll → ebből fakadó jellemző tünetek az ún. fogaskerék-tünet (a beteg karja szakaszosan mozgatható, hasonlóan, mint ahogy a fogaskerék gördül) és az érzelemmentes arc („lárva arc”) • bradykinézia → akaratlagos mozgások csökkenése Egyéb kísérő tünetként gyakran jelentkezik még csoszogó járás, egyensúlyzavar, micrographia (apró betűs íráskép), szótagoló beszéd (iterálás), depresszió, szorongás, valamint másodlagos degeneratív folyamat eredményeként gyakori a demencia is.

Levodopa (Madopar): Ma az elsőként választandó kezelés Parkinson-kórban → a kezelés alapja a dopaminhiány pótlása, tehát alapvetően egy szubsztitúciós terápiáról van szó. hatásmechanizmus: A levodopa a dopamin közvetlen prekurzor vegyülete, mely egy Laminotranszporter segítségével bejut a KIR-be, majd ott dekarboxiláció után dopaminnál alakul át (maga a dopamin nem jut be a KIR-be, ezért szükséges az előanyagát adni!) → ezt követően hatása az endogén dopaminhoz hasonló, a striatumban lévő D 1 és D2 receptor ingerlése révén csökkenti a kolinerg túlsúlyt. Elsősorban a bradykinéziára és a rigiditásra gyakorol pozitív hatást, emellett a beteg a pszichés státusza is javulást mutathat, viszont a nyugalmi tremort kevésbé csökkenti. Tartós, legalább 3-4 éves terápia mellett idővel hatáscsökkenés figyelhető meg, melynek hátterében egyrészt a mellékhatások súlyosbodása, és emiatt a dózis csökkentésének szükségessége, másrészt a betegség progressziója áll, melyre már nem hat a kezdeti dózis. farmakokinetika: A legfontosabb vonatkozása az, hogy ugyan a per os adott levodopa felszívódása gyors és megfelelő mértékű, a KIR-be csupán a bevett mennyiség 1-3%-a jut be, a többi a periférián dekarboxilálódik, és ezáltal jóformán kárba vész → emiatt a vegyület csak igen nagy dózisban lenne hatásos, ami jelentősen fokozza a mellékhatások számát is. Ennek kiküszöbölésére a levodopát soha nem önmagában adják, hanem carbidopával (a két vegyület együtt Sinemet néven van forgalomban) vagy benseraziddal együtt → ezek a vegyületek perifériás dekarboxiláz enzim gátlók, melyek csökkentik a levodopa perifériás átalakulását, ezáltal növelik a KIR-be bejutó mennyiséget, akár az eredeti 10x-re is → ennek segítségével a mellékhatás spektrum is jelentősen csökken, elsősorban a hányás (80%-ról 20%-os gyakoriságra esik). mellékhatások: Mind centrális, mind perifériás mellékhatásokkal számolni kell: • centrális → a KIR-be nagy mennyiségben bejutó levodopa miatt alakulnak ki, és általában gyakoribbak a kombinációs kezelés mellett o dyskinézia → túlzott motoros aktivitás, a beteg nem képes uralni a mozgását → megjelenhet chorea, torticollis, myoclonus formájában o viselkedésbeli változások → agitatio, pszichózis, hallucinációk, skizofrénia → hátterében az áll, hogy a levodopa nemcsak az extrapiramidális, hanem a mesolimbicus rendszer receptorait is ingerli • perifériás → a levodopa perifériás átalakulása miatt alakulnak ki, csökkenthetőek a dekarboxiláz-gátlók együttes adásával o GI tünetek → leggyakoribb a hányás, étvágytalanság, anorexia o cardialis tünetek → tachycardia, arrhythmia Mindemellett a szernek van két sajátos mellékhatása, melyek lényegében a terápiás hatásának az ingadozását jelentik: • „on-off” jelenség → a folyamatos kezelés mellett hirtelen fellépő állapotrosszabbodás → az „on” fázisban a beteg jól tud mozogni, sőt sokszor inkább dyskinéziás, majd az „off” fázisban hypokinéziássá válik → ekkor sc. adott apomorphin adása javíthat a tüneteken • „end of dose” jelenség → nem megfelelően adagolás vagy kihagyott dózis esetén létrejövő állapotrosszabbodás → akkor alakul ki, mikor a levodopa terápiás vérszintje túlzottan lecsökken

interakciók: • B6 vitamin fokozza a dekarboxiláz aktivitást, így növeli a levodopa perifériás átalakulását → több mellékhatás! • MAO enzim gátlók együttes adása esetén hipertóniás krízis alakulhat ki → ha a beteg ilyet szed, a levodopát csak egy 14 napos ún. kimosási periódus utána lehet megkezdeni adagolni, amely alatt az enzimgátló szer eltűnik a szervezetből • I. generációs antipszichotikumok a dopamin antagonista hatásuk miatt csökkenthetik a hatékonyságát

Dopamin receptor agonisták: Ezek a szerek szintén elsővonalbelinek tekinthetők, hatékonyságuk hasonló a levodopáéhoz → jelentőségük az, hogy együttes alkalmazás mellett csökkenteni lehet a levodopa dózisát, ami késlelteti a tolerancia kialakulását, így a sikeres terápia időtartama kitolható. • apomorphin → félszintetikus morphin származék, a legerősebb és a legszelektívebb dopamin agonista → mind a D1, mind a D2 receptorokat erősen izgatja → alkalmazását az erős hánytató hatása korlátozza, ugyanis a kemoszenzitív trigger zóna D1 receptorait is izgatja → elsősorban a hirtelen fellépő állapotrosszabbodások kezelésére használják • ergot alkaloidok → a bromocriptin (Bromoc) és a pergolid jön szóba anti-Parkinson szerként → utóbbi ma már nincs forgalomban, mivel súlyos mellékhatásként tüdőfibrózist generál → a bromocriptint is viszonylag ritkán használják ebben az indikációban, viszont az elsőként választandó szer a hyperprolactinaemia kezelésében (a tuberoinfundibularis receptorok izgatása révén gátolja a prolaktin elválasztását az adenohipofízisben) → mivel ergot-alkaloidok, ezért természetüknél fogva sok más receptoron is hatnak, többek között α-agonisták is → perifériás érszűkületet, coronaria spazmust válthatnak ki, emellett gyakoriak a pszichotikus mellékhatások • pramipexol (Mirapexin) → elsősorban a D3 receptort izgatja, többnyire csak enyhe esetben hatékony → emellett kedvező neuroprotektív hatása is van, mivel gátolja a H2O2-ból a szabad gyökök képződését • ropirinol → az előbbivel csaknem megegyező hatású • rotigotin → TTS formájában kapható, a betegség korai stádiumában hatásos A szerek mellékhatása jórészt átfed a levodopáéval, egyéb hatásként megemlíthető a fejfájás, orrfolyás és az erythromelalgia (szerzői nevén a Mitchell-szindróma → a kar fájdalmas duzzanatával, kipirosodásával, égő érzésével járó neurovaszkuláris betegség)

Amantadin: Eredetileg egy antivirális szer (lásd influenza), melynek anti-Parkinson hatását véletlenül fedezték fel → komplex hatású, fokozza a dopamin felszabadulását, gátolja a reuptake-t és direkt antikolinerg hatással is bír, jótékony terápiás hatása azonban nem tartós → mellékhatásként főleg KIR-i tüneteket okoz (agitatio, álmatlanság, hallucináció).

Monoamino-oxidáz gátlók: Mind a MAO-A, mind a MAO-B relatíve nagy koncentrációban található meg az agyban, és mindkettő képes a dopamint bontani (végterméke a homovanillinsav), ezért gátlásuk egy potenciális támadáspontot jelent → a Parkinson-kór terápiájában egyedül a szelektív a MAO-B gátlókat alkalmazzák, mivel ezeknél nem jelentkezik mellékhatásként a „sajt-reakció” → ide tartozik a selegilin (Eldepryl, Deprenyl + arról is nevezetes, hogy a SOTE-n fejlesztették ki), amely irreverzibilisen

gátolja az enzim működését → emeli a dopamin szintet az agyban és elnyújtja a mellette adott levodopa hatását is + a pramipexolhoz hasonló módon neuroprotektív hatású → adása a betegség korai stádiumában indokolt. Mellékhatásként constipatio, szájszárazság, álmatlanság, torokfájás, hallucinációk jelentkezhetnek. Újabb szerként lehet megemlíteni a rasagilint → előbbinél valamivel hatékonyabban gátolja az enzimet, és a mellékhatásspektruma is kedvezőbb

COMT-gátlók: A katechol-oximetiltranszferáz a másik enzim, amely felelős a biogén amin vegyületek lebontásáért → gátlószerei az entacapon (Comtan) és a tolcapon → ezeket a vegyületeket kombinációban alkalmazzák, a legnépszerűbb az entacapon + levodopa + carbidopa hármas (Stalevo néven van forgalomban), mely több szempontból is előnyös: egyrészt, mivel a carbidopa gátolja a perifériás dekarboxiláz enzimet, ezért a levodopa metabolizmusa a COMT felé tolódik el, így ennek a gátlása tovább növeli a levodopa hatékonyságát; másrészt a COMT által katalizált reakcióban 3oximetildopa képződik, amely kompetitív módon gátolja a levodopa intestinalis felszívódását és bejutását a KIR-be, így az enzimgátlás révén ez a hatás sem érvényesül.

Centrális kolinolitikumok: Az agyi muszkarinerg receptorok gátlása révén a megnövekedett mennyiségű Ach hatását gátolják → az előbbi szerekhez képest csak limitált a hatásuk, elsősorban a tremort javítják, a többi tünetre nincsen érdemi hatásuk → ide tartozik a benzatropin, a procyclidin, és a metixen → mellékhatásként többnyire atropinszerű hatások jelentkeznek, de ezek általában enyhék (szem- és szájszárazság, vizeletürítési zavar, obstipáció, látászavar).

Aminoglikozidok és spektinomycin Az aminoglikozidok a fehérjeszintézist gátló AB-ok közé tartoznak, hatékony, ugyanakkor nagy toxicitású szerek, ezért sok közülük csak lokálisan alkalmazható, de a többi szert is általában kombinációban adják β-laktámokkal → prototípus vegyülete a streptomycin volt, manapság ezen szer ellen széleskörű rezisztencia alakult ki, ezért szinte kizárólag másodvonalbeli antituberculotikumként használják → helyette modernebb aminoglikozidok vannak használatban: gentamicin, tobramycin, amikacin, neomycin és netilmicin szerkezet: Glikozidkötéssel összekapcsolt, aminocsoportot is tartalmazó cukormolekulák → nagy méretű, erősen poláris vegyületek → ebből adódóan a szerek farmakokinetikájára jellemző, hogy oralisan adva nem szívódnak fel, így csak lokális hatás érhető el velük (pl. bélflóra elpusztítása), emiatt iv. vagy im. adás szükséges. Másrészt a bejutást követően megoszlásuk is korlátozott, főleg az EC térben halmozódnak, a KIR-be viszont nem jutnak be. hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 30S alegységét gátolják → az információ RNS-re történő hibás átírását eredményezik (misreading), ami révén a fehérjék szintézise zavart szenved → baktericid, koncentráció-függő ölő hatás. A sejtekbe történő bejutása oxigénigényes folyamat, ezért anaerob kórokozók ellen hatástalan. Fontos viszont, hogy a sejtfalszintézist gátló AB-kel együtt szinergista hatásúak, ezért olyan előnyös a szerek kombinációja.

hatásspektrum: A G- aerob pálcák ellen a leghatékonyabbak (E.coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Acinetobacter, Serratia, Pseudomonas), emellett hatnak a Staphylococcusok, Neisseriák ellen is → klinikai alkamazásuk tekintetében elmondható, hogy monoterápiában csak húgyúti infekciók kezelésére alkalmasak, kombinációban viszont valamennyi G- pálca okozta súlyos fertőzésben szóba jönnek, emellett az elsőként választandó szerek Enterococcus infekcióban is, ampicillinnel kombinálva. A neomycin kivételt képez a szerek közül, ezt ugyanis csak lokálisan lehet alkalmazni, két speciális indikációban: bélműtétek előkészítése végett a bélflóra elpusztítása + májvédő szer → a bélbaktériumok elpusztításával az NH3 termelődése csökkenthető → súlyos májelégtelenségben csökkenti a hepatikus encephalopathia valószínűségét. Fontos megjegyezni, hogy melyek azok az esetek amikor az aminoglikozidok hatástalanok: a fent említett ok miatt nem hatnak az anaerobok ellen; atípusos és IC kórokozók; Streptococcusok (széleskörű rezisztencia). rezisztencia: Leggyakoribb mechanizmus a szer kémiai módosulása → a bakteriális plazmidok által kódolt inaktiváló enzimek hatására acetilálás, adenilálás, foszforilálás következik be → a vegyület hatása elveszik → erre a netilmicin a legkevésbé fogékonyabb, emiatt ez a szer akkor is hatékony lehet, ha más aminoglikozidokkal szemben már kialakult a rezisztencia. Ritkább mechanizmus a szer csökkent penetrációja, ez elsősorban a G+ bacikra jellemző. adagolás: A szükséges dózist sok egyéni tényező befolyásolja: • életkor → újszülöttek és idősek kinetikája eltérő lehet + a veseműködés is rosszabb • testtömeg → nagyobb mennyiségű zsír esetén a dózist csökkenteni kell, mivel a szerek a zsírszövetbe nem jutnak be • vesefunkció → a szerek glomeruláris filtráció révén ürülnek, így csökkent veseműködés esetén a dózist csökkenteni kell • hidráltsági állapot → az EC tér változása befolyásolja a szerek megoszlását → oedema esetén nagy a megoszlási térfogata, ilyenkor a dózist emelni, míg kiterjedt égés, kiszáradás, vérveszteség esetén csökkenteni szükséges. Mivel az aminoglikozidok koncentráció függő módon hatnak, és emellett hosszú posztantibiotikus hatásuk van, ezért célszerű a naponta szükséges dózist egyszeri adagban bejuttatni → ezzel jobb klinikai hatás és csökkent toxicitás érhető el. mellékhatások: Meglehetősen toxikus vegyületek, a két fő szerv amelyet károsít a vese és a hallószerv → a károsodás alapját az jelenti, hogy a bakteriális riboszómák szerkezetileg az emlős sejtek mitokondriumában lévő riboszómákra emlékeztetnek. • nephrotoxicitás → a szerek a proximalis tubulus sejteiben halmozódnak fel, a károsodás idő-függő módon jelentkezik, de általában enyhe és reverzibilis → súlyosabb lehet akkor, ha a beteg idős, a vesefunkció csökkent, vagy más nephrotoxikus szerrel (pl. methotrexát, cyclosporin) együttesen adják • ototoxicitás → a belső fülben lévő szenzoros sejtek progresszív pusztulása miatt, mely többnyire irreverzibilis → hallászavar, fülzúgás, egyensúlyzavar, súlyos esetben süketség jelentkezhet → a kacsdiuretikumok fokozzák ototoxikus hatásukat • neuromuszkuláris blokád → gátolják az Ach felszabadulását az ideg-izom kapcsolatban + postjunctionalis receptor gátló hatásuk is van → Ca-gluconat infúzió adásával kezelhető • allergiás bőrkiütések

Spektinomycin: Az aminoglikozidokhoz közel álló vegyületről van, mely ugyanúgy a 30S alegységen gátolja a fehérjeszintézist → jelenleg egyetlen terápiás indikációja van, ez pedig a gonorrhea fertőzés abban az esetben, ha a β-laktámokra rezisztencia vagy allergia áll fenn → ilyenkor akár már egy 1x adott im. dózis is kuratív lehet, 2 g-os dózisban.

A véralvadási rendellenességekben alkalmazott szerek A véralvadás (haemostasis) definíció szerint mindazon folyamatok összességét jelenti, melyek az ér sérülését követően megakadályozzák a nagyobb mennyiségű vérveszteséget → tágabb értelemben ide sorolhatók azok a tényezők is, melyek a vér fluiditását tartják fenn akkor, amikor sérülés áll fenn → alapvetően három komponense van: • vascularis → sérülés helyén létrejövő lokális érszűkület, mely egyrészt egy a simaizomsejtek közvetlen reakciója, másrészt a helyileg felszabaduló vasoconstrictor anyagok (TXA 2, szerotonin) révén jön létre • celluláris → thrombocyta aktiváció, mely magában foglalja a vérlemezkék kitapadását a szabaddá vált subendothelialis struktúrákhoz (adhézió), az összecsapzódást (aggregáció), és az IC térben lévő granulumok ürülését (szekréció) → mindez a sérülés helyén egy primer thrombocyta dugót eredményez • humorális → a véralvadási faktorok kaszkádszerű aktivációs folyamata, melynek végeredményeképpen oldhatatlan fibrinalvadék keletkezik Mindez egy rendkívül komplex folyamat, melyben a véralvadást elősegítő és az azt limitáló tényezők közötti dinamikus egyensúly jellemző → amennyiben ez valamelyik irányba eltolódik, úgy véralvadási rendellenességek alakulnak ki, melyek vagy thrombusképződés, vagy vérzékenység formájában nyilvánulhatnak meg. A Virchow-triász értelmében a thrombogenezisnek alapvetően 3 lehetséges oka van: • érfal károsodás → leggyakoribb az atherosclerotikus plakk ruptúrája, de kiválthatja az erek falának gyulladása, traumája, irritációja is • megváltozott véráramlás → pitvarfibrillatio, aneursyma, vénás pangás • hypercoagulabilitás → öröklött (Leiden-mutáció, PC vagy PS deficiencia, antitrombin hiány) vagy szerzett (terhesség, fogamzásgátló szedése, tumor) hajlamosító tényezők A keletkezés helyét illetően a thrombusoknak alapvetően 2 fajtája van: • artériás (fehér) thrombus → makroszkóposan szürkésfehér színű, a sejtes elemek érfalra való felrakódása révén alakul ki az endothel sérülés helyén → főleg thrombocytákból, fehérvérsejtekből, fibrinből, és csak kevés vvt-ből épül fel → emiatt terápiásan itt a thrombocyta aggregáció gátló és a fibrinolitikus szereknek van a legnagyobb hatékonysága • vénás (vörös) thrombus → sötétvörös, az érfalhoz lazán tapadó vérrög, mely a lassú véráramlás következtében alakul ki, elsősorban vvt-kből épül fel → ebben az esetben a thrombocytáknak kevés szerepe van a vérrög kialakulásában, ezért itt inkább az anticoaguláns terápia indokolt

Thrombocyta aggregáció gátló (TAG) szerek: A thrombocyták aktivációját és szekrécióját kiváltó folyamatok gátlására szolgáló vegyületek → az artériás throboemboliás események kezelésére és profilaxisára alkalmasak → 3 fő támadásponton hatnak: 1. Tromboxán A2 hatásának gátlása → a TXA2 egyik legpotensebb lokális vasoconstrictor és thrombocyta aktiváló vegyület, a vérlemezkékben keletkezik arachidonsavból a COX enzim hatására • acetil-szalicilsav (Aspirin protect, Astrix) → a leggyakrabban alkalmazott TAG vegyület, alapvetően egy nem szteroid gyulladásgátló (részletesen lásd ott), melynek emellett jelentős a thrombocytákra kifejtett gátló hatása is → a COX enzim irreverzibilis gátlószere, ezáltal gátolja az arachidonsavból történő TXA2 szintézist → mivel a vérlemezke mag nélküli sejt, ezért nem lesz képes új enzimek szintézisére, így a gátlás a teljes élettartamát végigkíséri (nagyjából 1 hét) → elsősorban cerebrovaszkuláris események (stroke) és szívinfarctus esetén kezelésre, valamint azt követően élethosszig tartó szekunder profilaxisra használják → ilyen indikációban a dózisa napi 100 mg (gyulladásgátló dózisa 500 mg-nál kezdődik), emiatt a terápiás indexe is jobb, két legfontosabb mellékhatását az GI ulceráció és a vérzéses szövődmények jelentik • triflusal → az előbbihez hasonló vegyület, szintén a COX enzim irreverzibilis gátlószere → jórész csak profilaxisra használják AMI után • dazoxiben → a TXA2-szintáz gátlószere, a COX-nál egy későbbi lépésben gátolja a szintézist, így valamivel specifikusabb a hatása → ennek ellenére a tapasztalatok azt mutatták, hogy nem hatékonyabb az Aspirinnél, így nem terjedt el a klinikai gyakorlatban • ridogrel → kombinált hatású, nemcsak a szintézist, hanem a TXA2 receptort is képes gátolni → szintén nincs használatban, nem jobb az előbbieknél 2. ADP-receptor antagonisták → a vérlemezkék ADP-mediált adhéziós, aggregációs és szekréciós folyamatait gátolják, melyek egy G-proteinhez kapcsolt P2Y-receptoron keresztül fejlődnek ki → ide tartozik a clopidogrel (Plavix, Trombex), a ticlopidin és a prasugrel → hatékonyságuk gyakorlatilag megegyezik az Aspirinéval, együttesen adagolva szinergisták → elsősorban akkor indikált a használatuk, ha a betegnek fekélybetegsége van, és emiatt az Aspirin kontraindikált → mellékhatásként GI panaszokat, enyhébb nyálkahártya- vagy orrvérzést, ritkábban vérképzőszervi zavarokat okoz 3. Glikoproteint IIb/IIIa receptor antagonisták → ez egy integrin típusú fibrinogén receptor a vérlemezkék felszínén, mely kulcsfontosságú az aggregációban, nemcsak a fibrinogént, hanem pl. a von Willebrand faktort is képes kötni → gátlószerei: • abciximab → receptor ellenes monoklonális ellenanyag, mely irreverzibilis gátlást valósít meg → elsődleges indikációját a percutan transluminalis coronaria angioplastica (PTCA) kezelés jelenti, ilyenkor Aspirinnel és heparinnal együtt adva csökkenti a thromboembóliás szövődményeket → 2 hátránya van: mivel egy fehérje természetű vegyület, ezért csak iv. adható + ellenanyag termelődést vált ki, ezek pedig akár autoimmun gyulladást is provokálhatnak, amely érintheti az agy fehérállományát is (leukoencephalitis) • eptifibatid → peptid vegyület, de nem antitest, az előbbinél valamivel szelektívebb gátlószer

Egyéb TAG szerként meg lehet még említeni a dipyridamolt, melyet általában Aspirinnel kombinálva adnak → alapvetően egy vasodilatátor hatású vegyület, melynek thrombocytákra gyakorolt gátló hatása úgy alakul ki, hogy képes a foszfodiészteráz enzimet gátolni, ezáltal az IC cAMP és cGMP szintet emeli → szekunder profilaxisra használható.

Fibrinolitikus szerek: Olyan vegyületek, melyek a szervezet saját fibrinolitikus rendszerét stimulálják, azáltal, hogy elősegítik a plazminogén → plazmin átalakulást → az így képződött plazmin a fibrinalvadékot proteolitikusan hasítja, és a vérrög feloldódik → akut thromboembóliás események (AMI, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, perifériás érelzáródás) kezelésében van szerepe, lehetőleg néhány órán belül → mellette mindenképpen szükség van anticoaguláns vagy TAG kezelésre is, mivel csak így előzhető meg a trombózis visszatérése. Hagyományosan a szereket 2 generációba soroljuk: 1. generációs szerek → általános serkentő hatásúak, mind a szabad, mind a fibrinhez kötött plazminogén képesek aktiválni → ezen tulajdonságuk hátrányos, mivel szisztémás aktivációhoz vezet, emiatt ma már ritkán használják őket • streptokináz → bakteriális eredetű, a Streptococcus haemolyticus termeli → önmagában nincs enzimaktivitása, viszont a plazminogénhez kötődve egy aktivátor komplexet képez, amely képes további plazminogén molekulákat hasítani. Mivel a Streptococcus fertőzés a populációban igen gyakori, ezért sokakban alakulnak ki ellenanyagok a bakteriális termékek ellen → ebben az esetben a terápia jórészt hatástalan marad. Egy másik hátrányos tényező, hogy mivel a streptokináz a szervezet számára idegen fehérje, ezért ritkán ugyan, de képes allergiás reakciók kiváltására → emiatt csak megfelelő intenzív terápiás háttér mellett, infúzió formájában alkalmazható • staphylokináz → S. aureus által termelt fibrinolizin, hasonló az előbbi vegyülethez → előnye, hogy kevésbé vezet szisztémás aktivációhoz, és ritkább az ellene irányuló antitestek jelenléte • urokináz → az emberi vizeletből izolált fehérje → az előbbiektől eltérően önmagában is aktív szerin-proteáz aktivitású, és mivel nem testidegen anyag, ezért ellene antitestek sem képződnek → biztonságosabb 2. generációs szerek → a fiziológiás szöveti plazminogén aktivátor analóg vegyületei, melyeket rekombináns géntechnológiai úton állítják elő → direkt módon képes a plazminogén átalakítására, de nagy előnyük, hogy a már a fibrinhez kötött plazminogénhez több százszor nagyobb affinitással tudnak kötődni → a folyamat a thrombusra lokalizált marad. Ide tartozó szerek az altepláz és a retepláz → előbbinek mindössze néhány perces a felezési ideje, ezért csak folyamatos infúzióban adagolható, utóbbi esetében valamivel hosszabb, ált. két bolus injekció elegendő a terápiás hatáshoz, valamint fibrinszelektivitása is nagyobb mellékhatások: Legfontosabb mellékhatásukat a vérzéses szövődmények jelentik, ez a szerek túladagolása kapcsán jelentkezik → az életveszélyes vérzések ritkák, de kisebb vérzések gyakran előfordulnak → emiatt kontraindikált az alkalmazásuk az aktív vérzések, 3 hónapon belüli agyvérzés, súlyos hipertónia esetén. A túladagolás esetén létrejövő vérzések kezelésére fibrinolízis-inhibitorokat lehet alkalmazni → legfontosabb antidotuma az amino-kapronsav → lizin analóg, mely kompetitív módon kötődik a plazminogén és a plazmin aktív centrumához, leszorítva onnan a fibrint. Egy másik ilyen vegyület az aprotinin, mely egy direkt plazmin inhibitor fehérje → hatékonyan alkalmazható a jelentős vérveszteség megelőzésére DIC esetén, illetve

profilaktikusan olyan szívsebészeti cardiopulmonáris bypassra helyezik

beavatkozások

esetén,

ahol

a

beteget

Anticoaguláns szerek: A véralvadás humorális komponensére ható vegyületek, melyek vagy direkt/indirekt faktorinhibitorként, vagy szintézisgátlóként működnek → végső céljuk a thrombin keletkezésének vagy hatásának a meggátlása → indikációjukat a vénás thrombózisok kezelése és profilaxisa, valamint bizonyos artériás thromboembóliás események (AMI, instabil angina) terápiája jelenti. Lehetőségei: 1. Heparin: A szervezet természetes véralvadásgátló vegyülete, mely a hízósejtek granulumaiban hisztaminhoz kötötten raktározódik → klasszikus indirekt faktorinhibitor → a klinikai gyakorlatban különböző formáit használják: • nem frakcionált heparin (UFH) → diszacharid egységekből felépülő, negatív töltésű, polimer glükózaminoglikán → anticoaguláns hatásának lényege, hogy képes az antitrombin III hatását potencírozni, ezáltal a trombin inaktivációját több ezerszeresére gyorsítja fel → felületéhez mind a trombin, mind az AT III képes kötődni, utóbbiban ennek hatására egy olyan konformációváltozás következik be, melynek révén az aktív centruma a trombin számára könnyebben elérhetővé válik. Mivel az AT III egy általános szerin-proteáz inhibitor, ezért nemcsak a trombinnal, hanem az aktivált IX, X, XI, XII faktorokkal is képes gátló komplexet képezni → az UFH ennek a sebességét is növeli, így az inaktiválás ezekre a faktorokra is kiterjed → emiatt ez a vegyület tekinthető a legerélyesebb anticoaguláns szernek, a vérzéses szövődmények megelőzése érdekében hatása folyamatos monitorozást igényel, erre az aPTI idő mérése a legalkalmasabb (ez az intrinsic alvadási utat méri, helyesen beállított terápia esetén az értéke a normális 1,5-2,5-szerese). A terápiás gyakorlatban a heparin Nasóit használják → per os adva nem szívódnak fel, im.-an pedig haematomát okoznak, ezért iv. infúzió formájában adagolják, emellett lokálisan, gél formájában (Lioton gél) használhatók a felületes vénák thrombophlebitise esetén. Sem az UFH, sem pedig az LMWH nem jut át a placentán, így indokolt esetben terhességben is adható. •

frakcionált heparin (LMWH) → az UFH-ból frakcionálással előállított, kis molekulasúlyú heparin → hatásmódja annyiban különbözik az előbbitől, hogy bár ugyanúgy képes az AT III-hoz kötődni, kisebb felülete miatt a trombin számára már nem marad hely, ezért azt nem képes inaktiválni, hatása elsősorban az aktivált X-es faktorra terjed ki → mérsékeltebb, de klinikailag még így is elégséges véralvadásgátló hatást fejt ki, így kisebb kontroll mellett, tartós terápiára is alkalmas. Ide tartozó vegyületek az enoxaparin (Clexane), nadroparin (Fraxiparin), dalteparin. Kinetikáját illetően előnyös tulajdonsága, hogy sc. adva is felszívódik, felezési ideje pedig hosszabb, mint az UFH-nak, ezért napi 1x vagy 2x adva is kielégítő hatás nyújt, mindemellett mellékhatásspektruma is kedvezőbb → ezek miatt az LMWH gyakorlatilag kiszorította az UFH-t a profilaktikus inidkációk terén.

•

fondaparinux (Arixtra) → új, szintetikus pentaszacharid vegyület, mely az UFH AT-kötő pentaszacharid alegységének analógja → legkisebb molekulatömegű heparin, mely egyben a legszelektívebb hatású is, kizárólag az aktivált X-es faktort gátolja → sc. adva tökéletesen szívódik fel, napi 1x adagolás is elegendő → indikációját a vénás

thromboembóliás események megelőzése jelenti ortopédsebészeti vagy hasi műtétek után mellékhatások: • a heparinterápia leggyakoribb mellékhatását a vérzéses szövődmények jelentik → ezek csak ritkán életet veszélyeztetők (agyvérzés, GI vagy UG vérzések), viszont kisebb orrvérzés, fogínyvérzés, petechiák gyakrabban előfordulhatnak → a vérzés észlelésekor a terápiát azonnal fel kell függeszteni, súlyos esetben pedig protamin-szulfátot, a heparin antidotumát kell adni → ez eredetileg egy lazacspermából kivont bázikus fehérje, mely kémiai antagonizmus révén komplexbe viszi a heparint, ezáltal felfüggeszti annak hatását → LMWH esetén csak részleges, fondaparinux mellett pedig egyáltalán nincs hatása. • heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) → két formája van: o I-es típusú → reverzibilis, benignus forma, mely a terápia első négy napján belül jelentkezik → átmeneti vérlemezke szám csökkenés o II-es típusú → ritkább, de sokkal súlyosabb, malignus forma → hátterében egy immunológiai mechanizmus áll: a heparin a thrombocyta 4-es faktorral komplexet képez, mely antigénként viselkedve autoantitestek keletkezését váltja ki → az így létrejövő immunkomplex a vérlemezke felszínén lévő Fc receptorhoz kötődve aggregációt és aktivációt vált ki → thrombocytákban gazdag thrombusok jönnek létre (artériás és vénás oldalon egyaránt) + súlyos thrombocytopenia alakul ki. A terápia 4-14. napja között alakul ki, de van ún. delayed onset formája is, melyben a terápia elhagyását követően fejlődik ki. • osteoporosis → ritka, legalább 6 hónapos terápia után jelentkezik • egyéb → alopecia, májenzimszint-emelkedés, allergiás tünetek 2. Kumarinok: Szintézisgátló, oralis anticoaguláns vegyületek, melyeket először mint patkányméreg alkalmaztak, később tárták fel gyógyászati jelentőségüket → szerkezetileg 4hidroxi-kumarin származékok, legfontosabb képviselőjük a warfarin (Marfarin) és az acenokumarol (Syncumar) hatásmechanizmus: Alapját a K-vitamin-dependens véralvadási faktorok (II, VII, IX, X) működésének gátlása jelenti → ezek a faktorok normálisan a szintézisük során több γkarboxi-glutamil oldalláncot kapnak, ezek segítségével lesznek képesek Ca-t kötni és a foszfolipid felszínekhez kikötődni → a karboxilálást végző enzim kofaktora a redukált Kvitamin, amely a reakció során K-vitamin-epoxiddá alakul át, de ahhoz, hogy ismét felhasználható legyen, újból redukálódnia kell → a kumarinok az ezt katalizáló K-vitaminepoxid-reduktáz enzimet gátolják kompetitív módon → ennek következtében a májban ún. PIVKA faktorok (protein induced by vitamin K absence) szintetizálódnak, melyek funkcionálisan inaktívak lesznek. Ebből a hatásmechanizmusból látható, hogy a szer maximális hatása csak néhány nap elteltével fejlődik ki, mivel a már megszintetizálódott faktorok nem kerülnek gátlás alá, emiatt akut események ellátására a kumarinok nem alkalmasak. Hatásuk a protrombin idővel, valamint az ebből származtatott INR értékkel monitorozható, terápiás tartománya 2-3.

farmakokinetika: • kis méretű, lipofil vegyületek, ezért oralisan adva felszívódásuk közel 100%-os → a felszívódását gátolhatják különböző adszorbens vegyületek, például az antacidumok és az epesavkötő gyanták • nagy mértékű fehérjekötődés jellemzi őket → más, hasonlóan kötődő gyógyszerek képesek leszorítani őket, ezáltal növelik a vérzéses szövődmények esélyét • metabolizmusuk a májban történik, felezési idejük 10-40 óra → gyakorlati szempontból fontos, hogy sok olyan vegyület van, mely gyorsítja a lebontását (klasszikus enziminduktorok → phenytoin, barbiturátok, rifampicin), ezáltal csökken a terápiás hatékonysága, más szerek viszont lelassítják azt (phenylbutazon, cimetidin, metronidazol), ezáltal növelik a vérzés veszélyét mellékhatások: • hasonlóan az előbbiekhez itt is a vérzés a legfontosabb, melynek veszélye az INR emelkedésével fokozatosan nő → amennyiben az INR 5 feletti jelentős rizikóval kell számolni, ilyenkor szóba jöhet K-vitamin (Konakion inj.) adása → mivel hatása csak késve fejlődik ki, ezért masszív vérzések esetén friss fagyasztott plazmát szükséges adni, mely elegendő mennyiségben tartalmazza a K-vitamin függő faktorokat. A K-vitamin adásának egyéb indikációját jelentheti az újszülöttkor (ilyenkor gyakorlatilag rutinszerű, mivel fiziológiás Kvitamin hiány áll fenn), súlyos májelégtelenség, felszívódási zavarok. • kumarin nekrózis → a terápia hatására létrejövő elhalás a bőrben és a subcutan zsírszövetben az ott lévő kapillárisok és venulák elzáródása miatt → hátterében a protein C szintézisének a zavara áll → ez egy szerin proteáz inhibitor, mely a véralvadás ellen hat azáltal, hogy proteolítikusan inaktiválja az V-ös és a VIII-as kofaktorokat → mivel a protein C szintézise is K-vitamin függő, ezért a kumarinok gátló hatása erre is kiterjed, sőt általában hamarabb jelentkezik, mint a többi faktoré → ez a terápia kezdetén egy fokozott véralvadási hajlamot eredményez, ami kiterjedt vérrögképződést válthat ki → kezdetben bőrpír, majd súlyos esetben szabálytalan, kékesfekete nekrózis alakul ki. Megelőzése úgy lehetséges, hogy a kumarin terápia elkezdése mellett 4-5 napig heparint is adunk, majd miután már a kumarin hatása kiteljesedett, a heparint fokozatosan elhagyhatjuk. Ugyanígy kell eljárni akkor is, ha a fennálló heparin terápiáról akarunk oralis kumarinkezelésre átállni. • „lila ujj” szindróma → a terápia 3-8. hetében kékeslila elszíneződés jelentkezik a talpon és a nagylábujjakon → általában reverzibilis

3. Direkt faktorinhibitorok: A heparinnal ellentétben nem egy komplex részeként, hanem önmagukban is képesek a faktorokat gátolni • hirudin → az orvosi pióca nyálából izolált, természetes eredetű fehérje, hatását illetően direkt trombin inhibitor → szelektíven és irreverzibilisen képes gátolni a trombint, hatása igen erélyes → az orvosi gyakorlatban ma már rekombináns származékait, a lepirudint és a desirudint használják → legfontosabb indikációját a HIT kialakulása jelenti, ilyenkor a heparin

•

•

alternatívájaként jön szóba. Hátránya, hogy csak parenteralisan adható, valamint hogy nincs antidotuma dabigatran (Pradaxa) → szintén egy direkt trombin gátló vegyület, mely az LMWH-val nagyjából megegyező erősségű, de per os is alkalmazható szer → ortopédsebészeti műtétek esetén trombózis profilaxisra használják rivaroxaban (Xarelto) → direkt X-es faktor inhibitor, az előbbivel megegyező hatékonyságú és indikációjú szer. Egy másik ugyanilyen vegyület az apixaban. Ez utóbbi három szert együttesen, mint új oralis anticoaguláns vegyületként (NOAC) tartják számon → közös előnyük a szelektív támadáspont, kiszámítható hatás, az oralis alkalmazhatóság, kisebb mellékhatásspektrum és kevesebb gyógyszerinterakció → mindez alkalmassá teszi őket arra, hogy olyankor is használhatóak legyenek, amikor a klasszikus heparin vagy kumarin vegyületek nem → széleskörű használatukat a magas áruk korlátozza.

6. tétel Antipszichotikumok és a lítium Az antipszichotikumok (neuroleptikumok, trankvillánsok) különféle, pszichózissal járó állapotok kezelésében használatos szerek összessége. Ezek közül leggyakoribb a skizofrénia, de ide tartozik még a mániás depresszió vagy szenilis pszichózis is, emellett a gyógyszer indukált, vagy más neurológiai betegséghez társult pszichózis kezelésére is alkalmasak. Erős KIR-i gátlást kiváltó szerekről van szó, hatásukra a pszichotikus beteg zavartsága csökken, téveszméi mérséklődnek vagy teljesen meg is szűnnek. Emellett már kis adagban is szedatív hatásúak.

Skizofrénia: A populáció nagyjából 1%-át érinti → pontos etiológiája nem tisztázott, de mivel családon belül öröklődést mutat, feltételezhető a genetikai háttér. patomechanizmus: Legelfogadottabb az ún. dopamin-hipotézis, melynek értelmében a betegség hátterében a mesolimbicus-mesocorticalis dopaminerg pályák túlműködése áll → legfontosabb szerepe a D2 receptoroknak van, ezek aktiválása felelős a pszichotikus tünetek megjelenéséért, míg gátlásukkal a tünetek csökkenthetőek. A dopamin mellett még két neurotranszmitter szerepe feltételezhető → az egyik a szerotonin, ugyanis bizonyos 5-HT receptoron keresztül ható szerek (pl. LSD, mescalin) hallucinációkat és pszichotikus tüneteket válthatnak ki → a másik a glutamát, mivel az NMDA receptorok alulműködése vagy gátlása szintén képes hasonló tüneteket okozni. Összességében tehát elmondható, hogy a háttérben több neurotranszmitter egyensúlyának megbomlása állhat → ez az ún. regulációs zavar modell. tünetek: • pozitív → hallucinációk, téveszmék, agitatio, inkoherens gondolkodás • negatív → teljesítőképesség csökkenése, motiválatlanság, szociális izoláció, apathia, anhedonia (örömérzet hiánya), alogia (szótlanság) Az antipszichotikumokat hatékonyságuk és mellékhatásaik alapján 2 csoportba tudjuk sorolni: I. generációs szerek (klasszikus neuroleptikumok) → kifejezett D2 receptor antagonista hatással bírnak, de ez a hatás nem korlátozódik a mesolimbicus rendszerre, hanem érinti a tuberoinfundibularis és az extrapiramidális dopaminerg pályákat is → sok kedvezőtlen mellékhatásuk van. Mindehhez hozzájárul, hogy számos más receptorhoz (α-adrenerg, 5-HT, Ach, H1) is képesek kötődni eltérő affinitással, így gyakorlatilag szisztémásan is jelentős mellékhatásokat válthatnak ki. További hátrányos jellemzőjük, hogy a betegnek csak kb. 75%-nál hatékonyak, és itt is csak a pozitív tüneteket befolyásolják. Mindezek miatt ezen szerek jórészét ebben az indikációban egyre kevesebbszer alkalmazzák. II. generációs szerek (atípusos antipszichotikumok) → újabban kifejlesztett vegyületek, elnevezésük elsősorban a klinikai jellegzetességeire utal → kiterjesztett receptoriális spektrummal bírnak, jótékony hatásuk elsősorban az 5-HT2A és 5-HT2C antagonizmusnak köszönhető, a D2 gátlás kevésbé domináns → hatásuk jóval szelektívebb, így a mellékhatásuk profiljuk sokkal kedvezőbb, valamint a betegség negatív tüneteit is javítják.

Klasszikus antipszichotikumok: A kémiai szerkezetük alapján 3 nagy csoportját tudjuk elkülöníteni: 1. fenotiazinok: Nagy affinitással kötődnek a D1 és D2 receptorokhoz, de mellette sok egyéb receptoriális hatásuk is van → a vegyületekben közös a fenotiazin alapváz, mely egy triciklikus molekula, ennek 2. szénatomjához egy halogénezett alkilcsoport, 10. pozíciójában levő Natomhoz pedig valamely specifikus oldallánc kötődik, ennek alapján háromféle származékot különböztetünk meg:

fenotiazin váz

•

• •

dimetil-amin származékok → jelentős antiadrenerg, antimuszkarinerg, és antihisztaminerg hatással bírnak, így kifejezett szedatív és hipotenzív szerek, antipszichotikus hatásuk közepesnek mondható → két jelentősebb képviselője van: chlorpromazin (Hibernal inj.) → manapság csak akut pszichotikus állapotokban, valamint a műtéti premedikáció részeként használják; promethazin → kifejezett H1 antagonista hatása miatt hányáscsillapítóként használják akkor, ha más szerek nem hatnak, valamint ezen hatása miatt alkalmas különféle allergiás állapotok kiegészítő kezelésére is. Emellett a csillapíthatatlan csuklás kezelésére is jó piperidin származékok → kis jelentőségű csoport, legfontosabb tagja a pipotiazin piperazin származékok → a csoporton belül ezeknek van a legnagyobb hatékonyságuk a pszichózis kezelésében, más receptorokhoz kevésbé kötődnek, viszont kifejezett extrapiramidális tüneteket okoznak, illetve leggyakrabban ők válthatnak ki malignus neuroleptikus szindrómát → ide tartozó szerek a fluphenazin, perfenazin, thietylpiperazin, utóbbit hányáscsillapításra is használják

2. tioxanténok: Az előbbihez hasonló vegyületek, szerkezetükben a különbség annyi, hogy a fenotiazin váz 10. pozíciójában lévő N helyett C-atom található, és az ehhez kapcsolódó oldalláncok alapján ugyanazok a származékok különíthetők el → az egyes szerek receptorokhoz való affinitása megegyezik a megfelelő fenotiazin vegyületével 3. butirofenonok: Az I. generációs szerek közül a legjelentősebb, még ma is gyakran alkalmazott vegyületek → nagy szelektivitással kötődnek a D2 receptorhoz, meglehetősen erős szerek, viszont ebből adódóan jelentős mellékhatásokkal járnak a dopaminerg rendszeren → két fontos képviselője van: haloperidol (Haldol) → alapszernek tekinthető a skizofrénia kezelésében, emellett használják a műtéti premedikáció részeként, illetve neuralgiás fájdalmak csillapítására is; droperidol → az előbbihez hasonló, bár a skizofrénia kezelésében kisebb szerepe van, helyette a neurolept analgézia kiváltására használják (olyan állapot, amikor is a beteg nincs ébren, fájdalmat nem érez, de képes egyszerű kérdésekre válaszolni).

Atípusos antipszichotikumok: Szerkezetükben itt is több csoportot lehet elkülöníteni, de csak néhány vegyületnek van kiemelt jelentősége: • clozapin (Clozaril)→ dibenzepin származék, ez számít a prototípus vegyületnek → a D2 receptoron nincs hatása, elsősorban az 5-HT2A receptort gátolja, de kisebb mértékben más receptorokon is gátló hatást fejt ki → kedvező terápiás hatású vegyület, viszont van néhány specifikus mellékhatása, mely korlátozza a széleskörű alkalmazását → legfontosabb az agranulocytosis, emellett kifejezett súlygyarapodást és inzulin rezisztenciát okoz • olanzapin (Zyprexa) → előbbihez hasonló vegyület, valamivel nagyobb mesolimbicus szelektivitással és kedvezőbb mellékhatásspektrummal • tiaprid (Tiapridal) → benzamid származék, jelentős D2 szelektivitás jellemzi • risperidon, paliperidon → utóbbi a risperidon aktív metabolitja, egyforma mértékben kötődnek a D2 és 5-HT2A receptorokhoz • aripiprazol → legújabb II. generációs szer, ennek van a legkisebb mellékhatásspektruma Ezeket a szereket kizárólag pszichiátriai indikációkban alkalmazzák, manapság már egyre inkább az elsőként választandónak minősülnek a skizofrénia kezelésében, hiszen kedvezőbb terápiás hatást érnek el, és viszonylag jól tolerálhatók még hosszabb távú kezelés mellett is. A skizofrénia mellett hatékonyak még bipoláris depresszióban, illetve más pszichotikus állapotokban is.

Mellékhatások: Nagy jelentőségűek, a klasszikus szereknél akár életet is fenyegetőek lehetnek: centrális: • extrapiramidális tünetek → a nigrostriatalis dopaminerg rendszer gátlása miatt alakulnak ki o akut dystonia → korán kialakuló, reverzibilis neurológiai hatás → a fej-nyak régió izmainak összehúzódása (spasticus retrocollis, torticollis) o parkinsonismus → tremor, rigiditás, bradykinézia jellemzi, de szintén reverzibilis o achatisia → motoros nyugtalanság o tardív dyskinézia → a kezelés legfontosabb nem kívánt hatása, a tartósan kezelt betegek 20-40%-ban kialakul, és akár irreverzibilis is lehet → orofacialis dyskinéziával, kiterjed athetoid-choreiform mozgásokkal jár → háttere nem tisztázott, oka lehet a dopamin receptorok hiperszenzitivitása, vagy a kezelés során fellépő kolinerg deficit → kezelése: dózis csökkentése; atípusos szerre váltás; antikolinerg szerek elhagyása → egyik sem kielégítő • malignus neuroleptikus szindróma → súlyos, életveszélyes, az esetek 10-20%-ban halálos tünetegyüttes → elsősorban potens szerek (fluphenazin, haloperidol) nagy dózisú, parenteralis adása mellett fordul elő az extrapiramidális tünetekre érzékeny betegknél, általában napok-hetek múltán → izomrigiditással, lázzal, leukocytosissal, delíriummal, stuporral, majd comával jár → kezelés: szer azonnali elhagyása; intenzív ellátás; szedatívumok, izomrelaxánsok és bromocriptin adása • hiperprolactinaemia → a tuberoinfundibularis dopaminerg rendszer gátlása miatt → normálisan az adenohipofízisben termelődő prolactin a hipotalamuszból jövő dopamin gátlása alatt áll (emiatt nevezik prolactin inhibiting factornak is) → amennyiben ezt a pályát gátoljuk, a prolactin szekréció állandóvá válik → férfiakban

•

•

gynecomastiát és impotenciát, nőkben amenorrheát, galactorrheát és infertilitást vált ki metabolikus hatások → legfontosabb az obesitas, mely feltehetően a szerotoninerg gátlás miatt alakul ki, leginkább a dibenzepin származékoknál jelentkezik → mellette gyakori lehet még az inzulinrezisztencia, a hipertonia és a hiperlipidaemia is szedáció, aluszékonyság → H1 receptor gátlása miatt

perifériás: • orthostaticus hypotensio → α-adrenerg gátlás miatt • QT-megnyúlás • vérképzőszervi panaszok → clozapin esetén agranulocytosis • paraszimpatolitikus hatás → muszkarinerg gátlás miatt → obstipatio, vizeletretenció, látászavar, száj- és szemszárazság túladagolás: Mivel a szerek terápiás szélessége viszonylag nagy, ezért csak ritkán fatális kimenetelű → KIR-i depresszió tüneteivel jár, álmosság, konvulziók, coma jelentkezhet, emellett bizonyos bizonyos II. generációs szerek esetén QT-megnyúlás, és ennek talaján malignus kamrai arrhythmia alakulhat ki.

Lítium: Specifikus antimániás szer, melyet a bipoláris depresszióban hangulatstabilizálóként alkalmaznak → megakadályozza, hogy a depressziós és a mániás periódus egymásba átcsapjon, tehát profilaktikus szernek minősül → a terápiában karbonát sóját használják. hatásmechanizmus: Pontosan nem ismert, a legelfogadottabb nézet szerint az ingerlékeny szövetekben képes a nátriumot helyettesíteni az akciós potenciál kialakítása során, a sejtekből viszont csak késleltetve pumpálódik ki, ezáltal tartósan akkumulálódik → megzavarja a sejtek nyugalmi membránpotenciálját. Újabb kutatások kimutatták, hogy a lítium emellett képes interakcióba lépni bizonyos G-fehérjékkel, és csökkenti azok aktivációját, valamint befolyásolja az adenilát-cikláz működését is. farmakokinetika: Oralisan adva csaknem tökéletesen felszívódik, majd a teljes víztérben megoszlik, kiválasztása pedig a vesén át történik, egy része aktív transzporttal visszavételre kerül a tubulusokban → mind a felszívódás, mind az exkréció során verseng a Na-mal, a Na-depléció (hasmenés, verejtékezés, diuretikumok) fokozza a Li toxicitását. mellékhatások: Dózisfüggő módon alakul ki, és mivel a terápiás tartománya keskeny, vérszintje állandó monitorozást igényel → jellemző mellékhatásai: • GI tünetek → hányás, hasmenés, hasi fájdalom • polyuria és polydipsia → gátolja az ADH hatását → nephrogén diabetes insipidust okoz • hypothyreosis → gátolja a jód felvételét a pajzsmirigybe • súlyos mérgezés esetén confusio, görcsök, hiperreflexia, coma következik be

Chloramphenicol és tetracyclinek A fehérjeszintézist gátló AB-ok közé tartoznak, széles spektrumú, bakteriosztatikus szerek → régebben kiterjedten alkalmazták őket, de mára a rezisztencia miatt hatékonyságuk jelentősen csökkent, emiatt használatuk visszaszorulóban van, főleg igaz ez az előbbi szerre, mivel ennek a toxicitása is igen nagy.

Chloramphenicol: szerkezet: Egyszerű szerkezetű, kis méretű, lipofil, apoláris jellegű vegyület → ebből adódóan nagyon kedvező farmakokinetikája van → oralisan adva kitűnően felszívódik, szövetekbe való bejutása jó, terápiás szintet tud elérni a KIR-ben, a savós hártyákban, szemben és a tályogüregben is, emellett a placentán is képes áthatolni. hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 50S alegységéhez kötődve gátolja a peptidyltranszferáz működését, így megakadályozza a peptidkötések kialakulását, ezáltal a fehérjelánc elongációját. hatásspektrum: Széles spektrumú szer → G+, G- aerob és anaerob kórokozók ellen egyaránt hatásos, emellett olyan speciális kórokozók ellen is hat, mint a Rickettsiák, Chlamydiák, Erlichiák, Spirochaeták → mára jórészt csak ezen utóbbiak tartották meg érzékenységüket, más, hagyományos bacik rezisztenssé váltak → emiatt indikációs köre jelentősen beszűkült, szinte kizárólag csak olyan életveszélyes infekciók kezelésében használják, ahol más szerek nem hatnak vagy nem alkalmazhatóak (pl. súlyos Salmonella infekció, agytályog, rickettsiosis, meningitis). rezisztencia: Két mechanizmus révén alakulhat ki → vagy permeabilitás csökkenés miatt a szer bejutása akadályozott, vagy bakteriális enzimek révén inaktiválás következik be (többnyire deacetiláció). mellékhatások: Az egyik legtoxikusabb AB, elsősorban ez korlátozza a felhasználhatóságát. • legsúlyosabb mellékhatását a csontvelő károsítása jelenti → a szer képes az emlős sejtek mitokondriális fehérjeszintézisét is gátolni, elsősorban az erythroid prekurzorokban → első tünetként anaemia jelentkezik, majd később leukopenia és thrombocytopenia → ezek dózisfüggő módon alakulnak ki, általában reverzibilisek, de időnként visszafordíthatatlan csontvelő depresszió, aplasticus anaemia és agranulocytosis alakul ki, melyek igen nagy letalitásúnak számítanak • „gray baby” szindróma → újszülöttekben alakul ki, hátterében a szer csökkent eliminációja áll → normálisan a chloramphenicol inaktivációja a májban glükuronsavas konjugációval történik, ebben az életkorban ez azonban még nem elég fejlett ahhoz, hogy kellő mennyiségű szert legyen képes detoxifikálni → az akkumulálódó chloramphenicol hányást, hypothermiát, shockot és a bőr szürkés elszíneződését váltja ki • GI panaszok

Tetracyclinek: Eredetileg természetes eredetű, Streptomyces fajok által termelt AB-ok → sokféle szubsztituált vegyület tartozik ide, prototípusát a chlortetracyclin és az oxytetracyclin jelentette, de manapság a klinikai gyakorlatban szinte kizárólag a doxycyclint (Doxytidin, Doxypharm) használják kedvezőbb farmakokinetikai tulajdonságai miatt. hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 30S alegységén hatnak, itt gátolják az aminoaciltRNS bekötődését, így a peptidlánc növekedése leáll → hatásuk bakteriosztatikus. hatásspektrum: széles, G+ és G- bacik ellen egyaránt hatnak, valamint az előbbihez hasonlóan hatékonyak az IC bacik, Spirochaeták, sejtfal nélküliek, valamint a Vibrio fajok ellen → a hagyományos bacik nagy része már ellene is rezisztens, így a szokványosnak mondható fertőzésekben többnyire már nem hatékony. Szerepe elsősorban speciális indikációkban van → Chlamydiák, Mycoplasmák által okozott atípusos pneumónia és STD, Lyme-kór, tularaemia → ilyenkor a szokványos adagja 100 mg napi egy vagy két alkalommal, ez a szer legnagyobb

elérhető kiszerelése. A doxycyclinnek emellett anti-protozoon hatása is van, alkalmas a malária profilaxisára. farmakokinetika: • oralisan adva a doxycyclinnek a legjobb a felszívódása → ezzel kapcsolatban annyit érdemes megjegyezni, hogy a tetracyclinekre általában elmondható, hogy kelátképző vegyületek, azaz többértékű fémekkel oldhatatlan komplexet alkotnak → a béltraktusban lévő Ca, Mg, Fe, Al, antacidumok, tejtermékek a felszívódását rontják • megoszlása széleskörű, a csontokban és a fogakban is akkumulálódik, valamint a magzatba is átjut, viszont a KIR-be a doxycyclin nem, csak a minocyclin jut be • metabolizmusuk a májban történik glükuronsavas konjugáció révén, majd az epével választódnak ki, és enterohepatikus körforgáson mennek át → ezt követően választódnak ki a vesében → a doxycyclin esetén a vesén át történő elimináció elhanyagolható, ezért a szer féléletideje hosszabb, mint más szereké → napi 1x is elegendő az adagolása rezisztencia: Elterjedt, mechanizmusa szerint aktív efflux, melyet egy, a plazmid által kódolt fehérje irányít → valamennyi tetracyclin származék esetén keresztrezisztencia áll fenn. mellékhatások: • a csontokban és a fogakban lévő Ca-mal komplexet képezve tartósan felhalmozódnak → fejlődési zavarokat okozhatnak → emiatt kontraindikált adásuk a fejlődés lezárulása előtti életkorban, valamint terhesség idején • GI panaszok → hányinger, hasmenés, nyelőcsőfekély • fényérzékenység → szabadban dolgozóknak nem ajánlatos adni • normál flóra megzavarása miatt szuperinfekciók jöhetnek létre → főleg Candida, rezisztens Staphylococcus és C. difficile fertőzések A tetracyclinek kapcsán meg kell még említeni a tigecyclint (Tygacil) is → ez a minocyclinnek egy újabb származéka, melynek nagy előnye az, hogy eltérő szerkezetéből adódóan képes semlegesíteni a többi tetracyclin ellen kialakuló rezisztencia mechanizmust, ezáltal olyankor is hatékony lehet, ha más szerek már hatnak → spektruma kiterjed az MRSA, VRSA, VRE és az ESBL-t termelő G- bacikra, így indikációját elsősorban ezen multirezisztens bacik által okozott, komplikált bőr, lágyrész és abdominális infekciók jelentik. Hátránya, hogy csak iv. adható. Kiválasztása az epével történik, így csökkent vesefunkció esetén a dózisát nem kell módosítani.

Az exokrin pankreász, a máj és az epeutak farmakológiája Exokrin pankreász: Az exocrin dysfunctio esetén a farmakoterápiás lehetőségünk az emésztőenzimek pótlása → szóba jöhet krónikus pancreatitis, cystás betegség, parenchyma resectio esetén → ezekben az esetekben az enzimek csökkent termelődése miatt emésztési problémák lépnek fel → mivel a szerv rezerv kapacitása nagy, ezért tünetek csak nagy mértékű, legalább 80%-os dysfunctio esetén alakulnak → leggyakrabban malabsorptio, hasmenés, steatorrhea, fogyás jellemzi. A pótlásra olyan preparátumok alkalmasak, melyek nagy mennyiségben tartalmazzák az emésztőenzimeket → pancreatin és pancrelipáz (Dipankrin, Kreon, Neo-Panpur) → amiláz, lipáz és proteáz enzimek keveréke, utóbbi aktivitása jóval nagyobb, elsősorban ezt alkalmazzák terápiásan → bélben oldódó és nem bélben oldódó formái vannak, utóbbi esetén egyidejű savcsökkentő terápiára is

szükség van, mivel a gyomorsavban lévő HCl és pepszin inaktiválja az enzimeket → a készítményeket az étkezés előtt kell bevenni, és szétrágás nélkül lenyelni → szájban való szétrágás esetén oropharyngeális mucositist okoz, nagyobb adagban hasmenés és hasi fájdalom jelentkezhet, de egyéb jelentős mellékhatásuk nincsen.

Az epeműködésre ható szerek: epekövesség terápiája: Alapvetően sebészi, csak válogatott, műtétre alkalmatlan betegek esetén jön szóba a gyógyszeres kezelés → ennek célja az epekövek feloldása, és az epetermelés olyan irányú befolyásolása, hogy a kőképződés gátolva legyen → erre két epesavtartalmú készítmény van forgalomban: chenodiol és ursodeoxycholsav (Ursodiol → neve onnan ered, hogy a medvék epéjében nagy mennyiségben megtalálható) → hatásukra nő az epesavak relatív koncentrációja, csökken a lipidek epébe történő szekréciója és csökken az epe koleszterin tartalma, így összességében egy kevésbé lithogén jellegű epe termelődik → a kezelés csak abban az esetben hatásos, ha a kövek mérete nem haladja meg a 15 mm-t, tisztán koleszterinből épülnek fel, az epehólyag működése megtartott és nincs elfolyási akadály az epeutakban → azonban még ebben az esetben is megkérdőjelezhető a hatékonyságuk, a betegek kb. 60%-nál van eredménye a terápiának, és a befejezését követően gyakori a kövek újraképződése. Legfontosabb mellékhatásuk a hasmenés és a májkárosodás, ezek kevésbé jelentkeznek Ursodiol adása mellett. Ennek a készítménynek még két másik indikációja is van: egyrészt adják őket obes betegek nagyobb mértékű fogyása esetén, az epekövek megelőzése érdekében, másrészt a primer biliáris cirrhosis korai szakaszában májvédő hatású lehet → utóbbi esetén nemcsak az epetermelésre gyakorolt hatását használják ki, hanem bizonyítottan enyhe immunmoduláns hatással is bír, csökkenteni képes a proinflammatorikus citokinek termelődését. epekőkólika terápiája: Akut esetben az elsődleges cél a tüneti kezelés → két komponense van: • fájdalomcsillapítás → kevésbé súlyos fájdalom esetén NSAID szerek, elsősorban metamizol (Algopyrin), mivel ennek a legerősebb a fájdalomcsillapító hatása, egyéb esetben az opioidok jönnek szóba, itt a pethidin (Dolargan inj.) az elsőként választandó, mivel az opiodok közül ez gyakorol a legkisebb összehúzó hatást az Oddisphincterre • simaizomgörcs oldása → elsőként a drotaverin (Nospa) jön szóba → ez egy papaverin analóg ópiát vegyület, de nincs kábító fájdalomcsillapító hatása, szelektíven a simaizomra hat. Mellett adhatók még antimuszkarin szerek (butilscopolamin – Buscopan inj.), nitrátok vagy verapamil. Az epe eredetű hasi fájdalmak esetén differenciál-diagnosztikai lehetőségként a kövesség mellett gondolni kell obstrukció nélküli, ún. funkcionális epeúti betegségre is, ezek közül leggyakoribb az Oddisphinchter dysfunctioja → a kettő elkülönítésére szolgál az ún. Nardi-Acosta teszt → ez egy provokációs teszt, mely során a betegnek morfint és neosztigmint (Stigmosan) adnak, előbbit a sphincter összehúzása, utóbbit a pankreász emésztőnedv szekréciójának fokozása érdekében → dysfunctio esetén a szerek beadását heves felhasi fájdalom és emelkedett szérum lipáz/amiláz szint kíséri, mindkettő teljesülése esetén a teszt pozitívnak tekinthető.

A májműködésre ható szerek: gyógyszerek okozta májkárosodás: A máj az exogén vegyületek lebontásának központi szerve, az oralisan beadott szerek a felszívódásuk után elsőként a májat érik el a portalis keringés útján, így itt nagyobb koncentrációban jelennek meg, mint a szervezet más részein → nagyobb a toxikus károsodás esélye → megjelenési formái: • direkt májkárosodás → előre megjósolható, dózisfüggő módon alakul ki a gyógyszerek direkt hepatotoxikus hatása révén → ilyet válthat ki a paracetamol, a vas, a széntetraklorid, a tetracyclin, a gyilkos galóca toxinja • indirekt májkárosodás → cholestasist létrehozó anyagok révén, gyakran sárgasággal és viszketéssel társul a bilirubin felhalmozódása miatt → oralis fogamzásgátlók, anabolikus szteroidok, fenotiazinok • idiosyncrasia → előre meg nem jósolható, nem dózisfüggő károsodás → hiperszenzitív alapon fejlődik ki, anti-mikroszómális antitestek jelennek meg a citokróm P450 enzimcsalád bizonyos tagjai ellen, emellett a betegek kb. ¼-ben extrahepatikus allergiás tünetek, bőrkiütés, láz, ízületi fájdalom alakul ki → ilyet válthat ki a halothan, az isoniazid, a phenytoin, az ibuprofen vagy a phenylbutazon → megjelenése az enyhe szérum májenzimszint emelkedéstől a fulmináns hepatitisig bármilyen lehet májvédő szerek: Olyan vegyületek, amelyek potenciálisan alkalmasak a májkárosodás kivédésére, mérséklésére, valamint a máj ellenálló képességének fokozására • silymarin (Hepabene, Silegon, Legalon drazsé) → a máriatövis extractuma, többféle flavonoidot tartalmaz → antioxidáns és szabadgyök-fogó hatású, emellett gátolja a lipidek peroxidációját, és fokozza a proteinek szintézisét → indikációját az akut májsejtnekrózis jelenti, bizonyítottan csökkenti az alkohol, a szén-tetraklorid, az Amanita gombafajok és a vírus hepaptitisek májkárosító hatását • neomycin → aminoglikozid antibiotikum → májvédő hatása abban nyilvánul meg, hogy oralisan adva gátolja a bélbaktériumok szaporodását, ezáltal csökkenti a NH 3 termelődését → véd a hepaticus encephalopathia kialakulásával szemben • laktulóz → hashajtó hatású diszacharid vegyület, mely a bélben szerves savakra bomlik, így gátolja az NH3 felszívódását • tioktánsav → alkoholos hepatitisben, gombamérgezésben jótékony hatású fulmináns hepatitis terápiája: A májelégtelenség kapcsán megjelenő tünetek mérséklése, intenzív osztályos terápiát igényel → részét képezi a megfelelő mennyiségű folyadék (2l/nap), kolloidok (hipertóniás dextróz infúzió, albumin), vitaminok, folsav, szükség esetén friss fagyasztott plazma adása májcirrhosis kezelése: • antioxidánsok → csökkentik a májfibrózis mértékét • propranolol → csökkenti a vérátáramlás a splachnicus területen, ezáltal mérsékli a portalis hypertensiót • izoszorbid-mononitrát → javítja a collateralis keringést • aldoszteron antagonisták, furosemid → ascites esetén

7. tétel Általános érzéstelenítők Definíció szerint azon vegyületek összessége, melyek olyan reverzibilis KIR-i depressziót hoznak létre, amely során az érzőműködések és a tudat átmenetileg kikapcsol, és a beteg a külvilággal való kapcsolatát elveszíti → ezt az állapotot anesztéziának, vagy más szóval narkózisnak, az ezt kiváltani képes vegyületeket pedig generális anesztetikumnak (narkotikumnak) nevezzük → a narkózisnak esszenciális részét képezi a fájdalomra adott autonóm válaszok kizárása (analgesia), az amnesia, az immobilitás (vázizom relaxáció), az eszméletvesztés, valamint a vegetatív és szenzoros reflexek hiánya. Gyógyszertani szempontból ezek a vegyületek speciálisak, mivel sem terápiás, sem diagnosztikus céljuk nincsen, egyetlen feladatuk, hogy a megkönnyítsék a műtétek elvégzését, és csökkentsék a műtéti ártalmat

⇓ gyakorlatilag az összes szer így működik a jellegétől függetlenül, a különbség leginkább a mellékhatásspektrumban van, és elsősorban a beteg általános állapota, valamint a műtét típusa dönti el, hogy melyik narkotikumot alkalmazzák A modern anesztézia kezdete az 1840-es évekre tehető, előtte csak alternatív módszerek révén próbálták a sebészi beavatkozásokkal járó fájdalmat csillapítani (jeges vízzel való hűtés, eszméletlennél tétel, alkohol, ópium), melyek hatékonysága messze elmaradt a kívánttól → a sebészi gyakorlatban elsőként alkalmazott általános érzéstelenítő az éter volt, első használata Henry Morton nevéhez fűződik → ez egy színtelen, jellegzetes szagú, könnyen párolgó gáz, mely hatékonyságának köszönhetően sokáig a leggyakrabban alkalmazott inhalációs narkotikum volt → hátránya, hogy nagyon gyúlékony, valamint alkalmazása sok kedvezőtlen mellékhatással jár, így manapság már kikopott a gyakorlatból, helyét jóval hatékonyabb és biztonságosabb szerek vették át. A következő nagy előrelépést az 1930-as évek jelentették, ekkor adtak ugyanis először intravénásan barbiturátot (thiopentalt) anesztézia céljából. Az ezt követő évtizedekben sorra jelentek az újabb és újabb iv. és inhalatív szerek, melyek igen hatékonnyá tették a műtéti altatást.

Hatásmechanizmus: Korábban a Meyer-Overton-féle lipidteória volt az elfogadott nézet → ennek értelmében valamennyi narkotikum hatásmódja ugyanaz, történetesen a neuronális lipid membránban való felhalmozódás, és az azzal való nem specifikus interakciók révén alakul ki, melyek másodlagosan befolyásolják az ionáramlást → a szerek hatáserősségét a lipidoldékonyságuk szabja meg, melyet a lipidvíz megoszlási hányadossal jellemeznek, ez minél nagyobb, a szer annál lipidoldékonyabb és nagyobb potenciálú. A mai felfogás szerint ennél egy jóval bonyolultabb mechanizmus áll a háttérben, mely szerint a szerek hatása alapvetően három szinten érvényesül: • molekuláris szintű hatások → alapvetően serkentik a gátló hatású neurotranszmittereket, és gátolják a serkentő hatásúakat → több receptoron keresztül valósul meg: o GABAA receptor → allosztérikus módon facilitálják a GABA bekötődését, ezáltal növelik a receptor érzékenységét → a csatorna nyitási frekvenciája megnő → ez a hatás elsősorban az iv. narkotikumoknál jelentezik o agyi nikotinerg Ach receptor → az inhalációs narkotikumok képesek csökkenteni a csatorna nyitvatartási időtartamát, ezáltal gátolják az Ach serkentő hatását

o two pore domain K-csatorna → speciális ligandfüggő csatorna, melyet az inhalációs narkotikumok képesek megnyitni, ezáltal hiperpolarizációt váltanak ki o NMDA-receptor → gátló hatást gyakorolnak rá, de ez csak három szerre jellemző: ketamin, N2O és xenon o egyéb: neurotranszmitterek felszadulását mediáló fehérjék gátlása (SNAP-25, szintaxin) Összességében tehát elmondható, hogy az iv. szerek elsősorban a GABA-receptoron keresztül hatnak, míg az inhalációs szerek sokféle támadásponton át fejtik ki hatásukat. •

•

celluláris szintű hatások → általánosságban az agyi idegsejtek aktivációs állapotát csökkentik → mechanizmusai: o hiperpolarizáció → gátolva lesz az akciós potenciálok kialakulása, és csökken a pacemaker neuronok aktivitása o szinaptikus neurotranszmisszió gátlása → preszinaptikusan felszabadulás gátlás, posztszinaptikusan receptorral való interferálás anatómiai szintű hatások → több agyterületre kiterjedő depresszív hatás o motoros cortex és gerincvelő → izomrelaxáció, reflexek gátlása o agytörzs (formatio reticularis) → eszméletvesztés, cardiovascularis és respiratorikus szupresszió o hippocampus → amnesia o szenzoros cortex, thalamocorticalis pályák, hátsó szarv substantia gelatinosa → analgesia

Általános hatások: A fent említett narkotikus hatásokon kívül, függetlenül a szer jellegétől, az érzéstelenítőknek van néhány szervezetre gyakorolt általános mellékhatása, mely egyfajta válaszreakcióként jelenik meg alkalmazás során • artériás vérnyomás csökkenése → több oka van: vasodilatatio, szívizom kontraktilitásának csökkenése, szimpatikus tónus gátlása (ez utóbbinak a gyakorlati vonatkozása annyi, hogy pl. egy politraumatizált beteg esetén a vérnyomás egyetlen fenntartója az adrenerg tónus → amennyibben ezt anesztetikummal kiikatják, az akár a keringés összeomlásához is vezethez, így ilyenkor csak módjával szabad ezen szereket használni) • légzési frekvencia, perctérfogat és belégzési térfogat csökkenése → a légzőközpont gátlása miatt alakul ki → artériás hypoxiát és hypercapniát okoz • hypothermia → a testhőmérséklet 36oC alá csökken a csökkent metabolizmus és hőtermelés miatt • hányinger, hányás, → kemoszenzitív trigger zóna ingerlése miatt • aspiráció → alsó oesophagus sphincter elernyedése miatt regurgatio, ennek kapcsán apsiratios pneumonia alakulhat ki → endotrachealis intubálással kivédhető

Felosztás: Alapvetően két nagy csoportot tudunk elkülöníteni: • •

inhalációs narkotikumok → vagy illékony folyadékok, vagy gáz halmazállapotú vegyületek intravénás narkotikumok → egyes szerek csak ebben az indikációban használatosak (propofol, etomidat), míg mások más gyógyszercsalád tagjai (barbiturátok, BDZ-k, opioidok)

Intravénás narkotikumok: Kis méretű, hidrofób, különböző kémiai szerkezetű molekulák tartoznak ide → a narkózis indukciójának sebessége gyors, már egy cirkulációs ciklus alatt is képesek hatni, a hatás

megszűnését a redisztribúció okozza, mely során a szerek a KIR-ből kimosódva a perifériás kompartmentben halmozódnak fel. Fontos megjegyezni, hogy hatásukban nagy egyéni variabilitás áll fenn, az életkor, és bizonyos betegségek nagyban befolyásolják a szükséges dózist (az alacsony perctérfogattal járó állapotok (idős kor, szívbetegség, shock) esetén a dózist csökkenteni kell, mivel ilyenkor a KIR-ből való kimosódás lassabb). 1. thiopental (Trapanal): Az elsőként alkalmazott iv. narkotikum, egy ultragyors hatástartamú barbiturát → hatása 1 perc után kialakul, és nagyjából 8-10 perc alatt lecseng → a narkózis indukciójára használják, dózisa 3-5 mg/kg, ismételt injekcióban adva a hatása elhúzódóbb, mivel ilyenkor a zsírszövetben még folyik az akkumuláció (12 óra fél életidő!). A gyakorlatban nátriumsóját használják, mely por formájában van jelen, ezt desztillált vízben kell feloldani, így egy erősen alkalikus oldatot kapunk. mellékhatások • csökkenti az agyi vérátáramlást, metabolizmust és oxigénfogyasztást, így az intracranialis nyomás is csökken → terápiásan is kihasználható az idegsebészetben • kis mértékben deprimálja a cardiovascularis és a légzőrendszert • alkalikus volta miatt a szövetek közé jutva necrosist provokál, artériás adás esetén endarteritis, spasmust vált ki → amennyiben nincs az érintett területnek kielégítő collateralis keringése, súlyos ischaemia alakulhat ki • enziminduktor hatású → többek között indukálja a δ-amino-levulinsavszintetáz enzimet, így fokozza a porfirinek szintézisét → porfiria variegata és akut intermittáló porfíria esetén életveszélyes rohamot válthat ki → abszolút kontraindikációt jelentenek • hisztamin felszabadulást provokál, ezért az arra érzékeny egyénekben asthmás rohamot válthat ki 2. propofol (Diprivan): A leggyakrabban használt iv. narkotikum → népszerűsége annak köszönhető, hogy nagyon gyors, kellemes és biztonságos narkózist biztosít, a szervezetben gyorsan metabolizálódik, ezért clearance nagy, és az ébredést követően sem okoz másnaposság érzetet. Emellett antiemetikus hatással is bír, amely szintén nagyon előnyösnek mondható. Indukciós dózisa 1,5-2,5 mg/kg, de folyamatos infúzióban adva a narkózis fenntartására is alkalmas. Az indukciós dózis 20-50%-a esetén szedatív hatású, ezért alkalmas lehet a beteg szorongásának csökkentésére bizonyos kellemetlen beavatkozások (pl. gastroscopia) előtt. A vegyületnek létezik egy foszfát-észter prodrugja is, ez a fospropofol → ennek az indukciós sebessége lassabb ugyan, de a fél-életideje hosszabb, ezért hatása is tartósabb. mellékhatások: • az előbbivel ellentétben nincs görcsgátló hatása, sőt inkább prokonvulzív szer (epileptiform görcsöket provokálhat) • nagyobb mértékű deprimáló hatása, valamint a negatív inotrópia miatt hypotoniát, bradycardiát vált ki → fontos a beteg műtét előtti megfelelő feltöltése plazma pótszerrel

3. etomidat (Hypnomidate): Szubsztituált imidazol származék, melynek hatásmódja ismeretlen → ultrarövid hatású szer, gyors indukcióval és metabolizmussal → legnagyobb előnye az előbbiekhez képest, hogy nem okoz cardiovascularis depressziót, sőt csökkenti a szív oxigénfogyasztását → emiatt ez az elsőként választandó szer coronariabetegségben vagy olyan betegeknél, akikben a keringési rezerv csökkent. Legfontosabb mellékhatása az adrenocorticalis szupresszió → már indukciós dózisban is képes a kortizol szintézisét csökkenteni, infúzióban adagolva pedig akut mellékvesekéreg-elégtelenséget válthat ki. 4. ketamin (Calypsol): A phencyclidin nevű kábítószerhez hasonló szerkezetű hallucinogén anyag, emiatt abúzus potenciálja is van (az állatgyógyászatban lónyugtatóként használják) → ún. disszociatív anesztéziát okoz, melyre jellemző a kifejezett analgesia és amnesia, de a beteg tudata megtartott, akár még a szeme is nyitva lehet → hatásmechanizmusa is eltér a fentiektől, hiszen ez az NMDA receptor gátlása révén a glutamát serkentő hatásait függeszti fel. mellékhatások: • legfontosabb mellékhatása, hogy posztoperatív hallucinációkat, rémálmokat, delíriumot válthat ki • az előbbiektől eltérően pozitív inotróp hatása van, a szívfrekvenciát és a vérnyomást emeli 5. benzodiazepinek: A diazepam, a lorazepam, a flunitrazepam és a midazolam használatos erre a célra → többnyire más szerekkel kombinálva adják a narkózis elősegítésére → hatásuk lassabban fejlődik ki, mint az előbbi vegyületeké 6. opioidok: A narkózis kiegészítésére alkalmasak, közülük a leghatékonyabb a remifentanil → ultrarövid hatású, µ-opioid receptor agonista, kiválóan alkalmas a TIVA esetén (lásd később).

Inhalációs narkotikumok: Az egyes szerek ismertetése előtt alapvető fontosságú bizonyos farmakokinetikai vonatkozások megemlítése → a szerek összehasonlításának alapját a MAC érték jelenti → minimális alveoláris koncentráció: az anesztetikum azon koncentrációja, amely mellett a betegek fele öntudatlan, és a fájdalmas inger nem vált ki reakciót → ez az érték a kilélegzett levegőben lévő narkotikum koncentrációjának mérésével adható meg, hiszen steady-state állapot esetén a tüdőben és az agyban lévő anesztetikum koncentrációja egyenlő → a szer hatékonyságát jellemzi, típusosan kvantális görbével jellemezhető medián effektív dózis, mely megadja a narkózishoz szükséges koncentrációt → többnyire százalékos értékben adják meg, mely arányos a szer gázkeverékben mérhető parciális nyomásával → a N2O esetén ez az érték 100 feletti, ami azt jelenti, hogy a hatékony dózis csak hiperbárikus körülmények között érhető el, így mindenképpen oxigént kell mellé adni (lásd később) → a ma használt szerek ettől jóval hatékonyabbak, a MAC-értékük 0,5-1,5 közötti. A gyakorlatban használják még az ún. MACawake értéket is, ami azt a koncentrációt jelenti, amely mellett a beteg még éppen reagál a felszólításokra → ez az érték mindig kisebb a MAC-nál. Egy másik fontos sajátossága a szereknek a narkózis indukciójának sebessége, vagyis hogy milyen gyorsan képesek a KIR-ben elérni azt a koncentrációt, mely már elegendő az anesztéziához → több tényező határozza meg:

•

•

•

•

az anesztetikum koncentrációja a belélegzett gázkeverékben → könnyű belátni, hogy minél nagyobb, annál gyorsabb lesz az indukció, hiszen ilyenkor megnő az alveolusban lévő gáz mennyisége, így a vérbe történő diffúzió is gyorsabb lesz (Fick törvénye) → a gyakorlat során ez tényező könnyen befolyásolható ventillációs ráta → a légzés frekvenciájával és mélységével egyenes arányban nő az indukció sebessége is → ez elsősorban a vérben jól oldódó gázok esetén jelentős tényező, szintén egyszerűen változtatható az altatás során vér-gáz partíciós koefficiens (Oswald-tényező) → a szerek oldékonyságának jellemzésére szolgáló érték, ez esetben fordított arányosság áll fenn, tehát minél kevésbé oldódik a vérben (kicsi megoszlási hányados), annál gyorsabb lesz az indukció → elsőre talán ezt nehéz belátni, magyarázata az, hogy kis véroldékonyság esetén a vér hamar felveszi azt a mennyiséget, melynek révén telítődni képes, így relatíve kevés molekula is elegendő az egyensúly kialakulásához → a szer parciális nyomása a vérben, és az agyban gyorsan növekszik → gyors indukció. A vérben jól oldódó szerek esetén ennek a fordítottja igaz, viszonylag sok idő telik el, mire a vér telítődik, ezért az elalvás lassú és kellemetlen. tüdő vérátáramlása → minél nagyobb a tüdőn átáramló vér mennyisége (a szív perctérfogata

a felső ábrán a rossz véroldékonyságú szerek modellje, az alsón a vérben jól oldódó halothan megoszlása látható

•

határozza meg), annál lassabb az indukció → ennek oka, hogy így az anesztetikum gyakorlatilag kimosódik az alveolusból, és megnő a telítendő vér mennyisége → keringési shock esetén a narkózis kialakulásának sebessége nagyobb lesz arteriovenosus koncentráció gradiens → a tüdőben keringő vénás és artériás vér közötti differencia → minél nagyobb, annál lassabb az indukció → amennyiben ez az érték nagy, az azt jelenti, hogy a szer a hatás helyéhez képest máshol is megoszlik a szervezetben, tehát a szöveti oldékonysága nagy → ilyenkor a tüdőbe visszatérő vénás vérben a koncentráció alacsony lesz, így az egyensúly kialakulásához több időre van szükség

Illékony folyadékok: A ma használatos szerek mindegyike halogénezett alkil-származék → a szerek elsősorban mellékhatásspektrumukban és hatékonyságukban térnek. halothan: Az első modern inhalációs narkotikum, bevezetése 1956-ra tehető, ezt követően sokáig a legelterjedtebben használt szer volt, de mára már kikopott a gyakorlatból, helyét tőle biztonságosabb és hatékonyabb szerek vették át → MAC értéke ennek a legkisebb, tehát elviekben ebből kell a legkevesebb mennyiség a narkózis létrehozásához, vér-gáz oldékonysága viszont nagyobb, mint a modernebb szereké, így

ennek a leglassabb az indukciós sebessége, és mivel a lipidoldékonysága is nagy, a visszatérés is lassú lesz. mellékhatások: Az általános hatások mellett van néhány speciális vonatkozása is: • a szívizom a katecholaminokkal szemben érzékenyebbé válik a halothan hatására, így phaechromocytomában megnő a malignus kamrai ritmuszavarok valószínűsége • halothan-hepatitis → idiosyncrasias megjelenésű hepatotoxikus hatás, a belőle felszabaduló szabadgyökök váltják ki → ritka, de súlyos mellékhatás • tocolysis → méhrelaxáció, szülés esetén a kontrakciókat gátolja, a vérveszteséget pedig növeli, így ekkor tilos alkalmazni • malignus hyperthermia → a szarkoplazmatikus retikulumból nagy mennyiségben felszabaduló Ca hatására létrejövő, tartós izomösszehúzódás → hátterében egy olyan genetikai mutáció áll, mely a ryanodin receptort érinti, ez a fogékonyság vezet a kórkép kialakulásához → a myocyták hipermetabolizmusa miatt a testhőmérséklet vészesen emelkedik, nő az O2 fogyasztás és a CO2 termelés, amely súlyos acidosishoz, görcsökhöz vezet, kezelés nélkül halálos kimenetelű → terápia: intenzív ellátás + dantrolen adása → vázizomrelaxáns, gátolja a Ca felszabadulását az SR-ből enfluran: A halothan alternatív vegyülete, indukciója valamivel gyorsabb, és a zsírszövetben is kevésbé akkumulálódik → hatásai jórészt megegyeznek az előbbiekkel, viszont hátrányos tulajdonsága, hogy metabolizmusa során prokonvulzív anyagok keletkeznek, melyek epileptiform görcsöket válthatnak ki. isofluran: Az előbbiekhez képest kisebb vér-gáz megoszlási hányadosa van, ezért gyorsabb és kellemesebb elalvást és ébredést vált ki → manapság széleskörben használt narkotikum → legfontosabb mellékhatását az ún. coronaria-steal effektus jelenti → a koszorúserekre gyakorolt dilatatív hatása miatt a vér „elszökik” a szűkebb erekkel ellátott területek felől, így ischaemia, anginás roham provokálódhat. desfluran: Az előbbi izomer vegyülete → a vér-gáz megoszlási hányadosa ennek a legkisebb az összes szer közül, így indukciója a leggyorsabb, és mivel a szövetekben is rosszul oldódik, a visszatérés sebessége is nagy, már 5-10 perccel a felfüggesztése után reagál a beteg → kiválóan alkalmas az ún. ambuláns sebészeti beavatkozások elvégzésére. sevofluran: Az előbbihez hasonló, attól valamivel lassab indukciójú szer → ennek van a legkedvezőbb mellékhatásprofilja.

Gáznarkotikumok: Egyetlen fontos képviselője a N2O (dinitrogén-oxid, nitrogén-oxydul) → MAC értéke 100-nál nagyobb, ezért csak oxigénnel együtt adható, a gyakorlatban leginkább a 75% N2O + 25% O2 keverék terjedt el, ezt a köznyelvben kéjgáznak is nevezik, mivel gyakran erotikus hallucinációkat okoz → véroldékonysága nagyon rossz, ezért az indukció gyors, de mivel hatékonysága alacsony, ezért önmagában csak ritkán alkalmazzák. Adagolásával kapcsolatban két fontos sajátságot kell megemlíteni:

•

•

„második gáz” effektus → a N2O gyorsan diffundál az alveolusokból a vérbe, ezért a vele egyszerre adott második anesztetikum koncentrációja az alveolusban megnő → ez megnöveli a gáz felvételének a sebességét is → ez azért előnyös, mert nitrogén-oxydullal együttesen adva egy másik szer MAC értéke jelentősen csökken, így kisebb dózis is elegendő ugyanolyan mértékű narkózis kiváltásához → a hypoxia veszélye csökkenthető ezáltal diffuzionális hypoxia → az előbbi ellentétes jelensége, mely a gáz felfüggesztése után alakul ki → az alveolusokba visszaáramló gáz kiszorítja az ott lévő oxigént, így hypoxiát vált ki

Mindemellett a szernek analgetikus hatása is van, mivel képes stimulálni a limbikus rendszerben lévő opioid receptorokat → alkalmas a szülés, vagy a fogászati beavatkozások során fellépő fájdalmak csillapítására. mellékhatások: • zárt testüregekben a nyomást növeli → obstrukciós ileus, PTX, intracraniális nyomásfokozódás esetén tilos alkalmazni • hosszan tartó alkalmazása esetén gátolja a metionin-szintetáz enzimet, amely a B12 vitamin metabolizmusának zavarához vezet a transzmetiláció folyamatában → DNS szintézis gátlás → anaemia, leukopenia, neuropathia. Ennek a mellékhatásnak elsősorban a műtői személyzet van kitéve.

Az anesztézia gyakorlata: Három klinikai fázisból áll: 1. preoperatív szakasz → az altatást megelőző premedikáció különféle szerekkel → célja a beteg félelemérzetének csökkentése, a mellékhatások kivédése és a narkózis elősegítése • anxiolízis → BDZ-k, fenotiazinok • savcsökkentő terápia → a regurgitatio elkerülése miatt → protonpumpa-gátlók vagy H2-receptor antagonisták • antiemeticumok → „setronok” • paraszimpatolítikumok → szekréciócsökkentés (intubáció megkönnyítése), bradycardia kivédése → erre a célra többnyire a glikopirolátot használják, mely egy perifériás muszkarinerg receptor antagonista vegyület 2. intraoperatív szakasz → narkózis kiváltása, mely többféle protokoll szerint lehetséges • „balanced” anesztézia → leggyakoribb eljárás, mely többféle szer kombinációs alkalmazását jelenti → az indukció többnyire rövid hatású iv. szerrel történik, az altatás fenntartása inhalációs és gáznarkotikum keverékével + perifériás izomrelaxánsok +opioid szupplementáció • TIVA → totális intravénás anesztézia → kizárólag IV szerek adásával létrehozott narkózis → rövid hatású narkotikum (propofol, midazolam) + rövid hatású opioid (remifentanyl) + rövid hatású izomrelaxáns (vecuronium) 3. posztperatív szakasz → narkózis felfüggesztése antidotumokkal, keringés és légzés stabilizálása, fájdalomcsillapítás

Makrolidok, clindamycin és streptograminok Makrolidok: Széles körben használt fehérjeszintézis gátló AB család → mivel jelentős rezisztencia még nem alakult ki ellenük, ezért jelentőségük igen nagy. szerkezet: Alapját egy makrociklusos lakton gyűrű adja, melyhez dezoxicukor molekulák kapcsolódnak → a lakton gyűrűben lévő szénatomok száma alapján szokás felosztani őket → 14 szénatomos a család prototípus vegyülete, az erythromycin, de ide tartozik még a clarithromycin (Klacid) is; 15 szénatomos az azithromycin (Sumamed); 16 szénatomos a spiramycin. hatásmechanizmus: A bakteriális riboszóma 50S alegységén hatnak, azon belül is támadáspontját annak 23S rRNS alegysége jelenti → gátolják a fehérjelánc transzlokációját és a transzpeptidáció folyamatát → időfüggő, bakteriosztatikus hatásúak, viszont nagyobb koncentrációban baktericidek is lehetnek. hatásspektrum: Számos G+ és G- baci ellen hatékonyak, illetve nagy terápiás értékük, hogy a legtöbb atípusos és sejtfallal nem rendelkező kórokozó ellen is hatnak. • erythromycin → a penicillinhez hasonló a spektruma, allergia esetén alternatív szernek minősül → indikációját elsősorban a felső és alsó légúti fertőzések (tonsillopharyngitis, atípusos pneumonia) jelentik • clarithromycin → előbbihez hasonló, de aktívabb a H. influenzae ellen, így felső légúti fertőzésekben valamivel előnyösebb az adása. Speciális indikációját jelenti a peptikus fekélybetegség, mivel igen erőteljesen gátolja a Helicobacter pylorit, ezért részét képezi az eradikációs terápiájának is. • azithromycin → az előbbiekhez képest hatékonyabb a G- bacikkal szemben, elsősorban a H. influenzae és a M. catarrhalis tekintetében, így indikációját szintén a légúti fertőzések jelentik. Emellett kiválóan hatnak a Chlamydiák ellen, a G+ bacik esetén viszont hatásuk gyengébb a clarithromycinhez képest. A vegyületnek egy fontos kinetikai sajátossága, hogy a fertőzés helyén képes a fagocita sejtekben akkumulálódni, így biológiai felezési ideje nagy, egy 3 napos terápia nagyjából 7-10 napos posztantibiotikus hatást biztosít. rezisztencia: A G- bélbaktériumok természetes rezisztenciával bírnak valamennyi makroliddal szemben. A szerzett rezisztencia leggyakoribb mechanizmusa a szer aktív effluxa, a célmolekula megváltozása (a riboszómális RNS 23S egységének poszttranszkripcionális metilációja) vagy a szer észterázokkal történő inaktiválása. farmakokinetika: • a legtöbb szer oralisan adva is jól felszívódik, kivételt képez az erythromycin, mely a gyomorsav hatására feloldódik → ennek megakadályozására enteroszolvens bevonattal ellátott tabletta vagy mikrokapszulázott granulátum formájában (Eryc capula) forgalmazzák • szöveti megoszlásuk jó, a sejten belülre is bejutnak, viszont a KIR-be nem penetrálnak • lebontásuk a májban történik, a clarithromycin esetén aktív metabolitok keletkeznek, melyek hatása hozzáadódik az alapvegyületéhez. Az erythromycin a CYP enzimek gátlása révén kinetikai interakciókat adhat. • az erythromycin főleg az epével, a többi szer az epével és a vizelettel egyaránt ürül

mellékhatások: Relatíve kevés van, emiatt biztonságos szernek tekinthetők → a legtöbb az erythromycin esetén jelentkezik, elsősorban felső GI tüneteket okoz, mivel a metabolizmusa során keletkező vegyületek képesek az itt lévő motilin receptorokat aktiválni → fokozott nyelőcső- és gyomorperisztaltikát, görcsös hasi fájdalmat, hányást provokál → ez a motilin-szerű hatás azonban terápiásan is kihasználható a diabetes kapcsán kialakuló gastroparesis kezelésére. Egy másik ritkább mellékhatása a cholestaticus hepatitis kiváltása, ami elsősorban gyermekeknél jelentkezik a terápia 2-3. hetében → lázzal, májtáji fájdalommal, sárgasággal és leukocytosissal jár együtt. Az újabb szereknél ezek a mellékhatások nem vagy csak ritkán jelentkeznek, gyakorlatilag atoxikusnak mondhatók → az azithromycin esetén korábban felmerült, hogy QT-idő megnyúlást vált ki, de ez jelenleg kérdéses.

Lincosamidok: Szűk spektrumú, meghatározott indikációkban alkalmazott szerek → alapvegyülete a lincomycin volt, de manapság nagyobb hatékonysága és kevesebb mellékhatása miatt ennek csak a klórozott származékát, a clindamycint (Dalacin) használják hatásmechanizmus: A makrolidokhoz nagyon hasonló, ugyanazon a támadásponton hatva gátolják a fehérjeszintézist → kötőhelyük átfed egymással, és amennyiben bekövetkezik annak metilációja, úgy keresztrezisztencia fejlődik ki a szerekkel szemben → ezt makrolid-lincosamidstreptogramin B típusú (MLSB-type) rezisztenciának nevezik→ ez a módosulás egy konstitutív aktivitású metiláz termelését biztosítja, amely mindhárom szerrel szemben rezisztencia megjelenését okozza → emiatt ezen AB-ok együttes adása nem ajánlott. hatásspektrum: Elsősorban az anaerob kórokozók ellen hat, mind a G+, mind a G- bacik esetén, emellett az Enterococcusok kivételével hat a G+ coccusokra is → elsődleges indikációját kevert aerob-anaerob fertőzések jelentik, aerob bacikra jól ható AB-mal kombinációban adva → egyaránt alkalmasak légúti, hasi, bőr- és lágyrész fertőzések esetén, emellett fontos szer az osteomyelitisek kezelésében is. Egy speciális indikációját jelenti a toxikus shock szindróma, mivel képes gátolni a staphylococcusok, streptococcusok és a clostridiumok toxintermelését. Emellett alkalmazható még endocarditis profilaxisára is, abban az esetben, ha betegnek ismert szívbillentyű rendellenessége van, és valamilyen szájüregi beavatkozást végeznek farmakokinetika: Oralisan és parenteralisan is alkalmazható, a bejutást követően jól megoszlik, még a csontokban is terápiás szintet ér el, de a KIR-be ez sem jut be. Felezési ideje rövid, ezért naponta többször, általában 6 óránként szokás adagolni. Metabolizmusa a májban történik, a vizelettel választódik ki. mellékhatások: Leggyakoribb a hasmenés, illetve túlzott szedése esetén C. difficile asszociált colitis alakulhat ki. Emellett időnként bőrkiütéseket, erythemát okozhat.

Streptograminok: Természetes ciklikus peptidek, két fontos képviselőjük a quinupristin és a dalfopristin, melyeket a gyakorlatban fix kombinációban alkalmaznak (30-70 arányban). hatásmechanizmus: Az előbbiekhez hasonlóan gátolják a fehérjeszintézist → a dalfopristin fokozza a quinupristin kötődését, így szinergista módon hatva felerősíti hatását, ezáltal baktericid szerek → a rezisztencia itt is az MLSB-type.

hatásspektrum: Szűk, csak G+ bacik ellen hat, viszont itt hatékony az MRSA, VRSA, penicillin rezisztens S. pneumonia, vancomycin rezisztens E. faecium ellen is → indikációját ezért a súlyos, multirezisztens G+ bacik által okozott infekciók jelentik. farmakokinetika: Fontos, hogy csak iv. adhatóak, az azithromycinhez hasonlóan a fagocitákban akkumulálódnak, így hosszú posztantibiotikus hatásuk van. A KIR-be ezek sem jutnak be, metabolizmusuk a májban a CYP enzimek révén történik, kiürülésük az epével megy végbe. mellékhatások: A beadás helyén fájdalom, phlebitis alakulhat ki. Emellett ritkán ízületi és izomfájdalmat okozhat.

Vazoaktív anyagok farmakológiája Tágabb értelemben ide tartozik valamennyi olyan anyag, mely az erek tónusát befolyásolni képes, ezáltal vasoconstrictiot vagy vasodilatatiot okoz → mivel ez sok átfedést tartalmaz más tételekkel (antihipertenzívumok, antianginás szerek, szívelégtelenség kezelése), ezért itt csak a vazoaktív peptidekről esik szó. A vazoakítv peptidek biológiailag aktív, fehérje természetű molekulák, melyek többnyire nagyobb méretű prekurzorok proteolitikus hasítása és poszttranszlációs módosítása révén jönnek létre → hatásukat illetően két nagy csoportjuk van: vasoconstrictor és vasodilatátor peptidek.

Vasoconstrictor peptidek: 1. angiotenzin II: Az ACE enzim hatására keletkezik angiotenzin I-ből → a vérnyomás rövid és hosszú távú szabályozásának egyik legfontosabb vegyülete → az erek tónusára több ponton képes hatni: • direkt érszűkítő hatás a prekapilláris arteriolák simaizomzatán lévő AT II receptorokon keresztül → foszfolipáz C útján történő aktiváció, mely az intracelluláris Ca-szintet emeli, ezáltal constrictiot okoz • a preszinaptikusan elhelyezkedő receptorain át fokozza a noradrenalin felszabadulását → indirekt érszűkület • centrális presszor tónus növelése A szer egyéb hatásait és gyógyszeres befolyásolásának lehetőségeit lásd a megfelelő tételeknél. 2. vazopresszin (ADH): 9 aminosavból felépülő peptidhormon → a hypothalamus magnocelluláris magjaiban (n. supraopticus, n. paraventricularis) szintetizálódik, majd a hipofízis hátulsó lebenyéből szekretálódik → a szervezet ozmoregulációjának legfontosabb szabályozója. Az erekre gyakorolt hatása a V1 receptoron keresztül valósul meg, az egyik legpotensebb constrictor hatású anyag → jelátvitele az előbbihez hasonló módon vezet a Caszint növekedéséhez → jelentős érösszehúzódást vált ki a bőrben, az izomzatban, a coronariákban és a splanchnikus területen, ezáltal elősegíti a vérnyomás fenntartását hypovolaemia esetén (a részleteket lásd a megfelelő tételnél). Erekre gyakorolt hatását

terápiásan különféle vérzéses állapotokban használják ki, erre alkalmas szintetikus analóg az ornipressin, mely egy szelektív V1 agonista. Érszűkítő hatása miatt helyi érzéstelenítőkkel is együtt adható a műtéti terület érzéstelenítése kapcsán. 3. endothelinek: Az endothel által termelt parakrin mediátor vegyületek → 3 izoformája létezik, közülük az ET-1 a ma ismert legpotensebb vasoconstricor hatású anyag → élettani szerepe az érfal tónusának szabályozása, szintje egyensúlyban áll bizonyos vasodilatátor hatású vegyületekkel (NO, PGI2) → klinikai jelentősége manapság még kicsi, ismert hogy szintje megemelkedik endotheliális dysfunctio esetén, illetve túlzott termelődése a tüdőben pulmonáris hypertoniát okoz → ez utóbbit terápiásan is lehet befolyásolni endothelin recceptor antagonista vegyületekkel, ilyen szer az ambrisentan és a bosentan → nem peptid típusú antagonisták, enyhe és közepes súlyos formában hatásosak.

Vasodilatator peptidek: 1. bradykinin: Kinin vegyület, mely a plazmában keringő prekurzorából, a nagy molekulasúlyú kininogénből kerül lehasításra plazma kallikreinek által → ez utóbbi egy proteolitikus enzim, melynek inaktív előalakja a prekallikrein, mely a véralvadás kontakt aktiválási útvonalán, a XIIes faktor hatására alakul át plazma kallikreinné. A prekallikrein nem csak a véráramban, hanem a szövetek között is megtalálható, itt bármilyen szövetkárosító inger hatására képes aktiválódni, és az ott lévő kininogént hasítani, elsősorban kallidinné, mely a bradykininhez képest az N-terminálison egy plusz lizin aminosavat tartalmaz. A kallidin és a braydkinin együttesen felelős a kininek biológiai hatásaiért. hatások: • vasodilatatio → az endothel felszínén lévő B2 típusú receptoron keresztül valósul meg indirekt hatások révén → foszfolipáz C aktiválása révén növelik az intracelluláris Ca-szintet, mely egyrészt aktiválja a foszfolipáz A2-t, ez PGI2 keletkezését fogja eredményezni, másrészt aktiválódik a NO-szintáz is, a keletkezett NO bediffundál a simaizomsejtekbe, ahol cGMP termélését fogja serkenti → ezen hatások összességében jelentős értágulatot eredményeznek • fájdalom kiváltása → a nociceptív receptorok ingerlése révén algogén hatásúak • permeabilitás fokozódás

⇓ hatásaik alapján összességében gyulladásos mediátorként foghatók fel → szerepük lehet az allergiás rhinitis, a köszvény, a rheumatoid arthritis és egyéb gyulladásos kórképek patomechanizmusában Gyógyszeres befolyásolására jelenleg egyetlen szer áll rendelkezésre, ez az icatibant → a B2 receptorok szelektív gátlószere, hatásos lehet fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő szerként. Egy másik fontos gyógyszertani vonatkozása az ACE-gátlók szerepe → az ACE enzim felelős a bradykinin lebontásáért, így ennek gátlása a bradykinin szintet megnöveli → ez egyrészt előnyös, mivel hipotenzív hatása hozzáadódik az ACE-gátlók hatásához, másrészt viszont káros, mert a tüdőben felhalmozódó bradykinin száraz köhögést vált ki a

légutakban lévő irritáns receptorok ingerlése miatt → ez az ACE-gátlók leggyakoribb mellékhatása, melyet a betegek sokszor rosszul tolerálnak. 2. Natriuretikus peptidek: 3 vegyület tartozik ide: ANP (atrialis NP), BNP (brain NP), CNP (C-type NP) → a pitvari myocyták szekretálják, legfontosabb ingerét a hypervolaemia által kiváltott falfeszülés jelenti, ezentúl mindhárom peptid neurotranszmitter szerepet tölt be a KIR-be → legfontosabb hatásukat a vérnyomás és a keringő vértérfogat csökkentése jelenti → ez egyrészt direkt vasodilatatív hatásuknak köszönhető (simaizom membránban lévő guanilátcikláz aktiválása), másrészt a vesében hatva csökkentik a renin felszabadulását, így natriurézist váltanak ki. Terápiásan a BNP szintetikus analógját használják, ez a nesiritid → akut szívelégtelenségben a klinikai tüneteket mérsékli. 3. Vazoaktív intestinalis peptid (VIP): Az enterális és a központi idegrendszer peptiderg neuronjaiból felszabaduló mediátor → számos szövetre hatást gyakorol: • a szíven pozitív inotrop és chronotrop hatása van, emellett szisztémás értágulatot eredményez • A GI tractusban prokinetikus és szekréciót fokozó hatású Klinikai jelentősége a VIPoma esetén van → endokrin tumor, mely az esetek 90%-ban a pankreász szigetsejteiből indul ki (ezért, valamint jellegzetes tünetei miatt pankreász kolerának is nevezik) → a VIP túltermelésével jár, melynek vezető tünetei a profúz, vizes hasmenés, hypokalaemia, kipirulás, hypotensio. 4. P-anyag: A tachykininek közé tartozó neuropeptid → előbbihez hasonlóan szintén a GI tractusban és a KIR-ben található meg → neurokinin receptorokon keresztül fejti ki hatását → vasodilatatiot és permeabilitás fokozódást vált ki, emellett szerepe van a GI tractus motilitásának szabályozásában is (kontrakciót vált ki). Vénásan adva hányást és depressziós magatartást vált ki. Terápiásan csak egy szer került alkalmazásra vele kapcsolatban, ez az aprepitant → neurokinin I receptor antagonista → daganatellenes szerek okozta hányás kezelésére alkalmas oralisan adható vegyület. 5. CGRP: Calcitonin gene related peptid → szoros rokonságban áll a calcitoninnal, ugyanúgy megtalálható a pajzsmirigy C-sejtjeiben → hatékony vasodilatator, a nociceptív idegvégződésekből felszabulva ún. neurogén gyulladást vált ki, melynek részét képezi az értágulat és a permeabilitás fokozódás → elsődleges szerepe van a dura materben lezajló gyulladás kialakításában, mely a migrén patomechanizmusának a kulcsa (részleteket lásd ott).

8. tétel Perifériás támadáspontú izomrelaxánsok Azon vegyületek összefoglaló neve, melyek a neuromuscularis junctióra hatva, szelektíven gátolják az ingerület áttevődését a motoros idegvégződésről a harántcsíkolt izomra, ezáltal petyhüdt izombénulást hoznak létre → mivel ez a légzőizmokat is érinti, ezért csak olyan körülmények között használhatóak, ahol a reanimatio feltételei adottak (sebészi anesztézia). A gátlás alapvetően két formában valósulhat meg: • prejunctionalis blokk → a motoros idegvégződésen hatnak többféle mechanizmussal o hemicholin → a kolin felvételét gátolja az idegvégződésbe, így elmarad az Ach szintézise o vesamicol → a vezikuláris Ach-transzportert gátolja, így az újonnan szintetizálódott Ach nem kerül bele a szekretoros vezikulába o aminoglikozid AB-k → gátolják az Ach felszabadulását o botulinus toxin → A SNAP-25 nevű fúziós fehérjét képes hasítani, így a vezikulák dokkolása és fúziója a preszinaptikus membránnal elmarad → gátlódik az Ach felszabadulása. Az összes felsorolt szer közül egyedül ennek van terápiás használata → lokálisan befecskendezve alkalmas izomspazmusok oldására (pl. achalasia esetén az alsó oesophagus sphincterbe adják be; spasticus torticollis esetén a m. sternocleidomastoideusba) + kozmetikai célú felhasználása a szem és száj körüli ráncok eltüntetése • postjunctionalis blokk → a motoros véglemezen lévő nAch receptort gátolják → ez egy öt alegységből felépülő (α2, β, γ, δ) ionotrop receptor, mely két Ach kötődés hatására konformáció változást szenved, és mint ioncsatorna megnyílik → hatására a membrán depolarizálódik, amely végighalad a szarkolemmán, majd a T-tubulusok mentén beterjed az izomrost belsejébe, ahol aktiválja a feszültségfüggő L-típusú Ca-csatornákat (DHP-receptor) → a beáramló Ca hatására beindul az aktomiozin ciklus, és az izom összehúzódik. Mivel a receptor szerkezete a KIR-ben lévőtől eltér, ezért a gátlása szelektív → a terápiásan használt perifériás izomrelaxánsok valamennyi tagja ide tartozik.

Hatásmechanizmus: A gátlás alapvetően kétféle mechanizmussal jöhet létre: 1. depolarizáló izomrelaxánsok → az Ach-hoz hasonlóan kötődnek a receptorhoz, melynek hatására a csatorna ugyanúgy megnyílik, de annak normális működése gátolt lesz, és a véglemez tartósan depolarizálódik (a nyugalmi membránpotenciál -80mV-ról -55 mV-ra csökken le) → ennek hatására a beérkező akciós potenciál nem lesz képes kontrakció kiváltására → hatásuk két fázisban fejlődik ki: • I. fázis (depolarizáció) → az ioncsatornák megnyílása rendszertelen fasciculatiokat eredményez a mellkas és a törzs izmaiban, de ezek megszűnnek, amikor a depolarizált állapot a motoros véglemezt is eléri, ekkor következik be a paralízis • II. fázis (deszenzitizáció) → a membrán részlegesen repolarizálódik, de Ach-ra továbbra is érzéketlen marad → ez a fázis inkább a nem depolarizáló ágensek hatására emlékeztet, az ebben a fázisban adott Ach-észterázok a hatást felfüggesztik

Ebbe a csoportba egyetlen szer tartozik, melyet a gyakorlatban is használnak, ez pedig a szukcinil-kolin (suxamethonium) → ez a vegyület az Ach szerkezeti analógja, mely a fent leírtak szerint gátolja a nikotinerg receptort → ultrarövid hatású szer, ennek van a leggyorsabban kialakuló hatása, köszönhetően annak, hogy szinapszisban lévő Ach-észteráz enzim nem képes bontani, így lokálisan felhalmozódik → a bénulás a beadást követő 1 percen belül megjelenik, és max. 5-10 percig áll fenn → a hatás megszűnését a junctioból történő kimosódás okozza, majd ezt követően a plazmában működő pszeudokolin-észteráz enzim rövid idő alatt hidrolizálja (egyes egyénekben ez az enzim genetikailag hibás, így a kialakuló blokk akár órákig is eltarthat halálos bénulást eredményezve → az ilyen beteget mesterségesen kell lélegeztetni a hatás megszűnéséig, vagy exogén kolinészterázt kell adni a felfüggesztésre). Rövid hatástartama kiválóan alkamassá teszi az intubáció megkönnyítésére a sebészi anesztézia során. Mellékhatásai: • alacsony dózis mellett paraszimpatikus izgalmat vált ki a szíven az ott lévő muszkarinerg receptorok izgatása miatt, ez bradycardiát válthat ki. Nagyobb dózis esetén viszont már szimpatikus túlsúly alakul ki a ganglionokban lévő nAch receptor ingerlése miatt, ami tachycardiát provokál • hyperkalaemia → a tartós depolarizáció miatt fokozott kálium kiáramlás a sejtekből → kiterjedt égések, lágyrész-sérülések, veseelégtelenség esetén olyan nagymértékű is lehet, ami már a szívmegállás veszélyével fenyeget → ilyenkor kontraindikált a használata • intraabdominális, intraoculáris és intracraniális nyomást emeli → előbbi aspirációt okozhat, a szemnyomás növekedése pedig glaucomás rohamot provokálhat az arra érzékeny egyénekben • posztoperatív izomfájdalom → feltehetőleg a depolarizációs fázisban létrejövő fasciculatiok miatt jelentkezik → ez megelőzhető úgy, ha a szukcinil-kolin adása előtt alacsony dózisú tubocurarint fecskendeznek be (precurarizálás) • malignus hyperthermia (lásd anesztetikumok) 2. nem depolarizáló izomrelaxánsok → az Ach kompetitív antagonistái, melyek a receptorhoz kötődve gátolják annak megnyílását → 70%-os blokád esetén jelenik meg a hatás, 90% esetén pedig már teljes paralízis alakul ki, mely először a kicsi, gyorsan mozgó izmokon (garat, száj és szem körüli izmok) jelenik meg, ezt követően terjed a törzsre és a végtagokra, majd az intercostalis izmokra, utoljára pedig a rekeszizom bénul → ez a sorrend előnyös, mivel a spontán légzés sokáig megtartott marad, a szerek hatásának elmúltával a visszatérés pedig pont ellenkező sorrendben történik, tehát elsőként a légzőizmok aktivitása áll helyre → ennek monitorozására perifériás ideg stimulációt végeznek, melynek során általában 4 elektródos ingerlést alkalmaznak a peronealis vagy az ulnaris idegen → abban az esetben, ha az első és az utolsó ingerlés által kiváltott aktivitás aránya meghaladja a 0,7-et, akkor az ébresztés megkezdhető, mivel ilyenkor a végtagon már megfelelő izomerő mérhető, tehát minden bizonnyal a rekesz is aktív. Mivel a szerek kompetitív módon gátolják a receptort, ezért kolin-észteráz bénítókkal hatásuk felfüggeszthető, erre a célra többnyire neostigmint használnak Az ebbe a csoportba tartozó szereket több szempont alapján tudjuk csoportosítani: 1. hatástartam alapján • hosszú (>35 perc) o d-tubocurarin → az elsőként használt perifériás izomrelaxáns, a természetben is megtalálható a Dél-Amerikában élő nyílméregbéka testváladékában →

hatékony izombénító, petyhüdt paralízist vált ki, miközben az öntudat és a szenzoros funkciók intaktak maradnak → 2 fontos mellékhatása van: a hízósejtekből hisztamint szabadít fel, ami allergiás reakciókat válthat ki, ezért ilyen állapotokban és asthmában kontraindikált; szimpatikus ganglionok blokádja → hypotensio, reflex tachycardia o pancuronium (Pavulon inj.) → az előbbinél jóval hatékonyabb, hatása gyorsabban alakul ki → előnye, hogy nincs hisztamin felszabadító és ganglionblokkoló hatása, viszont képes a szív mAch receptorait blokkolni → vagolitikus hatás tachycardiával és hypertensioval • közepes (20-35 perc) o rocuronium → a nem depolarizáló szerek közül ennek áll be leggyorsabban a hatása, ebben a tekintetben összemérhető a szukcinil-kolinnal, hatása viszont annál jóval hosszabb → hatása egy típusos kémiai antagonizmus révén felfüggeszthető egy sugammadex nevű vegyülettel → ez egy ciklikus oligoszacharid, melynek központi része lipofil, ez képes erősen kötni a szteroid szerkezetű rocuroniumot o atracurium → jellegzetessége, hogy a szervezetben spontán képes hasadni (ez ún. Hoffman-degradáció), így lebomlása a májtól és a vesétől független, ezek elégtelen állapota nem jelenti kontraindikációját a szer használatának, valamint mivel a lebomlás sebessége közel azonos mindenkiben, ezért nincsenek nagy individuális különbségek a használata során → hátránya, hogy metabolizmusa során egy olyan vegyület keletkezik (laudanozin), mely a KIR-be jutva görcsöket provokálhat nagyobb koncentráció esetén → ezt a mellékhatást küszöböli ki a cisatracurium, mely az előbbi vegyület izomerje, belőle jóval kevesebb laudanozin keletkezik, így nincs prokonvulzív hatása → ez a vegyület az egyik legszélesebb körben használt izomrelaxáns • rövid (10-20 perc) → egyedül a mivacurium nevét érdemes megemlíteni, rövid ideig tartó hatása annak köszönhető, hogy a pszeudokolin-észteráz nagyon hamar bontja. 2. szerkezet alapján → kvaterner nitrogént tartalmazó vegyületek, ezzel magyarázható, hogy a KIR-be nem jutnak be, centrális hatásokkal nem bírnak • benzil-izokinolinok → „-curium” végződésű vegyületek + tubocurarin, mely egy természetes alkaloid → általában ezekre jellemző a hisztamin felszabadító hatás, viszont nem okoznak muszkarinerg blokádot • ammonio-szteroidok → „curonium” végződésű vegyületek → az előbbi ellentéte igaz rájuk interakciók: Több olyan gyógyszercsalád van, melyekkel együtt adva hatásuk más lehet: • inhalációs narkotikumok → mivel önmagukban is van junctiogátló hatásuk, ez hozzáadódik az izomrelaxánsok hatásához → együttes alkalmazás mellett a generális anesztetikum dózisa csökkenthető • bizonyos AB-ok pre- vagy postjunctionalis blokkok okozhatnak, így jelenlétükben az izomrelaxánsok hatása is nő • kolin-észteráz bénítókkal hatásuk felfüggeszthető → erre a célra neostigmint vagy pyridostigmint használnak, melyek alkalmasak az altatásból történő visszatérés elősegítésére.

indikációk: • sebészi anesztézia → gyakorlatilag nélkülözhetetlenek a modern érzéstelenítés kapcsán • intubáció elősegítése • konvulziók kezelése → epileptiform vagy tetániás görcsök esetén • csonttörések, dislocatiok közvetlen szövődménye kapcsán kialakuló kontraktúrák megszüntetése Az izomrelaxánsok között kell megemlíteni a dantrolen nevét is, mely az előbbiektől teljesen más hatásmechanizmus révén működik → a sarcoplasmaticus reticulumban lévő ryanodin receptor gátlószere, az akciós potenciál hatására létrejövő Ca-felszabadulást gátolja, így ennek hiányában elmarad a kontrakció → mivel a receptor szerkezete némileg eltér a szívben és a simaizomban, ezért hatása szelektív → indikációját jelenthetik különféle spasticus állapotok, a malignus hyperthermia és a malignus neuroleptikus szindróma.

Vizeletfertőtlenítők. Flurokinolonok. Szulfonamidok és trimethoprim Vizeletfertőtlenítők: Tágabb értelemben valamennyi szer ide sorolható, mely alkalmas a húgyúti fertőzések kezelésére, de valójában elsősorban azokról van szó, melyek csak a vizeletben érnek el terápiás szintet, szisztémásan emiatt nem alkalmazhatók. nitrofurantoin: Ma már jórészt kiszorult a gyakorlatból más, modernebb szerek megjelenése miatt hatásmechanizmus: Nem teljesen tisztázott → a baktériumokban enzimatikus redukción megy keresztül, az ennek során képződő metabolitok szabad gyökként viselkedve károsítják a riboszómákat és a DNS-t → a szelektivitás alapját az jelenti, hogy ez a redukció a baktérium sejtben gyorsabban megy végbe → alacsony koncentrációban bakterioszatikus, de nagyobb koncentráció (100 µg/ml) mellett már baktericid hatású → savas kémhatású vizeletben antibakteriális hatása nagyobb. hatásspektrum: Szűk, elsősorban azokra a kórokozókra hat, amelyek többnyire felelősek a húgyúti infekciókért (E. coli, E. faecalis, Citrobacter, S. saprophyticus) → elsődleges indikációját az alsó húgyúti infekciók jelentik (cystitis) fiatal nőkben, gyermekekben, terhesség idején, viszont sem a pyelonephritis, sem a prostatitis kezelésére nem alkalmas → a standard készítményt naponta 4x kellett alkalmazni szájon át, de újabban forgalomban van a szer makrokristályos formulája is, melynek hosszabb felezési ideje miatt, elegendő a napi 2x adagolás is mellékhatások: • leggyakrabban GI tünetek (hányinger, émelygés, hányás) • tartós adagolás és csökkent vesefunkció esetén ennél súlyosabbak is lehetnek: o akut hiperszenzitív alveolitis → lázzal, eosinophiliával, dyspnoével, köhögéssel járó pulmonáris reakció o szubakut interstitialis tüdőfibrózis → egyre súlyosbodó, gyakran irreverzibilis pulmonáris infiltráció

o májkárosodás → szintén hiperszenzitív alapon fejlődik ki o polyneuropathia nalidixsav (Nevigramon), oxolinsav: 0. generációs kinolon vegyületek, melyek alkalmazása a fluorokinolonok megjelenésével teljesen háttérbe került → antibakteriális hatásuk mérsékelt, spektruma csak a G- bélbaktériumokat fedi le → korábban a nem komplikált alsó húgyúti fertőzések kezelésére használták, manapság gyakorlatilag nincs indikációs területe. fosfomycin: Foszfoenol-piruvát analóg, mely a sejtfal N-acetil-muraminsav szintézisét gátolja, mely egy korai lépésnek számít a sejtfal szintézisében. Egyetlen fő indikációját a nem komplikált húgyúti infekciók jelentik, mivel oralisan adva gyorsan felszívódik és hamar megjelenik a vizeletben, és jórészt lefedi azokat a kórokozókat, melyek ennek hátterében állhatnak (E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, CN Staphylococcus) → olyan hatékony, hogy akár egyszeri adagban is kuratív lehet, emellett előnye, hogy terhességben is adható (hajlamosít az alsó húgyúti fertőzésekre!). Ritka indikációját jelenti még a multirezisztens G- infekció, ahol parenteralisan adva hatékony lehet. methenamin mandelát/hippurát (Hiprex, Mandelamin): Önmagában egy gyenge bázikus vegyület, mely a vizeletben lassan ammóniára és formaldehidre bomlik → utóbbinak nem specifikus antibakteriális hatása van, képes a fehérjéket denaturálni, mennyiségét pedig a vizelet alkalikus jellege határozza meg → alacsony koncentrációban bakteriosztatikus, magas koncentráció mellett baktericid hatású → ezen hatásmechanizmus előnye, hogy rezisztencia nem alakul ki ellene, és gyakorlatilag valamennyi húgyúti fertőzést okozó baktérium ellen hatásos.

Fluorokinolonok: Nagy hatékonyságú, széles körben alkalmazott AB-ok → alapvegyületük a nalidixsav és az oxolinsav volt, melyek szerkezetét úgy módosították, hogy a 6. pozícióban lévő szénatomra egy fluor atomot helyeztek → ez jelentősen megnövelte a szerek antibakteriális hatását. hatásmechanizmus: A bakteriális DNS-szintézis gátlószerei → gátolják a topoizomeráz II és IV enzimek működését, normálisan ezek vesznek részt a dupla hélix kialakításában → gátlásukkal elmarad a replikálódott DNS szálak szétválása és felcsavarodása → baktericid hatású szerek, hatékonyságuk az AUC/MIC értékkel jellemezhető, emellett hosszú posztantibiotikus hatásuk van. felosztás: A cephalosporinkhoz hasonlóan az antibakteriális hatásuk és az alkalmazásuk ideje alapján generációkba sorolhatók → spektrumuk a generációs szám növekedésével szélesedik. 1. generációs szerek → ide tartozik a norfloxacin (Nolicin) → a G- bélbaktériumok ellen hat, de mivel oralis hozzáférhetősége rossz, csak a vizeletben és a bélben ér el terápiás koncentrációt → indikációját nem komplikált húgyúti fertőzések és enyhe GI infekciók jelentik 2. generációs szerek → ide tartozik a ciprofloxacin (Cifran, Ciprobay, Ciprinol), az ofloxacin és a pefloxacin (Peflacin) → az előbbinél jóval szélesebb spektrumú szerek, kifejezett G- ellenes hatásuk mellett hatékonyak a P. aeruginosa, bizonyos G+ bacik (Staphylococcuok, S. pneumoniae) és néhány atípusos kórokozó (Legionella, Chlamydia, Mycoplasma) ellen → indikációját a G- bacik által okozott közepesen súlyos-súlyos szisztémás fertőzések jelentik, emellett az elsőként választandó szerek a húgyúti fertőzések esetén. A ciprofloxacin választható kezelés anthrax fertőzés esetén.

3. generációs szerek → ide a levofloxacin (Leflokin) tartozik → G+-ak ellen erőteljesebben hat, G- bacik elleni hatékonysága közel azonos az előbbi generációéval → indikációját ugyanúgy a szisztémás infekciók jelentik 4. generációs szerek → ide tartozik a moxifloxacin (Avelox) → az előbbiekhez képest erősebben hat a S. pneumoniae ellen, beleértve a penicillinre rezisztens törzset is, így fő indikációját a közösségben szerzett vagy nosocomiális pneumóniák jelentik (a szert a levofloxacinnal együtt respirátoros fluorokinolonoknak is nevezik). Emellett egyedül ez hat az anaerobok ellen is, ezért alkalmas aerob-anaerob szisztémás fertőzések kezelésére. rezisztencia: Gyakorisága egyre növekszik, elsősorban a Pseudomonas, Neisseria, Staphylococcusok és a Streptococcusok körében → mechanizmusa szerint vagy a csökkent intracelluláris akkumuláció vagy a target enzim megváltozása révén alakul ki. farmakokinetika: • a 2. generációtól kezdve felszívódásuk jó, így mind oralisan, mind iv. adhatóak → a bélben lévő két vagy három vegyértékű kationokkal (Mg, Fe, Al) kelátot képez, így felszívódása csökken → emiatt antacidumokkal, tejtermékekkel vagy vassal együttesen ne adjuk • szöveti penetrációjuk jó, kivételt képez a KIR, ezért meningitis esetén nem adhatók • kiválasztásuk a vesében történik, eliminációs fél életidejük 3-10 óra → a ciprofloxacin esetén napi 2x, a modernebb szereknél napi 1x adagolás is elegendő mellékhatások: Alapvetően jól tolerált szerek, a mellékhatások enyhék és ritkán alakulnak ki • leggyakoribbak a GI tünetek, emellett fejfájás, szédülés, fotoszenzitivitás és bőrkiűtések alakulhat ki • állatokban epifízis porc károsító hatással bír a csontnövekedés idején, ami későbbi arthropathia kifejlődését okozza → emiatt 18 éves kor alatt csak szigorúan kontrollált módon lehet alkalmazni őket • tendinitis → ritka, elsősorban 60 év felettiekben alakul ki, de akár ínrupturát is lehet a következménye

Szulfonamidok és trimethoprim: A szulfonamidok bevezetése a modern antibakteriális kemoterápia kezdetét jelentette → a két szer együttesen cotrimoxazol (Sumetrolim) néven fix kombinációban van forgalomban, máig is kiterjedten alkalmazott antibiotikum, melynek szulfonamid komponense a sulfamethoxazol. hatásmechanizmus: A bakteriális folsavszintézist gátolják, együttesen ún. szekvenciális blokádot okoznak, mivel két egymást követő lépést gátolnak → a szulfonamidok para-amino-benzoesav (PABA) analóg vegyületek, melyek kompetitív módon gátolják a dihidropteroát-szintáz nevű enzimet, mely a folsav szintézisének elkötelező lépése → mivel ez a reakció csak a baktériumokban játszódik le, ez jelenti a szelektivitás alapját. A trimethoprim a dihidrofolátreduktáz enzim gátlószere, ez már az emlős sejtekben is megtalálható, de a szer jóval nagyobb affinitással képes kötődni a bakteriális enzimhez. A két szer együttesen szinergista hatású, és nemcsak a baktériumok, hanem bizonyos protozoonok ellen is hatékony. hatásspektrum: Eredetileg számos G+ és G- baci ellen hatásosak voltak, de a gyorsan terjedő rezisztencia miatt spektruma szűkült → manapság a fő indikációját a légúti (sinusitis, otitis, bronchitis), húgyúti és GI infekciók (utazók hasmenése, enteritis) jelentik, emellett speciális

felhasználási területe a Pneumocystis carini által okozott pneumonia kezelése, továbbá hatékony olyan ritkább kórokozók ellen, melyek más AB-okra rezisztensek (S. maltophilia, Nocardia, Burkholderia cepacia). Pyrimethaminnal együttesen alkalmazva használható a malária és a toxoplasmosis kezelésére. A sulfamethoxazolon kívül vannak más szulfonamidok is, melyeket monoterápiában is használnak, de főleg lokális fertőzések kezelésére → ilyen vegyület az ezüst-sulfadiazin és a sulfapyridin → előbbit szemfertőzések és kiterjedt égések kapcsán infekcióprofilaxisra használják, míg utóbbit oralisan a colitis ulcerosa kezelésére (lásd ott). rezisztencia: Gyakori, elsősorban a szulfonamid komponens ellen alakul ki, de már a kombinációval szemben is terjedőben van → mechanizmusa szerint vagy a szer csökkent akkumulációja, vagy a baktérium fokozott PABA termelése, vagy a target megváltozása jelenti farmakokinetika: Mindkét komponensre igaz, hogy jól szívódik fel a béltraktusból, fehérjekötődésük jelentős, metabolizációjuk pedig a májban zajlik → felezési idejük közel azonos, ezért is előnyös a kettő kombinációja, egyébként a különböző szulfonamidok féléletideje között jelentős különbségek lehetnek. mellékhatások: Jól ismertek, relatíve toxikus szereknek mondhatók • hiperszenzitivitás → a szulfonamid szerkezethez kapcsolódóan alakul ki, más szulfonamid típusú vegyülettel (oralis antidiabetikumok, thiazidok) keresztallergiát adhat → jelentkezhet láz, fényérzékenység, bőrkiütések formájában, legsúlyosabb formája az exfolatív dermatitis, mely akár halálos is lehet • GI tünetek • hematológiai toxicitás → haemolyticus anaemiát, thrombocytopeniát és neutropeniát vált ki, ritkán aplasticus anaemia alakulhat ki • kőképződés a vesében → mivel a szulfonamidok a lúgos pH-n jobban oldódnak, a savas vizeletben időként precipitálnak és kristályok formájában kiválnak • interakciók → leszoríthat más szereket a fehérjékről → fokozza a kumarinok anticoaguláns és az oralis antidiabetikumok hypoglikaemizáló hatását. Ugyanezen ok miatt növeli a Kern-icterus veszélyét is, ezért újszülötteknek tilos adni

Az obesitas farmakoterápiája Az elhízás a szervezet energia homeosztázisának és a testsúlyszabályozásnak a zavara, akkor alakul ki, ha bevitt energiamennyiség meghaladja a felhasznált mennyiséget, a különbség pedig zsír formájában halmozódik fel → ez vagy a táplálékfelvétel megnövekedése, vagy az energialeadás csökkenése révén következik be → alapvetően multifaktoriális hátterű, genetikai tényezők, a táplálkozási szokások, az életmód, endokrin rendellenességek, központi idegrendszeri hatások egyaránt okozhatják → manapság „járványszerűen” terjed, a statisztikák szerint mintegy 1 milliárd túlsúlyos ember él, közülük mintegy 300 millió elhízott. Az elhízás számszerű jellemzésére a leggyakrabban használt mérőszám a testtömeg-index (BMI), ez a testtömeg és a méterben mért testmagasság négyzetének a hányadosa (kg/m2) → ennek alapján az elhízásnak több súlyossági fokát különítjük el: 18,5-25 → normál BMI, ez tekinthető célértéknek 25-30 → I. fokú elhízás vagy túlsúly 30-40 → II. fokú vagy kóros elhízás >40 → III. fokú vagy morbid obesitas

⇓ minél inkább megnő a zsírszövet mennyisége, annál több szövődménnyel kell számolni, melyek sokszor igen súlyos méreteket ölthetnek → általában magas vérnyomás betegség, inzulinrezisztencia, hiperlipidémia, atherosclerosis kíséri, emellett jelentősen megnöveli bizonyos daganatok, cardiovascularis események, a zsírmáj és az ízületi bántalmak valószínűségét is Az elhízással párhuzamosan növekvő zsírmennyiség fontos szerepet játszik a szervezet energiaháztartásának szabályozásában, ugyanis a zsírszövet ebből a szempontból egy endokrin szervnek tekinthető, mely számos ún. adipokint termel → ezek elsősorban a visceralis zsírszövet által termelt bioaktív mediátorok, melyek más szövetek proliferációját és differenciációját is képesek befolyásolni, illetve kulcsszerepük van az inzulinrezisztencia kialakulásában is • rezisztin és TNF-α → inzulin rezisztenciát okozó adipokinek, melyek szintje a zsírszövet tömegének növekedésével párhuzamosan nő → előbbi az izomszövet szintjén megjelenő rezisztenciát okoz, míg utóbbi egy állandó krónikus gyulladást tart fenn a szervezetben, mely elsőként az endothel funkcióját károsítja (atherosclerosis) • leptin és adiponectin → inzulin érzékenyítő, anorexigén (tápláléfelvételt gátló) hatásúak → a leptin az étvágy szabályozásának egyik legfontosabb mediátora, centrálisan hat, receptorai a hypothalamusban találhatóak → szintjének növekedése indukálja a proopiomelanocortin (POMC) és az melanocyta stimuláló hormon (MSH) gének expresszióját, és csökkenti a neuropeptid Y és az agouti related peptid (AGRP) mennyiségét → mindez a táplálékfelvétel gátlását és az energiafelhasználás növekedését váltja ki, perifériásan pedig növeli az inzulin szekrécióját → a keringő leptin mennyisége arányos a testzsírtömeggel, tehát az elhízott emberekben a szintje magas, emiatt egy idő után receptoriális rezisztencia fejlődik ki → ebből adódóan a szokványos elhízás kezelésére nem alkalmas, csak azokban az esetekben, amikor leptin deficiencia áll fenn, mely igen ritkának mondható → ilyenkor humán rekombináns leptint alkalmaznak. Az adiponectin a szervezet szénhidrát és lipid anyagcseréjét regulálja, hatására fokozódik a glükóz celluláris felvétele és a zsírok oxidációja → szintje a legtöbb elhízott emberben alacsony. Az obesitas kezelésének az alapját az életmódváltás jelenti, mely magában foglalja a táplálkozási szokások megváltoztatását és a fizikai aktivitás növelését → gyógyszeres terápia a II. és III. fokú elhízás esetén jön szóba, melynek alapvetően több lehetősége van: • étvágycsökkentő anorexigének → centrálisan hatva szabályozzák a táplálékfelvételt • zsírok, szénhidrátok felszívódását gátló szerek • anyagcserefokozó, zsírégető hatású szerek • az elhízás szövődményeinek a kockázatát csökkentő szerek

Étvágycsökkentő anorexigének: 1. Szimpatomimetikumok: A hypothalamus duális szabályozási rendszerébe avatkoznak bele: • a lateralis részén az éhségközpont található, melynek ingerlése a táplálékfelvételt fokozza → gátlását dopaminerg pályák közvetítik, ezért minden olyan szer, mely a dopamin szintet növeli, anorexigén hatással bír → a terápiában két szer nevét kell megemlíteni: az egyik az amphetamin, mely az elsőként használt amorexigén vegyület volt, → a dopamin felszabadulást serkenti, de mivel kábítószernek minősül és jelentős KIR-i mellékhatásokkal bír, ezért manapság ebben az indikációban nem alkalmazzák. A

•

másik szer a mazindol, mely egy dopamin uptake inhibitor hatású vegyület → enyhébb centrális hatásai miatt ma is forgalomban van, súlycsökkentő hatása néhány hét után megszűnik, így csak a terápia első 4-6 hetében adható. a ventromedialis részén a jóllakottság központja található, melynek serkentése a táplálékfelvételt gátolja, két közvetítő neurotranszmittere a szerotonin és a noradrenalin → az elsőként alkalmazott szer, mely ezen a rendszeren keresztül hatott a dexfenfluramin (Redux, Isolipan) volt, ez egy szerotonin release-t fokozó vegyület → sokáig forgalomban volt, de mint kiderült ritka mellékhatásként endomyocardialis fibrosist provokál a jobb szívfélben, melynek oka a tartósan magas szerotonin szint → emiatt kivonták a forgalomból. Egy másik hasonló szer a sibutramin (Reductil, Meridia), mely egy reuptake gátló, nemcsak a szerotonin, hanem a noradrenalin visszavételét is gátolja, ez utóbbi miatt magas szimpatikus izgalmat okoz, mely megnöveli a stroke és a szívinfarctus kockázatát a pozitív anamnézisű betegekben → emiatt 2010-ben ennek a forgalmazását is betiltották.

Bármely szimpatomimetikumról is van szó, egyiknél sem kerülhetők el a túlzott KIR-i stimuláció miatt jelentkező mellékhatások → ez többségében fejfájást, álmatlanságot, nyugalmi tremort, palpitációt, hypertensiót, tachycardiát és emocionális instabilitást jelent, emellett székrekedés, ízérzékelési zavar és szájszárazság is jelentkezhet. → emiatt a szerek alkalmazása kontraindikált idős- és gyermekkorban, cardivascularis betegeknél, terhesség és szoptatás idején, valamint a pszichózissal járó állapotok esetén. 2. Peptidek: Nemcsak a zsírszövet, hanem a GI tractus is hormonálisan aktívnak tekinthető, mivel képes olyan peptid természetű vegyületek termelésére, melyek a helyi hatásaik mellett a hypothalamusba is bejutnak, és itt orexigén vagy anorexigén jelleggel szabályozzák a táplálékfelvételt → az így ható szerek többsége jelenleg még klinikai kipróbálás alatt áll • ghrelin → a gyomorban a kalóriabevitel csökkenés hatására termelődő peptid, az egyetlen olyan perifériás mediátor, mely a táplálékfelvételt fokozza → obes emberekben a szintje általában alacsony. Az obesitas kezelésében a ghrelin receptor antagonista vegyületek jöhetnek szóba, melyek csökkentik a táplálékfelvételt, de ezt hatást eddig csak rágcsálókon és sertéseken bizonyították. A szintetikus ghrelin analóg vegyületek klinikai kipróbálás alatt állnak a cachexia és az anorexia nervosa kezelésében • kolecisztokinin (CCK) → az étkezés hatására termelődik a gyomorban és a duodenumban, a további táplálékfelvételt gátolja → a KIR-ben lévő CCKB receptor agonisták anorexigén hatásúak lehetnek • inkretinek → a glucagon-like peptid és a gastric inhibitor polypeptid tartozik ebbe a kategóriába → elsősorban nem a táplálékfelvételt, hanem a posztprandiális szakaszt befolyásolják, és hatásuk inkább a periférián dominál → serkentik az inzulin felszabadulását és gátolják a glukagon szekrécióját → az inzulin a KIR-be jutva anorexigén hatású 3. Hangulatot és magatartást befolyásoló szerek: A legtöbb anorexigén hatású szer ebben az indikációban kivonásra került, mivel súlyos KIR-i mellékhatásokat, pszichózist, dependenciát váltottak ki → ilyen hatása volt az antidepresszívumok közül a szelektív szerotonin visszavétel gátlóknak, illetve néhány antiepileptikumnak, melyek testsúlycsökkenést értek el.

Az étvágycsökkentők között kell még megemlíteni a rimonabant nevét is, mely egy szelektív cannabinoid receptor antagonista vegyület → a szervezet endogén cannabinoid rendszerét befolyásolja → hatása egyrészt centrális, a limbikus rendszerben és a hypothalamusban lévő receptorain keresztül a táplálékfelvételt gátolja, részben pedig perifériás, mivel gátolja a lipogenesist, fokozza a zsírok oxidációját és a glükóz felvételét a vázizmokba. Sajnos ez a szer sem vált be a gyakorlatban, mivel súlyos mellékhatásként a pszichózisok kockázatát a kétszeresére emelte meg, emellett depressziót, ingerlékenységet, szorongást váltott ki → ezek miatt 2008-ban kikerült a forgalomból.

Felszívódást gátló szerek: Perifériásan ható fogyasztószerek. •

•

• •

orlistat (Xenical) → a GI lipáz enzimet gátolja, ezáltal csökkenti a táplálékban lévő trigliceridek bontását, így csökken a zsírok felszívódása és az energiabevitel → mivel a le nem bomlott trigliceridek a bélben rekednek, ezért legfontosabb mellékhatásként emésztési zavarokat okoz, hasi puffadással, nagy mennyiségű zsíros székletürítéssel, flatulenciával, emellett a zsírban oldódó vitaminok felszívódása is csökken → ezek tünetek többnyire csak akkor jönnek elő, ha a beteg a megszabott diétát nem tartja be α-glükozidáz inhibitorok → a bélben működő diszacharidázok (maltáz, szacharáz) működését gátolják, ezáltal csökkentik a glükóz felszabadulását → két szer tartozik ide: o acarbóz → a bélből nem szívódik fel, a bélbaktériumok viszont képesek bontani → mellékhatásként kifejezett meteorismust, hasmenést, hasi fájdalmat és májenzimszint-emelkedést vált ki, ezeknek oka, hogy a colonban lévő baktériumok a komplex szénhidrátokat bontják → dózisfüggő módon jelentkeznek o miglitol → az előbbivel ellentétben felszívódik, de a szervezetben nem bomlik le, hanem változatlan formában a vizelettel ürül → emiatt vesetoxikus hatású, vesebetegeknek kontraindikált az adása epesavkötő gyanták → cholestyramin és cholestipol (lásd hiperlipidémia!) ezetimib → lásd hiperlipidémia

Anyagcserefokozók: •

•

•

β3 agonisták → a zsírok β-oxidációját fokozzák a zsírszövetben, illetve serkentik a vázizomzat hőtermelését → ilyen hatással bír a nebivolol, ami alapvetően egy β1-antagonista vegyület, és antihipertenzív szerként használják → ezen két hatása miatt kiválóan alkamas a metabolikus szindróma kezelésére uncoupling analógok → a mitokondriális ATP termelés gátlószerei, az oxidatív foszforiláció és az ATP szintézis szétkapcsolása révén hatnak → csak elméleti lehetőség, az eddig vizsgált szerek nagyon toxikusnak bizonyultak (ilyen pl. a dinitrofenol, mely a zsírégető étrendkiegészítők egyik ismert szennyezőanyaga) pajzsmirigy hormon analógok → a tiroxin alapvetően egy hatékony anyagcserefokozó, mely a mitokondriális oxidációt és az egész szervezet energiafelhasználását serkenteni képes, de szisztémás hatásai miatt zsírégetőként nem alkalmas → ez kiküszöbölhető olyan szerekkel, melyek a zsírszövetre specifikusak, ilyen a dijodo-L-tironin (T2) → egerekben hatékonyan csökkentette a zsírszövet mennyiségét

Az elhízás szövődményeinek kezelése: Gyakorlatilag az antihipertenzív, az antihiperlipidémiás és az antidiabetikus, inzulinérzékenyítő terápia tartozik ide, ezek részletezése más tételekben történik.

9. tétel Antidepresszánsok Az egyik leggyakrabban használt gyógyszercsalád, melynek fő indikációját a depresszióval járó kórképek jelentik → a depresszió a leggyakoribb pszichiátriai betegség, a lakosságnak nagyjából 5-6%-át érinti, de ennél jóval több olyan beteg is van, aki nem fordul orvoshoz → alapvetően két jól elkülöníthető formája van: • unipoláris depresszió (major depressive disorder-MDD) → apathiával, állandó pesszimizmussal, önbizalomhiánnyal, motiválatlansággal, alvászavarral, étvágycsökenéssel jellemezhető → létezik endogén formája, mely családi halmozódást mutat, ez az esetek nagyjából 25%-át teszi ki, de ennél jóval gyakoribb az ún. reaktív vagy szekunder depresszió, mely valamilyen kiváltó életesemény (hozzátartozó vesztesége, betegség, stressz, szülés), gyógyszerek vagy pszichiátriai kórképek hatására alakul ki • bipoláris depresszió → ilyenkor a beteg hangulata ingadozik a depresszió és a mánia között, ez utóbbira a túlzott önbizalom, a fokozott fizikai aktivitás, nagyszabású cselekedetekre való hajlam jellemző A betegség patomechanizmusát illetően jelenleg két elfogadott nézet létezik: • monoamin-hipotézis → a szerotonin (5-HT), a noradrenalin és a dopamin szintjének csökkenése a cortexben és a limbikus rendszerben → valamennyi antidepresszívum fő hatása ezen monoaminok szintjének emelése • neurotrophikus hipotézis → a legújabb kutatási eredmények szerint a betegségben csökken a BDNF (agyi eredetű neutrophikus faktor) szintje, amely neuronszám csökkenést eredményez a prefrontalis cortexben, a hippocampusban és az elülső cinguláris kéregben → antidepresszánsok képesek fokozni a neurogenesist ezen mediátor szintjének növelésével A depresszió kezelésében alkalmazott szerek csoportjai: • visszavétel gátlók • MAO-gátlók • preszinaptikus autoreceptor antagonisták

Visszavétel gátlók: 1. Triciklikus antidepresszánsok (TCA-k): Klasszikus reuptake inhibitor vegyületek, ide tartozik például az imipramin, a clomipramin, a dibenzepin és az amitryptilin (Elavil, Levate) → szerkezetileg fenotiazin vázas szerek, ebből adódóan igen sok mellékhatással bírnak, emiatt manapság nem számítanak elsővonalbeli szernek, csak más szerek hatástalansága esetén jönnek szóba. hatásmechanizmus: Különböző erősséggel gátolják a szerotonin és a noradrenalin preszinaptikus visszavételét, ezáltal tartósan magas monoamin szintet eredményeznek → a depresszió minden formájában indikáltak, de elsősorban a középsúlyos-súlyos esetekben hatékonyak, antidepresszív hatásuk 2-3 hetes látenciával jelenik meg. Emellett az imipramin és a clomipramin adható pánikbetegségben és enuresis nocturnában (5 éves

kor feletti gyermekeknél jelentkező éjszakai ágybavizelés), az amitryptilin pedig migrén profilaktikus szer. mellékhatások: A fő hatásuk mellett multireceptoriális jellegűek, ebből adódik a sok mellékhatás: • antimuszkarin hatás → szájszárazság, vizeletretenció, székrekedés, látászavar, tachycardia • antihisztamin hatás → szedáció, testsúlynövekedés • antiadreneg hatás → orthostaticus hypotensio • legsúlyosabb mellékhatását a cardialis toxicitása jelenti, mely a HERG-gén által kódolt K-csatorna gátlása miatt alakul ki → túladagolás esetén kamrafibrillatio alakulhat ki, ehhez társulhat confusio és coma (3C) → azért is veszélyes, mert a depresszió kapcsán fokozott az öngyilkosságra való hajlam, így a letális túladagolás könnyebben előfordulhat interakciók: 2 fontos vonatkozása van: • más szedatív hatású szerrel (alkohol, BDZ) együtt adva akár életveszélyes légzésdepressziót okozhatnak • MAO-bénítókkal vagy más szerotoninerg szerrel együtt nem adhatók a szerotoninszindróma veszélye miatt → ez az állapot egy súlyos, potenciálisan életveszélyes KIR-i toxicitást jelent, melyre izomrigiditás, láz, hyperreflexia, hypertensio, delírium és coma jellemző (tünetei nagyban hasonlítanak két másik KIR-i szindrómára, a malignus hyperthermiára és a malignus neuroleptikus szindrómára, differenciáldiagnosztikai szempontból fontos kizárni őket) → terápia: szer elhagyása, szedáció, izomrelaxáns adása, intubáció, szupportív ellátás 2. Szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI): Az előbbi csoportnál jóval biztonságosabb és kevesebb mellékhatással járó szerek, jelenleg ezek az elsőként választandóak a depresszió kezelésében → ide tartozik a fluoxetin (Prozac), a fluvoxamin, a paroxetin, a sertralin (Zoloft) és a citalopram (Seropram, Citapram). hatásmechanizmus: Nevükből adódóan hatásuk szelektív a szerotonin transzportra → tartósan fokozzák a szerotonineg neurotranszmissziót → mivel más receptorra nincsenek hatással, ezért a TCAkra jellemző mellékhatások itt nem jelentkeznek → indikációját jelenti a depresszió minden formája, a generalizált szorongásos állapotok, a pánikbetegség, a kényszerbetegség (obszesszív-kompulzív betegség-OCD) és bizonyos étkezési zavarok (bulimia, anorexia) mellékhatások: • leggyakrabban szorongást, izgatottságot, álmatlanságot, fejfájást és GI tüneteket váltanak ki → tanácsos őket reggel, étkezés után bevenni • gyakori mellékhatás a szexuális dysfunctio, mely ejakulációs zavarokban, csökkent libidóban nyilvánul meg • a terápia kezdetén extrapiramidális tüneteket, achatisiát (nyugtalan láb) és dystoniát válthatnak ki • a citalopram esetében QT idő megnyúlást írtak le interakciók:

- a fluoextin és a paroxetin jelentősen gátolhatja a CYP2D6 enzimet, ezáltal más szerek (bizonyos antiarrhythmiás szerek, TCA-k) metabolizmusa gátolt lesz - itt is jelentkezhet a szerotonin-szindróma MAO-gátlók együttes adása esetén 3. Szelektív szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI): Viszonylag új szerek a depresszió kezelésében, hatékonyságuk az előbbi szerekhez hasonló, de mellékhatásprofiljuk eltérő, az SSRI-k alternatív szereinek minősülnek → két vegyület tartozik ide: venlafaxin (Arixen, Venlaxin) és duloxetin → előbbi kis dózisban csak a 5-HT visszavételét gátolja, noradrenalinra gyakorolt hatása csak nagyobb adagok mellett jelentkezik; a duloxetin esetén a hatás dózistól független. Mellékhatásként leggyakrabban vérnyomásemelkedés jelentkezhet. Fő indikációját az MDD és egyes fájdalom szindrómák (diabéteszes neuropathia, fibromyalgia) jelentik. 4. Egyéb visszavétel gátlók: • bupropion → a noradrenalin és a dopamin visszavételét gátolja (NDRI), de a monoamin rendszert jelentősen nem befolyásolják, így valódi antidepresszáns hatásuk nem ismert. Mellékhatásként álmatlanságot, szorongást, izgatottságot válthat ki, de egyéb, az előbbi szerekre jellemző hatások nem alakulnak ki, így viszonylag jól tolerált szerek. Speciális indikációját jelenti a dohányzásról történő leszoktatásban való használata, mivel nem kompetitív módon gátolja a centrális nAch receptorokat, ezáltal csökkenti a nikotinhiány elvonási tüneteit. • trazodon → a szerotonin visszavételét gátolja, emellett 5-HT2A receptor antagonista → az elsőként választandó szerek hatástalansága esetén jön szóba, különösen hatékony az álmatlansággal és szorongással járó depresszív állapotok kezelésében. Szedatív hatása miatt nem elfogadott indikációban altatószerként is használható. Mellékhatásai: szedáció, szédülés, hypotensio, priapismus. Hozzá hasonló szerkezetű és hatású a nefazodon, melynek szedatív hatása gyengébb, és priapismust sem okoz.

MAO-gátlók: A biogén aminok lebontását katalizáló enzimek, két izoformája létezik (MAO-A és MAOB), melyek nagy mennyiségben találhatók meg az agyban → gátlásukkal a preszinaptikus végződésben lévő monoamin koncentráció megnő, így az ingerület hatására nagyobb mennyiségű neurotranszmitter kerül felszabadulásra → az elsőként használt vegyületek nem szelektív, irreverzibilis gátlók voltak, ilyen volt például a phenelzin, de ezt manapság csak ritkán alkalmazzák „sajt-reakciót” okozó hatása miatt. Jelenleg két szer modernebb szer áll rendelkezésre a terápiában: • selegilin → szelektív, irreverzibilis MAO-B gátló vegyület → hátránya, hogy elsősorban a dopamin lebomlását gátolja, kevésbé hat a noradrenalin és a szerotonin metabolizmusára → emiatt elsődleges indikációját a Parkinson-kór terápiája jelenti (lásd ott), a depresszió kezelésében szerepe másodlagos • moclobemid → szelektív, reverzibilis MAO-A gátló → hazánkban egyedül ez van forgalomban, reverzibilis hatása miatt nem okoz „sajt-reakciót” → indikációját jelenti az MDD, a szorongásos állapotok és a különféle fóbiák. Mellékhatásként leggyakrabban álmatlanságot, agitatiot, fejfájást, GI tüneteket vált ki. Tilos együtt adni más szerotoninerg szerrel a szerotonin-szindróma veszélye miatt.

Preszinaptikus autoreceptor antagonisták: Olyan vegyületek, melyek a preszinaptikusan lévő α2 receptor gátlása révén fokozzák a noradrenalin és az szerotonin felszabadulását → legfontosabb szer a mirtazapin, amely ezen hatása mellett 5-HT2A és 5-HT2C, valamint H1 receptor antagonista is, utóbbi miatt szedatív mellékhatással bír. Egyéb indikációját a migrén profilaxisa jelenti. Ugyanebbe a kategóriába tartozó szer a mianserin (Miagel) is, melynek tulajdonságai jórészt megegyeznek az előbbivel. Mindkét szer másodvonalbeli a depresszió kezelésében.

Antifungális szerek A gombás fertőzések kezelésében alkalmazott szerek → jelenleg több mint 100 ezer gombafaj ismert, de ebből csak néhány száz az, mely az emberre pathogén → a fertőzések nagyrésze opportunista, az ép immunrendszerű egyének jórészt védettek a gombákkal szemben → ennek ellenére manapság a fertőzések egyre gyakoribbak, köszönhetően a daganatkemoterápia, transzplantáció vagy egyéb kórképek kapcsán kialakult immunszupprimált állapotnak. A terápia szempontjából a gombás fertőzéseket alapvetően 3 kategóriába sorolhatjuk: • felületi mycosisok → a bőr, a bőrfüggelékek és a nyálkahártyák fertőzései → Dermatophytonok (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum genus) okozzák, leggyakoribb megjelenési formája a tinea → bármely testrészen kialakuló gyulladt, szabálytalan alakú, hámló foltok → ezek kezelésére olyan szerek alkalmasak, melyek a keratinrétegben képesek felhalmozódni • subcutan mycosisok → a bőr és a subcutan szövetek (izmok, fasciák) érintettek, többnyire a talajban szaprofita életmódot folytató gombák okozzák (Sporothrix schenkii, chromomycosisok), melyek a bőr traumás sérülései hatására jutnak be a mélyebb rétegbe, itt granulómákat hoznak létre, mely először gennyesedik, később kifekélyesedhet → ezek kezelésére szisztémásan ható szereket alkalmazunk • szisztémás mycosisok → sarjadzó vagy penészgombák (Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma, Candida, Aspergillus, Blastomyces) által okozott fertőzések, melyek csak a legyengült immunvédekezésű egyénekben alakulnak ki, de ott potenciálisan életveszélyesek is lehetnek → erős, szisztémás antifungális szereket kell használni

Poliének: Streptomyces fajok által termelt makrociklusos lakton vegyületek, melyek sok kettős kötést tartalmaznak, ezek száma alapján lehet őket csoportosítani → legfontosabb a heptaén szerkezetű amphotericin B (Amphocil), mely a nevéből adódóan amphoter jellegű vegyület → sokáig ez volt a legszélesebb körben használt szisztémás antifungális szer, manapság már inkább csak az igen súlyos, más szerekre érzéketlen infekciók esetén használják. hatásmechanizmus: A gombasejtek membránjában lévő ergoszterinhez kötődik, majd a lipidrétegben egy pórust formál, melyen keresztül az ionok és kisebb molekulák a sejtből kiáramlanak → fungicid hatású. A legnagyobb probléma a szerrel, hogy kötődése nem teljesen szelektív, kis mértékben az emlőssejtekben található koleszterin is érzékeny rá, ezért toxikus hatású, elsősorban a vesetubulusokat károsítja, amely akár irreverzibilis is lehet → ennek kiküszöbölésére az amphotericint lipid partikulumokhoz kapcsoltan, ún. liposzómális komplex formájában alkalmazzák → ez a lipid olyan tulajdonságú, hogy az amphotericin hozzá nagyobb affinitással kötődik, mint a koleszterinhez, viszont kissebbel, mint az ergoszterinhez → így a szer csak akkor szabadul fel a komplexből, ha a gombasejt közelébe ér, máshol alacsony lesz a szabad molekulák száma.

hatásspektrum: Széles, valamennyi szisztémás mycosis ellen hatásos, multirezisztens gombák ellen kombinációban adják azolokkal, echinocandinokkal vagy flucytosinnal → indikációját a súlyos belszervi mycosisok, gombaszepszis jelenti farmakokinetika: Lipofil, vízben oldhatatlan vegyület → oralis adás mellett nem szívódik fel, és nem hatol a vér-agy gáton sem, így csak iv. adható, KIR-i érintettség esetén pedig csak az intrathecalis adásmód jön szóba, bár ennek hatékonysága megkérdőjelezhető. Metabolizmusa a májban történik, de viszonylag lassan, ezért felezési ideje hosszú. mellékhatások: • azonnali mellékhatásként lázat, hidegrázást, fejfájást, hypotensiot, hányást okozhaz, ez az infúziós beadás kapcsán, a felszabaduló TNF-α, IL-1 és PGE hatása → ennek kiküszöbölésére a szer kezdő dózisának alacsonynak kell lenni, és lassan kell adagolni, a tünetek megelőzésére NSAID szer adható • nephrotoxicitás → azotaemiát, ioneltérések okoz • májenzimszint eltérés • vérképzőszervi zavar → anaemia, thrombcytopenia

Nukleotid analógok: Közülük az 5-fluorocitozint (flucytosin) használják antifungális szerként, mely egy szintetikus pirimidin analóg, antimetabolit vegyület, a daganatkemoterápiában is használatos fluorouracil profarmakonja → elsősorban amphotericin B-vel kombinációban adják, együttesen szinergista hatásúak hatásmechanizmus: A sejtekben működő citozin-permeáz enzim segítségével felvételre kerül, majd 5fluorouracillá metabolizálódik → ezt követően egyrészt monofoszfát formában a timidilát-szintázt gátolja, így közvetett úton a DNS szintézise is leáll. Szelektivitásának alapját az jelenti, hogy a citozinpermeáz enzim aktivitása a gombasejtekben jóval magasabb. hatásspektrum: Szűk, elsődleges indikációját a Cryptococcus neoformans okozta meningitis jelenti, emellett alkalmazható szisztémás Candida fertőzésben és chromomycosiban is. farmakokinetika: Oralisan adva is jól felszívódik, a KIR-be is penetrál, viszont felezési ideje rövid. mellékhatások: Mivel citotoxikus szernek tekinthető, ezért a rájuk jellemző megjelennek → legfontosabb a csontvelő károsodás, mellette hajhullást, májkárosodást okozhat → szűk terápiás tartománya van.

mellékhatások itt GI tüneteket

is és

Azolok: Viszonylag újabb szerek, de manapság ezek a legszélesebb körben alkalmazott antifungális vegyületek. szerkezet: Azol gyűrűt tartalmaznak, az ebben található nitrogének száma alapján tudjuk felosztani őket: • 2 N-t tartalmazó imidazol vegyületek → ide tartozik a prototípusnak számító ketoconazol, a miconazol (Canesten) és a clotrimazol • 3 N-t tartalmazó triazolok → felfedezésük alapján beszélhetünk 1. generációs és 2. generációs szerekről → előbbibe tartozik a fluconazol (Mycosyst, Diflucan) és az itraconazol, míg utóbbiba a voriconazol és a posaconazol hatásmechanizmus: A lanoszterin-demetiláz enzimet gátolják, ez katalizálja a lanoszterin → ergoszterin átalakulást → gátolva lesz a sejtmembrán szintézise, ami a sejt permeabilitását megnöveli → fungicid hatás

hatásspektrum: Széles, szisztémás és lokális gombás fertőzésekben egyaránt adhatók, az egyes szerek indikációs köre azonban eltérő • ketoconazol → nagy toxicitása miatt szisztémásan már csak nagyon ritkán adják, viszont krém formájában a bőr és a külső nemi szervek Candida vagy Dermatophytonok által okozott fertőzéseinek kezelésére alkalmas. Szisztémás alkalmazását leginkább az korlátozza, hogy jelentős CYP450 gátló hatással bír, mely egyrészt érvényesül a májban, ezáltal más szerek metabolizmusát jelentősen befolyásolja, emellett hepatotoxikus hatású, másrészt a mellékvesekéreg gyakorlatilag a teljes kortikoszteroid szintézist gátolja, ez utóbbi gynecomastiát és impotenciát okozhat → ezt a gátló hatását terápiásan is ki lehet használni szteroid túlprodukció, Cushing-kór esetén. • clotrimazol, miconazol → kizárólag lokálisan alkalmazott szerek, indikációs körük megegyezik az előbbivel • fluconazol → a leggyakrabban használt azol vegyület → elsőként választandó szer a nyálkahártya és a mucocutan candidiasisok kezelésében, emellett szisztémás Coccidiodes fertőzés és Cryptococcus-meningitis esetén is adható • itraconazol → elsősorban subcutan mycosisok, illetve más bőrgyógyászati indikációkban adandó • voriconazol → a legszélesebb spektrumú azol vegyület → valamennyi sarjadzó és penészgomba ellen hatásos, beleértve a fluconazolra rezisztens Candida fajokat, az Aspergillust és a Mucor fajokat is → az amphotericin B alternatív szereként használható súlyos, szisztémás fertőzések esetén farmakokinetika: Valamennyi szer per os adva jól szívódik fel, megoszlása jó, a legtöbb szer a bőrfüggelékekben is magas koncentrációt ér el, a KIR-be viszont rosszul penetrálnak a fluconazol kivételével. mellékhatások: • valamennyi szernél gyakoriak a GI tünetek, a fejfájás és a bőrkiütések megjelenése • a CYP enzimek gátlása csak a ketoconazol esetén jelentés, a triazolok esetén a hatás elhanyagolható • a voriconazol esetén egy specifikus mellékhatás a színlátás zavara

Echinocandinok: A gombák sejtfalára ható, széles spektrumú szerek → a két legfontosabb szer a micafungin és a caspofungin → a β-glucan-szintáz enzimet gátolják, így elmarad ezen molekulák szintézise, melyek igen fontosak a sejtfal integritásának fenntartásában → hiányukban a sejt érzékennyé válik az ozmotikus behatásokkal szemben, és az osztódása is gátolt lesz → fungicid hatású. Legnagyobb hátrányuk, hogy csak iv. adhatók, de ezen kívül számos előnnyel rendelkeznek: • széles spektrumúak, beleértve az azolokra rezisztens Candida és Aspergillus fajokat → elsődleges indikációját a lázas neutropéniás betegekben jelentkező súlyos, nem bakteriális fertőzések empirikus terápiája jelenti → a lázas neutropénia egy életveszélyes állapot, mely leggyakrabban a kemoterápiás szerek kapcsán kialakult immunszuppressziónak köszönhető → ilyenkor az abszolút neutrofil szám csökkenése miatt a fertőzésekre fogékonnyá válik a szervezet, a láz megjelenése pedig súlyosabb fertőzésre utal. • a mechanizmusukból adódóan szelektíven hatnak a gombák ellen, ezért toxicitásuk alacsony, emellett nem interferálnak a CYP enzimekkel sem → leggyakoribb mellékhatásuk az infúzió kapcsán kialakuló hisztamin felszabadulás, ez kipirulással, viszketéssel, oedemával járhat • hosszú fél életidő

Felszíni fertőzésekben használt szisztémás szerek: terbinafin (Lamisil): A szkvalén-epoxidáz enzim gátlószere, ez a lépés az ergoszterin szintézis elkötelező lépése, tehát az előbbi szereknél egy korábbi fázisban történik a gátlás → a sejtmembrán szintézise károsodik, fungicid hatású szer. Nagy mértékben keratinofil, ami azt jelenti, hogy szisztémás adás mellett is legnagyobb koncentrációban a szarurétegben, a hajban és a körömben halmozódik fel, emellett kenőcs formájában lokálisan is alkalmazható → elsősorban onycho-, tricho, és dermatomycosisok kezelésére használják. griseofulvin: A legrégebbi oralisan használt antifungális szer, manapság sokat vesztett jelentőségéből az azolok megjelenése miatt → a gombasejtek mikrotubuláris rendszerével lép kölcsönhatásba, gátolja a tubulin kapcsolódását, ezáltal a sejtosztódásra hat → fungisztatikus hatású. Az előbbihez hasonlóan a körömben és a hajban halmozódik fel, elsősorban a Dermatophyotonok ellen hatásos → indikációját a hajas fejbőr infekciói jelentik.

Lokális antifungális szerek: nystastin: Az amphotericinhez hasonlóan polién vegyület, hatása is azzal egyezik meg, de szisztémásan nagy vesetoxicitása miatt nem alkalmazható → oralisan adva nem szívódik fel, ezért alkalmas a tápcsatorna gombás fertőzéseinek a kezelésére, elsősorban oropharyngeális, oesophagealis és vaginalis candidiasis esetén használják. Emellett lokálisan alkalmazhatók egyes azol származékok, valamint a terbinafin is.

Pozitív inotróp szerek Olyan vegyületek, melyek a szívizom kontrakciós erejének fokozásával javítják a szív pumpafunkcióját, és növelik annak teljesítményét → ebből adódóan elsődleges felhasználási területük a szívelégtelenség kezelése, ahol is a fő patofiziológiai történés a szív erejének, és ezáltal a perctérfogatnak a csökkenése → alapvetően 4 gyógyszercsalád tartozik ebbe a kategóriába: • szívglikozidok • foszfodiészteráz inhibitorok • β1-adrenerg agonisták • Ca-érzékenyítők

Szívglikozidok: Különböző növények leveleiben és bizonyos állatokban megtalálható természetes vegyületek → ide tartozik a Strophantus fajokban megtalálható sztrofantin és oubain, a gyöngyvirág (Convallaria majalis) convallatoxinja, a kúszó oleanderban lévő oleandrin, vagy a varangyos béka bőrében található bufotoxin → ezek jelentősége manapság már csak történeti, a terápiában már csak a piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea) és a gyapjas gyűszűvirág (Digitalis lanata) leveleiben lévő digitoxint és digoxint használják. szerkezet: Minden szívglikozid egy szteránvázas részből, az ún. genin (aglycon) vázból és egy hozzá kapcsolódó cukor molekulából tevődik össze → a geninváz egy szteroid szerkezet, melynek 17. szénatomjához egy lakton gyűrű kapcsolódik, emellett a 14-es és a 3-as pozicíóban egy-egy –OH csoport található. A szénhidrát rész eredetileg 3 molekula metilpentóz (digitoxóz) és 1 molekula glükóz, de egy digipurpidáz nevű növényi enzim ez utóbbit lehasítja, így a levélből kinyerhető stabil szívglikozid már csak a digitoxóz részeket tartalmazza.

hatásmechanizmus: Alapvetően 3 fő farmakológiai hatásukat tudjuk elkülöníteni: • pozitív inotróp hatás, melynek molekuláris alapját a szívizom Na/K-ATPáz gátlása jelenti → ennek következtében az intracelluláris Na koncentráció emelkedik, mely gátlólag hat a plazmamembrán Na/Ca cseréjére, ami ic. Ca koncentráció növekedéshez vezet → ez triggerként hat a szarkoplazmatikus reticulum Ca-csatornájára, és Ca-indukált Ca felszabadulás jön létre → erőteljesebb és gyorsabb kontrakciót biztosít, illetve mivel a digitalis a SERCA ATPázt is serkenti, ezért a raktárak feltöltése is gyorabb lesz, ez a szarkomerek zavartalan elernyedését eredményezi. Ezen mechanizmus miatt a pozitív inotrópia mellett nő a szívizom ingerlékenysége (bathmotrópia), és nyugalmi tónusa is fokozódik (tonotrópia). • vagomimetikus hatás → a vagus magok ingerlése és a szív Ach iránti érzékenységének fokozódása miatt a paraszimpatikus tónus fokozódik → mindez a szívfrekvencia csökkenéséhez (negatív chronotrópia) és az AV átvezetési idő növekedéséhez (negatív dromotrópia) vezet, ez meggátolja a gyors pitvari ingerek kamrára történő átvezetését flutter és fibrillatio esetén → intoxicatio esetén viszont jelentős bradycardiát és akár komplett AV-blokkot is kiválthat • direkt elektrofiziológiai hatások → hatásukra a szívizom akciós potenciálja megváltozik → a pitvari refrakter periódus lecsökken, ennek hatására a pitvari frekvencia nő, a flutter fibrillatióba alakulhat át. A másik fontos változás, hogy lerövid az akciós potenciál időtartama, amely a késői utódepolarizációk esélyét növeli meg → arrhythmogén hatás, bigeminiát, kamrai tachycardiát és torsades des pointes típusú ritmuszavart válthat ki

⇓ összességében tehát elmondható, hogy a szívizomra gyakorolt jótékony hatásaik a következőkben nyilvánulnak meg: növelik a perctérfogatot, miközben a szívfrekvenciát csökkentik, ezáltal a szív hatékonysága javul + antiarrhythmiás hatás + szív nagysága csökken → mindezek ellenére szívelégtelenség esetén a beteg hosszú távú túlélési esélyeit nem befolyásolják, ezért manapság nem elsőként választandó szerek annak kezelésében A szívre kifejtett hatásuk mellett vannak egyéb, extracardialis jótékony hatásaik is: • csökkentik a szimpatikus idegrendszer aktivitását • helyreállítják a baroreceptorok érzékenységét • a vesében gátolják a renin felszabadulását → oedema csökkentő hatás farmakokinetika: • oralisan adagolva felszívódásuk jó, a digitoxin esetén 100%-os, a digoxin esetén 75% → a különbséget az Eubacterium lentum nevű bélbaktérium okozza, ez ugyanis képes a digoxint még a

• •

bélben elbontani → ennek gyakorlati jelentősége akkor van, ha egy digoxinnal digitalizált beteg AB terápiát is kap, ilyenkor ugyanis a bélbaktériumok számának csökkenése miatt a digoxin felszívódása nagyobb lesz, váratlan toxikus tüneteket eredményezve. megoszlási térfogatuk nagy, a digitoxin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a digoxin kevésbé fél életidejük hosszú, napi 1x adagolás is elegendő a terápia során → adagolásuk során úgy kell eljárni, hogy elsőként a szer telítő dózisát alkalmazzuk, ez az a dózismennyiség, mely ahhoz szükséges, hogy a szív a kompenzációhoz kellő mennyiséget felhalmozza a terápia kezdetén (digoxin esetén ez iv. adva 1 mg, melyet 2-3 napra elosztva adnak be), majd ezt követően váltanak az ún. fenntartó dózisra, mely ahhoz szükséges, hogy a kumulálódott hatást szinten tartsák, és egyensúlyt teremtsenek a szer eliminációjával (individuális, 0,2-0,5 mg között változik) → mivel a szerek terápiás tartománya szűk (a terápiás indexe mindössze 2!), ezért folyamatos plazmaszint ellenőrzést igényelnek, a terápiás érték 0,5-1,5 ng/ml

mellékhatások, toxicitás: • a túladagolás első jele általában a hányinger, émelygés, hányás kialakulása, ezek a kemoszenzitív triggerzóna ingerlése miatt alakulnak • legveszélyesebbek a szívben kialakuló toxikus hatásai, melyek a hatásmechanizmusból következnek → nagyfokú bradycardia, AV-blokk, extraszisztolék, malignus kamrai ritmuszavarok → EKG-jelei: sajkaszerű ST-depresszió, QT-idő rövidülés, T-hullám inverzió, bigeminia (a túladagolás jeleinek megjegyzésére alkalmas a 4B → bradycardia, bigeminia, blokk, „boat” ST-depresszió) • a KIR-ben színlátászavart, hallucinációkat, szédülést, álmatlanságot válthat ki • a toxikus tünetek kialakulását nagyban befolyásolja a beteg elektrolit-státusza: o hypokalaemia → fokozza a toxicitást, mert a K verseng a digitáliszokkal a Na/K-pumpa kötőhelyéért o hypomagnesaemia → szintén növeli a toxicitás o hypercalcaemia → növeli - a túladagolás kezelésének lehetőségei: • a szer dózisának csökkentése → elsőfokú AV-blokk és ectópiás ütések esetén többnyire elegendő • atropin adása → a paraszimpatikus hatások felfüggesztésére → növeli a FR-t és csökkenti PQ-t • KCl infúzió → hypokalaemia esetén a megnövekedett automácia kezelésére • antiarrhythmiás szerek → ventricularis arrhythmiák elnyomására → lidocain vagy phenytoin az elsőként választandó • EDTA → Ca megkötésére • Digibind → digoxinra specifikus Fab antitestek → meglehetősen drága, és adagolását óvatosan kell végezni, mivel ha túl sok digoxint kötünk meg, akkor akut szívelégtelenséget provokálhatunk interakciók: Legjelentősebbek azok a gyógyszerek, melyek az ionszinteket megváltoztatva befolyásolják a digoxin toxicitását → ilyenek a diuretikumok, a D- vitamin, vagy a Ca-sók → ez a hatás jellegeztesen farmakodinámiás interakció. Más szerek a digoxin kinetikáját változtatják meg, ide tartoznak a korábban már említett AB-ok, az epesavkötő gyanták, vagy a quinidin, mely a digoxin eliminációjának gátlásával a vérszintjét akár a kétszerésére is növelheti. indikációk: * pitvarfibrillációval társuló szívelégtelenség * súlyos krónikus szívelégtelenségben kombinációban * pitvari flutter vagy fibrillatio esetén kiegészítő terápiaként

β1-adreneg agonisták: A szívizmon található β1-receptorok szelektív izgatása révén hatnak → hatásukra aktiválódik az adenilát-cikláz, mely a cAMP szintet növeli, ez aktiválja a protein kináz A enzimet, ami pedig a szarkolemma Ca-csatornáit foszforilálja → a csatornák ezáltal megnyílnak, így

végső soron itt is az intracelluláris Ca szint növekedése a fő hatásmechanizmus, de itt a Na/Ca-cserétől függetlenül történik mindez. Alapvetően 2 szer tartozik ebbe a kategóriába, melyeket elsősorban rövid távon, sürgősségi állapotokban használnak mint pozitív inotróp szerek: dopamin: Hatása dózisfüggő módon, az infúzió adagolási sebességétől függően alakul ki: • 1-3 µg/kg/min dózisban a vese vas efferensében található D1 receptorokat ingerli, ez vasodilatatiot és a GFR növekedését idézi elő, így diuretikus hatású → ez az ún. „vesedózis”, melyet szívelégtelenségben az oedémák csökkentésére használnak, valamint fenyegető veseelégtelenségben alkalmas a diurézis fenntartására. • 3-5 µg/kg/min dózisban a szív a β1-receptorait izgatja, ilyenkor fejeződik ki a pozitív inotróp, dromotróp és chronotróp hatása → cardiogén shock kezelésére alkalmas • 5-10 µg/kg/min dózisban a perifériás α1-receptorokat ingerli, ezáltal vasoconstrictív hatású → ilyenkor a hypovolaemiás shock kezelésére használható A dopamin mellékhatásaként ezekből adódóan tachycardiával, arrhythmiákkal és anginás tünetek megjelenésével kell számolni. Hosszan tartó adagolása esetén tachyphylaxia alakul ki, a szer hatástalanná válik. dobutamin: Dózistól független módon képes β1-receptor izgatására, emellett gyengén hat az erek β2 és α1 receptoraira is, de ez a hatása klinikailag nem számottevő → alkalmazása mellett gyorsan hatácsökkenés alakul ki a receptorok down-regulációja miatt, emiatt csak intermittáló infúziós kezelés formájában lehet alkalmazni („dobutamin holiday”).

Foszfodiészteráz-gátlók: A szívben működő PDE3 izoenzim gátlása révén növelik a cAMP szintet, ami ez előbbihez hasonló módon az ic. Ca szint emelkedéséhez vezet → nemcsak itt, hanem az érsimaizomzatban is hatnak, ahol vasodilatatiot okoznak, ezen kettős hatásuk miatt ezeket a vegyületeket inodilatátoroknak is nevezik → habár hemodinamikailag ez a hatás nagyon kedvező, tanulmányok azt mutatták (PROMISE), hogy hosszú távon nincsenek hatással a szívelégtelenség lefolyására → emiatt csak akut elégtelenség esetén, infúziós terápia formájában adják őket → két szer tartozik ide: amrinon (inamrinon) és a milrinon, utóbbi valamivel hatékonyabbnak mondható. Mellékhatásként arrhythmiákat, thrombocytopeniát, GI tüneteket, és ritkán szívizom károsodás miatti hirtelen szívhalált okozhat.

Ca-érzékenyítők: Új típusú szerek, melyek a myofilamentumok (troponin C) Ca iránti érzékenységét fokozzák, így anélkül képesek a kontraktilitást fokozni, hogy az ic. Ca szint megváltozna → hatásukra a koncentráció-kontrakció hatásgörbe balra tolódik el, tehát ugyanakkora mértékű összehúzódást kevesebb Ca jelenlétében is képesek kiváltani → ez nagyon kedvező, mivel így egyrészt energiatakarékos úton lehet pozitív inotrópiát elérni, másrészt kiküszöbölhető a túlzottan magas Ca szintből eredő proarrhythmogén hatás → jelenleg két szer tartozik ide: • pimobendan → enyhe PDE3 gátló hatása is van • levosimendan (Simdax) → a troponin C-hez Ca-függő módon kötődik, magas koncentráció (sistole) esetén erősen, alacsony koncentráció (diastole) esetén gyengén → emiatt biztosítva lesz a relaxáció zavartalansága. Emellett értágító hatása is van, mivel az erek ATP-függő K-csatornáit képes nyitni. Jelenleg ezeket a szereket is csak rövid távon, akut elégtelenség kezelésében használják a szívizomzat támogatására, ugyanis tartós alkalmazásukkal kapcsolatban még nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat.

10. tétel Opioid analgetikumok I: A természetben előfordulók Az opioid analgetikumok erős, ún. major fájdalomcsillapító vegyületek, mivel képesek a nem szokványos jellegű, például a posztoperatív, vagy a daganatokhoz társuló igen erős fájdalmak csillapítására → jellegzetes centrális mellékhatásai miatt kábító fájdalomcsillapítóként is nevezik őket → klasszifikációjuk az eredetük alapján történik: • endogén opioidok → az emberi és állati szervezetben is termelődő peptidek, melyek az opioid receptorok endogén ligandjai → ide tartoznak az enkephalinok, az endorphinok, a dynorphinok, és két újabban leírt csoport, az endomorphinok és a nociceptin • természetes opioidok → a máknövény (Papaver somniferum) gumójában megtalálható alkaloid vegyületek → a nyers máknedvből kivont gyantaszerű koncentrátum az ópium, melyet már évezredek óta használnak kábító fájdalomcsillapítóként (pulvis opii, tinctura opii, pulvis Doveri → ez utóbbi emetint tartalmaz, aminek hánytató hatása van, ezért a készítmény nem okoz hozzászokást) → több mint 40 különféle alkaloidot tartalmaz, közülük terápiás szempontból a fenantrén vázas morphin és codein a legfontosabb, de ide tartozik még a tebain, a narcotin, a narcein és a papaverin is → utóbbi valójában nem opioid vegyület, mivel nincs hatással ezekre a receptorokra, terápiásan mint simaizomgörcs-oldó használják (lásd ott) • félszintetikus opioidok → a morphin és a codein szerkezetéből előállított származékok, melyek bizonyos hatásaikban különbözhetnek az eredeti vegyületektől • szintetikus opioidok → a morphintól jelentősen különböző kémiai szerkezetű, mesterségesen előállított vegyületek Definíció szerint ópiátoknak nevezzük az ópiumból származtatható természetes és félszintetikus, fenanatrén vázas vegyületeket. Az opioid elnevezés ettől tágabb, ide tartozik minden olyan anyag, mely az opioid receptoron keresztül hat, függetlenül attól, hogy agonista vagy antagonista hatásról van szó. A csoportosításnak egy másik módját a receptorhoz való kötődés jellege jelenti, eszerint 3 fő kategóriát különböztetünk meg: • teljes agonisták → valamennyi opioid receptoron tiszta agonista hatásúak, ezáltal képesek a maximális farmakológiai hatás kiváltására • kevert agonista/antagonista vegyületek → az egyik receptoron parciális agonista, a másikon antagonista hatás • tiszta antagonista → valamennyi receptoron gátló hatású

Morphin: A kábító fájdalomcsillapítók alapvegyülete, valamennyi származék hatását ehhez viszonyítva adják meg. szerkezet: 5 gyűrűből áll, melyből 4 egy síkban található, az 5. ezekhez merőlegesen kapcsolódik, így áll össze a fenantrén váz → a 3. és a 6. pozícióban lévő szénatomhoz egy-egy – OH csoport kapcsolódik, ezek módosítása (észterifikálás, metilálás) a morphin kinetikai sajátosságait és hatását befolyásolja. A merőleges gyűrű 17. pozíciójában egy tercier nitrogén található, ennek módosítása szintén minőségi változásokat okoz, kvaternerezés révén a centrális hatások megszűnnek, nagyobb alkil gyökök kapcsolódása pedig antagonista hatást kölcsönöz a származéknak.

morphin

hatásmechanizmus: Alapvetően háromféle opioid receptort különböztetünk meg (µ, δ, κ), de a morphin valamennyi terápiás hatása a µ-opioid receptoron át valósul meg, a többi szerepe még nem teljesen tisztázott, feltehetőleg addícionális szerepet játszanak a farmakológiai hatások kialakulásában → a különböző vegyületek eltérő affinitással kötődnek az egyes receptorokhoz, ezzel magyarázható a némiképp eltérő hatásspektrumuk. Molekuláris szinten, mindhárom receptorra jellemző, hogy Gproteinhez kapcsolt jelátvitel útján hatnak, így befolyásolják az ioncsatornák állapotát → preszinaptikusan záródnak a feszültségfüggő Ca-csatornák, így csökken a neurotranszmitterek felszabadulása, míg posztszinaptikusan K-csatorna nyitó hatásuk van, ez a neuront hiperpolarizálja, így gátlódik az ingerület kialakulása → mindezen hatások egy általános celluláris szintű gátlást hoznak létre. hatások: Centrális és perifériás hatásokat egyaránt okoz • centrális: o fájdalomcsillapítás (analgesia) → a legfontosabb terápiás hatása, a fájdalomérzet kiváltásában részt vevő pályarendszerek gátlása révén → 3 fő támadáspontja van: gerincvelő hátulsó szarvában lévő nociceptív afferens neuronok (lamina I és V); tractus spinothalamicus; thalamocorticalis pályák → mindhárom helyen direkt módon gátolja az ingerület áttevődését. A felszálló pályák gátlása mellett, a fájdalomérzet modulálásában részt vevő leszálló pályarendszert viszont aktiválja, ez a középagy periaquaeductalis állományából és a raphe magvakból indul ki, és egy szekunder GABAerg gátlást gyakorol a középagyi és a medulláris transzmisszióra. Ezen kombinált hatásnak köszönhető az, hogy a morphin az igen erős fájdalmak csillapítására is alkalmas. Ezentúl hatással van a fájdalom affektív komponensére is, nemcsak magát a fájdalom érzékelését, hanem a fájdalomtól való félelmet és szorongást is csökkenti. o szedáció → az éberséget jelentősen csökkenti, ködös tudatállapotot teremt, nyugtatóaltató hatású → ez is hozzájárul a fájdalomcsillapító hatáshoz, mivel alvás során a fájdalomküszöb emelkedik o eufória → jó közérzetet, kellemes hangulatot vált ki, feltehetőleg a limbikus rendszerben és a kéregben hatva → ezzel függ össze a szer addiktív potenciálja is, mely nagy mértékű fizikális és pszichés dependenciát eredményezhet (érdekesség, hogy azok a származékok, melyek a κ receptoron is erősen hatnak, inkább dysphoriát, rossz hangulatot váltanak ki → ezek a szerek terápiásan nem használhatók, csak az állatgyógyászatban van szerepük) o légzésdepresszió → a nyúltvelői légzőközpont gátlása miatt, csökkentik annak érzékenységét a CO2 iránt, ezért a légzés gyérül és csökken a légzésvolumen → másodlagos következménye, hogy a bekövetkező hypoxia miatt az agyi erek tágulnak, az intracraniális nyomás fokozódik, így a fokozott agynyomással járó állapotokban, továbbá asthma bronchialeban és COPD-ben kontraindikált az adása. Deprimáló hatása viszont előnyös lehet akut bal szívfél elégtelenség (asthma cardiale) esetén, amikor a dyspnoe többletterhet ró a szívre → az ilyenkor adott morphin azonnal és erőteljesen mérsékli a nehézlégzést, és csökkenti a halálfélelmet, shocktalanító hatású.

•

o köhögéscsillapítás → a köhögési központ ingerlékenységének csökkentése miatt, erre a célra inkább az etilmorphint és a dihidrocodeint használják, mivel kevésbé okoznak hozzászokást. Következményként légúti obstrukciót okozhat, amennyiben a váladék felgyűlik a bronchusokban. o hányinger, hányás → képes ingerelni a kemoszenzitív trigger zónát, mely reflexes hányást okoz → ez a hatása gyakori, a morphint először kipróbáló egyének kb. egyharmadában alakul ki (Pórszász mester kedvenc sztorija, hogy a morphinnal kísérletező laborokban az új dolgozókkal mindig kipróbáltatták a szert, így tesztelve, hogy kinél alakul ki hányinger → ilyenkor nem féltek attól, hogy az illető szerhasználóvá válik ☺ ) o pupillaszűkítés (miosis) → a morphin túladagolás megbízható jele a „tűhegy-pupilla” o mellkasmerevség → a nagy törzsizmok tónusának fokozódása miatt → kellemetlensége okozhat a műtétek után, mivel a légzés nem tud rendesen helyreállni o hyperthermia → a hypothalamus hőszabályozó központjára hatva emeli a set point értéket perifériás: o a cardiovasculáris rendszeren hatva vérnyomáscsökkentő, bradycardizáló hatású, a perifériás ereket tágítja o spasticus obstipatio → gátolja az Ach felszabadulását a bélben, így fokozza az izomzat tónusát, a motilitást pedig csökkenti (megjegyzendő, hogy maga az ópium atóniás obstipációt okoz, a benne lévő papaverin relaxáló hatása miatt) o a biliáris simaizomzat és az Oddi-sphincter kontrakcióját okozza → epeúti görcsös fájdalmat provokálhat, epekőkólika esetén kontraindikált az adása (ez valamennyi opioidra igaz, kivéve a pethidint, mivel ennek csekély hatása van a biliáris tractusra) o hisztamin felszabadítás → hozzájárul a hypotóniához és a bronchusok obstrukciójához o antidiuretikus hatás → csökkenti a vesén átáramló vér mennyiségét

Gyakorlati szempontból fontos ismerni, hogy a fent részletezett hatásokkal szemben milyen mértékű tolerancia fejlődik ki: • minimális → pupillaszűkítő hatás és obstipáció → előbbi a túladagolás megbízható jele, míg utóbbi egy igen nagy problémát jelent a klinikumban, mivel a morphinizált betegek nagy részénél megjelenik, és meglehetősen rosszul tolerált → az obstipáló hatást perifériásan ható opioid receptor antagonistákkal, methylnaltrexonnal vagy alvimopannal lehet gátolni • közepes → cardiovascularis hatások • nagyfokú → analgesia, eufória, légzésdepresszió, szedáció, emeticus hatás → minél nagyobb dózisban és minél gyakrabban alkalmazzuk, annál hamarabb jelentkezik és annál nagyobb mértékű → emiatt ugyanakkora fájdalomcsillapító hatás eléréséhez a dózis folyamatos emelésére lehet szükséges (a terápiás 10-30 mg helyett akár grammos mennyiségben is) → mindez csak azért lehetséges, mert a légzésdeprimáló hatáshoz ugyanekkora tolerancia alakul ki farmakokinetika: • oralisan adva biológiai hasznosulása rossz, mert bár felszívódása jó, viszont jelentős firstpass metabolizmusa van a májban → per os mindig jóval nagyobb adagot kell adni, mint parenterálisan → jelenleg is van forgalomban oralis retard készítmény, melyet terminális állapotú betegeknél, akár otthoni terápiára is használnak • legnagyobb koncentrációban a jól perfundált szövetekben halmozódik fel, a vér-agy gáton és a placentán átjut (szülés körüli alkalmazása kontraindikált, mivel az újszülöttben is légzésdepressziót okoz)

•

•

metabolizációja a májban zajlik, több lehetséges útvonalon → legjelentősebb a glükuronidáció, mely vagy a 3-as, vagy a 6-as pozícióban lévő –OH csoporton történik → előbbi esetben morfin-3-glükuronid keletkezik, mely inaktív vegyület, viszont ha nagy koncentrációban bejut a KIR-be, akkor görcsokozó hatása van; utóbbi esetén morfin-6glükuronid keletkezik, mely még a morphinnál is potensebb, de hidrofil jellege miatt nem jut át a vér-agy gáton, így klinikai szempontból nem jelentős. Egyéb útvonalat jelent a metiláció, ilyenkor 3-oximetilmorphin (codein) keletkezik, vagy a normorphinná történő demetiláció hatástartama 4-6 óra, metabolitja a vizelettel ürülnek

terápiás indikációk: Nemcsak a morphin, hanem általában véve az opioidokra igazak: • fájdalomcsillapítás → tartós, krónikus jellegű, erős fájdalmak enyhítésének leghatékonyabb vegyületei • akut bal kamra elégtelenség miatt kialakuló pulmonális oedema, dyspnoe → a szív elő- és utóterhelését, a halálfélelmet, szorongást csökkentik • általános anesztézia kiegészítésére → szedatív, anxiolitikus hatásuk miatt • nem infekciós eredetű, súlyos hasmenések esetén a bél nyugalomba helyezésére • terminális állapotú betegek palliatív kezelése • köhögéscsillapítás

Codein (Coderit, Erigon): Szerkezetileg csak annyiban különbözik a morphintól, hogy a 3-as szénatomon lévő –OH csoport metilált (3-oximetilmorphin) → ez a kis módosítás is jelentősen csökkenti a szer hatékonyságát, analgetikus potenciálja kb. 20%-a a morphinénak, emellett szinte valamennyi centrális és perifériás hatása gyengébb, nem okoz eufóriát, és valódi dependencia sem alakul ki használata során → emiatt kevésbé szigorú előírások vonatkoznak rá, mint a morphinra, jelenleg nem tekintik kábítószernek, de mivel könnyebb hozzájutni, a vele való visszaélés ugyanúgy bűncselekménynek minősül. A gyakorlatban két fontosabb indikációja van: nem szteroid gyulladásgátlókkal (főleg paracetamollal vagy noraminophenazonnal) és simaizomgörcs-oldókkal kombinálva szinergista hatású, így különféle fájdalomcsillapító keverékek (porok, kúpok) része + száraz, köpetürítéssel nem járó köhögés csillapítása. Kinetikáját illetően egyetlen fontos vonatkozása van → metabolizmusa során demetilálódhat a CYP2D6 enzim által katalizált reakcióban, így belőle morphin keletkezik → normálisan ez a codein 10 %-át érinti, viszont egy genetikai polimorfizmus révén az enzim egyes egyénekben aktívabb lehet, így bennük több morphin keletkezik → növekszik a légzésdeprimáló hatás, ezért a codeinre érzékenyebbé válnak → emiatt az USA-ban betiltották a szer gyermekeknél való alkalmazását.

Narcotin (Noscapin): A codeinnel megegyező erősségű köhögéscsillapító hatása van, más hatása nem érvényesül terápiásan → centrálisan ható köhögéscsillapítóként használatos.

Endogén opioidok: A szervezetben is megtalálható peptid természetű vegyületek, melyek az előbbiekhez hasonló módon képesek mindhárom opioid receptorhoz kötődni → jellemző rájuk, hogy nagyobb méretű prekurzorokból hasadnak le, és közös szerkezeti elemként egy Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu szekvenciát tartalmaznak. • endorphinok → a hypophysisben keletkeznek a proopiomelanocortin hasításával ACTH és αMSH mellett → legnagyobb affinitással a µ receptorhoz kötődnek, bizonyított szerepük van az analgesia, a szedáció és a légzésdepresszió kiváltásában

• •

dynorphinok → a dynorphin A és B tartozik ide, elsősorban a κ receptorhoz kötődnek, szintén az analgesiában, valamint a GI hatásokban van szerepük encephalinok → Leu- és Met-encephalin → a δ receptorhoz kötődve bizonyos hormonok és neurotranszmitterek felszabadulását modulálják

A HIV fertőzésben alkalmazott szerek A HIV fertőzés, és az általa létrehozott immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésére ún. antiretrovirális szereket használnak, melyek a vírus életciklusának különböző pontjaiba avatkoznak bele → legjelentősebbek a reverz transzkriptáz gátlók és a proteáz gátlók, előbbiek a vírusgenom replikációját akadályozzák meg azáltal, hogy a RNS-függő DNS-polimeráz (reverz transzkriptáz) enzimet gátolják, míg utóbbi szerek a megszintetizálódott HIV poliproteinek hasítását blokkolják. Emellett forgalomban vannak még egyéb szerek is, mint a fúzióinhibitorok, integráz gátlók és a CCR5 koreceptor antagonisták, ezekből jelenleg 1-1 szer van a klinikai alkalmazásra elfogadva. Általánosságban elmondható, hogy a HIV terápiája nem kuratív, jelenleg egyetlen olyan szer sem létezik, mellyel a vírus teljes eradikációja elérhető lenne → a kezelés elsődleges célját a HIV asszociált morbiditás és mortalitás csökkentése, a túlélés hosszának növelése és minőségének javítása, az immunfunkciók helyreállítása és megőrzése és a HIV transzmisszió megelőzése jelenti → a jelenleg alkalmazott szerekkel eredményesen csökkenthető a vírus partikulák száma, a CD4+ T-sejtek számának növekedése mellett. A terápiával kapcsolatosan felmerülő kérdések, ezek megválaszolására több nemzetközi testület is publikált irányelveket: • mikor kell elkezdeni? → célszerű akkor, mikor az első tünetek megjelennek, de elsősorban a CD4+ sejtek száma és a plazma vírus száma határozza meg • mi a legjobb? → a jelenleg elfogadott leghatékonyabb kezdő protokoll az ún. HAART kezelés (Highly Active Anti-Retroviral Terapy) → ennek értelmében legalább három antiretrovirális szerrel kell kezdeni, melyek legalább két különböző hatástani csoportba tartoznak → ez általában 2 nukleozid típusú inhibitort és mellé vagy egy proteáz gátlót, vagy egy nemnukleozid inhibitort jelent, de az összetevőket individualizálni kell a szerek betegre gyakorolt hatásainak megfelelően • mikor kell változtatni? → folyamatos adás szükséges kihagyás nélkül, váltani csak rezisztencia esetén szabad • mire kell változtatni? → protokollok alapján más kombinációra

Nukleozid típusú reverz transzkriptáz inhibitorok (NTRI): Kompetitív módon gátolják a vírus RT enzimét, emellett a virális DNS-be épülve lánctermináló hatásúak → aktív formájuk a gazdasejt kinázok által végzett foszforiláció révén alakul ki. Önmagukban alkalmazva gyorsan rezisztencia alakul ki velük szemben, viszont a csoporton belüli szerek között nincs teljes keresztrezisztencia → csak kombinációban adhatók. Hatásuk nem teljesen szelektív, mivel képesek a mitokondriális DNS polimeráz γ gátlására is, ez általános mellékhatások megjelenésével jár: • laktát acidózis → hányinger, hányás, izomgyengeség, súlyvesztés • steatosis súlyos májmegnagyobodással → a májbetegség, a tartós kezelés vagy az obesitas elősegíti kialakulását • lipodystrophia → zsíreloszlási zavar perifériás atrophiával és centrális elhízással, melyhez gyakran társulnak anyagcsere-zavarok is (hiperlipidémia, hiperinsulinaemia)

Ide tartozó vegyületek: • zidovudin (azidotimidin, AZT) → timidin analóg, ez volt a prototípus vegyület, de még a mai napig gyakran alkalmazott szer, többnyire lamivudinnal kombinálva adják → nagyon hatékony a verticalis transzmisszió (anyáról gyermekre) megelőzésére és a posztexpozíciós profilaxisra. Legfontosabb mellékhatása a csontvelő szuppresszió, emiatt rendszeres hematológiai kontrollt igényel • stavudin → előbbihez hasonló timidin analóg, jelentősége, hogy ennél alakulnak ki leggyakrabbak a fent említett általános mellékhatások, ezért a beteget fokozott figyelemmel kell követni a kezelés során • lamivudin (Epivir) → citidin analóg, előnye, hogy oralis hasznosulása nagyon jó, intracelluláris féléletideje hosszú, és kevés mellékhatással jár. Fluorozott származéka az emtricitabin, mely még a lamivudinnál is hosszabb féléletidejű (39 óra), ez a szer valamennyi kezdő protokoll része. Egyéb indikációjukat a hepatitis-B fertőzés jelenti (lásd ott) • abacavir → guanozin analóg, lamivudinnal kombinációban adják → az esetek nagyjából 4%ában súlyos hiperszenzitivitási reakciót vált ki láz, bőrkiütések, hányás formájában → első megjelenésekor nem halálos, viszont újbóli alkalmazása esetén 100%-ban fatális kimenetelű → megjelenése genetikailag prediszponált, egy adott HLA allél jelenlétéhez kötött → ez a szer alkalmazása előtt vizsgálható • tenofovir → adenozin-monofoszfát analóg, tehát csak két foszforiláció szükséges aktivációjához → hosszú féléletidejű, általában az emtricitabin mellett ez a preferált szer a HAART esetén → hátránya, hogy oralisan adva rosszul szívódik fel, és potenciálisan nephrotoxikus hatású. Szintén alkalmas hepatitis-B vírus esetén.

Nem nukleozid típusú RT-inhibitorok (NNRTI): Allosztérikusan gátolják az RT enzimet, kötőhelyük nem azonos a NRTI kötőhellyel → emiatt nincs keresztrezisztencia a szerekre, valamint az aktivációjukhoz sem szükséges foszforiláció, viszont hátrányuk, hogy a HIV-2 ellen nem hatékonyak. Itt is igaz, hogy monoterápiában gyorsan rezisztencia alakul ki. Csoportspecifikus mellékhatásként bőrkiütéseket és GI tüneteket okoznak. Három fontos szer tartozik ide: • efavirenz → egyéb mellékhatásként pszichiátriai tüneteket okoz (élénk álomképek, hallucinációk) + erősen teratogén hatású • nevirapin → hepatotoxikus • etravirin → a legújabb szer, más szerekre rezisztens törzsek ellen is hatékony lehet

Proteáz inhibitorok: A gag és a pol gének által kódolt HIV-aszpartát proteáz enzim gátlói → a vírus replikációjának utolsó lépését akadályozzák meg, gátolják a struktúrproteinek lehasadását, így nem képződnek fertőzőképes virionok → a HIV-1 és a HIV-2 ellen is hatékonyak, nincs szükség előzetes intracelluláris aktivációra → a HAART terápiának egy igen fontos komponensét jelentik, megjelenésük jelentősen javíotta a terápia hatékonyságát → ide tartozó legfontosabb szerek a ritonavir, lopinavir, fosamprenavir, indinavir, saquinavir. Fontos farmakokinetikai tulajdonságuk a máj CYP3A4 izoenzim gátlása, mellyel saját maguk metabolizmusa is gátlódik → ezt a gyakorlatban is kihasználják, az ún. ritonavir „boosted” kezelés során → kis dózisú ritonavir együttes adásával más proteáz inhibitorok hatása javul, ezért sokszor fix kombinációs készítményeket alkalmaznak (ritonavir+lopinavir). mellékhatások: A vírus proteáz szerkezeti hasonlóságot mutat a szénhidrát és a lipid anyagcserét reguláló endogén fehérjékkel, ezek gátlása metabolikus szindrómára

emlékeztető eltéréseket okozhat → az első szerek idején még a kezeltek 30-50%ában megjelent, manapság már jóval ritkább • inzulinrezisztencia → újonnan kialakult DM, vagy a már meglévő romlása jelentkezhet • hiperlipidémia • centrális elhízás

Egyéb szerek: •

•

•

enfuvirtid → fúzióinhibitor, szintetikus peptid vegyület → a vírus gp41 alegységéhez kötődve gátolja annak konformáció-változását, ezáltal megakadályozza a vírus és a sejtmembrán fúzióját → olyan betegeknek adják, akikben a korábban megindított kezeléssel szemben rezisztencia alakult ki, a vírus perzisztens módon replikál a szervezetükben. Hátránya, hogy HIV-2 ellen nem hat, és természetéből adódóan csak parenterálisan (sc. injekció) adható. maraviroc → CCR5 koreceptor antagonista, elsősorban a makrofágok felszínén lévő CCR5 kemokin receptorhoz kötődve a vírus kapcsolódását akadályozza meg → más szerekre rezisztens formák esetén adják, de a CXCR4 variánsok ellen nincs hatással. Oralisan is adható, jelentős mellékhatásokat nem írtak le. raltegravir → integráz inhibitor, az RNS-ről szintetizálódott virális DNS beépülését gátolja a sejt genomjába

A GI tractus motilitását fokozó szerek Olyan vegyületek, melyek szelektíven stimulálják a gyomor-bél rendszer motilitását, más néven prokinetikus szerek → klinikai alkalmazásuk meglehetősen széleskörű, a tápcsatorna valamennyi szakaszán hatással bírnak → indikációi: • gastrooesophagealis reflux betegségben (GERD) az alsó oesophagus sphincter tónusának fokozása • gastroparesis és posztoperatíve kialakult gyomorürülési zavar kezelése • posztoperatív ileusban és krónikus intestinalis obstrukció esetén a vékonybél motilitásának fokozása • obstipatio és irritabilis bél szindróma esetén a vastagbél tranzit idejének csökkentése A GI tractus motilitásának szabályozásában a főszerepet alapvetően az enterális idegrendszer kapja, ez két részből, a plexus submucosusból és a plexus myentericusból épül fel → autonóm módon képesek a bél valamennyi működését szabályozni, beleértve a motoros és szekretoros funckiókat is → a vegetatív idegrendszer többi részének csak módosító szerepe van A bélfal feszülését a primer afferens szenzoros neuron érzékeli, tőle az ingerület két irányba terjedhet tovább, szerotoninerg neurotranszmisszió révén → oralis irányban excitatórikus motoneuronokat aktivál a rajtuk lévő 5-HT4 receptorok ingerlése révén, ez Ach felszabadulását váltja ki, ami pedig kontrakcióhoz vezet; aboralis irányban inhibitorikus motoneuronok aktiválódnak, melyek a simaizomsejtek relaxációját váltják ki non-adrenerg, non-cholinerg mechanizmusok révén (NO, ATP, VIP) → ez a mechanizmus egy distal felé irányuló perisztaltikus mozgást eredmény, mely biztosítja a béltartalom megfelelő továbbítását. Ezt a rendszert számos egyéb mediátor képes befolyásolni: • dopamin hatására relaxáció következik be, mivel az excitátoros neuronokon lévő D2 ingerlésével csökken az Ach felszabadulása • a paraszimp. IR serkentő hatású, a pregangl. rostokból felszabaduló Ach kontrakciót vált ki

•

a szimpatikus IR lehet mind serkentő, mind gátló hatású → előbbi esetén α1 receptoriális aktiválás, utóbbinál β2 receptoriális gátlás

⇓ összességében tehát elmondható, hogy terápiásan prokinetikus hatással bírnak a 5receptor agonisták, a D2 receptor antagonisták és a kolinomimetikus szerek

HT4

5-HT4 agonisták: Nagyon jó prokinetikus szerek, de használatuk korlátozott potenciális cardiotoxikus hatásuk miatt. • cisaprid (Propulsid) → a szívben a HERG gén által kódolt K-csatorna stimulációja miatt QT-idő megnyúlást okoz → akár fatális kamrai arrhythmiák is kialakulhatnak. Egyéb mellékhatásként a betegek kb. 15%-ban hasi görcsök és hasmenés jelenik meg a túlzott izgató hatás miatt • tegaserod (Zelnorm) → a mucosalis afferens neuronokon preszinaptikusan fokozza a CGRP és az Ach felszabaulását, ezáltal serkenti a bélmozgásokat → indikációját az irritábilis bél szindróma súlyos, obstipáció predomináns formája jelenti, csak nők rövid távú terápiájára. Cardialis tocixitása ritkább, a szív 5-HT1B receptorainak gátlása miatt alakul ki. • prucaloprid → viszonylag újabb, ígéretesnek tűnő szer, mely jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll → előbbihez hasonló hatás, de nincs szívre gyakorolt hatása

D2 receptor antagonisták: •

•

metoclopramid (Cerucal) → nemcsak prokinetikus, hanem hányáscsillapító hatása is van, mivel gátolja a kemoszenzitív trigger zóna dopamin receptorait → hatására az alsó oesophagus sphincter tónusa fokozódik, a gyomor és a vékonybél felső szakaszának motilitása nő, viszont a colon motilitására nincs hatással. Hátránya, hogy mellékhatásként a dopamin antagonistákra jellegzetes hatásokat okozza, így extrapiramidális tüneteket (dystonia, parkinsonismus, tardív dyskinesia) és prolaktin túltermelést (galactorrhea, amenorrhea, impotencia, infertilitás, gynecomastia) → emiatt tartós használata nem ajánlott. domperidon (Motilium) → előny: a VAG-on csak kevéssé jut át, így mkhatásspektruma is kedvezőbb

Kolinomimetikumok: Az M3 receptorokat stimulálják a simaizomsejteken és a plexusok szinapszisaiban → hátrányuk, hogy az általuk létrehozott motilitásfokozódás koordinálatlan, mivel globális kontrakciót okoznak, a propulzív mozgások csak kis mértékben fokozódnak → hatásuk nem szelektív a GI tractusra, ezért szisztémásan sok mellékhatást okoznak, emiatt ritkán kerülnek alkalmazásra ebben az indikációban. Terápiásan erre a célra a betanecholt alkalmazzák, főleg gastroparesis és GERD esetén.

Opioid receptor antagonisták: Az opioid vegyületek alapvetően spasticus obstipatiot hoznak létre az intestinalisan elhelyezkedő µ-opioid receptorok izgatása révén, melyen keresztül csökkentik az Ach felszabadulását → a klinikumban ez egy igen jelentős problémát jelent, mivel a fájdalomcsillapító terápia során a betegek nagy részénél megjelenik, és viszonylag rosszul tolerált mellékhatás, limitálja az alkalmazható dózis mennyiségét. Ennek kiküszöbölésére olyan perifériásan ható antagonista vegyületeket fejlesztettek ki, melyek szelektíven az intestinális receptorokat gátolják, anélkül hogy a KIRbe bejutva elnyomnák az opiodok centrális hatásait → ilyen szerek a methylnaltrexon és az alvimopan, mindkettő használható az opioid terápia kapcsán megjelenő obstipáció kezelésére → előbbit sc. injekció formában tartósan is alkalmazzák, utóbbi oralis is szedhető, viszont cardiovascularis toxicitása miatt csak rövid távú terápiára ajánlott.

11. tétel Opioid analgetikumok II.: Félszintetikus és szintetikus szerek Az opioidokról szóló általános bevezetőt lásd a 10. tételben! A szerek hatásmechanizmusa és alapvető farmakológiai hatásai megegyeznek a természetes származékokéval, így itt elsősorban a különbségeket kell kiemelni.

Félszintetikus származékok: A morphin és a codein szerkezetéből előállított fenatrén vázas vegyületek, melyek hatékonyságukban és kinetikájukban eltérnek az alapvegyületüktől. • hydromorphon, oxymorphon → ketonos morphinszármazékok, farmakológiai hatásaik a morphinéval azonosak, viszont annál 8-10x erősebb, tiszta agonista vegyületek → indikációs körük is megegyezik, de ezek a szerek hazánkban nem kaphatóak • heroin (diacetil-morphin) → a morphin mindkét –OH csoportjának acetilálásával előállított ecetsavészter származék (emiatt jellegzetes ecetszaga van, a kábítószerkereső kutyákat is erre tanítják be) → az acetil-csoportok miatt lipidoldékonysága nagyobb, mint a morphiné, gyorsabban jut át a vér-agy gáton, ahol metabolizálódik, először 6-monoacetil-morphinná, majd morphinná alakul át → sokkal gyorsabban növeli meg az agyi morphin koncentrációt, mintha magát a morphint használnánk, iv. adva gyakorlatilag azonnal kialakulnak a centrális hatásai, beleértve az eufóriát is → emiatt igen elterjedt illegális kábítószer, az összes opioid közül ennek van a legnagyobb addikciós potenciálja. Euforizáló hatása két fázisban alakul ki: az első az ún. „rush” állapot, ez egy maximum néhány percig tartó, orgazmushoz hasonló gyönyör állapota („abdominális orgazmus”), majd ennek lecsengése utána következik a „nod” fázis, mely már kevésbé intenzív, de még így nagyon kellemes, végtelen nyugalom állapota. Orvosi célokra egyedül Angliában használják oralis készítmény formájában, terminális állapotú betegeknél. Érdekessége, hogy hatása speciesfüggő, a lovakban például teljesítménynövelő, fokozza a légzést és a futósebességet, ezért tiltott doppingszer. • ethylmorphin → a 3-as szénatomon egy etoxi csoportot tartalmaz, a morphinnál gyengébb hatású, elsősorban köhögécsillapítóként használt vegyület • dihydrocodein → az előbbihez hasonló hatású és indikációjú szer • hydrocodon (Vicodin), oxycodon → a morphinnal nagyjából megegyező hatású szerek, fájdalomcsillapítóként használatosak, de Magyarországon nincsenek forgalomban

Szintetikus származékok: A morphin kémiai szerkezetétől igen eltérő vegyületek. •

•

meperidin/pethidin (Dolargan) → hazánkban a leggyakrabban alkalmazott szintetikus kábító fájdalomcsillapító, analgetikus hatása nagyjából 10x gyengébb, mint a morphiné, emellett kevésbé hipnotikus és légzésdeprimáló, valamint perifériás hatásai is gyengébbek, emiatt akut esetben az erős fájdalmak csillapítására előnyösebb a használata. Tartós használata viszont kerülendő, mivel metabolizmusa során normeperidin keletkezik, amely nagy dózisban KIR-be bejutva görcsöket provokálhat. methadon (Depridol) → a morphinnál hosszabb hatástartamú, és jobb biológiai hasznosulású szer, így oralisan is alkalmazható. Erős fájdalomcsillapító, µ-opioid agonista hatása mellett gátolja az NMDA-receptort és a monoamin reuptake rendszert is. Euforizáló hatása gyengébb. Speciális indikációját jelenti a morphin/heroin függőség kezelése, mivel képes szupprimálni ezek elvonási tüneteit (lásd ott).

•

•

•

fentanyl → az egyik legerősebb kábító fájdalomcsillapító, a morphinnál csaknem 100x potensebb szer, hatástartama viszont jóval rövidebb (30-60 perc). Nagymértékben lipidoldékony, transdermalisan is jól felszívódik, ebben a formában krónikus fájdalmak csillapítására használják (Durogesic tapasz). Származékait (alfentanyl, sufentany, remifentanyl) az általános anesztéziában a narkózis kiegészítésére használják, közülük a leghatékonyabb a remifentanyl, mely egy ultrarövid hatású opioid, a TIVA protokoll része. diphenoxylat → szintetikus meperidin származék, mely elsősorban az intestinalis µ-opioid receptorokon hat, erős obstipáló hatású → a vér-agy gáton csak kis mértékben jut át, de nagyobb dózisban képes centrális hatásokat és dependenciát kiváltani, ezért többnyire atropinnal kombinált készítmény formájában van forgalomban (Reasec) → bár az atropin maga is bélmotilitásgátló, itt szerepe elsősorban a túladagolás megelőzése mellékhatásai miatt → indikációját a nem bakteriális eredetű (étel okozta, utazással kapcsolatos, stressz hatására létrejövő) hasmenések kezelése jelenti. loperamid (Imodium, Lopedium) → az előbbihez hasonló szer, de még kevésbé jut be a KIRbe, így centrális hatásokkal nem kell számolni → vény nélkül is kapható, napi maximális dózisa 16 mg. Legfontosabb mellékhatása, hogy hasi görcsöket okozhat.

Kevert agonista/antagonista vegyületek: • •

• •

nalorphin → az elsőként felfedezett opioid antagonista, a µ-receptoron antagonista, a κreceptoron agonista hatású → utóbbi miatt dysphoriát okoz, ezért ma már nem használják nalbuphin → az előbbihez hasonló, ám a morphinnal azonos analgetikus hatású szer, mely a κ-receptoron kifejtett agonizmusával magyarázható, csak nagy dózisban okoz dysphoriát → parenteralisan fájdalomcsillapítóként használatos, nem tekintik kábítószernek buprenorphin → parciális µ-agonista, de morphinnál hatékonyabb vegyület → indikációját a fájdalomcsillapítás mellett az opioid addikció kezelése jelenti (lásd ott) tramadol (Contramal) → a trazodon (antidepresszáns!) származéka, bár kötődik az opioid receptorokhoz nem tekinthető kábító fájdalomcsillapítónak, analgetikus hatása a morphinénak kb. egytizede, de még így is erősebb, mint más fájdalomcsillapítók → intenzív akut, vagy minor szerekkel nehezen befolyásolható fájdalmak (pl. fogfájás) csillapítására alkalmas. A légzést nem deprimálja, és nincs addiktív potenciálja. Jellegzetes mellékhatása a hányinger és a szédülés.

Tiszta antagonisták: A morphin valamennyi hatását képesek antagonizálni, viszont önmagukban nincs aktivitásuk, tehát csak agonista jelenlétében hatnak • naloxon → hatása gyorsan, 1-2 perccel az iv. beadás után megjelenik, de hatástartama rövid (1-2 óra) → emiatt ismételt adagolásra lehet szükség, mivel az agonisták hatása ennél tartósabb lehet, így a légzésdeprimáló hatásuk visszatérhet → legfontosabb indikációját az opioid túladagolás kezelése jelenti, ilyenkor nemcsak terápiás, hanem diagnosztikus célra is használható. Emellett adják még a sebészi anesztéziában az opioid hatás felfüggesztésére is. • naltrexon → hosszú hatástartamú, oralisan is adható szer, mely 48 órán át képes a morphin/heroin hatását gátolni → leszokást elősegítő szerként használják azoknál az egyéneknél, akik hajlandók kooperálni ennek érdekében • methylnaltrexon, alvimopan → perifériásan ható µ-opioid receptor antagonisták (PAMORA) → az intestinalis receptorok gátlása révén felfüggesztik az opioidok obstipáló hatását, prokinetikus szerek (lásd ott) → legfontosabb indikációjukat az opioid terápia kapcsán kialakult székrekedés kezelése jelenti

Vírus ellenes szerek Jelentősége messze alulmarad az antibakteriális terápiához mérten, jóval kevesebbszer alkalmazunk ilyen szereket→ ennek legfőbb oka az, hogy jelenleg csak néhány víruscsoport ellen vannak hatékony antivirális gyógyszereink, a vírusok elleni védekezésben a védőoltások játszanak főszerepet, melyek a primer prevenció részét képezik. Másrészt mivel a vírusok obligát intracelluláris paraziták, ezért jóval kevesebb szelektív támadáspont létezik ellenük, így a szerek jórészénél nagyobb toxicitással kell számolni. A terápiásan alkalmazott vegyületekről általánosságban elmondható, hogy a vírus replikáció különböző lépéseit gátolják, ez magában foglalhatja a sejthez való kötődés, a penetráció, a dekapszidáció, a nukleinsav-szintézis, a fehérjeszintézis és a sejtből történő kiszabadulás gátlását → az egyes szereket többnyire kombinációban alkalmazzák → jelenleg a következő fertőzések ellen vannak elérhető antivirális szerek: influenza, hepatitis B és C, HSV, VZV, CMV, HIV és egyéb ritkább vírusok (Lassa, RSV).

Influenza elleni szerek: Különösen igaz az influenzára, hogy a megelőzés fontosabb, mint maga a kezelés, ezért az ellene való védekezésben a védőoltás az elsőként választandó (Fluval AB vakcina → háromkomponensű, inaktív vírusokat tartalmazó szezonális védőoltás) → a gyógyszeres kezelés akkor jön szóba, ha az oltás valamely oknál fogva nem adható be, ez leggyakrabban az oltóanyaggal szembeni allergiát jelenti, de előfordulhat, hogy olyan variáns fertőz, mellyel szemben még nincs vakcina, vagy a járvány zárt közösségben gyorsan terjed, amikor is nincs idő az aktív immunizálásra. A kezelésnek két lehetősége van: • neuraminidáz gátlók → a vírus felszínén lévő neuraminidáz enzimet gátolják, az újonnan keletkezett vírus ennek segítségével szakad le a gazdasejtről a felszíni sziálsav hasítása révén → gátlásával megakadályozható a vírus szervezeten belüli további terjedése → mind az A, mind a B vírus ellen hatékonyak. Két szer tartozik ide: az oseltamivir (Tamiflu) és a zanamivir → előbbi oralisan is adható, míg utóbbi csak por formájában, inhalálva juttatható be. Az oseltamivir ún. indukált illeszkedés révén kapcsolódik a neuraminidázhoz, ez azt jelenti, hogy a kettő kapcsolódása eredetileg nem tökéletes, de a szer jelenlétében a neuraminidáz konformációváltozáson megy keresztül, így a tökéletes illeszkedés megvalósul → amennyiben mutáció révén a neuraminidáz szerkezet megváltozik, ez a lépés elmarad → ez a leggyakoribb rezisztencia mechanizmus a szerrel szemben, viszont ez nem okoz keresztrezisztenciát a zanamivirrel. Jelentős mellékhatással egyik szer esetén sem kell számolni. • dekapszidáció gátlók → a vírus burkában található M2 proteint gátolják → ez egy protoncsatorna, melyen keresztül a beáramló H+ ionok savas közeget hoznak létre, ez szükséges a kapszid leválásához és a vírusgenom felszabadulásához → gátlásával ez elmarad, így a vírus replikációja a sejten belül nem megy végbe → hátrányuk, hogy csak az A vírus ellen hatékonyak, és a rezisztencia gyorsan kialakul ellenük, melynek révén a virulencia nem változik meg, a vírus ugyanolyan pathogén marad. A két ide tartozó szer az amantadin és a rimantadin, mindkettő oralis adandó. Az amantadin hatással van az agyi dopaminerg pályákra, ezért anti-parkinson szerként is használják (lásd ott), viszont emiatt az influenzában való alkalmazása során KIR-i mellékhatások, idegesség, álmatlanság, koncentráció-zavar, görcsök alakulhatnak ki. Mindkét gyógyszercsoportól elmondható, hogy akkor a leghatékonyabbak, ha a fertőzést követő 24-48 órában megkezdődik a kezelés, ilyenkor a betegség lefolyását megrövidítik, és csökkentik a szövődmények kialakulásának valószínűségét → ez sokszor nehézkes, mivel a diagnózis felállítása

járvány hiányában nem könnyű. Mivel a szerek nem befolyásolják az immunválasz kialakulását, ezért profilaktikusan is adhatóak a fertőzés megelőzősére.

Hepatitisben használt szerek: Jelenleg a B és a C vírus ellen vannak hatékony gyógyszerek, mindkettőre elmondható, hogy krónikus hepatitist okoznak, terápiájuk viszont némiképp eltérő. Hepatitis B terápiája: A legnagyobb probléma vele, hogy a HBV-DNS integrálódhat a genomba, ezáltal perzisztens fertőzést okoz → emiatt a klinikai tüneteket és a szövettani eltéréséket ugyan minimalizálni lehet, de vírust teljesen eliminálni a szervezetből nem lehetséges, sőt a szerokonverzió is viszonylag ritka (HBs antigén eltűnése, helyette anti-Hbs antitest megjelenése). A kezelés során alkalmazott szerek többnyire nukleozid vagy nukleotid analógok, elsőként monoterápiában, majd ennek hatástalansága esetén jön szóba a kombinációs kezelés. • lamivudin (Epivir) → az elsőként választandó szer, timidin analóg → trifoszfát formában kompetitív módon gátolja a HBV DNS-polimeráz enzimét, emellett lánctermináló hatású → előnye, hogy oralis felszívódása jó, intracelluláris féléletideje hosszú, mellékhatások tekintetében pedig viszonylag jól tolerált szer → hatására a plazma HBV szint és a májgyulladás mértéke csökken. A krónikus kezelés során rezisztencia megjelenhet vele szemben a DNSpolimeráz mutációja révén, ennek első jele a HBV szint növekedése a vérben. Antiretrovirális hatással is bír, így egyéb indikációját a HIV fertőzés jelenti, ott valamivel nagyobb dózisban kell alkalmazni. • emtricitabin → a lamivudin fluorozott származéka, melynek T1/2-je annál is nagyobb (39 óra) • entecavir (Baraclude) → guanozin analóg, hatása az előbbiekkel megegyezik, de valamivel effektívebben szupprimálja a vírust. Ellene nem alakul ki primer rezisztencia, viszont lamivudin rezisztencia esetén csökkent entecavir érzékenység is megfigyelhető • adefovir, tenofovir → nukleotid analógok, melyek az előbbiekhez hasonló módon gátolják a vírusreplikációt → alkalmazásuk mellett a máj hisztológiai képe és a fibrosis javul, a lamivudinra rezisztens törzsek ellen is hatékonyak tudnak lenni. Legfontosabb mellékhatásuk a dózisfüggő nephrotoxicitás, emellett igen ritkán laktát acidosist, hepatomegaliát és zsírmájat okozhatnak. Hepatitis C ellenes szerek: A B vírussal ellentében nem integrálódik a genomba, ezért eliminálható a szervezetből → minden esetben kombinációs terápiával kezdenek (ribavirin + interferon-α), ilyenkor a vírusszámnak legalább 1 nagyságrendnyi csökkenést kell mutatnia → amennyiben ez elmarad, úgy ezt a kezdeti kezelést egy proteáz gátlóval egészítik ki. • ribavirin (Rebetol) → guanozin analóg, mely trifoszfát formában gátolja az RNS-polimeráz működését, emellett a virális mRNS képződését is megakadályozza → spektruma több vírust is lefed, iv. adva hatékony a haemorrhagiás lázat okozó vírusok (Lassa, Bunyaviridae, Arenaviridae), aeroszol formában pedig az RSV ellen a gyermekkori pneumóniák esetén. Beadását követően a vvt-kben akkumulálódik, majd innen lassan szabadul fel, ezért legfontosabb mellékhatása, hogy dózisfüggő módon haemolyticus anaemiát okoz, nagyobb dózisokban pedig akár a csontvelői vvt. képzést is károsíthatja. Emellett aeroszol formában alkalmazva bronchus irritációt vált ki, terhesség esetén pedig erősen teratogén hatású, így ilyenkor adása szigorúan kontraindikált. • INF-α (PegIntron) → a szervezetben is megtalálható, fehérvérsejtek által termelt antivirális hatású fehérje, gyógyszerként használt formáit rekombináns úton állítják elő, a biológiai terápia kategóriájába tartozik → komplex vírusellenes, immunmoduláló és antiproliferatív hatása van, ezért többféle indikációban is használatos → vírusellenes

•

hatásának lényege, hogy transzkripcionális szinten hatva antivirális hatású fehérjék (oligoadenilát-szintáz, protein-kináz R) expresszióját váltja ki, gátolja a replikációt, a virális fehérjék szintézisét és érését. HCV esetén ribavirinnel együtt alkalmazzák, méghozzá a szer „pegilált” formáját → polietilén-glikol oldalláncot kapcsolnak az eredeti fehérjéhez, ezáltal a felezési idő megnő, állandóbb plazmakoncentrációt biztosítva → emiatt a szer adagolása heti 1x is elegendő, de csak im. vagy sc. injekció formájában. Egyéb indikációját jelenti a HBV fertőzés, ilyenkor a szer 2b variánsát monoterápiában vagy lamivudinnal kombinálva adják, emellett hatékony lehet bizonyos daganatos betegségek esetén is (Kaposi-sarcoma, melanoma, egyes leukémiák). Mellékhatásként leggyakrabban akut influenza-szerű tünetek (láz, hidegrázás, izomfájdalom, fejfájás) jelentkeznek, emellett GI panaszok, a vérképzés zavarai, neuropszichiátriai tünetek (depressio, confusio) és pajzsmirigy dysfunctio alakulhatnak ki. telaprevir (Incivo), boceprevir → proteáz gátlók, kiegészítő szerek a HCV kezelésében, akkor ha, az előbbi szerek hatástalansága mutatkozott. Legfontosabb mellékhatásuk a bőrkiütések kialakulása.

Herpesvírusok elleni szerek: Jelenleg a HSV, a VZV és a CMV ellen van hatékony terápia → az alkalmazott szerek többnyire purin vagy pirimidin analógok, melyek kompetitív módon kötődnek a vírus DNS-polimeráz enziméhez, és azzal egy irreverzibilis komplexeket képezve gátolják működését → emellett a szerek a DNS-be is képesek beépülni, lánctermináló hatásúak → csak aktív fertőzésben használnak, látens esetben nem hatékonyak. • acyclovir (Aciclovir, Zovirax) → trifoszfát formában aktív, az első foszforilációs lépést a virális timidilát-kináz enzim katalizálja, ezért csak a vírusfertőzött sejtekben alakul ki a hatékony vegyület → ez egyrészt előnyös, mivel így a szer szelektivitása nagy, viszont elég egyetlen mutáció az enzimben, és a vírus rezisztenssé válik, ez többnyire nemcsak az acyclovir, hanem a többi hasonló vegyület elleni keresztrezisztenciát is jelenti. iv., per os és lokálisan kenőcs formájában egyaránt alkalmazható, hatékony a herpes simplex, a herpes genitalis és a varicella-zoster fertőzésben is. Súlyos, szisztémás HSV fertőzésben, herpes encephalitis és neonatalis HSV fertőzés esetén, valamint immunszupprimált betegen kialakult VZV infekció esetén iv. adott acyclovir az elsőként választandó szer. Mellékhatásai ritkák, többnyire enyhe GI tünetek jelentkeznek, illetve iv. adás mellett potenciálisan nephrotoxikus, veseműködési zavar esetén a szer plazmaszintje megemelkedik, ilyenkor a nem kívánt hatások is felerősödhetnek, ezért dóziscsökkentés szükséges. • valacyclovir → az acyclovir valin-észtere, prodrug, melynek oralis felszívódása jobb, ezt követően fog acyclovirrá alakulni. Per os adva herpes genitalis és herpes zoster esetén használják. • penciclovir (Fenivir, Denavir) → az acyclovirhez hasonló szerkezetű és hatásmódú vegyület, viszont mivel oralis felszívódása rossz, ezért csak lokálisan, kenőcs formájában használják recurrens herpes labialis fertőzés esetén. Prodrugja a famciklovir, melynek felszívódása már megfelelő, indikációs köre jórészt a valacyclovirével egyezik meg. • ganciclovir → ez a szer bár hatékony az előbbi vírusokkal szemben is, jelenleg elsősorban a CMV fertőzés kezelésére használatos, ellene hatékonysága 10x-es, mint az acycloviré → hátránya, hogy kis mértékben a nem fertőzött sejtekben is aktiválódik, így mellékhatásspektruma valamivel szélesebb, leggyakrabban csontvelődepressziót (neutropenia), GI és neurológiai tüneteket, bőrkiütéseket okoz. Indikációs körét a CMV asszociált colitis, pneumonitis, retinitis vagy egyéb szervi érintettség jelenti, ezek jórészt csökkent immunvédekezésű betegekben alakulnak ki. Oralisan adva nem hatékony, viszont ennek is van egy valin-észter prodrugja, a valgancyclovir, mely már per os is adható.

•

•

•

foscarnet → az előbbiektől eltérően ez egy pirofoszfát analóg, mely nem kompetitív és reverzibilis módon képes gátolni a DNS-polimerázt → jelenleg alternatív szernek számít az előbbi szerekre kifejlődött rezisztencia esetén, elsősorban CMV fertőzésben, de hatékony HSV és VZV ellen is. Csak iv. adható, legfontosabb mellékhatása a nephrotoxicitása cidofovir → nukleotid analóg, az aktivációjához nem szükséges a virális timidilát-kináz jelenléte, ezért rezisztencia esetén is hatékony lehet → indikációját elsősorban az AIDS-es betegekben kialakult CMV retinitis jelenti iv. adva. Jelentős nephrotoxikus hatása van protenuria és kreatininszint emelkedése mellett. fomivirsen → nagyon speciális vegyület, egy antiszensz oligonukleotid, mely komplementer szekvenciáját képezi az egyik CMV mRNS molekulának, így gátolja annak transzlációját → emiatt hatása rendkívül szelektív, és nem ad keresztrezisztenciát más herpesvírus elleni szerrel. A CMV retinitis kezelésében használják, de legnagyobb hátránya, hogy csak közvetlenül az üvegtestbe injektálva, intravitreális injekció formájában hatásos, ily módon ott akár 2-4 hétig is akkumulálódhat.

A gyulladásos bélbetegségek (IBD) farmakoterápiája Két ismeretlen etiológiájú, krónikus gyulladással járó betegség tartozik ide, a Chron-betegség és a colitis ulcerosa → előbbi gyakorlatilag a tápcsatorna bármely részén kialakulhat, de az esetek 70%-ában a terminális ileumban jelentkezik (ezért ileitis terminalisnak is nevezik), míg a colitis ulcerosa kizárólag a vastagbelet érinti, a rectumon indul, majd onnan proximalis terjed felfelé. Hátterükben genetikai, mikrobiológiai és immunológiai tényezők egyaránt szerepet játszhatnak, lefolyásuk pedig hullámzó, erős hasi görcsökkel, véres hasmenéssel, fogyással és extraintestinalis tünetekkel kísért relapszusok, és viszonylag tünetmentes remissziók váltják egymást. Mivel a betegség pontos oka nem ismert, ezért jelenleg oki terápia nem áll rendelkezésre, a kezelés fő célja a generalizált gyulladásos reakció csökkentése → ez magában foglalja az akut exacerbációk kezelését, a remisszó fenntartását és a betegség szövődményeinek (fistulák, fekélyek) ellátását → a különböző célokra különféle gyógyszerek alkalmasak, de még így is nagy problémát jelent a betegség kordában tartása, köszönhetően az egyéni különbözőségeknek és a betegség aktivitásában bekövetkező jelentős fluktuációnak.

5-aminoszalicilátok: Az elsőként választandó szerek a colitis ulcerosa enyhe és közepesen súlyos formáiban, Chron esetén kevésbé hatékonyak → az 5-ASA (mesalamin) alapvetően egy nem-szteroid gyulladáscsökkentő vegyület, bár hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, feltételezik, hogy mind a ciklooxigenáz, mind a lipoxigenáz útvonal mediátorainak szintézisét gátolja, ennek ellenére a hagyományos NSAID szerek nem hatékonyak, sőt sokszor még súlyosbítják is a tüneteket. A hatékony terápiához az szükséges, hogy nagy koncentrációban jusson el a bél distalis régiójába → ez önmagában alkalmazva nem teljesül, mivel oralisan jórészt felszívódik már a korábbi bélszakaszokban → ennek kiküszöbölésére a vegyületnek különböző formáit használják: • sulfasalazin → első generációs szer a colitis ulcerosa kezelésében, benne az 5-ASA egy azo kötéssel kapcsolódik a sulfapyridinhez, ami egy szulfonamid típusú antibakteriális vegyület → a kötés hatására a szer felszívódása jelentősen lelassul, az 5-ASA csak a distalis colonban szabadul fel a bakteriális azoreduktáz enzim hatására, így kellően magas koncentrációt ér ott el • olsalazin (Dipentum), balsalazid → második generációs, de az előbbihez hasonló azoszármazékok → előbbiben két 5-ASA kapcsolódik össze, míg utóbbi az 5-ASA dinátrium sója • mesalamin formulák (Pentasa, Asacol) → késleltett felszívódású, vagy ph-szenzitív bevonattal ellátott mikrogranulátumok, melyek lassú felszívódást biztosítanak

mellékhatások: Az 5-ASA önmagában jól tolerált szerm dózisfüggő módon okozhat hányingert, hányást, hasi fájdalmat, illetve igen ritkán interstitialis nephritist, emiatt a vesefunkciót monitorozni kell a kezelés alatt. A sulfasalazin a benne lévő szulfonamid komponens miatt időnként allergiás reakciót válthat ki lázzal, fényérzékenységgel, bőrkiütésekkel, izom- és ízületi fájdalommal, hepatitissel, ritkán exfoliatív dermatitissel.

Glükokortikoidok: Elsősorban az akut exacerbációk kezelésére alkalmasak közepesen súlyos-súlyos esetekben, a remisszió fenntartására alkamatlanok → szélesspektrumú gyulladáscsökkentő hatással bírnak, csökkentik valamennyi gyulladásos citokin szintézisét, valamint gátolják a foszfolipáz A2 működését is (részletesen lásd a megfelelő tételben) → leggyakrabban a közepes hatástartamú prednisolont és methylprednisolont használják, melyeket oralisan, vagy terminálisan lévő gyulladás esetén beöntés és kúp formájában adnak, így a colonra gyakorolt hatásuk növelhető jelentősebb szisztémás mellékhatások nélkül. Előnyös továbbá a budesonid használata is, ennek oralisan adva jelentős first pass metabolizmusa van, így a keringésbe jutó mennyisége csekély → használható Chronileitis esetén is. Kezdetben többnyire nagy dózisú terápiát indítanak, majd később hónapok alatt csökkentik azt → a glükokortikoidokra adott válasz alapján megkülönböztetünk ún. reszponzív, dependens és rezisztens betegeket → az első esetben a kezelés hatékony, mellette relapszusok nem alakulnak ki, dependencia esetén ismételt relapszusokkal kell számolni, míg utóbbinál a kezelésnek nincs hatása a betegség lefolyására.

Purin analógok: Antimetabolitok, melyek fő indikációs területét a leukémiák kezelése jelenti, de mind Chron, mind colitis ulcerosa esetén használják őket → a remisszió indukciójára, és annak fenntartására egyaránt alkalmasak → két szer tartozik ide: a 6-merkaptopurin, és annak profarmakonja, az azathioprin (Imuran) → önmagában egyik vegyület sem aktív, először thioguaninná alakulnak át a hipoxantinguanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) enzim által katalizált reakcióban (a purin szintézis mentő útvonala), majd ebben a formában a guanin szerkezeti analógjaként gátolják a purin nukleotidok szintézisét → hatásuk néhány hét elteltével jelentkezik. A vegyületek lebontásában két enzim, a xantin-oxidáz és a thiopurin-metiltranszferáz vesz részt → előbbi allopurinollal gátolható, mely egy köszvény esetén használhatos húgysavszintézis-csökkentő szer, ez esetben a 6-MP dózisát csökkenteni kell. Ugyanez a teendő akkor is, ha a másik enzimaktivitása csökkent. Mivel citotoxikus szerekről van szó, ezért legfontosabb mellékhatásként a hányingert, a mucositist, a csontvelő-depressziót, és a májkárosodást kell megemlíteni.

Methotrexát: Szintén a daganatkemoterápiában használatos folsav antagonista vegyület, mely a dihidrofolát-reduktáz enzim gátlása révén a sejtek DNS szintézisét károsítja, így ez is citotoxikus szernek minősül → elsősorban Chron esetén alkalmazzák, jóval kisebb dózisban, mint daganatellenes szerként, de ebben az indikációban manapság már egyre ritkábban használt szer. Mellékhatásai az előbbivel azonosak.

TNF-α antagonisták: Monoklonális antitestek, melyek specifikus módon képesek kötni a TNF-α molekulát, a biológiai terápia részét képezik → azért nagy jelentőségűek, mert a betegség patomechanizmusában kulcsfontosságú szerepe van a tumor nekrózis faktornak, hatására számos gyulladásos citokin expressziója fokozódik, emellett felgyorsul a T-sejtek aktivációja és proliferációja → többféle szer tartozik ide: • infliximab (Remicade) → 25%-ban egér, 75%-ban humán eredetű kiméra antitest → mind a szolubilis, mind pedig a membránhoz kötött TNF-et képes megkötni, így jelentős gátlást hoz létre

•

•

→ csak súlyos Chron-betegség kezelésében használatos, a szteroidra rezisztens esetekben azathioprinnel kombinálva szinergista hatású, a tüneteket nagymértékben javítja és remissziót válthat ki → infúzió formájában adagolják, átlagosan 8 hetente. Mellékhatásai jellegénél fogva gyakoriak, ezek nemcsak erre a szerre, hanem jórészt valamennyi biológiai terápiára igazak: o immunszuppresszív hatása miatt a szervezet saját védekezőképességét csökkenti, így az infekciókra való hajlam megnő → elsősorban a légúti, granulómaképződéssel járó fertőzések, mint a TBC, lisztéria, vagy gombás fertőzések jelenhetnek meg, vagy korábbi gócok reaktiválódhatnak (a kezelés elkezdése előtt góckutatást kell végezni!) o idegen fehérje révén ellen antitestek termelődhetnek, melyek a szer hatékonyságát csökkentik → évente kb. a kezeltek 10%-a non-reszpondívvá válik o akut allergiás reakciók, anaphylaxia o hepatotoxicitás adalimumab (Humira) → 100%-ban humán szekvenciákat tartalmazó IgG molekula, így kevésbé immunogén jellegű, ellene antitestek nem termelődnek → súlyos Chron esetén használatos, de nem alkalmas infliximabra való rezisztencia esetén certolizumab (Cimzia) → Fab fragment, mely egy PEG oldallánchoz kapcsolt → hosszabb hatástartam, hatékonyabb effektor mechanizmusok

Integrin ellenes szerek: Az integrinek fehérvérsejtek felszínén lévő adhéziós molekulák, melyek kölcsönhatásba lépnek az endothelsejtek felszínén lévő integrin receptorokkal a leukocyták kitapadása során → gátlásukkal csökkenthető a sejtek migrációja a gyulladásos szövetekbe. Jelenleg egy szer van forgalomban közülök, ez pedig a natalizumab → az előbbiekhez hasonló humanizált monoklonális antitest, mely specifikus az integrin α4 alegysége ellen → csak súlyos Chron-betegségben adják remisszió indukcióra és fenntartó szerként, a betegek kb. felénél hatékony, ezeknek is 40%-ban tartós remisszió alakul ki. Legjelentősebb veszélyét az ún. progresszív multifokális leukoencephalopathia kialakulása jelenti → ez egy lassú vírusfertőzés, melyet a poliomavírusok közé tartozó JC-vírus okoz, ez a lakosság nagy részében tünetmentesen jelen van az agyban → több immunszuppresszív szer együttes alkalmazása esetén aktiválódhat, és többnyire halálos idegrendszeri elfajulást okozhat → emiatt a natalizumabot csak válogatott esetekben, szigorú feltételek betartása mellett lehet csak alkalmazni.

Antibiotikumok, probiotikumok: Hatásuk megkérdőjelezhető, egyesek szerint azon alapul, hogy az IBD kialakulásában a normál bélflóra megbomlása is szerepet játszik a bélbaktériumok anti/proinflammatorikus hatása miatt → ezt a colon flóra manipulálásával befolyásolni lehet: • antibiotikumok → leggyakrabban metronidazolt, ciprofloxacint vagy clarithromycint használnak más szerekkel együtt adjuváns terápiaként → hatékonyak a legtöbb bélben élő G- pálca és anaerob baktérium ellen → többnyire csak a betegség szövődményes eseteiben, vagy műtétek után a relapsus késleltetésére használják. Hátránya, hogy tartós alkalmazásuk miatt rezisztens törzsek jelenhetnek meg, melyek utána súlyosabb hasi fertőzéseket okozhatnak • probiotikumok → kedvező hatású baktériumok liofilizált keveréke → hatásuk egyaltalán nincs igazolva Az IBD terápiájának klinikai összefoglalása: • enyhe, reszponzív forma → 5-ASA származékok, budesonid, lokális kortikoszteroidok, antibiotikumok • középsúlyos forma → citotoxikus szerek, oralis kortikoszteroidok, TNF-antagonisták • súlyos, refrakter forma → iv. kortikoszteroidok, TNF-antagonisták, natalizumab, műtét

12. tétel Az opioid analgetikumok, mint kábítószerek. A függőség kezelése Az opioidok kábító és euforizáló hatásuk miatt széles körben elterjedt abúzus-szerek, krónikus használatuk mind fizikai, mind pszichés dependencia kialakulását eredményezi (ezen alapfogalmakat lásd a következő tételben!) → ebből a szempontból a legveszélyesebb a félszintetikus morphinszármazék, a heroin, mely a leggyakrabban használt illegális ópiát → lényegében egy prodrug, mely a KIR-ben morphinná alakul át, de sokkal gyorsabban növeli meg az agyi koncentrációt, mint maga a morphin tenné, emiatt euforizáló hatása is erőteljesebb, két fázisban jön létre (lásd az előbbi tételben!) → gyógyászati céllal nagy abúzuspotenciálja miatt nem használják. Kábítószerként leggyakrabban intravénásan, vagy por formájában inhaláció útján fogyasztják, előbbinek átütőbb hatása van, emiatt ez a népszerűbb, viszont egyúttal jóval több veszélyt is hordoz magában → az utcai túladagolások többsége így jön létre, emellett a sterilitási szabályok be nem tartása és a közös tűhasználat miatt súlyos fertőző betegségek (AIDS, hepatitis B és C, TBC) terjedhetnek a droghasználók körében → a közös tűhasználat veszélyeinek megelőzésére vezették be több országban is az ún. tűcsereprogramot, melynek lényege, hogy ha a kábítószerrel visszaélők leadják a használt tűiket, akkor cserébe ingyen kapnak steril injekciós tűt → ettől ugyan a droghasználók száma nem lesz kevesebb, viszont a szövődmények részben megelőzhetővé válnak, így a program fő célja az ártalomcsökkentés. Ezek mellett gyakori szövődmény lehet még az iv. adás helyén keletkező tályog és thrombophlebitis, mely a szervezetben szóródva súlyos szisztémás megbetegedéseket (menigitis, endocarditis, septicus embolisatio, pneumonia) okozhat. A heroin mellett elterjed még a morphin, a szintetikus származékok közül pedig a methadon, a meperidin és a fentanyl ilyen célú használata is.

Túladagolás: Legtöbbször heroinnal történik, a letális dózis mennyiségének meghatározása nehéz, a függő személyben kialakult tolerancia mértéke határozza meg → pontosan emiatt a túladagolás veszélye folyamatosan fennáll, mivel ha droghasználó egy ideig nem jut kábítószerhez, akkor a tolerancia gyorsan visszafejlődik → ha ilyenkor ismételten a korábban szokásos adaggal lövi be magát, akkor váratlan, akár halálos mértékű légzésdepresszió alakulhat ki → ezt a drogosok körében „aranylövésnek” nevezik. Mindehhez még az is hozzájárul, hogy az utcán kapható drog minősége, tisztasága is változhat, így annak hatóanyagtartama is széles határok között mozog. A túladagolás tünetei az opiodok centrális hatásaival függnek össze: többnyire hányingerrel, fejfájással, szédüléssel kezdődik, mellette tűhegy-pupilla, felületes, szabálytalan légzés, alacsony vérnyomás, gyenge pulzus, hideg és nyirkos bőr jellemzi → az állapot progresszíven előrehaladó narkózisba, majd comába torkollik, a halál 6-12 óra következik be a légzésdepresszió miatt. A heroin esetén jellegzetes lehet még az ún. „heroin-tüdő” kialakulása, mely az alveoláris károsodás miatt kialakuló akut pulmonáris oedemával, hypoxiával és hypercapniával jár. A meperidin kapcsán meg kell említeni az MPTP nevét → ez a szer illegális előállítása kapcsán keletkező melléktermék, mely neurotoxikus hatású → aktív metabolitja az agyban neurodegenerációt okoz, ez Parkinson-szerű tünetek megjelenését eredményezi → ez a vegyület máig is a legjobb állatkísérletes modellje ennek a betegségnek (lásd ott!) A túladagolás diagnózisának felállítását meggkönyítik a tűszúrásnyomok, ha a betegnek ismert kábítószeres előélete van, vagy a szűk pupilla, mivel ehhez nem alakul ki tolerancia a tartós használat

során sem (bár súlyos comában a hypoxia miatt akár tágak is lehetnek!) → kezelése iv. adott naloxonnal történik 0,2-0,4 mg-os dózisban, mely valamennyi akut hatást antagonizálja → mivel a szer felezési ideje rövidebb, mint az opioidok hatástartama, ezért ismételt adása szükséges lehet (lásd előbbi tételben)

Elvonási tünetek: Az opioid agonisták tartós adagolásának megszakításakor fizikális és pszichés elvonási tünetek jelentkeznek, melyeket összefoglaló néven absztinencia-szindrómának neveznek → az utolsó adag beadását követően órákkal jelentkezik, a fő tünetei valamennyi opioid esetén megegyeznek, viszont az egyes szerek kinetikai sajátosságai miatt lefolyásának gyorsasága és súlyossága változó lehet → általánosságban elmondható, hogy minél súlyosabb az addikció, annál súlyosabbak az elvonási tünetek, valamint a rövid hatástartamú szerek mellett rövid ideig tartó, de intenzívebb tünetek lépnek fel, szemben a hosszú hatásúak kapcsán kialakult elhúzódóbb, de enyhébb absztinenciával. • korai tünetek (primer absztinencia) → nyugtalanság, remegés, izzadás, ásítás, tüsszögés, hányás, étvágytalanság, pupillatágulat, libabőrösség, hőhullámok, izomfájdalom → általában 24 órával az elvonás után a legintenzívebb, nagyjából 7-10 napig tart • késői tünetek (szekunder absztinencia) → hypotensio, bradycardia, hypothermia, pupillatágulat, rossz közérzet, önbizalomhiány → akár hetekig is eltarthat, ebben a fázisban nagyon gyakori a visszaesés Fontos megjegyzeni, hogy az opioid antagonista naloxon is képes elvonási tüneteket kiváltani, mivel ez a vegyület leszorítja a szereket a receptorukról → a beadást követően perceken belül kialakuló, intenzív tünetek jelentkeznek.

Addikció kezelési lehetőségei: A leszoktatása képzett addiktológusok irányításával történik, optimális esetben a teljes gyógyulásig és a beteg normális életbe történő visszatéréséig → módszerei: • methadon szubsztitúciós terápia → a leggyakrabban alkalmazott abúzus terápia, lényege a morphin/heroin helyettesítése a hosszabb hatástartamú methadonnal → a kezelés farmakológiai alapját a keresztdependencia jelensége adja, melynek lényege, hogy egy hasonló hatásmódú vegyület képes egy másik által kiváltott elvonási tüneteket mérsékelni → ebből a szempontból a methadon kiválóan alkalmas erre a célra, mivel oralisan is alkalmazható, hatástartama jóval hosszabb (24-48 óra), mint más opioidoké, és erre az időre teljesen szaturálja a receptorokat, tehát jelenlétében a heroin nem képes az euforizáló hatását kiváltani → továbbá előnyös, hogy magának a methadonnak az euforizáló hatása is gyengébb, a hosszú féléletidő miatt pedig a megjelenő elvonási tünetek is jóval enyhébbek. A program célja tehát nem közvetlenül az absztinencia elérése, hanem a drog helyettesítése, akár évekig tartó terápia formájában → ez idő alatt az egyén képes beilleszkedni a társadalomba, munkaképessé válik → később a methadon is fokozatosan elhagyható, de ez már jóval kisebb erőfeszítést igényel. Nemrégiben megjelent a methadonnak egy újabb származéka, az L-α-acetil-methadol, mely még az előbbinél is hosszabb hatástartamú (48-72 óra), így nem szükséges napi rendszerességgel adagolni • naltrexon terápia → hosszú hatástartamú, szintetikus opioid antagonista vegyület, mellyel közvetlenül valódi absztinenciát lehet elérni → a módszer lényege, hogy a betegnek előbb abba kell hagynia a drog használatát, át kell esnie az elvonási szindrómán, majd csak ezt követően lehet a naltrexon adagolását megkezdeni egészen a teljes gyógyulásig → pontosan ebben rejlik a módszer népszerűtlensége, mivel az elvonási tünetek teljes mértékben megjelennek, ami nagymértékben rontja a beteg kooperációs hajlamát, így ezt a terápiát csak azoknál a betegeknél célszerű elkezdeni, akiknek igen erős motivációjuk van a gyógyulásra

•

•

ultrarövid opioid detoxifikáció → narkózisban történő leszoktatás, melyet rövid hatású BDZ vagy barbiturát szerrel tartanak fenn, miközben iv. naltrexont adagolnak → a beteget egészen addig altatják, amíg az akut elvonási tünetek fennállnak → hazánkban ez a módszer nem engedélyezett buprenorphin-híd terápia → hosszú hatástartamú, parciális µ-agonista vegyület, nagy előnye, hogy alkalmazása kapcsán csak nagy gyenge fizikális dependencia alakul ki, így a hirtelen megvonása sem vált ki erős elvonási tüneteket → ma elsősorban mint összekötő terápiát használják a methadon és a teljes detoxifikáció között a heroinisták lassú leszokatásában

Antimaláriás szerek A malária az egyik leggyakoribb parazita okozta fertőzés, becslések szerint a fertőzés veszélyének a Föld lakosságának közel 40%-a van kitéve, évente 200-300 millió új megbetegedést regisztrálnak, és nagyjából 1 millió haláleset történik → a leginkább endémiás területnek a szub-szaharai Afrika számít, itt is a legtöbb megbetegedett újszülött vagy gyermek. Ezeken a területeken a malária kontrolljának több lehetősége is van: • vektor kontroll és a szúnyogcsípés elleni védelem → magát a megfertőződést előzheti meg • profilaxis → a betegség kialakulását előzi meg → a jelenlegi protokoll szerint a gyógyszerek szedését 1-2 nappal az endémiás területre való utazás előtt kell elkezdeni, az ott tartózkodás alatt folyamatosan használni, majd a hazautazást követően egy hétig folytatni → fő célját a P.falciparum okozta halálozás megakadályozása jelenti • azonnali kezelés → az eredményes kezelés kulcsát az azonnali diagnózis és kezelés jelenti, ez annyira fontos, hogy még nem 100%-os diagnózis mellett is azonnal meg kell kezdeni A malária kórokozói a Plasmodium fajok, közülük 4 species felelős a megbetegedések jórészéért: • Plasmodium falciparum → malignus harmadnapos lázat okoz, ez a legrosszabb prognózisú formája → igen nagyfokú parazitaemiát okoz, mivel az összes fejlődő vvt. alakot képes megfertőzni → szövődményként gyakran alakul ki cerebralis malária, anaemia, tüdőoedema, shock • Plasmodium vivax és ovale → benignus harmadnapos láz, enyhébb lefolyású betegség, viszont ezek a fajok képesek a májban egy perzisztáló fertőzést kialakítani, ezért teljes eliminációjuk nehéz • Plasmodium malariae → negyednapos láz Újabban a Plasmodium knowlesit is humán malária kórokozónak tartják, bár ennek előfordulása ritka, többnyire szövődménymentes betegséget okoz, elsősorban a majmok maláriájának a kórokozója. A terápiában alkalmazott szerek hatásának megértéséhez szükséges a Plasmodiumok életciklusának az ismerete is → meglehetősen komplex, többfázisú fejlődésen mennek végbe. A paraziták vektorát a nőstény Anopheles szúnyog jelenti, az ember ennek csípése során a nyálában található sporozoitákkal fertőződik → a bejutást követően ezek egyből a májba jutnak, itt zajlik a fejlődésük exoerythrocyter szakasza, itt képződnek a merozoiták, a P. ovale és vivax esetében, pedig a nem osztódó látens alakok, az ún. hypnozoiták → a májsejtekből kijutó merozoiták a vvt-ket fertőzik meg, ekkor kezdődik el az életciklusuk erythrocyter szakasza → itt elsőként gyűrű alakú trophozoitákká, majd merozoitákkal teli schizontákká fejlődnek → a fertőzött vvt-k a kórokozótól függően harmad- vagy negyednaponta

hemolizálnak, ekkor jelennek meg a fertőzés klinikai tünetei (láz, hidegrázás, sárgaság) az ilyenkor kiszabaduló merozoiták további vvt-ket képesek megfertőzni, ezekben már hím és nőstény gametocyták is fejlődnek. Itt ér véget a Plasmodiumok emberben zajló aszexuális fejlődése, a gametocytákat tartalmazó vvt-k a szúnyog csípése során bekerülnek az Anopheles gyomrába → itt zajlik a szexuális fejlődés, melynek eredményeképpen a gametocyták egyesülése révén sporozoiták keletkeznek, ezek a szúnyog nyálmirigyébe vándorolva ismét fertőzőképesek lesznek.

⇓ az alkalmazott szerek aktivitásuk alapján életciklus valamely részében hatékonyak: • vér schizontocid → a vvt-kben lévő alakok ellen hatnak, a betegség akut szakaszának kezelésére alkalmasak → a legtöbb szer ide tartozik (chloroquin, mefloquin, kininek, artemisininek) • szöveti schizontocid → a májban élősködő formák elleni szerek, a schizonták májsejtből való kikerülését akadályozzák meg → a kemoprofilaxis és a radikális terápia gyógyszerei → primaquin, atovaquon+proguanil • gametocytocid → a szexuális ciklus és a transzmisszió gátlószerei → primaquin és artemisininek bírnak ilyen hatással Jelenleg még nincsenek olyan szerek, melyek a sporozoiták ellen hatékonyak lennének, így magát a megfertőződést farmakoterápiás módszerrel meggátolni nem lehet.

Artemisininek: Természetes eredetű szeszkviterpén-endoperoxid vegyületek, jelenleg valamennyi standard maláriaellenes kezelés részét képezik → a három legfontosabb ide tartozó vegyület az artesunat, az arthemeter és a dihidroartemisinin, többnyire más szerekkel kombinációban használják őket hatásmechanizmus: Nem teljesen tisztázott, feltételezik, hogy a Plasmodiumok emésztővakuolumaiban a molekulában lévő endoperoxid kötés felhasad, az így felszabaduló szabad gyökök pedig membrán- és fehérjekárosodást okoznak → vér schizontocid és gametocytocid hatással bírnak, valamennyi szer közül nekik alakul ki leggyorsabban a hatásuk, viszont ugyanilyen gyorsan is ürülnek ki a szervezetből, ezért profilaxisra nem alkalmasak → per os nem komplikált malária kezelésére használatosak kombinációban (leggyakrabban lumefantrinnal (Coartem), amodiaquinnal vagy mefloquinnal), emellett az artesunatot iv. adva a súlyos malária kezelésére használják. mellékhatás: Alig van, nagyon jól tolerált szerek.

4-aminokinolinok: Chloroquin (Delagil): Korábban széles körben használt szer mind kezelés, mind profilaxis tekintetében → ma már jelentősége visszaszorult a rezisztencia terjedése miatt. hatásmechanizmus: Vér schizontocid szer, mechanzimusának lényege, hogy meggátolja a hemozoin képződését a parazitában → a Plasmodium részéről ez egy védekező mechanizmus, ugyanis a Hgb bomlása során keletkező hem önmagában toxikus lenne a parazita számára, ezért nagyobb méretű, nem toxikus aggregátumokká polimerizálja → a chloroquin ennek gátlásával a hem felszaporodását váltja ki, ennek következtében a parazita elpusztul az oxidatív károsodás miatt → ez valamennyi kinolin származék általános hatásmechanizmusa. Indikációját elsősorban a P.ovale, vivax és malariae fertőzés kezelése

jelenti, a P.falciparum többnyire rezisztens, ezért profilaxisra is csak akkor használható, ha az endémiás területen a Plasmodiumok még érzékenyek rá. farmakokinetika: Oralisan alkalmazva is teljes mértékben felszívódik, megoszlási térfogata nagy, viszont a placentán nem hatol át, így terhesség esetén is biztonságosan adható. Felezési ideje hosszú, így heti 1x is elég adagolni mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, időnként GI tüneteket, kiütést vagy bőrviszketést okoz.

Amodiaquin: Az előbbihez hasonló mechanizmusú vér schizontocid szer → hatásos lehet chloroquinra rezisztens P. falciparum esetén is, profilaxisra azonban nem használható, ilyenkor mellékhatásként agranulocytosis és hepatotoxicitás léphet fel. Jelenleg artesunattal fix kombinációban használják.

4-metanolkinolinok: mefloquin: Korábban az elsőként használt szer volt a malária profilaxisában, mára a rezisztencia terjedése és mellékhatásai miatt erre a célra ritkán adják → jelenleg valamely artemisinin származékkal kombinálva használják a nem komplikált malári kezelésére, rövid távú (3-4 napos) terápiában → ez a kombináció azért is előnyös, mert az artemisinin bár jóval hatékonyabb szer, és már nagyon hamar lecsökkenti a Plasmodiumok számát a vérben, a szervezetből viszont gyorsan kiürül, ezért utána rezisztens törzsek maradhatnak vissza → a mefloquin hatástartama ezzel szemben hosszú, így ezek a paraziták is elpusztulnak idővel. Mellékhatásként gyakran pszichiátriai tüneteket, pszcihózist vagy depressziót okoz, ezért ilyenkor kontraindikált az alkalmazása. kinin és kinidin: A legrégebben használt szerek a malária kezelésében, egyéb indikációjukat az arrhythmiák kezelése jelenti (lásd ott) → hatékony vér schizontocid szerek, előnyük, hogy a chloroquinrezisztens P.falciparum ellen is hatékonyak, súlyos fertőzésben iv. adva kedvező hatásúak. Alkalmazásuk korlátját a mellékhatásaik jelentik, ún. kininizmust okoznak, ez szédüléssel, fülzúgással, fejfájással, hányingerrel, látászavarokkal, delíriummal jár. Súlyosabb esetben veseelégtelenséget, légzésbénulást, comát okozhatnak.

8-aminokinolinok: Egyedül a primaquin tartozik ide → jelenleg ez az egyetlen szer, mely hatékony a májban perzisztáló hypnozoita formák ellen, szöveti schizontocid szer → ezen hatása miatt elsősorban ún. terminális (posztexpozíciós) profilaxisra használják → ez azt jelenti, hogy az endémiás területről való hazautazást követően empirikusan adják a radikális terápia céljából. Emellett P. ovale és vivax fertőzések akut szakaszában is adandóak. Alapvetően jól tolerált szerek, viszont súlyos mellékhatásként haemolyticus anaemiát provokálhatnak glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz deficiens betegekben → ebben az állapotban a vvt-kben működő pentóz-foszfát ciklus leáll, így csökken a sejt NADPH termelése, amely pedig a redukált glutation szintjének csökkenéséhez vezet → ilyenkor a sejt érzékennyé válik az oxidatív hatásokkal szemben, így pl. a primaquin hatására is membránkárosodás lép fel → emiatt a kezelés megkezdése előtt az egyént genetikailag tesztelni kell az enzimhiányra.

Atovaquon+proguanil (Malarone): Jelenleg ez a leghatékonyabb kombináció a malária profilaxisára azokon a területeken, ahol a chloroquinrezisztens P.falciparum endémiás → a két szer együttesen szinergista hatású, előbbi a parazita mitokondriális energia transzportját gátolja meg, mígy utóbbi egy folát antagonista vegyület, mely a DNS-szintézist gátolja → szöveti és vér schizontocid szerek

Sulfadoxin+pyrimethamin (Fansidar): Előbbi egy hosszú hatástartamú szulfonamid AB, míg utóbbi egy antiprotozoonális folsav-antagonista, mely szelektív módon gátolja a parazita dihidrofolátreduktáz enzimét → együttesen szekvenciális blokádot hoznak létre a folsavszintézis során → a chloroquin rezisztens P.falciparum ellen is hatékony, de manapság már ritkán használt szer. Mellékhatásai jórészt a szulfonamid komponensnek köszönhetőek (lásd ott).

Hashajtók A széklet mennyiségét és konzisztenciáját elsősorban a folyadéktartalma határozza meg, ez pedig a bevitel, a szekréció és a felszívódás függvénye → az első kettő durván 9 litert tesz ki, utóbbi pedig ezzel jórészt egyensúlyt tart → amennyibben ezek a tényezők megváltoznak pathogenek, gyógyszerek, neurohumorális mechanizmusok révén, úgy az egyensúly eltolódik, és vagy hasmenés, vagy székrekedés alakul ki. A hashajtók olyan vegyületek, melyek a székletürítést felgyorsítják, ezáltal a belek kiürülését megkönnyítik → széles körben használt, általában vény nélkül kaphatók gyógyszerek, legfontosabb indikációjukat a székrekedés jelenti → erről akkor beszélünk, ha a heti székletürítés mennyisége 3-nál kevesebb, tehát a megnevezés elsősorban a székletürítés gyakoriságára utal → ezt azért fontos tisztázni, mert a betegek sokszor nem ezt, hanem a székelés nehezítettségét, a szokásosnál keményebb széklet ürülését értik alatta. Az obstipatio önmagában nem betegség, hanem inkább egy tünet, mely számos különféle állapot kísérője lehet → hátterében állhatnak gyógyszerek (antacidumok, antikolinerg szerek, verapamil, opioidok, izom relaxánsok), bélbetegség, endokrin okok vagy idegrendszeri elváltozások. A hashajtók egyéb indikációját a colon gyógyszeres kiürítése jelenti, erre szükség lehet akut bélgyulladás esetén, amikor a bélfalat izgató ágens eltávolítása a cél, illetve sebészi, radiológiai vagy endoszkópos beavatkozások előtt a beteg előkészítésére. Megjegyzendő, hogy hashajtás nemcsak gyógyszeresen, hanem mechanikus módszerekkel is kiváltható, erre a célra szolgál például a beöntés → ilyenkor a végbélen keresztül fél liter langyos vizet juttatnak be, mely helyi izgató hatása révén székelési reflexet vált ki. A hashajtók adagolása praktikusan rövid ideig történik, a tartós és indokolatlan használatnak káros következményei lehetnek, emésztési zavarokat, meteorismust, flatulenciát, bélatóniát és neurogén székrekedést okozhatnak. A kiváltott hatásuk erőssége nem csak az adott gyógyszertől, hanem annak dózisától is függ: • kis adagban laxatív hatás → lágy, de még formált széklet • közepesen nagy dózisban purgatív hatás → pépes állagú széklet • nagy dózisban, és csak erős izgatók esetén drasztikus hatás → egészen folyékony, vízszerű széklet A hashajtókat a hatásmódjuk alapján tudjuk csoportosítani:

• • •

bél lumenében ható anyagok → ide tartoznak azok a vegyületek, melyek a széklet mennyiségét növelik, vagy a székletet puhítják, vagy ozmotikus hatásúak nem specifikus bélfal izgatók → természetes és szintetikus eredetű vegyületek csoportja prokinetikus szerek

A bél lumenében ható anyagok: •

széklet mennyiségét megnövelő anyagok: • növényi rostok → a bélben nem fermentálódó, és így fel nem szívódó természetes anyagok, melyek a colonba változatlan formában jutnak el → itt vizet kötnek meg, ezáltal megduzzadnak, így nagy mennyiségű, formált széklet képződését segítik elő → laxatív hatásúak. Maga a rost tulajdonképpen növényi sejtfal, mely nagy mennyiségben tartalmaz emészthetetlen cellulózt, pektint és lignint → magas rosttartalma van például a búzakorpának (>40%), a legtöbb zöldség- és gyümölcsféle, és az egyiptomi útifű (Plantago ovata) maghéja, a psyllium. • hidrofil kolloidok → ide tartozik a metilcellulóz, a Na-karboximetilcellulóz és a Capolycarbophil → az előbbihez hasonló módon vizet tartanak vissza a bélben, ezáltal a széklet tömegét növelik. Egyéb kolloidális hashajtók még az aszalt gyümölcsök és a szilvalekvár is.

•

a széklet puhítása révén hatók anyagok: • docusat sók → anionos surfactant anyagok, elősegítik a víz beáramlását a colonban haladó székletbe → hatásuk nem jelentős • paraffin olaj (Paraffinum liquidum) → alifás szénhidrogének keveréke, a bélben nem emésztődik, csak csekély mértékben szívódik fel → a béltartalmat emulgeálja, sikamlóssá teszi, ezért megkönnyíti annak ürülését, elősegíti a beszáradt székletrögök távozását is → mivel ez jelentősebb vízvesztéssel nem jár, ezért gyermekeknél, időseknél és legyengült szervezetűeknél is használhat. Mellékhatásai: o paraffinoma → a felszívódott olaj a mesenterialis nyirokcsomókban idegentest-reakciót, kötőszövetes burjánzást vált ki o csökken a zsíroldékony vitaminok felszívódása o aspirációs lipoid-pneumonia

•

ozmotikus hashajtók: Nem vagy csak csekély mértékben szívódnak fel, a béllumen ozmotikus nyomását növelik meg, így vizet vonnak el a szervezettől, és azt a lumenben tartják • fel nem szívódó sók → leggyakrabban a magnéziumsókat (MgSO4-keserűsó, MgOH2) vagy a nátrium és a kálium sóit (NaSO4-glaubersó, Na3PO4, kálium-nátrium-tartarát Seignette-só) → alkalmasak enyhébb mértékű hashajtásra, de nagyobb dózisban akár purgatívumként is a colon műtétek előtti kitisztítására. Mellékhatásként többnyire az ionok kismértékű felszívódása miatt bekövetkező elektrolitzavarral kell számolni, emiatt csak ép vese- és szívműködés mellett adhatók. Tartós használatuk dehidrációt okozhat jelentős vízelvonó hatásuk miatt. • fel nem szívódó cukor/alkohol → legfontosabb a laktulóz, mely a fruktóz és a galaktóz diszacharidja → a colonban a bélbaktériumok hatására szerves savakra bomlik, melyek egyrészt ozmotikus hatásúak, másrészt a lumen pH-ját csökkentve fokozzák a bélmotilitást → 1-3 napos látenciával kifejezett hashajtó hatás. A vegyület speciális indikációját jelenti a májelégtelenség, mivel csökkenti az ammónia felszívódását a

•

bélből, ezért véd a hepatikus encephalopathia kialakulásával szemben (lásd májvédők!). Mellékhatásként flatulenciát, abdominális diszkomfortot okozhat. Egyéb ide tartozó szerek a szorbitol, a mannitol és a glicerin → mind oralis, mind rectalis adás esetén hashajtó hatásúak, emellett ezek a vegyületek iv. adva, mint ozmotikus diuretikum is használatosak. „balanced” PEG → polietilén-glikol + izotóniás elektrolit oldat → a cukor komponens aktív ozmotikus hashajtó, amely ionokkal (NaSO4, NaCl, KCl) együtt adva biztonságosan alkalmazható, mivel nem okoz jelentős intravascularis folyadék és elektrolit eltolódást → elsősorban akut hashajtásra használják műtétek vagy endoscopos beavatkozások előtt → hátránya, hogy a kellő hatáshoz gyors oralis bevitelre van szükség (2-4 óra alatt 2-4 liter folyadékot kell meginni), ez a betegek számára kellemetlen lehet. További előnye, hogy nem okoz hasi görcsöket és puffadást.

Bélfal izgatók: Hatásmechanizmusuk nem teljesen tisztázott, feltételezik, hogy részben az epithelre gyakorolt direkt hatásuk révén gátolják a víz és az ionok felszívódását, másrészt az enteralis neuronok izgatása révén fokozzák a bél motilitását → nem kizárt, hogy hatásuk annak köszönhető, hogy egy korlátozott, enyhe gyulladást provokálnak a nyálkhahártyában. Hashajtó hatásuk 6-8 óra után jelentkezik, melynek erőssége jelentős (4-8x) individuális eltéréseket is mutathat • difenil-metán származékok → szintetikus anyagok o fenolftalein → egy része felszívódik, majd epével újra kiválasztódik → 2-3 nap múltán is van hashajtó hatása. Ma már ritkán alkalmazzák, mivel potenciális cardiotoxikus hatású, illetve állatkísérletekben nagyobb dózisban carcinogén jellegűnek bizonyult. Mellékhatásként előfordulhat víz- és elektrolitvesztés, illetve a vizelet rózsaszínű lesz. o bisacodyl (Dulcolax, Stadalax)→ előbbihez hasonló hatású o nátrium-pikoszulfát (Guttalax) → cseppek formájában adagolva a bélben a baktériumok hatására aktiválódik, majd ingerli a nyálkahártyát • antrakinon-származékok → számos növényben megtalálható természetes vegyületek → alapvázuk az antranol-glikozid, melyből a bélbaktériumok hatására szabadul fel az aktív hatónyag, a monoanthron (emodin) → lokális irritáló hatás révén purgatívak. Ilyen növények például a rebarbaragyökér, vagy a szennalevél (Tisasen). Tartós alkalmazásuk a nyálkahártya feketés pigmentációját okozza (melanosis coli) • ricinusolaj → a Ricinus communis magvából sajtolt színtelen olaj → a vékonybélben hidrolízis során ricinolsav kelektkezik belőle, mely fokozza a perisztaltikát → erős hatása miatt főként egyszeri, akut hashajtásra használják, tartósan alkalmazva dehidrációt okozhat. Egyéb mellékhatása, hogy a méhsimaizmot kontrahálja, ezért terhességben kontraindikált.

Egyéb szerek: •

lubiproston → prosztanoid származék, a vékonybélben lévő 2-es típusú Cl-csatornát aktiválja, ezáltal a bélnedv szekrécióját váltja ki → bélmotilitás fokozódik. Tartós obstipációval járó állapotok, és az IBS obstipáns formájának kezelésére alkalmas.

A prokinetikus szerek leírását lásd a megfelelő tételben.

13. tétel A kábítószer fogalma, a kábítószerfogyasztás jellemzői. Főbb kábítószerek A kábítószerek, vagy más néven pszichotrop, tudatmódosító szerek, olyan természetes vagy mesterséges eredetű anyagok, melyek a KIR-re hatva képesek a mentális állapot megváltoztatására → tartós fogyasztásuk függőség kialakulásához vezet, hiányuk pedig elvonási tünetek megjelenését vonja maga után. Jogi szempontból kábítószernek tekinthető minden olyan szer, melyet az adott ország illetékes hatósága annak minősít → mind az egyénre, mind a társadalomra veszélyesek. Amennyiben terápiás célú használatuk is van, még akkor is csak szigorú szabályok betartásával lehet hozzájuk jutni → ezek hiányában birtoklásuk bűncselekménynek minősül.

Alapfogalmak: Abúzus: A pszichotrop szerekkel történő visszaélést jelenti → a szer nagy dózisban, az előírtnál sűrűbben történő, önkezű adagolása, mely rendszerint nem orvosi célú, hanem a tudat, a fizikális és pszichés állapot, és a hangulat befolyásolására irányul → attól függően, hogy egy adott szer milyen mértékben képes azonnali kielégülést, eufóriát, jó érzést kiváltani, meghatározható annak veszélyessége, a kábítószerek ezen tulajdonságát abúzuspotenciálnak nevezzük → ebből a szempontból a heroin a legveszélyesebb, ez okoz a legkönnyebben hozzászokást. A jelenleg elterjedt abúzusszereket farmakológiai szempontból tudjuk csoportosítani: • kábító fájdalomcsillapítók → fő indikációjuk a fájdalomcsillapítás, a heroin kivételével gyógyszerként is alkalmazzák őket • KIR-i depresszánsok → nyugtatók, altatók, szorongásoldók, melyek az egyik leggyakrabban felírt gyógyszercsoport, továbbá ide sorolandó még az alkohol is, mely hazánkban köztudottan a vezető „drognak” minősül • KIR-i stimulánsok → ide tartozik: amphetamin és származékai, a kokain, a koffein & a nikotin • pszichedelikumok, hallucinogének → az érzékelésre, gondolkodásra, hangulatra hatnak → LSD, meszkalin, PCP, ketamin • kannabinoidok → az előbbihez hasonló hatású marihuana, hasis tartozik ide • inhalánsok → ipari oldószerek, festékek, ragasztók gőzének belélegzése, „szipuzás” Dependencia: A használt szerrel szemben kialakult függőség, tágabb értelemben azt jelenti, hogy az egyén nem tud a szer nélkül élni → alapvetően két formája van: • fizikális → a szer abbahagyása elvonási tünetek, ún. absztinencia-szindróma kialakulását eredményezi, mely akár halálos mértékű is lehet → csak a tartós használat kapcsán alakul ki, egyfajta negatív megerősítésként hat → a kellemetlen tünetektől való félelem miatt a szerhasználó ismételten a droghoz nyúl • pszichés → a drogkereső magatartásban nyilvánul meg → a függő folyamatosan a megfelelő minőségű és mennyiségű drog megszerzésére törekszik, akár lopás, rablás vagy gyilkosság árán is → ezalatt személyisége átépül, családját, barátait elhagyagolja, életét teljes egészében a szerhasználat tölti ki. Kialakulásában az agy jutalmazási (reward) rendszere áll → a szer használata aktiválja a mesolimbicus dopaminerg pályarendszert → ez a középagy ventrális tegmentalis areajától indul és a nucleus accumbensben végződik → valamennyi dependenciát okozó szer dopamin felszabadulását váltja ki ezen a területen, ez felelős a használatot követő

eufória, „well-being” érzés kialakulásáért, így egyfajta pozitív megerősítésként hatva ismételt droghasználatra ösztönzi az egyént. A jelenség molekuláris hátterében a G-proteinhez kapcsolt receptorok, ionotrop ioncsatornák és a neurotranszmitterek metabolikus rendszere is részt vesz. Meg kell még említeni ennek kapcsán az ún. keresztdependencia jelenségét is → ennek lényege, hogy azonos vagy hasonló hatásmódú gyógyszerek egymást képesek helyettesíteni, és fenntartani a dependens állapotot → ugyanakkor az egyik szer a másik által okozott elvonási tüneteket is mérsékelni képes. A jelenség gyakorlati alkalmazása a methadon szubsztitúciós terápia, melyet az opioid addiktok leszoktatásában vetnek be (lásd ott!) Addikció: Olyan súlyos függőségi állapot, melyben a fizikális és a pszcihés dependencia egyszerre van jelen → a függő az ismert veszélyek ellenére ismételten a szerhez nyúl → kialakulását számos tényező befolyásolja, úgy mint az egyén vulnerabilitása (mennyire hajlamosít a személyisége a szer kipróbálására) és életkora, a szociális körülmények, és természetesen maga a kábítószer jellege is. Tolerancia: A szer tartós használata kapcsán kialakult hatácsökkenés → ismételt adagolás esetén a farmakológiai hatás fokozatosan csökken, így ugyanakkora effektus eléréséhez egyre nagyobb dózisok adása szükséges, a dózis-hatás görbe jobbra tolódik el → kialakulását illetően több formája van: • intrinsic (veleszületett) → genetikailag meghatározott, hogy az egyén milyen mértékben szenzitív az efféle hatásokra, és hogy milyen reakciót váltanak ki belőle a szerek • szerzett → a használat során alakul ki o farmakokinetikai → a szer metabolizmusának felgyorsulása miatt, a drog a saját lebontását serkenti, azáltal, hogy indukálja az ezt katalizáló enzimrendszert o farmakodinámiás → a szerevezet adaptációja révén, mellyel a szer hatását kompenzálni igyekszik → receptorszám, enzimaktivitás megváltozása o tanult → felsőbb agyi központok működése révén tudatosan csökkenthető a szer hatása A dependenciához hasonlóan itt is kialakulhat kereszttolerancia → legjobb példa rá a hasonlóan ható, KIR-i depressziót létrehozó BDZ-k és barbiturátok vagy anesztetikumok esetén → ez akár gyakorlati problémát is jelenthet egy műtéti altatás során, hiszen nagyobb dózisú anesztetikum szükségeltetik, ugyanakkor rávilágíthat egy esetleges rejtett BDZ-függőségre.

A kábítószerhasználat jellemzői: A drogfogyasztás jellege alapján a függőket több kategóriába tudjuk sorolni: • kísérleti fogyasztók → egyszeri vagy néhány alkalommal történő használat → nem jár hosszú távú egészségkárosodással, és nem vezet dependencia kialakulásához sem, de droghasználat egyéb veszélyei (fertőzések, toxikus tünetek) ilyenkor is fennállnak • alkalmi fogyasztók → esetenkénti, speciális alkalmakkor történő használat • függőségben lévő fogyasztók → rendszeres használat • problémás droghasználó → többféle szer rendszeres, intravénás használata → polidrogabúzus A használt szereket korábban nem a farmakológiai jellegük, hanem az egyénre gyakorolt hatásai alapján osztályozták, ez a besorolás jelenleg már vitatható: • kemény drogok → általában véve azok, melyek tartós használata súlyosan veszélyezteti az egyént, megakadályozza a társadalomba, a családba való beilleszkedését, képtelenné teszi a

tanulásra és a munkára, ezentúl súlyos addikciót eredményez → ide tartozik a heroin, a kokain, a morphin és annak analógjai • lágy drogok → kevésbé váltanak ki függőséget, a pszichés dependencia gyakori ugyan, de a fizikális elvonási tünetek gyengék → ide tartoznak a szedatívumok, az alkohol és a cannabinoidok Újabban kategóriát jelent az ún. designer drog elnevezés → ezek olyan új pszichoaktív szerek, melyek szerkezetileg valamely illegális drogra hasonlítanak, bár attól kémiailag némileg eltérnek, többségében nem bevizsgált szerek → azért is különösen veszélyesek, mert összetételük ismeretlen és változó lehet, az emberi szervezetre gyakorolt rövid- és hosszútávú hatásairól pedig nem áll rendelkezésre elegendő adat → általában partidrogként használják őket. Teljeskörű nyilvántartásuk nehézkes, mivel gyakorlatilag hetente kerülnek piacra újabb származékok, a jelenleg hatályos jegyzéküket és a velük végezhető tevékenységeket a folymatosan frissülő, ún. C-lista foglalja magába.

Főbb kábítószerek: Az opioidok, az alkohol és a nikotin leírását lásd a megfelelő tételekben! Központi idegrendszeri depresszánsok: Ezen csoport tagjai gyakran kerülnek orvosi indikációkban használatra, elsősorban alvászavarok, szorongásos betegségek kezelésére használják őket → abúzus céljából ennél nagyobb adagot alkalmaznak, sőt gyakran alkohollal együttesen veszik be őket a hatás növelése érdekében, tovább növelve ezzel a súlyos KIR-i depresszió veszélyét. A szerek hatásuk tekintetében nagyon hasonlóak, a különbség a terápiás indexükben van, ugyanis a BDZ-k dózis-hatás görbéje laposabb, így csak sokkal nagyobb adagban okoznak súlyos intoxikációt, mint a barbiturátok (lásd ott!) • benzodiazepinek → közülük elsősorban a rövidebb hatástartamú szerek elterjedt abúzusszerek, de a hosszú hatástartamú, viszont gyors hatáskezdetű diazepam és lorazepam is gyakran használt ilyen célokra → bár gyakran használják őket szuicid szernek, önmagukban még nagy dózisban sem váltanak ki halálos mértékű légzésdepressziót, viszont pl. alkohollal együttesen már ennek is nagy az esélye. Túladagolásuk jellegeztesen szűk pupillákkal, nystagmussal, diplopiával, aluszékonysággal, renyhe reflexekkel, felületes és lassú légzéssel jár. Az akut túladagolás kezelésének eszköze a flumazenil, mely a BDZ-ek specifikus antagonistája, iv. adott 0,2-0,4 mg-os dózisban valamennyi hatást képes antagonizálni, de ismételt adásra szükség lehet rövid hatástartama miatt (lásd ott!). Tartós használatuk kapcsán erős dependencia fejlődik ki, ezért hirtelen elhagyásuk súlyos elvonási szindrómát vált ki → szorongással, fény- és hangérzékenységgel, görcsökkel, hyperreflexiával jár, hányással, hyperpyrexiával jár. Az elvonási szindróma és a függőség kezelésének módja a szubsztitúciós terápia → ilyenkor, ha egy rövid hatású szerrel történt a visszaélés, akkor azt egy hosszabb hatásúra cserélik, és ezen stabilizálják a beteget, ha pedig alapból egy tartós hatású volt az abúzusszer, akkor azt ismételten adják, de valamivel kisebb adagban → a fokozatos dóziscsökkentéssel 2-3 hét alatt érhető el a gyógyszermentesség. • barbiturátok → főleg a közepes hatástartamú secobarbital, amobarbital és pentobarbital jelentős, ezeknek gyakorlatilag nincs már orvosi indikációjuk → a hatásuk az előbbihez hasonló, a különbség, hogy önmagukban is képesek életveszélyes légzésdepressziót és comát létrehozni, ezért túladagolásuk és az öngyilkosság is egyszerűbb (Jimmy Hendrix, Marilyn Monroe). A túladagolás kezelésében a flumazenil nem használ, nincs specifikus antagonista vegyület, ezért a legjobb módszer a szer eliminációjának a serkentése gyomormosással, forszírozott diurézissel vagy a vizelet lúgosításával. Az absztinencia tünetei és kezelése a BDZ-kel egyezik meg.

•

GHB (γ-hidroxi-vajsav) → A GABA bomlásterméke, a szervezetben is kis mértékben termelődik, de funkciója egyelőre ismeretlen → drogként színtelen, szagtalan folyadék formájában használják, melyet mások italokba csempésznek → röviddel az elfogyasztása után erős szedáció és védekezésre képtelen állapot jön létre, ezért ilyenkor gyakori az áldozatok ellen elkövetett nemi erőszak („date rape”) → a szer anterográd amnesiát okozó hatása miatt pedig erre praktikusan nem is fog emlékezni az illető.

Központi idegrendszeri stimulánsok: A pszichomotoros rendszert aktiváló, nagy abúzuspotenciálú szerek tartoznak ide → fő centrális hatásaik a motoros aktivitás fokozódása, az eufória és a sztereotip viselkedés • amphetamin → indirekt szimpatomimetikum, fokozza a noradrenalin és a dopamin release-t, és gátolja az uptake1 mechanizmust → korábban orvosi indikációban is használták, ugyanis kis dózisban a koncentrációt, a fizikális és mentális teljesítőképességet fokozza, az alvásigényt csökkenti, illetve testsúlycsökkentő hatású → ma már ebben a formában nem használják nagy abúzuspotenciálja, és perifériás szimpatomimetikus mellékhatásai (tachycardia, hypertensio, arrhythmia) miatt. Kábítószerként való adagolása vagy oralisan, tabletta és por formájában, vagy intravénásan történik, utóbbi esetben a heroinhoz hasonló „rush” érzését váltja ki. Túladagolása ún. amphetamin-pszcihózissal jár, mely az akut schizophreniás rohamra emlékeztet görcsökkel, téveszmékkel és agresszív viselkedéssel. Emellett a nagyfokú szimpatikus izgalom miatt tachycardia, hypertensio, merev izomzat, pupillatágulat, heves verejtékezés, szomjúság, dehidráció és hyperthermia jellemzi. Ez utóbbi különösen veszélyes a diszkókban, ahol a zárt helyiség és a párás levegő miatt a hőleadás tovább csökken, így akár életveszélyes mértéket is ölthet („diszkó-láz”). A perifériás érszűkület miatt anginás roham, vagy agyi infarktus is kialakulhat. A túladagolás kezelésére α- és β-blokkolók, hűtés, forszírozott diurézis, esetleg antipszcihotikum adása javasolt. • methamphetamin → az előbbihez hasonló hatású szer, köznapi nevén a „speed” → adagolása tabletta, vagy újabban a methamphetamin kristályok (ice) égetése, és a gőz inhalációja révén történik, így a füst az iv. adáshoz hasonló gyorsasággal jut el az agyba → az előbbinél erősebb, a kokainnal egyenértékű dependenciát vált ki • metilén-dioxi-methamphetamin (MDMA, Ecstasy) → a designer drogok prototípusa, hatásában annyi eltérés van, hogy a monoaminok közül inkább a szerotonin visszavételét gátolja, ezért pszcihomotoros aktivitása mellett hallucinogén hatásai is vannak. Tabletta formájában használják, túladagolása az előbbiekhez hasonló tünetekkel jár. • kokain → természetes eredetű, a kokacserjében is megtalálható növényi alkaloid, nagyon erős pszichostimuláns vegyület → helyi érzésetelenítő hatással is bír, korábban ezt lokálisan ki is használták a gyógyászatban, de manapság kiszorult a gyakorlatból, és kizárólag abúzusszernek minősül, ebből a szempontból viszont igen elterjedt → hatásai az amphetaminhoz hasonlóak, ugyanúgy a reuptake-t gátolja, de annál erősebb euforizáló szer, súlyosabb dependenciát vált ki, túladagolása pedig azonnali halállal járhat. Használata többféle formában történhet: leggyakrabban a kristályos port szippantással juttaják be, ilyenkor az anyag az orrnyálkahártyán át szívódik fel, és 2-3 perc után kezd hatni → mivel a kokain erős érszűkítő, ezért a nyálkahártyán fekélyeket okozhat, súlyos esetben a septum is perforálhat. Egy másik gyakori alkalmazása az ún. kokainbázis („crack”) → ilyenkor a kokaint szódabikarbónával és vízzel hevítik, így a szabad bázis rögök formájában kiválik, ezt a rögöt lehet pipába töltve melegíteni és a gőzét inhalálni. A „crack” elnevezés onnan adódik, hogy a hevítés során egy jellegezetes pattogó hang hallható. A kokain használatának ez a

legveszélyesebb formája, gyakorlatilag már egyetlen szívás is függővé teheti az embert, a visszatérés pedig nagyon nehéz. A rendszeres fogyasztás helyett gyakoribb az ún. bingemintázat → ez halmozott használatot jelent, ilyenkor a függő 2-3 hetes tartós használat után egy ideig nem használja a szert, mivel vagy kifogy belőle, vagy az ő szervezete merül ki. A használat bizonyítékául a vizelettel ürülő vagy a hajban lerakódó metabolitok szolgálnak. A kokain része lehet polidrogabúzusnak is, többnyire heroinnal együttesen alkalmazzák, ez a keverék az ún „speed-ball”, melynek célja az eufória élményének további fokozása. Pszichedelikumok: Mélyrehatóan befolyásolják a gondolkodást, a percepciót, a hangulatot, anélkül, hogy jelentős pszichomotoros stimulációt vagy depressziót idéznének elő • lizergsavas-dietilamid (LSD) → az anyarozs gombában is megtalálható lizergsavnak a származéka, indolamin vázas alkaloid vegyület → igen potens hallucinogén szer, az időérzék elvesztését, a mentális működését megváltozását, vizuális, hallási és taktilis érzéki csalódásokat, szenzoros modalitások konfúzióját („színes hangok”) váltja ki → használói a hatását úgy írják le, mintha a tudat egyik része külső megfigyelőként lenne jelen, és az egyén saját mintha magát kívülről látná („specator ego”) → ez a hatás néhány órán át tart, majd a használó általában mély álomba zuhan, de a hallucinációk hetek vagy hónapok múltán spontán visszatérhetnek, ez az ún „flashback”. Időnként az LSD egy nagyon kellemetlen szindrómát, az ún. „bad tripet” (lidérces utazás) váltja ki, ez paranoid hallucinációkkal és fenyegetettségérzéssel jár együtt, és akár öngyilkosságig is kergethetni a használót. Pontos hatásmechanizmusa nem ismert, több szerotonin receptorhoz is kötődik az agyban → 5-HT2-on antagonista, 5-HT1-on agonista hatású, ez lehet felelős a hallucinogén jellegért. A szernek orvosi indikációja nincsen, csak kábítószerként használatos, viszont nem tekinthető addiktív szernek, mivel nem okoz dependenciát és megvonása sem jár absztinencia-szindrómával. A legnagyobb veszélye, hogy a használó a szer befolyása alatt nem tudja felmérni tettei következményeit, gyakran ellenállhatatlan vándorlási vágy ébred benen, ezért nem tud magára vigyázni vagy akár másokban is kárt tehet. Használata többnyire LSD-vel átitatott bélyeg, matrica formájában történik. • mescalin → szintén növényi eredetű, egy amerikai sivatagokban őshonos gömbkaktuszból nyerhető, az ottani őslakos indiánok már évezredek óta használták, mint hallucinogén anyag. Nagyjából ugyanúgy hat, mint az LSD, de kevésbé potens szer. • phencyclidin (PCP) → utcai nevén az „angyalpor”, eredetileg iv. anesztetikumként használták a disszociatív anesztézia kiváltására, de erős hallucinogén hatása miatt kiszorult a gyakorlatból. Kábítószerként oralisan, injektálva vagy inhalálva használják, gyakran marihuánával összekeverve cigarettát készítenek belőle („crystal joint”) → súlyos intoxikációs tüneteket okozhat részegséghez hasonló állapottal, nystagmussal, eszméletvesztéssel, görcsökkel, zavart gondolkodással, hyperthermiával, végül comával. Akár azonnali halált is okozhat, ha hypertensiv krízis, légzésleállás vagy tartós görcs alakul ki. • ketamin → előbbihez hasonló szer, jelenleg is használt iv. narkotikum (lásd ott), de elsősorban az állatorvosi gyakorlatban használják nyugtató céllal (eredetileg lónyugtató) → hipnotikus, analgetikus és amnéziát okozó hatásokkal bír Cannabinoidok: A kenderben (Cannabis sativa) megtalálható alkaloid vegyületek, ismertebb nevén a THC (tetrahidrocannabinol) → hatásában keverednek a KIR-i és a pszichedelikus komponensek, alacsony dózisban ellazult állapotot, jó közérzetet teremt, hatására fokozódik az önbizalom, felerősödnek a vizuális és akusztikus ingerek, torzul a környezet érzékelése, nevetési kényszer alakul ki → a használók nagyon kellemes élményként élik meg, annak ellenére, hogy a motoros funkciók, az

intellektuális képesség és a rövidtávú memória romlik. Nagyobb dózisban már pszichotoxikus hatású, hallucinációkat, szorongást, depressziót, pszichózist vált ki. Perifériás hatásai közül a tachycardia, a szem vörös belövelltsége és a légzőszervi panaszok jellemzőek, de ezek csak nagyobb dózisok vagy krónikus használat mellett jelentkeznek. Receptoriális hatásait illetően támadáspontját a cannabinoid receptorok jelentik, melyek a KIRben (hippocampus, mesolimbikus rendszer, agykéreg) és perifériásan egyaránt megtalálhatóak → a CB receptoroknak endogén ligandjuk is van (andandamid), melyek pontos élettani szerepe még nem ismert. Fogyasztása leggyakrabban a kender különböző részeiből sodort cigaretta elszívásával történik, ezt nevezik marihuánának vagy „fű”-nek → ennek töményebb kivonatát a hasis jelenti, mely kb. 10% aktív hatóanyagot tartalmaz. A THC-t gyakran keverik süteményekbe és más ételekbe, az így oralisan bejutott THC-nak azonban kisebb része szívódik fel, mint inhalatív úton. A kannabisz-származékok néhány országban legálisan kapható élvezeti szerek, orvosi indikációja jelenleg azonban még nem elfogadott → potenciális szerepe lehet a fájdalomcsillapításban, étvágyfokozó szerként és hányáscsillapítóként alkalmazva.

Indirekt paraszimpatomimetikumok A paraszimpatikus izgatók olyan vegyületek, melyek a paraszimpatikus végződésnél szelektív módon serkentik az ingerületáttevődést, így az Ach-hoz hasonló biológiai hatásokat váltanak ki → ez alapvetően kétféle mechanizmus révén valósulhat meg: • direkt izgatók → az Ach szerkezeti analógjai, melyek az effektorsejteken lévő muszkarinerg receptorokhoz kötődnek • indirekt izgatók → az Ach lebontását akadályozzák meg, azáltal, hogy gátolják a szinaptikus résben lévő Ach-észteráz enzim működését → az endogén Ach hatását erősítik és teszik tartósabbá (a részletes farmakológiai hatásokat lásd a megfelelő tételnél!) → hatásuk kiterjed a KIR-e és a motoros véglemezre is

Hatásmechanizmus: Az enzim aktív centrumaihoz illeszkedve meggátolják az Ach bekötődését → az enzimnek két aktív centruma van: az egyik az anionos hely, ahová az Ach pozitív töltésű nitrogénje kapcsolódik, a másik az észterkötési hely, ahová a karbonil-csoport kötődik → mechanizmusa szerint a gátlásnak két típusát különböztetjük meg: • reverzibilis → a kötődés során az enzim nem szenved maradandó kémiai átalakulást, a létrejött komplex rövid életű, idővel az enzim spontán regenerálódik → így ható szerek: o edrophonium → nagyon rövid ideig ható gátlószer, éppen ezért diagnosztikus célokra használják myasthenia gravis esetén → hatására a betegség tünetei átmenetileg javulnak o physostigmin (másik nevén eserin) → természetes alkaloid vegyület, tercier nitrogént tartalmaz, így a vér-agy gáton is átjut, ezért alkalmas lehet a paraszimpatolitikumok (atropin, scopolamin) által okozott mérgezések kezelésére is. Egyébként szemcsepp formájában a glaucoma kezelésében használatos szer o neostigmin (Stigmosan) → az előbbivel ellentétben kvaterner nitogént tartalmaz, így annak pozitív töltése miatt a vegyület hidrofil jellegű, a vér-agy gáton nem jut át, perifériás hatásai erősebbek, mint a physostigminé. Indikációját a myasthenia gravis kezelése, valamint a bélés hólyagatónia jelenti. o rivastigmin, donezepil → a KIR-ben lévő Ach-észteráz enzim szelektív gátlószerei → Alzheimer-kór esetén a kolinerg deficitet mérséklik, bár kedvező terápiás hatásuk gyenge és rövid ideig tartó (lásd ott!)

•

irreverzibilis → az így ható vegyületek a szerves foszfátészterek, melyeket növényvédő inszekticid szerként, vagy harci gázként (DFP, Sarin) használnak, rendkívül toxikus idegmérgek. Ezek a vegyületek az enzim észterkötési helyével reakcióba lépve foszforilálják az ott lévő szerin –OH csoportját → a foszforilált enzim inaktív, és spontán módon nem képes regenerálódni → a reaktiváció ún. oxim csoportot tartalmazó vegyületekkel lehetséges, melyek képesek a foszforgyököt leválasztani az enzimről → ilyen szerek a pralidoxim és az obidoxim, melyek az organofoszfát mérgezés korai stádiumában antidotumként használhatók → 6 óra elteltével azonban kötés kovalenssé válik, ilyenkor az oximok már hatástalanok, ekkor a mérgezés kezelésének egyetlen lehetősége az atropin adása, mely antagonizálja a receptoriális hatásokat → az atropin adagolásakor ez esetben biológiai titrálást kell végezni, vagyis egészen addig kell adni, amíg a paraszimpatikus tünetek meg nem szűnnek → ez sokszor akár 100-150 mg atropin is lehet, ami a napi maximális dózisnak 100x-a. Az organofoszfát mérgezés tünetei 3 formában jelentkeznek: o muszkarinerg hatások → erős szekréciós tevékenység (nyálfolyás, izzadás), bronchoconstrictio, hasmenés, bradycardia, hypotensio, miosis o nikotinerg hatások → kiterjedt izomfibrillációk, görcsök, majd izomgyengeség, bénulás o KIR-i hatások → izgatottság, tremor, hallucinációk, végül coma és légzésbénulás Ezen vegyületek jelentősége elsősorban toxikológiai, az egyetlen szer, melynek terápiás értéke van, az ecotiophat → az előbbiekkel ellentétben lipidoldékonysága rossz, így a KIR-be nem jut be, szelektív perifériás bénító → szemcseppként a glaucoma kezelésére használatos hosszú hatású, erős gátlószer.

Obstipánsok A széklet mennyiségét és konzisztenciáját elsősorban a folyadéktartalma határozza meg, ez pedig a bevitel, a szekréció és a felszívódás függvénye → az első kettő durván 9 litert tesz ki, utóbbi pedig ezzel jórészt egyensúlyt tart → amennyibben ezek a tényezők megváltoznak pathogenek, gyógyszerek, neurohumorális mechanizmusok révén, úgy az egyensúly eltolódik, és vagy hasmenés, vagy székrekedés alakul ki. Az obstipánsok a hasmenést gátló szerek, melyek csökkentik a székletürítés gyakoriságát és befolyásolják a széklet konzisztenciáját → a hasmenés definíció szerint kórosan híg széklet ürítését jelenti, mely többnyire a szokásosnál gyakrabban történik (legalább napi 3-szor) és/vagy nagyobb mennyiségű (napi 200g-nál több) széklet ürítésével jár → etiológiáját tekintve több formáját különíthetjük el: • ozmotikus hasmenés → a bélben fel nem szívódó, ozmotikusan aktív anyagok fogyasztása esetén → folyadékot kötnek meg, és azt a lumenben tartják → ez létrejöhet gyógyszerhatásra (ozmotikus hashajtók!), de előfordulhat emésztési zavarok, pl. laktóz-intolerancia esetén is • szekréciós hasmenés → a béllumen felé zajló kóros mértékű víz- és elektrolitáramlás okozza → ilyen jön létre bakterális toxinok (E.coli, V.cholerae, S. enteritidis), vagy VIPoma esetén • exsudatív hasmenés → a bélnyálkahártya fokozott permeabilitása valamely bélbetegség (colitis ulcerosa, colontumor) miatt • motoros hasmenés → kórosan fokozott perisztaltika a bélfal izgatása miatt

⇓

bármilyen eredetű hasmenésről is legyen szó, a kezelés tekintetében a legfontosabb a víz- és elektrolitháztartás fenntartása, amely megfelelő összetételű folyadék pótlásával lehetséges → ez történhet iv. infúzió, vagy ún. oralis rehidrációs oldat formájában (ennek egyszerű elkészítéséhez 1 liter tiszta ivóvíz, 1 teáskanál só, 8 teáskanál cukor és 1 narancs leve szükséges) → ennek kiegészítésére használható a gyógyszeres terápia → lehetőségei: 1. bélmotilitást gátló szerek: Legfontosabbak az opioid receptor agonista vegyületek → az intestinalis µ-opioid receptorokon hatva csökkentik az Ach felszabadulását az enteralis plexusokban, ezáltal csökken a bélperisztaltika → két szer tartozik de: • diphenoxylat → a vér-agy gáton csak kis mértékben jut át, de nagyobb dózisban képes centrális hatásokat és dependenciát kiváltani, ezért többnyire atropinnal kombinált készítmény formájában van forgalomban (Reasec) → bár az atropin maga is bélmotilitásgátló, itt szerepe elsősorban a túladagolás megelőzése mellékhatásai miatt → indikációját a nem bakteriális eredetű (étel okozta, utazással kapcsolatos, stressz hatására létrejövő) hasmenések kezelése jelenti. • loperamid (Imodium, Lopedium) → az előbbihez hasonló szer, de még kevésbé jut be a KIR-be, így centrális hatásokkal nem kell számolni → vény nélkül is kapható, napi maximális dózisa 16 mg. Legfontosabb mellékhatása, hogy hasi görcsöket okozhat. 2. adszorbensek, adsztringensek: A nyálkahártya felületén bevonatot képeznek, nagy fajlagos felületük révén pedig toxinokat, baktériumokat kötnek meg • aktív szén (carbo activatus) → a bélből nem szívódik fel, ott nagyon finom porrá esik szét, ennek elősegítése érdekében sok folyadékkal kell bevenni → annál hatékonyabb, minél kevesebb idő telik el a méreganyag és a széntabletta bevétele között • kaolin → magnézium-alumínium-szilikát • pektin → nem emésztődő polimer szénhidrát • kolloidális bizmutsók 3. epesavkötő gyanták: Ioncserélő gyanták, melyek oralisan adva a vékonybélben megkötik az epesavakat, ezáltal gátolják azok colonba jutását és hasmenést okozó hatását → két ide tartozó szer a cholestyramin és a cholestipol → egyéb indikációjukat a koleszterinszint csökkentése jelenti (lásd ott!). Mellékhatásként leggyakrabban flatulenciát, emésztési zavarokat, zsírszékelést okoznak. 4. probiotikumok: Nem patogén baktériumok rekolonizációja → célja, hogy a hasmenés kapcsán megváltozott normál flóra összetételét helyreállítsa → leggyakrabban Lactobacillusok és Bifidobacteriumok liofilizált keverékét tartalmazó készítmények (Lactiv, Normaflore). 5. octreotid (Sandostatin): A szomatosztatin 8 aminosavból álló szintetikus peptidszármazéka, mely az alapvegyületnél jóval hosszabb hatástartamú és potensebb szer → egy általános gátló hatású vegyület, sokféle indikációja van, obstipáló hatását tekintve a legfontosabb a nyálkahártya folyadékszekréciójának, a gastrointestinalis motilitásnak és a portalis keringés intenzitásának csökkentése → használható a carcinoid szindróma és a VIPoma kapcsán megjelenő szekretoros hasmenés, valamint nagyobb adagban a daganat- és HIV-kemoterápia kapcsán megjelenő hasmenések kezelésére. Egyéb fontos indikációja az akromegália (lásd ott) és különféle endokrin tumorok kezelése. Mivel peptid, ezért csak parenterálisan adható, többnyire sc. depó injekció formájában alkalmazzák. Legfontosabb mellékhatását az epekövek képződése jelenti, mivel összehúzza az epehólyagot simaizomzatát, így az epét sűríti. Emellett hányinger, hasi fájdalom és hyperglycaemia fordulhat elő.

Féregűző szerek A féregfertőzések világszerte több mint 2 milliárd embert érintenek, de jelentős problémát elsősorban a trópusi országokban jelentenek → a humán pathogén férgeket alapvetően 3 nagy csoportja sorolhatjuk: • szalagférgek (Cestoidea) → közülük orvosi szempontból a legfontosabbak az Echinococcus és a Taenia fajok • mételyek (Trematodák) → ide tartozik a májmétely (Fasciola hepatica), a tüdőmétely (Paragonimus westermani) és a vérmétely (Schistosoma) kórokozója. Ez a két csoport alkotja együttesen a Laposférgek (Plathelmintes) törzset • fonalférgek (Nematoda) → a leggyakoribb féregfertőzések ide tartoznak, pl. Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura, Filaria fajok, Enterobius vermicularis, Strongyloides stercoralis

⇓ általánosságban jellemző, hogy a férgek a bőrön vagy a szájon át jutnak be a szervezetbe, majd különböző szövetekben telepedhetnek meg (bél, tüdő, máj, szem) → a fertőzött egyén sokszor tünetmentes maradhat, de időnként a jellegeztes szöveti előfordulásnak megfelelő klinikai tünetek jelentkezhetnek. A legtöbb féreg életciklusa meglehetősen bonyolult, a teljes életciklusuk általában nem az emberben megy végbe, hanem szükségük van egy köztigazdára is. További jellegzetesség, hogy egy időben akár több féregfertőzés is előfordulhat szimultán jelleggel. A kezelésben alkalmazott szerek vagy elölik a szervezetben lévő férgeket (féregölők), vagy eltávolítják őket (féregűzők, féreghajtók) → a hatás helyét illetően lehetnek fel nem szívódó, csak lokális a bélben ható szerek, de vannak szisztémásan alkalmazható vegyületek is → Magyarországon jelenleg csak 2 antihelmintikum van forgalomban, a mebendazol (Vermox) és a levamisol (Decaris), de ezek jórészt lefedik az itthon előforduló férgességek jó részét.

Benzimidazolok: Nagy hatékonyságú, széles spektrumú féregölő szerek → mechanizmusuk lényege, hogy a szabad β-tubulinhoz kötődve meggátolják a mikrotubulusok polimerizációját, így a férget mozgásképtelenné teszik, valamint megakadályozzák a glükóz és más tápanyagok citoszkeleton-függő felvételét, így végső soron a férgek halálát okozzák → hatékonyak a legtöbb Nematoda ellen, valamint az elsőként választandó szerek a T. solium okozta cysticercosis és az Echinococcus cysták is. Három fontos származék tartozik ide: • mebendazol → oralis felszívódása rossz, ezért elsősorban lokális hatást fejt ki a bélben, zsíros ételekkel együtt bevéve felszívódása javul. Rövid távú, 1-3 napos kezelésre használatos, ilyenkor minimális mellékhatásokkal kell számolni. Terhesség és 2 éves kor alatt kontraindikált az adása. • albendazol → felszívódása változó, üres gyomor esetén rossz, míg zsíros ételek mellett jó → gyakorlati szempontból fontos, mivel alkalmazását megszabja a fennálló fertőzés → előbbi esetben intraluminális parazita, míg utóbbinál szöveti parazita ellen használható. A szervezetben gyorsan metabolizálódik, aktív metabolitja az albendazol-szulfoxid, mely az alapvegyületnél is hatékonyabb, és jobban penetrál a szövetek közé. Viszonylag jól tolerált szer, okozhat enyhe GI tüneteket, májenzimszint-emelkedést és cytopeniá, ezért a májfunkciót és a vérképet rendszeresen ellenőrizni kell.

•

tiabendazol → az előbbiekkel ellentétben nemcsak a kifejlett férgekre, hanem a lárvákra is hat, ezért az olyan fertőzésekben, melyekben a lárvák a szervezetben migrálnak, hatékonyabb tud lenni → ilyen pl. az ascariasis (orsóférgesség), a strongyloidiasis, a Toxocara fertőzés és a horogférgesség.

Levamisol: Féregűző szer, pontos hatásmechanizmusa nem tisztázott, valószínű, hogy a férgek neuromuscularis rendszerét károsítva paralízist idéz elő, így elősegíti a szervezetből való eltávozásukat → elsősorban horog- és orsóférgességben hatékony, rövid ideg tartó terápiában, sokszor csak egyszeri dózisban adva. Speciális indikációját jelenti a daganatellenes használata→ 5-fluorouracillal kombinálva az előrehaladott, Dukes C stádiumú colorectalis carcinoma adjuváns terápiájában használatos. Ebben az indikációban súlyos mellékhatása, hogy agranulocytosist okozhat. Emellett immunmodulátor hatása is van, korábban a rheumatoid arthritis kezelésében is alkalmazták, de ebben az indikációban ma már elavult szernek számít.

Diethlycarbamazin: Szűk spektrumú féregölő szer, elsősorban a filariasis kezelésében használatos → itt sem tisztázott a hatásmechanizmus, microfilariak elleni hatásában szerepe lehet a féreg izzomműködésének károsításának, az intracelluláris makromolekulák átalakításának, valamint immunválaszt és gyulladást provokáló hatásának → a macrofilariak elleni hatása nem ismert, de azokat nehezebben öli el, így hosszabb terápiára lehet szükség. Oralis felszívódása jó, ürülése a vizelettel történik, ennek mértéke függ a vizelet pH-jától → savas pH esetén gyorsabban ürül, így ilyenkor csökken a szer féléletideje. Legfontosabb mellékhatása, hogy a terápia kezdetén a nagy mennyiségben elpusztult microfilariak allergiás reakciót válthatnak ki (fejfájás, kiütések, ízületi fájdalom), ezért kezdetben alacsony dózisban kell adagolni.

Ivermectin: Szisztémásan, a szöveti paraziták ellen is alkalmazható, de viszonylag szűk spektrumú Nematoda ellenes szer → a féreg ideg- és izomsejtein lévő GABA receptort serkenti, ezáltal fokozza a membrán Cl-permeabilitását → hiperpolarizációt, paralízist vált ki. Kis mértékben az agyban lévő receptorokat is ingerli, így más GABAerg szerrel való együttes adása kerülendő. Két legfontosabb indikációját az onchocerciasis (folyóparti vakság) és a strongyloidiasis jelenti → előbbi esetén egyszeri adagban adják, majd azt havonta vagy évente ismétlik, akár 10 éven keresztül is; utóbbi esetén az első adagot egy hét után kell ismételni. Kinetikáját illetően oralis felszívódása jó, a KIR kivételével a szövetekbe penetrál, féléletideje hosszú. Mellékhatásként onchocerciasis esetén az elpusztult microfilariak által kiváltott allergiás ún. Mazottireakcióval kell számolni, mely lázzal, aluszékonysággal, kiütésekkel és bőrviszketéssel jár. Igen ritkán reverzibilis szemkárosodás, corneahomály jelenhet meg.

Niclosamid: Másodvonalbeli szerként használatos szalagféreg-fertőzések esetén, azon belül is a T.solium ellen a leghatékonyabb → mind a szemben, mind az agyban megtelepedett cysticercusok elpusztulnak → általában egyszeri, 2g-os dózis is elegendő hozzá.

Praziquantel: Széles spektrumú féregölő szer, elsősorban a szalagférgek és a mételyek pusztulását idézi elő → hatására a sejtmembrán Ca-permeabilitása megnő, ami a férgek paralízisét idézi elő → indikációját jelenti a schistosomiasis valamennyi formája, a taeniasis, a Hymenolepis nana fertőzés, illetve alternatív szer cysticercosis esetén. Mellékhatásai gyakoriak, főleg GI tünetek jelentkeznek, de ezek enyhék és átmenetiek.

14. tétel Az alkoholok farmakológiája Legjelentősebb közülük az etil-alkohol, melyet bódító, nyugtató hatása miatt már évezredek óta használnak élvezeti és tudatmódosító szerként, manapság is köztudottan a leggyakrabban használt legális „kábítószer” → terápiás szempontból ennek ellenére kicsi a jelentősége, ez főleg amiatt van, mert a hatáserőssége nagyon alacsony, ahhoz hogy a legelső hatásai megjelenjenek a legtöbb embernek egy „standard” italt kell elfogyasztania, ami kb. 15 g alkoholt tartalmaz → más szerekhez viszonyítva ez jóval magasabb hatásos dózist jelent. Toxikológiai vonatkozását tekintve a metanolnak és az etilén-glikolnak van még jelentősége.

Hatásmechanizmus: Pontosan nem ismert, hatástani szempontból a szedatohipnotikumokhoz áll a legközelebb, de receptoriális szinten bonyolultabb a mechanizmusa: • GABAA receptorokon allosztérikus facilitátor, potencírozza a GABA hatását → hiperpolarizációt vált ki a sejtekben, ezáltal gátló hatású → hosszú távon ez a hatása lehet felelős a tolerancia kialakulásáért • NMDA-receptoron allosztérikus gátlószer, ezzel szintén centrális depresszív hatásokat vált ki → ez magyarázza a kialakuló dependenciát és a személyiségbeli változásokat • 5-HT3 receptoron izgató hatású → szedáció és anxiolitikus hatás • L-típusú Ca-csatorna allosztérikus gátlószere • enzimekre kifejtett gátló hatás (Na-K-ATPáz, adenilát-cikláz) Anatómiai szinten a KIR-ben hatást gyakorol a kisagy, a hippocampus és az agytörzs működésére, összeségében ezzel magyarázhatók az etanol centrális hatásai.

Farmakokinetika: abszorpció: Az etanol kémiailag egy kis molekulájú szerves oldószer, mely mind vízben, mind apoláris anyagokban jól oldódik, így a biológiai membránokon is viszonylag gyorsan átjut → oralis bevitel esetén felszívódása a gyomorban kezdődik meg, de a legnagyobb mennyiség a vékonybélben szívódik fel, ennek sebességét a gyomortartalom nagyban befolyásolja → üres gyomor esetén sokkal hamarabb zajlik le, és a plazmában mérhető csúcskoncentráció ilyenkor akár kétszeres is lehet, mint telt gyomor esetén. A gyomornyálkahártyában működő alkoholdehidrogenáz hatására a felszívódott alkohol egy része már helyben elbomlik, ez némiképp rontja az etanol biológiai hozzáférhetőségét → ennek az enzimnek az aktivitása nőkben alacsonyabb, így bennük ugyanakkora bevitel mellett több alkohol szívódik fel. Az alkoholfogyasztásnak vannak egyéb, extrémebb formái is, ilyen például az ún. „eyeballing” (szembe történő öntés), az alkoholba áztatott tampon felhelyezése, vagy a „butt chugging” (végbélbe történő bejuttatás) → amellett, hogy az etanol felszívódása nagyobb mértékű ezen esetekeben, jóval veszélyesebb is a lokális irritáló hatás miatt. disztribúció: Lipidoldékonyságánál fogva a teljes víztérben megoszlik, bejut a KIR-be, átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe is → egy átlagos ital (15g alkohol, ami megfelel egy doboz sörnek, vagy 1,5 dl bornak) körülbelül 0,3g/l, vagy másképpen 0,3‰ vérszintet eredményez → ebben a tekintetben is eltérés van a két nem között, ugyanis nőkben a teljes víztér valamivel kisebb, így ugyanakkora mennyiségű alkohol nagyobb koncentrációt tud elérni. Az elméletben elérhető véralkoholszint kiszámítására az ún. Widmark-formulát használják → ez egy

matematikai képlet, mely a testtömeg, a teljes víztérfogat, a metabolikus ráta és a standard italok száma alapján becslést ad az alkohol csúcskoncentrációjára → ezt az értéket véralkoholkoncentrációnak (angol rövidítés szerint BAC) nevezik, és többnyire mg/dl formában adják meg. metabolizmus: Az alkohol lebontása a májban történik oxidáció révén, melyet több enzimrendszer is képes katalizálni: tiokináz

etanol → acetaldehid → ecetsav → acetil-CoA alkohol-dehidrogenáz

aldehid-dehidrogenáz

Az alkohol-dehidrogenáz (ADH) egy citoszolikus enzim, melynek kofaktora a NAD+, a reakció során ez fog NADH-vá redukálódni → a reakció sebességét a NAD+ mennyisége fogja meghatározni, és mivel ez egy korlátozott számban jelen lévő szubsztrát, ezért az enzim gyakorlatilag maximális sebességgel működik, és hamar telítődik, így az etanol lebomlása már alacsony dózisban is nulladrendű kinetikát követ. A reakció során egy felnőtt férfira vonatkoztatva átlagosan óránként 7-10 g alkohol bomlik le, amely 0,15-0,2g/l koncentrációcsökkenést eredményez. Az ADH enzim specifikus gátlószere a fomepizol (Antizol), mely nemcsak az etanol, hanem valamennyi alkohol lebontását gátolja, így alkalmas a metanol és etilén-glikol mérgezések kezelésére. Ez a szer ún. orphan drog, ez olyan gyógyszerek elnevezése, melyek többnyire csak egyféle indikációban, ritka orvosi állapotok kezelésére alkalmasak, így ezek használata ezen szűk körű betegcsoportot érint → ez a kategória elsősorban jogi megfontolásokból fontos, mivel ezekre a vegyületekre hosszabb szabadalmi jog vonatkozik. Az aldehid-dehidrogenáznak is van gátlószere, mégpedig a disulfiram (Antaethyl), melyet az alkoholfüggők leszoktatásában használnak → ennek lényege, alkoholfogyasztás során disulfiram szedése mellett acetaldehid halmozódik fel, mely egy kellemetlen tünetegyüttest hoz létre, amit acetaldehid-szindrómának neveznek → ez hányingerrel, az arc kipirulásával, palpitációval, izzadással, szorongással, hyperventilációval jár, mely elriasztja a beteget a további alkoholfogyasztástól. Vannak más, disulfiram-szerű vegyületek is, ilyen például a metronidazol, az oralis antidiabetikumok vagy egyes cephalosporin antibiotikumok (cefamandol, cefoperazon), ha ezek szedése mellett alkoholt fogyaszt az illető, úgy a tünetek szintén megjelenhetnek. További érdekesség, hogy az enzim egyes népcsoportokban, főleg az ázsiai származású emberekben alacsonyabb aktivitással működik, így náluk sokkal hamarabb jelentkeznek a részegség tünetei. Amennyiben az ADH enzim telítődik, úgy az alkohol lebontásában egy másik enzimrendszer is részt vesz, ez pedig az ún. kevert funkciójú mikroszomális oxidáz, azon belül is a CYP2E1 enzim → magasabb véralkohol szintek esetén jelentős részt vállal az oxidációban. exkréció: A bevitt alkohol 2-3% a levegővel, 1-2%-a pedig a vizelettel változatlan formában távozik, ennek elsősorban diagnosztikus jelentősége van, segítségükkel becsülhető a véralkoholkoncentráció is.

Az etanol hatásai: akut hatások: • centrális hatásai a BAC-érték függvényében alakulnak ki o 50-100 mg/dl → nyugtató, feszültségoldó hatás, a legtöbb ember ezt az érzést kellemesnek találja → javul a kedélyállapot, oldódnak a gátlások, ugyanakkor megjelenik a szedáció és a reflexek lassulása o 100-200 mg/dl → mozgáskoordinációs zavar, szédülés, beszédzavar, ataxia, nystagmus o 200-300 mg/dl → emesis, stupor

•

• • • • •

o 300-400 mg/dl → eszméletvesztés, coma o >500 mg/dl → halálos intoxicatio → cardiovascularis és respiratorikus depresszió a direkt gátló hatás miatt → ehhez társul a hőszabályozás felborulása, ugyanis a bőrerek dilatációja miatt fokozódik a hőleadás, a töményebb alkohol italok pedig egy hamis melegérzetet teremthetnek a tápcsatorna felső részén → mindez a hidegérzékelés csökkenéséhez vezet, ami hamar kihűlést eredményez (az alkoholista hajléktalanok körében ez nagyon gyakori halálok a téli időszakban). Az akut túladagolásnak nincs specifikus kezelése, szóba jöhet intubáció az aspiráció kivédése és a légzés biztosítása céljából, emellett fenn kell tartani a megfelelő testhőmérsékletet, vércukorszintet. Az idegrendszeri szövődmények megelőzésére thiamin infúzió adható cardiovascularis rendszeren hatva a vérnyomást csökkenti a perifériás erek tágítása révén, emellett a szívizomra gyakorolt direkt hatásai miatt a kontraktilitást csökkenti, és megnöveli az arrhythmiák veszélyét GI tractuson belül az irritáló hatás miatt akut gastritis jöhet létre, mely gyomortáji fájdalommal és savas refluxxal társul a vércukorszintet kezdetben megemeli, majd idővel csökkenti a glükoneogenezis gátlása miatt fokozódik a vizeletelválasztás, mivel az etanol gátolja az antidiuretikus hormon hatását a nemi vágy megnő, ugyanakkor erekciós problémákat és csökkent orgazmust okoz a méhsimaizomzatot elernyeszti → korábban a fenyegető koraszülés megelőzésére híg alkoholos infúziót is használtak

krónikus hatások: Krónikus alkoholizmusról beszélünk akkor, ha hónapokon keresztül a naponta fogyasztott mennyiség 60g feletti → valamennyi szervrendszerben irreverzibilis változásokat provokál: • a központi idegrendszerben a kognitív funkciók romlása, dementia, a személyiség megváltozása, indokolatlan agresszivitás alakul ki → hátterében valószínűleg a neuronok fokozatos degenerációja áll, mely morfológiailag az agy zsugorodásában nyilvánul meg. A krónikus alkoholizmus specifikus tünetegyüttese a Wernicke-Korsakoff-szindróma → ennek legfontosabb tünetet a konfabuláció, vagyis a hamis dolgok konzekvens állítása, hazugságok kitalációja → a betegség akut formája súlyos confusióval, ataxiával és a külső szemizmok bénulásával jár, ezek kialakulásához ne szükséges a magas véralkoholszint megléte → hátterében feltehetőleg a thiaminhiány áll, mely részben az acetaldehid, részben az alkoholizmus mellett fennálló energia- és tápanyagszegény táplálkozás miatt alakul ki. • a szíven a leggyakoribb etanolhoz köthető elváltozás a dilatatív cardiomyophatia, mely idővel súlyos szívelégtelenségbe torkollik • a legközismertebb az alkoholnak a májkárosító hatása, gyakorlatilag ez az első szerv, melyben az elváltozások dózisfüggő módon megjelennek → elsőként reverzibilis steatosis alakul ki májmegnagyobbodás kíséretében, további alkoholos behatásra ez irreverzibilis májcirrhosisba megy át → ez egyrészt a májfunkciók tartós csökkenéséhez, másrészt portalis hypertensióhoz vezet → ennek egyik legsúlyosabb szövődménye a cardia táji submucosus nyelőcső-varixok kialakulása, melynek rupturája potenciálisan életveszélyes állapot → ilyenkor nagy mennyiségű, friss piros vér hányadék formájában távozik → ennek ellátásakor egy ún. Blakemore-Sengstaken szondát vezetnek le a nyelőcsőbe, melyet felfújva a vérzés akutan tamponálható, valamint segítségével a vér leszívható → a szonda kivétele után a rupturált érbe egy Aethoxysclerol nevű szert injektálnak, melynek hatóanyaga a polidokanol → ez egy sűrű kenőcsszerű anyag, mely vízzel elegyedve alkalmas a tágult visszerek sclerotizálására, így a sérült érben a keringés elzárható. • pancreatitis → a hasnyálmirigy direkt károsítása révén

•

• •

•

hormoneltérések → az ösztrogén lebomlásának csökkenése miatt feminin jelleg alakulhat ki impotenciával, gynecomastiával és infertilitással. Emellett megnőhet a kortizol szintje, ez Cushing-szindrómára emlékeztető képet nyújt. anaemia, infekciókra való hajlam teratogén hatás → hatására az ún. magzati alkoholos szindróma alakul ki, ha a terhesség alatt tartós fogyasztás történik → intrauterin retardációval, microcephaliával, maxillahypoplasiával, lelapult arckarakterrel, mentális alulfejlettséggel jár → a legújabb ajánlások szerint nincs biztonságosnak tekinthető alkoholmennyiség terhesség idején, így ennek minden formája kerülendő ezen idő alatt carcinogén hatás → bizonyítottan megnöveli a szájüregi daganatok, garat- és gégerákok, az emlőtumor kialakulásának valószínűségét → a hatást az együttes dohányzás tovább fokozza

dependencia: A tartós használat mind pszichés, mind fizikális dependencia kialakulását okozza → a kialakuló elvonási szindróma valamennyi drog közül az egyik legintenzívebb, potenciális életveszélyes lehet → az utolsó fogyasztást követően 12-72 órán belül jelentkezik → tünetei: láz, tachycardia, epileptiform görcsök, agresszió, izzadás, hányinger, tremor, szorongás, mentális funkciózavar. Legsúlyosabb formáját az ún. delirium tremens jelenti, mely az alkoholbetegek kb. 5%-ában jelentkezik → ez egy akut pszichotikus szindróma, melyre szenzoros túlérzékenység, hallucinációk (jellegzetesen a beteg fehér egereket lát maga körül), vegetatív izgalmi tünetek, cardiovascularis zavarok és tónusos-klónusos görcsök jellemzőek →hátterében feltehetőleg az NMDA receptorok számának és érzékenységének a hirtelen emelkedése áll → igen magas mortalitású még manapság is → kezelése: hosszú hatástartamú BDZ-ek, antikonvulzív szerek (topiramat, phenytoin), clonidin, híg alkoholos infúzió. A krónikus alkoholbetegség kezelésének lehetőségei: • disulfiram → a fentebb említett okok miatt alkoholszenzibilizációt vált ki → többnyire sc. implantátum formájában használják, így tartós hatású • acamprosat → az etanol celluláris hatásait mimikáló vegyület, GABA-analóg, emellett enyhe NMDA-gátló szer → mérsékli az elvonási tüneteket, csökkenti az ivás gyakoriságát és a relapszus esélyét • naltrexon → hosszú hatástartamú opioid receptor antagonista → csökkenti az alkohol iránti vágyat, és a relapszus veszélyét is • ondansetron → hányáscsillapító vegyület, mely csökkenti az alkoholfogyasztás gyakoriságát, mennyiségét és az alkohol iránti vágyat

Metanol: Ipari detergensként használatos, az ezzel történő intoxicatio vagy öngyilkossági szándékkal, vagy véletlen expozíció kapcsán történik → nagyon erős méreg, legelőször a retinát károsítja, ahol látászavart (jellegzetes ún. „hóvihar látást” produkál → a mérgezettek arról számolnak be, hogy fehér hópelyheket látnak lefelé szállni), és akár végleges vakságot is okozhat → ezt követően hányinger, epileptiform görcsök jelentkeznek, végül pedig légzésdepresszió, coma áll be. A KIR-i hatásai gyengébbek, mint az etanolé, nem lehet vele részegséget provokálni, másrészt a halál hamarabb bekövetkezik, mint ahogy a centrális hatások kifejlődnének. Lipidoldékonysága még az etil-alkoholhoz képest is jobb, még a bőrőn át is képes felszívódni, ezért fontos a mérgezett egyén dekontaminációja (ruha levétele, bőr megtisztítása). Metabolizmusában ugyanúgy a fent említett enzimek vesznek részt, a metanol először formaldehiddé, majd hangyasavvá bomlik, ez utóbbi nagyon erős savi karakterű vegyület, ez felelős a mérgezés kapcsán kialakult súlyos metabolikus acidosisért. Intoxicatio kezelése:

•

• • • •

etanol infúzió → a két vegyület verseng egymással az ADH enzim kötőhelyéért, így megfelelően nagy dózisban a metanolt képes leszorítani → nagyjából 1‰ véralkoholszint szükséges az enzim telítéséhez, ilyenkor a metanol metabolizmusa gyakorlatilag megszűnik → ezt a koncentrációt az etanol metabolikus rátájának megfelelően órankénti 7-10g etanol pótlásával lehetséges fenntartani fomepizol → ADH enzim gátlása Na-bikarbonát infúzió alkalizálás céljából légzéstámogatás hemodialízis → akkor indikált, ha a metanol koncentrációja a vérben meghaladja az 50 mg/dl értéket → ez a módszer ugyanakkor az etanolt is eltávolítja

Etilén-glikol: Fagyálló, ablakmosó-folyadékként használatos, a mérgezés itt is az előbbihez hasonló módon történhet a folyadék megivása kapcsán → gyorsan képes felszívódni a GI tractusból, majd a metabolizmusa kapcsán oxálacetáttá bomlik → a mérgezés legfontosabb szövődménye az akut veseelégtelenség, mely többnyire visszafordíthatatlan, emellett a metanolhoz hasonlóan hányást, görcsöket, acidosist, légzésdepressziót és comát provokál → kezelése is ugyanúgy zajlik.

Szerotonin és szerotonin receptoron ható szerek A szerotonin a hisztaminhoz hasonló biogén amin vegyület, mely egyrészt helyi hormonként viselkedve különféle élettani, kórélettani folyamatok mediálásában vesz részt, másrészt a KIR-ben neurotranszmitterként jelentős idegi hatásokkal bír → használatos még az ún. autakoid megnevezés, mely olyan szöveti hormonokat jelöl, melyeknek szerepe elsősorban a potenciális károsító tényezők elleni folyamatok, például a gyulladás kiváltásában van → a szerotonin mellett ide tartozik a hisztamin, a lipid mediátorok és a vasogén peptidek is. A szerotonin elnevezés a „sero” + „tonin” összetételből ered, mely arra utal, hogy a vegyület képes az erek és a thrombocyták „tónusát” befolyásolni.

Szintézis, metabolizmus: Bioszintézisének előanyag az L-triptofán, melyből a triptofán-hidroxiláz hatására hidroxi-triptofán, majd ennek dekarboxilálása révén 5-hidroxi-triptamin, vagyis szerotonin keletkezik → 3 fő sejttípus van, mely nagy mennyiségben tartalmaz szerotonint: a bélben és a tüdőben lévő enterochromaffin sejtek, a KIR szerotoninerg neuronjai és a vérlemezkék → közülül az első kettő képes a szintézisre, a thrombocyták a vérben keringő szerotonint veszik fel nagy kapacitású uptake rendszerük segítségével. Ugyanilyen uptake mechanizmussal a neuronok is rendelkeznek, ennek gátlása a depresszió terápiájának kulcsa (lásd ott!). Metabolizmusában a MAO enzim vesz részt, végtermékként 5-hidroxi-indolecetsav keletkezik, mely a vizelettel együtt távozik → ennek a vegyületnek diagnosztikus jelentősége van carcinoid tumorok esetén → ez daganat az enterochromaffin sejtekből kiinduló neuroendokrin tumor, melyre a szerotonin túlprodukció és rohamszerű perifériás release jellemző, más vasoaktív vegyületekkel együtt → hasmenéssel, a felső testfél kipirulásával, palpitációval, hőhullámmal jár, késői szövődményként pedig a jobb szívfél subendocardialis fibrosisa jelentkezhet (Hedinger-szindróma), melynek hátterében a szerotonin fibroblastokra kifejtett stimuláló hatása áll.

Szerotonin-receptorok: 7 fő típust izoláltak eddig, terápiás szempontból ebből az első öt jelentős, ezeknek több altípusát is sikerült leírni: 5-HT1 → elsősorban az agykéregben és a subcorticalis magvakban található meg, gátló Gfehérjéhez kötött metabotrop receptorok → hatásukra csökken az adenilát-cikláz aktivitása, és

megnyílnak a K-csatornák, így hiperpolarizáló hatásúak → öt további altípusuk van, terápiásan az 5HT1A és az 5-HT1D jelentős, előbbi posztszinaptikusan gátló hatású, ehhez a receptorhoz kötődik a szerotonin anxiolitikus hatása, míg utóbbi preszinaptikusan negatív-feedback révén csökkenti a szerotonin és a szenzoros neuropeptidek felszabadulását 5-HT2 → ez található meg legszélesebb körben a szövetekben, a KIR-en kívül a thrombocytákban, az endothelsejteken, a vascularis és visceralis simaizmokon és a GI a tractusban is jelen vannak → foszfolipáz C-hez kapcsolódik, ezen keresztül növeli az IP3 és az intracelluláris Ca-szintet → 3 altípusa van, közülük az 5-HT2A és az 5-HT2C a legfontosabb, előbbi felelős a thrombocytákra és az érrendszerre kifejtett hatásokért, valamint a két receptor együttesen vesz részt bizonyos KIR funkciók szabályozásában 5-HT3 → az egyetlen olyan receptor, mely inotrop jellegű, egy ligandfüggő kationcsatornát képez → izgatása depolarizációt és transzmitterfelszabadulást vált ki → az agyban és az enteralis plexus neuronjain található 5-HT4 → serkentő G-fehérjéhez kötött, az adenilát-ciklázt aktiválja → szintén az enteralis idegrendszerben található meg, az előbbivel együttesen a bélperisztaltika és -motilitás szabályozásában vesznek részt 5-HT5 → adenilát-cikláz gátló, kizárólag a KIR-ben található meg

Élettani hatások: •

• • • •

az érrendszerre kifejtett hatása kettős, a splanchnikus területen, a tüdőben és a meningeális ereken vasocontrictor hatású, ugyanakkor az endothel sejteken keresztül hatva NO felszabadulást vált ki, így lokálisan értágító hatással bír, emellett fokozza az érpermeabilitást a thrombocyták aggregációját elősegíti a GI tractus motilitásának fő szabályozója, oralis irányban kontrakciót (5-HT4), aboralis irányban relaxációt (5-HT3) vált ki, így előrehaladó, propulzív mozgásokat eredményez a szövetek között felszabadulva részt vesz a gyulladás tüneteinek kialakításában, köztük a nociceptorok ingerlés révén a fájdalomérzet kiváltásában is a KIR-i hatásai sokrétűek, hatására a kognitív funckiók javulnak, részt vesz a külvilági ingerek percepciójában, viselkedésbeli változásokat okoz, emellet szabályozza az étvágyat és a testhőmérséklet kontrollját is → túlzott jelenléte a motoros aktivitás irányába tolja el az egyensúlyt, szorongást, hallucinációkat, agresszív magatartást és szexuális hiperaktivitást vált ki → emiatt egyes pszichiátriai kórképekben fontos szerepet tulajdonítanak a szerotonin neurotranszmisszió zavarainak. Mivel az agybaképes melatoninná is átalakulni, ezért részt vesz az alvás-ébrenlét szabályozásában is.

Szerotonin receptor agonisták: •

•

buspiron → 5-HT1A parciális agonista szer → szelektív anxiolitikus hatással rendelkezik, ezért szorongácsökkentőként használják, szedatív és antikonvulzív hatásai nincsenek, nem befolyásolja a szellemi teljesítőképességet → hatása csak 2-3 hét után fejlődik ki, elsődleges indikációját a tartós, generalizált szorongással járó állatpotok kezelése jelenti (további részleteket lásd a szedatohipnotikumoknál!). „triptanok” → 5-HT1D receptor agonisták, jelenleg ezek a leghatékonyabb szerek az akut migrénes roham kezelésében (lásd ott!) → alapvegyülete a sumatriptan (Imigran) volt, ennek felezési ideje viszonylag rövid, nem tart ki a roham végéig, ezért manapság ennek hosszabb hatástartamú származékait használják. Mellékhatásként angina pectoris léphet fel, mivel a coronariákon sérült endothel esetén vasoconstrictor hatásúak → emiatt coronariabetegség esetén kontraindikált a használatuk

•

•

ergot alkaloidok → számos receptoriális hatásuk van, köztük a szerotonin receptoron is agonista és antagonista hatás is képesek kifejteni → többféle indikációban használatosak → ide tartozik az ergotamin, melyet méhösszehúzó hatása miatt a postpartum vérzések csillapítására használnak, emellett a dihidroergotaminnal együtt alkalmasa migrénes roham kezelésére is, bár kevésbé szelektív módon kötődnek az 5-HT1D receptorhoz a „triptanokhoz” képest (részleteket lásd az anyarozs alkaloidoknál!) cisaprid, tegaserod, prucaloprid → 5-HT4 agonisták, melyek fokozzák a GI tractus motilitását, így prokinetikus szerekként használatosak (lásd ott!)

Szerotonin receptor antagonisták: •

•

•

•

•

•

ketanserin, ritanserin → 5-HT2A/2C antagonisták → perifériás értágító hatásuk miatt antihypertensiv szerek, emellett gátolják a thrombocyták aggregációját → indikációjukat jelenti a magasvérnyomás-betegség, a Raynaud-szindróma és a claudicatio intermittens. A ritanserin emellett használatos a migrén profilaxisára is methysergid, metergolin, pizotifen → ergot alkaloid vegyületek, nem szelektív 5-HT2A/2B antagonisták → elsősorban a migrén profilaxisában bevált szerek, de az első két szer használható carcinoid szindrómában a tünetek enyhítésére is. cyproheptadin → 5-HT2A antagonista, emellett 1. generációs antihisztamin vegyület →alternatív szer a carcinoid szindróma esetén, ezentúl használják étvágyfokozó szerként anorexia nervosa vagy daganatos cachexia esetén. Antihisztamin jellege miatt alkalmas különféle allergiás állapotok kezelésére is mianserin, mirtazapin → preszinaptikus 5-HT2A/2C és α2 antagonisták, ezáltal serkentik a noradrenalin és a szerotonin felszabadulását → másodvonalbeli szerek a depresszió kezelésében (lásd ott!) clozapin, olanzapin, risperidon → 5-HT2A/2C és dopamin antagonista vegyületek → új típusú antipszichotikus vegyületként használatosak, itt jelentős életminőségjavulást eredményeztek (lásd ott!) „setronok” → szelektív 5-HT3 antagonisták, hányácsillapítóként használatos a citosztatikumok kapcsán és posztoperatív jelentkező hányás esetén → centrális és perifériás támadásponton egyaránt hatva csökkentik a hányingert. Közéjük tartozik az alosetron is, de ezt nem ebben az indikációban használják toxicitása miatt → csak az irritábilis szindróma súlyos, hasmenés predomináns formájában használatos.

Egyéb szerek: Nem receptoriális szinten hatnak, hanem befolyásolják a szerotonin szintézisét, metabolizmusát vagy visszavételét. • fluvoxamin, fluoxetin, citalopram → szelektív szerotonin-visszavétel gátlók, megnövelik az interneuronális szerotonin koncentrációt → jelenleg az elsőként választandó szerek a depresszió kezelésében, annak valamennyi formájában hatásosak (lásd ott!) • dexfenfluramin, sibutramin → előbbi egy szerotonin release serkentő, míg utóbbi egy visszavétel gátló → az obesitas terápiájában használatos szerek, centrálisan a hypothalamusban hatva étvágycsökkentő hatásúak (lásd ott!) → a dexfenfluramin már nincs forgalomban, mivel ritka, súlyos mellékhatásként endocardialis fibrosist provokált a jobb szívfélben • para-chloro-amphetamin → gátolja a triptofán-hidroxiláz és a DOPA-dekarboxiláz enzimeket, így a szerotonin bioszintézisét akadályozza meg → nagyon neurotoxikus vegyület, az agyban képes elpusztítania szerotoninerg neuronokat, ezért csak kivételes esetekben használják az inoperábilis carcinoid tumorok kezelésében

Antituberculotikumok A tuberculosis kezelésében alkalmazható gyógyszerek összesége → a TBC egy krónikus, granulomatosus gyulladással járó fertőző megbetegedés, mely gyakorlatilag bármely szervet megtámadhat, de az esetek nagy részében tüdőt érinti → itt egy IV-es típusú hiperszenzitivitási reakció során elsajtosodó granulumok jönnek létre óriássejtekkel. Hátterében a Mycobacterium tuberculosis nevű saválló, pálca alakú baktérium áll, mely cseppfertőzés útján emberről emberre is terjed, de mellette más, ritkább speciesek is előfordulnak elsősorban az immundeficiens egyének között. 2011-ben világszerte közel 9 millió új, aktív TBC-s esetet regisztráltak, a fertőzés elsősorban a fejlődő országokban jelent igazán nagy problémát, itt a mai napig jelentős mortalitású megbetegedés → a kezelése során több terápiás problémával is szembesülünk: • a baktérium speciális sejtfalszerkezete és lassú, intracelluláris növekedése miatt a hagyományos AB-ok nagy része hatástalan, ezért csak speciális szerekkel lehet a kórokozót eliminálni • a kezelés időtartama legalább 6 hónap, de egyes esetekben akár évekig is elnyúlhat → alapvetően két fázisa van: az első az ún. intenzív szak, ilyenkor az EC térben nagy számban jelen lévő baktériumok elpusztítása zajlik, majd ezt követően jön a stabilizációs fázis, amikor is jórészt az IC térben lévő, lassan vagy intermittálóan osztódó baktériumok eliminálódnak → az eltérő fázisokban más-más szerek hatékonyak • a kezelés során minden esetben 3-4 antituberculotikum kombinációját használják, ezzel is növelve a terápia hatékonyságát és a rezisztens törzsek megjelenésének esélyét → ennek ellenére a rezisztens mutánsok száma egyre inkább nő • a hosszú kezelés és a több egyszerre alkalmazott szer miatt a mellékhatások igen gyakoriak, ez sokszor limitálja a terápiát A használt szereket hagyományosan két csoportja osztjuk: • Elsővonalbeli szerek → ide tartozik az isoniazid (INH), a rifampicin, az ethambutol, a pyrazinamid és a streptomycin (ez utóbbi nem preferált szer, csak a multirezisztens esetekben használják) → INH+rifampicin terápia esetén a kezelés 9 hónapig tart, ha ehhez a terápia kezdetén még pyrazinamidot is adunk, akkor 6 hónapra rövidül le a kezelés. Az elterjedt rezisztencia miatt ma már gyakori, hogy egyből mind a 4 szer kombinációját adják. • Másodvonalbeli szerek → rezisztens törzsek esetén jön szóba, sok közülük más indikációban is használatos AB → ide tartozik a capreomycin, az ethionamid, a cycloserin, az amikacin, a linezolid, a moxifloxacin, a rifabutin és a rifapentin.

Isoniazid (izonikotinsav-hidrazin, INH): Jelenleg a legaktívabban ható antituberculotikum, valamennyi kezdő protokoll részét képezi. hatásmechanizmus: A baktérium sejtfalát felépítő mikolsav szintézisét gátolja, baktericid szer → önmagában egy prodrug, a bakteriális kataláz-peroxidáz enzim segítségével aktiválódik, ezért hatása nagymértékben szelektív, más baktériumokra egyáltalán nem hat → a rezisztencia már kialakult ellene, többnyire az aktiváló enzim mutáció révén történő megváltozása okozza. farmakokinetika: Oralisan is adagolható, felszívódása után a szöveti megoszlása kitűnő, terápiás szintet ér el a liquorban is, valamint az IC térbe is bejut. Metabolizmusa a májban történik, de

más szerekhez képest eltérően, fordított sorrendben → első lépésben acetilálódik, mely egy II. fázisú biotranszformációs reakció, melynek eredményeként acetil-INH keletkezik → ezt követően jön az I. fázisú hidrolízis, melynek során acetil-hidrazin keletkezik, ez egy hepatotoxikus metabolit, mely az esetek 1%-ában hepatitist válthat ki. Az acetilálást végző N-acetil-transzferáz enzim genetikai polimorfizmusa miatt a reakció sebessége bizonyos emberekben eltérő lehet, ezért megkülönböztetünk ún. lassú, illetve gyors acetilálókat → előbbi esetén az INH lebomlása lassabb, ami egyrészt előnyös, mivel megnő a szer féléletideje, valamint nem keletkezik annyi acetil-hidrazin sem, másrészt viszont káros, mivel megnő az INH neuritist okozó mellékhatásának a gyakorisága. Gyors acetilálók esetén ennek az ellenkezője igaz, náluk a hepatitis valószínűsége valamivel nagyobb. mellékhatások: • legfontosabb a fent említett hepatitis, mely dózisfüggő módon jelentkezik, de együttes alkoholfogyasztás vagy rifampicin használatával esélye megnő → sárgasággal, májtáji fájdalommal, hányingerrel jár, ezek jelentkezése esetén a terápiát azonnal félbe kell szakítani • másik fontos mellékhatása a perifériás neuropathia és a KIR-i toxicitása, melynek hátterében az áll, hogy az INH szerkezeti analógja a B6-vitaminnak, így tartós adagolás során vitamindepléció jöhet létre → ezek a mellékhatások B6 adásával csökkenthetők • egyéb nem kívánt hatás lehet még az allergiás reakció kialakulása lázzal, kiütésekkel.

Rifampicin (Rifamed): Eredetileg antibakteriális hatását G+ és G- coccusok ellen is kihasználták, de a rezisztencia elterjedése miatt manapság már csak antituberculotikumként használatos → egyetlen speciális indikációját a meningococcus meningitis jelenti, ilyenkor profilaktikus szerként használják a kontaktok fertőződésének megakadályozására. hatásmechanizmus: A bakteriális DNS-függő RNS-polimeráz enzim gátlószere, így megaakdályozza az RNS-lánc képződését → baktericid hatású, valamennyi szer közül ez a legszélesebb spektrumú, mivel nemcsak a M. tuberculosis, hanem a M. kansasii és valamennyi M. avium törzzsel szemben hatékony → többnyire INH-val fix kombinációs tabletta formájában (Rifamate) alkalmazzák → rezisztencia már ellene is kialakult → multidrog-rezisztens (MDR) törzsről beszélünk akkor, ha mindkét szer hatástalan a Mycobacterium ellen farmakokinetika: Oralisan adva felszívódása jó, szöveti penetrációja az előbbihez hasonló. Ugyanakkor nagyon erős enziminduktor hatással bír, más gyógyszerek (oralis antidiabetikumok, warfarin, phenytoin, anticoncipiensek) metabolizmusát gyorsítja. mellékhatások: • hepatitis → INH-val vagy alkohollal együtt megnő a valószínűsége → a betegek májműködését folyamatosan ellenőrizni kell a terápia alatt • akut influenza-szerű tüneteket okozhat akkor, ha heti 3 alkalomnál ritkábban adagolják • GI tünetek • könnyűlánc proteinuria

Pyrazinamid: A harmadik szer az elsővonalbeli terápia esetén → legnagyobb terápiás értéke, hogy lerövidíti a terápia hosszát, ha az előbbi két szer mellett alkalmazzák. Pontos hatása nem tisztázott,

feltételezik, hogy a sejtmembránt vagy a mikolsavon keresztül a sejtfal felépülését gátolja → savi pH mellett aktívabb, ezért elsősorban a TBC-s cavernák széli részein lévő baktériumok ellen hatékony, aktiválódásához a kórokozó pyrazinamidáz enzime szükséges. Oralisan adva jól felszívódik, szöveti megoszlása jó, exkréciója a vesén keresztül történik. Mellékhatásként ritkán ez is májkárosodást okozhat, de gyakoribb ennél a nem köszvényes eredetű poliarthralgia, mely a betegek 40%-ában megjelenik. Emellett hyperuricaemiát is okoz, mivel kompetitív módon gátolja a húgysav tubuláris szekrécióját.

Ethambutol: A sejtfal arabinogalaktán szintézisét gátolja, többféle Mycobacterium ellen is hatásos → kiegészítő szerként használják az előbbiek mellett. Kinetikája az előbbivel jórészt megegyezik, csökkent veseműködés esetén dóziscsökkentést igényel. Specifikus mellékhatása a látáskárosodás, jellegzetesen a színlátás zavarai és látásélesség-csökkenés lép fel, emiatt rendszeres szemészeti kontrollra van szükség használata alatt.

Streptomycin: Aminoglikozid AB, manapság viszont csak a TBC ellen használatos, kizárólag kombinációban a többi elsővonalbeli szerrel, rezisztencia esetén → a fehérjeszintézist gátolja a 30S alegységen hatva, legnagyobb hátránya, hogy oto- és nephrotoxikus hatású (részleteket lásd az ABoknál!).

Másodvonalbeli szerek: Csak speciális esetekben, rezisztencia, elégtelen terápiás válasz vagy az előbbi szerek kapcsán megjelent súlyos mellékhatások esetén jönnek szóba → többnyire csak erre specializálódott centrumokban használják őket szoros felügyelet mellett. • ethionamid → az INH analóg vegyülete, tulajdonságai és mellékhatásai is jórészt átfednek → előfordulhat kis mértékű keresztrezisztencia a szerek között • capreomycin → az aminoglikozidokkal rokon vegyület, hasonlóan fehérjeszintézist gátló hatása van → multirezisztens TBC esetén im. injekció formájában adják • cycloserin → sejtfalszintézist gátló vegyület, szerkezetileg D-alanin analóg → számos baktérium ellen hatásos, de a gyakorlatban csak TBC elleni hatását használják ki → legfontosabb mellékhatása, hogy a KIR-be jutva dózisfüggő módon pszichiátriai mellékhatásokat (pszichózist, tremort, konvulziókat) provokálhat → emiatt terjedt el a „psycho-serin” elnevezés. A tünetek együttesen adott B6-vitaminnal csökkenthetők • fluoroquinolonok → elsősorban a moxifloxacint használják közülük, atípusos törzsek ellen is hatékony tud lenni → az egyik legfontosabb szer rezisztencia esetén, de csak kombinációban használatos (ha ez ellen is rezisztencia alakul akkor, ún. kiterjesztett drogrezisztens (XDR) törzsről beszélünk) • linezolid → szintetikus oxazolidinon származék, a fehérjeszintézist gátolja → az MDR törzsek ellen is hatékony → hátránya, hogy hosszú távú terápia esetén erős csontvelő szuppressziót és neuropathiát okoz. • rifabutin → a rifampicin analóg vegyülete, azzal megegyező antituberculotikus hatással → előnye, hogy kevéssé enziminduktor, ezért elsősorban HIV fertőzött betegek TBC infekcióinak kezelésében használják, ilyenkor ugyanis fontos, hogy az antivirális szerekkel ne alakuljon ki interakció • rifapentin → az előbbihez hasonló szer, de heti 1x adagolás is elegendő belőle

15. tétel Helyi érzéstelenítők Más néven lokális anesztetikumok → olyan vegyületek, melyek az ingerlékeny szövetek ingerületvezetését reverzibilis módon képesek felfüggeszteni → ezek a szerek manapság nélkülözhetetlenek bizonyos műtéti (pl. szülészeti vagy fogászati) és diagnosztikus beavatkozások esetén, valamint kiemelt jelentőséggel bírnak a posztoperatív és krónikus fájdalmak csillapításában.

Szerkezet: A klinikumban jelenleg használt helyi érzéstelenítők három szerkezeti komponensből épülnek fel: egy tercier aminból, egy szubsztituált aromás gyűrűből, és a kettőt összekötő alifás intermedier láncból, amely észter vagy amid kötéssel kapcsolódik az aromás gyűrűhöz → mindhárom rész fontos szerepet játszik a vegyületek alapvető fizikokémiai és farmakológiai tulajdonságainak meghatározásában.

•

•

a hidrofób aromás gyűrű a vegyület lipidoldékonyságáért, ezáltal a biológiai membránokon való átjutásáért felelős → minél zsíroldékonyabb a vegyület, annál nagyobb az érzéstelenítő potenciája és a hatástartama, viszont ezzel arányosan nő a szer toxicitása is → a lipidoldékonyság növelhető, ha az aromás gyűrűhöz vagy az amincsoporthoz alkilgyököket kapcsolunk az intermedier lánc 1-3 szénatom hosszúságú, az aromás gyűrűhöz való kötődése alapján a helyi érzéstelenítőknek két csoportját különböztetjük meg → ez a komponens elsősorban a szerek metabolizmusát szabja meg o észter típusú → a szövetekben és a vérplazmában megtalálható pszeudokolinészteráz enzim hidrolizálja őket, ezért a metabolizmusuk gyors, nem tudnak felhalmozódni → mivel az inaktiváció gyors, ezért ezen szerek toxicitása is kisebb lesz. A csoport prototípus vegyülete a procain, mely gyakorlatilag az első valódi helyi érzéstelenítő volt, melyet széles körben alkalmaztak (előtte a cocaint használták erre a célra, de érthető módon ez ma már nincs forgalomban). Eéyb szerek: tetracain, benzocain

•

o amid típusú → a máj CYP450 enzimei révén metabolizálódnak egy több lépéses folyamat során → emiatt az átalakulásuk lassú, toxikus hatásuk nagyobb lesz + a mikroszomális enzimrendszer működését befolyásoló tényezők (életkor, májbetegségek, más gyógyszerek) lassíthatájk a metabolizmust. Alapvegyületük a lidocain, mely manapság a leggyakrabban használt lokális anesztetikum, de ide tartozik még a bupivacain, a mepivacain és a ropivacain is („i-szabály”: minden amid típusú szer nevében a –cain végződés előtt valahol egy „i” betű található) az amincsoport a vegyület vízoldékonyságáért felel, reverzibilisen képes protonálódni és deprotonálódni, melynek arányát a szöveti pH befolyásolja, és nagyon fontos szerepe van a vegyületek hatásmódjában (lásd később)

Hatásmechanizmus: Legfontosabb hatásuk, hogy gátolják az ingerlékeny szövetek feszültségfüggő Na-csatornáit, ezáltal megakadályozzák az akciós potenciálok keletkezését és terjedését. Na-csatornák szerkezete: A csatorna egy 3 alegységből (α, β1, β2) felépülő nagyméretű glikoprotein, melynek legfontosabb részét az α alegység jelenti → ez egyetlen hosszú polipeptid lánc, amely 4 homológ doménből áll, és mindegyik domén 6 transzmembrán hélix szerkezetű szegmentumot tartalmaz → ezekből az S4 szegmens a csatorna feszültségszenzora (minden 3. aminosav pozícióban pozitív töltésű lizint vagy argninint tartalmaz), magát az ionvezető pórust pedig az S5-S6 szegmensek képezik. A helyi érzéstelenítők kötőhelye a csatorna S6 szegmentumának intracelluláris részén található, itt a szerek egy elektrosztatikus akadályt képeznek, amivel teljesen elzárják az ionpórust és felfüggesztik Na-permeabilitást. A β alegységek a kapuzási kinetikát módosítják, valamint befolyásolják a csatorna expresszióját.

hatásmód: A helyi érzéstelenítők gátló hatása a Na-csatorna aktivációs állapotától függ → a szerek a csatorna nyitott és inaktív állapotaihoz képesek nagy affinitással kötődni, míg a nyugalmi, zárt állapotú csatornákat nem befolyásolják → ebből következik, hogy minél magasabb a csatorna tüzelési frekvenciája, és minél pozitívabb a membránpotenciál, annál nagyobb mértékű lesz a gátló hatás → ezt a helyi érzéstelenítők use-dependens hatásának nevezik. Ez a jelenség nem érvényesül bizonyos állati eredetű gátlószerek esetén, ennek típusos példája a gömbhalban megtalálható tetrodotoxin → ez a vegyület a csatorna EC részéhez képesek kötődni azok aktivációs állapotától függetlenül, így már nanomólos koncentrációban teljes gátlást hoznak létre → emiatt gyógyszerként nem alkalmazhatók, viszont nagy szerepük van a kísérletes munkában.

Ezzel a mechanizmussal magyarázható az, hogy a különböző idegrostok érzékenysége eltérő a szerek iránt → ezt alapvetően három tényező befolyásolja: a rostok átmérője, a myelinhüvely vastagsága és a rostok tüzelési frekvenciája → a kis átmérőjű C és Aδ rostok tekinthetők a legérzékenyebbnek, ezek felelősek a fájdalomérzés közvetítéséért, így először ez az érzet esik ki, ezt követi a hő- és tapintásérzet, végül pedig a legkevésbé érzékeny Aα rostok gátlása miatt a motoros funkciók kiesése. A hatás tekintetében egy harmadik fontos tényező a szöveti pH → a helyi érzéstelenítők sósavas sóik formájában kerülnek használatra, ebben az állapotban jórészt protonált, nem diffuzibilis állapotban találhatók → a beadást követően a szöveti pH hatására a molekulák egy része lipidoldékony, nem disszociált állapotba kerül, és csak ebben a formában lesz képes a nyitott csatornán keresztül a hatás helyére eljutni → a vízoldékony és lipidoldékony formák arányát az egyes helyi érzéstelenítők pK értéke szabja meg, ez azt a pH értéket jelenti, amelynél a molekulák 50-50%-ban vannak ionizált és nem ionizált formában → valamennyi anesztetikumra igaz, hogy a pK értéke magasabb, mint a szöveti pH, ezért a beadás helyén mindig a vízoldékony forma van többségben. A hatás pH függésének akkor van igazán nagy szerepe, ha a szöveti pH savas irányba tolódikel → ez leggyakrabban a gyulladásos szövetekben áll fenn, ahol a pH akár 6 körüli értékre is lecsökkenhet, ilyenkor még kevesebb molekula lesz lipidoldékony formában, ezáltal a szerek hatékonysága is csökken → ebben az esetben célszerű minél alacsonyabb pK-jú helyi érzéstelenítőket alkalmazni a gyulladt területen.

adrenalin szerepe: A helyi érzéstelenítőket gyakran kombinálják érszűkítő hatású vegyületekkel, elsősorban adrenalinnal → ennek előnye az, hogy ezáltal lassul a szerek felszívódása, ez pedig megnöveli a hatástartamot és csökkenti a toxicitást, mivel így a metabolizáció lépést tud tartani a felszívódás sebességével. További előnye, hogy a lokális vasoconstrictio miatt relatíve vérszegény területen lehet operálni, ezáltal csökken a vérzéses szövődmények kockázata. A leggyakoribb a Lidocain-adrenalin kombináció, melynek 10 ml-es ampullájában mililiterenként 20 mg lidocain, és 0,001 mg adrenalin található. Az érszűkító anyag alkalmazása kapcsán két fontos mellékhatással lehet számolni: • végartériák esetén nekrózist okozhat, ezért a kéz- és lábujjak, a fül és az orr, valamint a hímvessző érzéstelenítésére csak adrenalinmentes oldat használható • a szisztémás keringésbe bejutó adrenalin tachycardiát, hypertensiot és arrhythmiát okozhat, ezért cardiovascularis betegségben szenvedőknél megfontolandó a használata

Mellékhatások: A szerek felszívódása szisztémás toxikus tüneteket eredményezhet, mely abból adódik, hogy nemcsak az idegrostok, hanem valamennyi ingerlékeny szövetben kifejtik gátló hatásukat → mivel a szerek megoszlása a vérellátástól függ, ezért leginkább a KIR és a szív érintett, a toxicitás mértéke arányos a szer szabad plazmakoncentrációjával és hatáserősségével • a KIR-i mellékhatások jellemzően két lépcsőben alakulnak ki: alacsonyabb koncentrációk mellett a bevezető tünetek a perioralis zsibbadás, a fémes szájíz, a végtagok gyengesége, félelemérzet, majd az emelkedő gyógyszerszint hatására akaratlan izomrángások, dysarthria, homályos látás lép fel. A teljes központi idegrendszeri gátlás csak magas koncentrációk mellett alakul ki, ilyenkor kóma áll be és légzésbénulás áll be • cardiális szövődményként a szívizom ingerelhetősége és kontraktilitása csökken, lassul az ingervezetés, mindez bradycardiát és hypotoniát okoz. A szívre gyakorolt hatásnak azonban terápiás haszna is lehet, lásd a lidocain antiarrhythmiás szerként való használatát. • kis mértékben hatnak a simaizmok működésére is, az erek, a légutak és a GI tractus izmai elernyednek • hiperszenzitivitási reakció → a valódi allergia ritka, elsősorban az észterszármazékonál jelentkezhet, mivel metabolizmusuk során p-aminobenzoesav keletkezik, amely hapténként viselkedhet → atópiás személyekben urticaria, angiooedema, asthmás roham, súlyos esetben anaphylaxia is kialakulhat. Sokkal gyakoribb, hogy a betegek a felszívódott katecholaminok hatását élik meg allergiaként, holott ez nem tekinthető ténylegesen annak (ez felelős a fogorvosi székben történő rosszullétek döntő többségéért)

A helyi érzéstelenítés fajtái: •

• •

•

•

felületi → spray vagy cseppek formájában a nyálkahártyára juttatjuk a szert, melyek szabadon diffundálva jutnak el az érző idegvégződésekig → elsősorban a szemészetben, gégészetben használatos kellemetlen beavatkozás előtt. Erre a célra procain nem használható, mivel rosszul diffundál, és hatáserrősége is kicsi. infiltrációs → injekció segítségével a szövetek közé juttatjuk az érzéstelenítőt, így szintén az idegvégződések blokkolhatók több ponton vezetéses → egy nagyobb idegtörzs köré fecskendezzük a szert, így az ideg ellátási területének megfelelően alakul ki anesztézia → ilyenek a plexus blokádok, ahol akár a teljes végtagra kiterjedő érzéstelenséget hozhatunk létre, vagy a n. mandibularis érzéstelenítése fogászati beavatkozások során spinalis → a szert a subarachnoidealis tébe juttatjuk be, általában a III-IV. lumbalis csigolya magasságában → az ettől distalis elhelyezkedő szegmentumokra kiterjedő anesztéziát eredményez → gyakran alkalmazzák urológiai és nőgyógyászati műtétek alkalmával epiduralis → a durán kívülre, de a csontos gerinccsatornán belülre adjuk a szert → szintén a derék alatti területek érzéstelenítésére szolgál, valamint használható tartós, gyógyszerrel nem befolyásolható fájdalmak csillapítására is

Hisztamin és antihisztaminikumok A szerotoninhoz hasonló biogén amin vegyület, az általános bevezetőt lásd ott!

Szintézis, metabolizmus: Bioszintézisének kiindulási anyaga a hisztidin, melyből a hisztidindekarboxiláz által katalizált reakcióban egy lépésben hisztamin keletkezik → az enzim B6 vitamin kofaktorral működik, így ennek hiánya csökkenti a képződést. A szintézis elsősorban a hízósejtek és a basophil granulocyták granulumaiban megy végbe, itt történik a vegyület raktározása is heparinhoz kötötten→ ezentúl kisebb mennyiségben megtalálható még a gyomor nyálkahártya egyes sejtjeiben és a KIR hisztaminerg neuronjaiban is. A hisztamin felszabadulása a granulumokból alapvetően kétféle módon jöhet létre: • receptor mediált felszabadulás → az I-es típusú hiperszenzitivitási reakció részeként IgEmediált útvonalon zajlik → különböző allergének hatására a hízósejtek felszínén keresztkötés jön létre az Fcε receptorok között, amely az ic. Ca-szint növekedését eredményezi, ez vezet a degranulációhoz → ezen az úton nemcsak a hisztamin, hanem más preformált mediátorok (bradykinin, szerotonin, proteázok) is felszabadulnak, valamint megindul a prosztaglandinok és a leukotriének szintézise is • receptorfüggetlen felszabadulás → ennek az alapja az, hogy a hisztamin egy bázikus jellegű vegyület, így képes a savas heparinnal komplexet képezni a granulumon belül → emiatt egyes szintén bázikus karakterű gyógyszerek képesek a hisztamint kiszorítani ebből a komplexből → ilyen szer pl. a morphin, a vancomycin, vagy egyes perifériás izomrelaxánsok, melyeknél jellemző mellékhatás a hisztaminfelszabadító képesség A hisztamin lebontását egy metil-transzferáz enzim katalizálja, melynek eredményeképpen N-metilhisztaminná alakul→ ebből a MAO enzim hatására inaktív metabolitok képződnek, melyek a vizelettel távoznak a szervezetből.

Hisztamin receptorok: Eddig 4 típusát sikerült azonosítani, mindegyik G-proteinhez kapcsolt receptor: H1 → az endothelsejteken, a simaizmokban, a perifériás idegvégződésekben és az agyban is megtalálható → aktivációja az IP3-DAG útvonalon keresztül ic. Ca-szint növekedést eredményez → elsősorban ez a receptor vesz részt az allergiás reakciók kapcsán kialakuló vasodilatatio, permeabilitás fokozódás, oedema, bronchoconstrictio, viszketés, urticaria kialakulásáért H2 → a gyomornyálkahártyában és a szívben van jelen → előbbi esetén a parietalis sejtekre hatva a sósav szekrécióját serkenti, míg a szívben kontraktilitásfokozó hatása van H3 → az enteralis plexusban és az agyban preszinaptikusan helyezkedik el → cAMP-mediált útvonalon a Ca-szintet csökkenti, így a hisztamin felszabadulását gátolni fogja → negatív feedback hatás H4 → a myelopoetikus sejteken található, fokozzo a myeloid prekurzorok differenciációját, valamint serkenti a basophil és eosinophil sejtek kemotaxisát gyulladás esetén

⇓ A fentiekből látszik, hogy a hisztamin hatásai meglehetősen sokrétűek, az élettani fontosságán túl számos betegség kialakulásában is kulcsszerepe van → I. típusú

hiperszenzitivitási reakció (asthma, rhinitis allergica, gyógyszerallergiák); peptikus fekélybetegség; carcinoid szindróma; hisztamin-típusú fejfájás. Ezentúl részt vesz bizonyos KIR-i funkciók, úgymint a táplálékfelvétel, ADH-szekréció, fájdalomérzés szabályozásában is → ezek elsősorban mint mellékhatások jelentkeznek a terápia kapcsán.

Antihisztaminok: Kompetitív módon, reverzbilisen képesek gátolni az effektor sejtek hisztamin receptorait → terápiásan a H1 és a H2 receptor anatgonistáknak van jelentőségük, előbbiek különféle allergiás kórállapotok, míg az utóbbiak a fekélybetegség kezelésében használatosak (ezek leírását lásd ott!). A H1 receptor blokkolóknak alapvetően két nagy csoportját különítjük el: 1. és 2. generációs antihisztaminok. 1. generációs szerek: Manapság már ritkán használatosak, mivel szelektivitásuk kicsi, a H1 receptor mellett gátolják a muszkarinerg és az α-adrenerg receptorokat is, valamint a vér-agy gáton átjutva a KIR-ben is magas koncentrációt érnek el → ezek miatt sok mellékhatásuk van, rosszul tolerált szerek → legfontosabb mellékhatásuk a szedáció és a szellemi teljesítőkészség csökkentése, melyek a munkavégzést és a vezetési képességet is korlátozhatják. Ezentúl perifériás antikolinerg hatások, hypotensio, tachycardia, ritmuszavarok és vérképzőrendszeri eltérések is előfordulhatnak. Csoportosításuk a kémai szerkezetük alapján történik, ezek közül a legfontosabbak: • etilén-diaminok → ide tartozik a chloropyramin (Suprastin) → tabletta és injekció fomrájában is használható allergiás kórképek tüneti kezelésére, de jelentős szedatív és antikolinerg hatása van • etanol-aminok → ilyen szer a dimenhydrinat (Daedalon) és a diphenhydramin (Benadryl) → elsősorban hányáscsillapítóként használatosak az utazással kapcsolatos hányinger kezelésében → ennek hátterében az áll, hogy gátolják az area postrema H 1 receptorait • fenotiazinok → ide tartozik a promethazin, mely egyúttal egy I. generációs antipszichotikum is → szintén van hányáscsillapító hatása + helyi érzéstelenítő szer 2. generációs szerek: Modernebb szerek, legnagyobb előnyük, hogy nem jutnak át a vér-agy gáton, és jóval szelektívebbek a H1-receptorra, ezért mellékhatásspektrumuk sokkal kedvezőbb → nincs szedatív és antimuszkarinerg hatásuk. Legfontosabb képviselőik: • loratadin (Claritine), desloratadin (Lordestin, Aerius), cetirizin (Zyrtec), levocetirizin (Zilola, Cezera) → az elsőként választandó szerek allergiás tünetek esetén, mind szisztémásan, mind helyileg szemcsepp vagy orrspray formájában használatosak → mérséklik az orrfolyást, a viszketést, a tüsszögést, a szemtüneteket és a bőrkiütést. Legfőbb indikációjukat az allergiás rhinitis és conjunctivitis, valamint az urticaria jelenti, ilyenkor napi egyszeri adagolás is elegendő, mivel a szerek hatástartama meghaladja a 24 órát. Anaphylaxia esetén csupán adjuváns szernek számítanak, hiszen ott az erélyesebb, azonnali hatású adrenalin és szteroid választandó elsőként. • terfenadin, astemizol → ezek a szerek parciális agonista hatással rendelkeznek a szív H2 receptorain, emellett képesek gátolni a HERG-gén által kódolt K-csatornát is, így jelentős arrhythmogén hatásuk van → plazmaszintjük hirtelen emelkedése ventricularis tachycardia kialakulását okozhatja, főleg ha más CYP enzimen

metabolizálódó szerrel együtt adják őket → emiatt manapság már ritkán használt szerek

A renin-angiotenzin rendszeren ható szerek A RAS a vérnyomás szabályozásának egyik legfontosabb neurohumorális komponense, ugyanakkor patofiziológiai szerepe is bizonyított különböző cardiovascularis betegségek kialakulásában → gyógyszeres befolyásolása hatékony lehet ezen állapotokban, leggyakrabban, mint antihypertensivumok kerülnek alkalmazásra. A rendszer fiziológiás aktivációja több lépésben zajlik → a kiinduló anyag a renin, melyet a vese afferens arterioláinak falában lévő módosult simaizomsejtek (juxtaglomeruláris sejtek) termelnek → felszabadulásának három fő ingere van: a vese vérátáramlásának csökkenése (hypotensio, vérveszteség, ischaemia); a β1-receptor aktivitásának fokozódása; NaCl fokozott ürítése és hiánya, melyet a macula densa sejtjei érzékelnek → maga a renin egy proteolitikus enzim, melynek fő feladata a keringésben lévő, máj által termelt angiotenzinogén hasítása angiotenzin I molekulává, ennek mennyisége egyenesen arányos a felszabaduló renin mennyiségével. A következő fontos lépést az angiotenzin I → angiotenzin II átalakulás jelenti, melyet az ACE enzim katalizál, ez a reakció az endothel külső felszínére lokalizált → az így keletkezett AT II felelős valamennyi biológiai hatás kiváltásáért, melyek szisztémásan érvényesülnek, receptoriálisan az AT1 altípushoz kötöttek. Az ACE nem specifikus enzim, az AT I mellett képes hasítani a bradykinint, a P-anyagot és az encephalinokat is, ennek terápiás következményei is lesznek (lásd később) → fiziológiás hatások: • gyors presszor válasz o direkt érszűkítő hatás a vascularis simaizmon lévő receptor ingerlésével → Gq fehérjéhez kapcsolt, az IP3 jelátviteli útvonalon növeli az intracelluláris Ca-szintet, mely contractiot hoz létre o indirekt érszűkítő hatás a preszinaptikusan elhelyezkedő receptorok izgatásával → ugyanezen jelátviteli út révén fokozza a noradrenalin felszabadulását o fokozza a catecholaminok kiáramlását a mellékvesevelőből o növeli a KIR-i szimpatikus tónust • lassú presszor válasz o fokozza az aldoszteron felszabadulását a mellékvesekéregből → az itt lévő AT1 receptorok serkentő G-fehérjéhez kötöttek, adenilát-cikláz és protein kináz A aktiváción keresztül hatnak → a felszabaduló aldoszteron fokozza a Na és a víz visszaszívódását a tubulusokban, ezzel fokozza a keringő vérmennyiséget, ugyanakkor K-depléciót eredményez o direkt serkenti a Na-visszaszívását a proximalis tubulusban o direkt veseér szűkületet okoz, ezzel csökkenti a GFR-t, ami további Na és víz retencióját eredményezi • proliferatív hatások → sejtmagreceptorok aktiválásával protoonkogének, növekedési faktorok és bizonyos strukturális fehérjék szintézisét fokozza → a szívben hypertrophiát és remodellációt, az erek falában simaizom profilerációt és atherogenesist provokál → hemodinamikai hatásai miatt romlik a szív teljesítménye

Az AT1 receptor mellett elkülönítünk egy AT2 altípust is, ennek jelentősége még pontosan nem ismert, de annyi bizonyos, hogy az előbbiekkel gyakorlatilag ellentétes hatásokat fejt ki → vasodilatatiot és vérnyomáscsökkenést okoz, emellett antiproliferatív hatású, a cardiovascularis remodelláció ellenében hat. A fentiek mellett beszélhetünk egy ún. szöveti renin-angiotenzin rendszerről is → az angiotenzinogén nemcsak a májban, hanem az erek tunica mediájában lévő fibroblastokban és simaizomsejtekben is termelődhet, valamint a tunica adventitiában is találhatók olyan enzimek, melyek képesek az AT II képzésére (pl. chimase enzim) → ily módon az AT II az ACE-től független útvonalon is keletkezhet, ennek a jelentősége még nem teljesen ismert, viszont azok a szerek, melyek ezt a rendszert is képesek gátolni, jelentősebb hatást tudnak elérni. A RAS befolyásolására jelenleg 3 gyógyszercsalád áll rendelkezésre: az ACE-gátlók, a angiotenzinreceptor blokkolók és a direkt renin inhibitorok → előbbi kettőt már kiterjedten használják a terápiában, míg utóbbi csoport viszonylag újnak számít, a legtöbb szer még klinikai kipróbálás alatt áll.

ACE-gátlók: A legszélesebb körben alkalmazott gyógyszercsalád, valamennyi hypertonia formában csökkentik a szisztolés és diasztolést nyomást, emellett kiválóan alkalmazhatóak pangásos szívelégtelenségben, diabetes mellitusban és krónikus veseelégtelenségben is → a hypertonia kezelésében önmagukban is hatékonyak, de más szerekkel kombinálva hatásuk tovább növelhető. hatásmechanizmus: Szelektív módon gátolják az ACE működését, így csökkentik a keringő AT II mennyiségét → antihypertensiv hatásuk ezáltal több ponton érvényesül: • mivel csökken az AT II mennyisége, ezért mérséklődik a receptoriális úton létrejövő vasonconstrictio → értágulatot és a perifériás ellenállás csökkenését eredményezi • gátlás alá kerül az aldoszteron szekréciója → fokozódik a Na-ürítés, ezzel csökken a keringő vérvolumen, káliumszint ezzel ellentétesen növekedni fog • preszinaptikusan csökken a noradrenalin felszabadulása → indirekt értágító hatás • a bradykinin szint emelkedése kétszeresen is hozzájárul a vérnyomáscsökkentő hatásához: az erek falában lévő B2 receptorához kapcsolódva foszfolipáz C aktivációt és Ca-szint emelkedést okoz→ ennek két következménye lesz: o foszfolipáz A2 aktiválódik, ezzel megnő a PGI2 szintje, amely potens vasodilatator hatású → itt kell megemlíteni az ACE-gátlók interakcióját a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, ezek ugyanis a ciklooxigenáz útvonal gátlása révén csökkentik a PGI2 szintet, így mérséklik a vérnyomáscsökkentő hatást is → együttes szedés esetén dóziskorrekcióra van szükség o aktiválódik a Ca-calmodulin függő NO-szintáz, a keletkezett NO bediffundál az érsimaizomba, ahol aktiválja a guanilát-ciklázt, így az intracelluláris cGMP szint megnő → a Ca-csatornák záródását váltja ki, amely simaizom-relaxációt eredményez • általánosságban csökkentik a szimpatikus tónust • antiproliferatív hatások → a remodelláció mérséklése miatt cardioprotektív hatásúak Ezen terápiás hatások mellett az ACE-gátlóknak vannak ún. pleiotróp hatásai is, melyek egyfajta kedvező mellékhatásként foghatók fel:

• • •

javítják a kognitív funkciókat → ennek hátterében a P-anyag és az encephalinok mennyiségének növekedése áll, melyek memóriajavító hatásúak hangulatjavító hatás → részben az encephalinok, részben az endorphin szint hirtelen megnövekedése miatt inzulinérzékenyítő hatás → a kialakuló hyperkalaemia miatt az inzulin elválasztása fokozódik → ennek köszönhető hatékonyságuk diabetes mellitus és metabolikus szindróma esetén → csökkentik a diabetes incidenciáját a magas kockázatú betegekben, emellett a már meglévő betegség esetén csökken a szövődmények gyakorisága

osztályozás: Bár valamennyi ACE-gátló alapvető farmakológiai hatása és indikációs köre hasonló, a kémiai a szerkezetük alapján mégis hagyományosan három nagyobb csoportba sorolhatjuk őket: • kéntartalmú vegyületek → szerkezetükben –SH csoportot tartalmaznak, ide sorolható valamennyi ACE-gátló prototípus vegyülete, a captopril (Tensiomin) → ennek a vegyületnek jellegzetessége, hogy nem prodrug, tehát önmagában is aktív → 12,5 vagy 25 mg-os dózisban oralisan adva hatása gyorsan kifejlődik, alkalmas a hypertoniás krízis kezelésére → ez az adag óránként ismételhető, a vérnyomást fokozatosan csökkenti az agylágyulás veszélye nélkül • karboxil-csoportot tartalmazó vegyületek → szöveti támadáspontú szerek, ezért valamivel hatékonyabb vérnyomáscsökkentők, emellett lipofil jellegük miatt jól diffundálnak az atheroscleroticus erek falába is → ide tartozik az enalapril (Ednyt, Renitec), a ramipril (Tritace), a lisinopril (Lisopress, Lisonorm), a perindopril (CoverexAS). Valamennyi szer prodrug, a felszívódást követően a májban észterázok hatására alakulnak át aktív vegyületté → kivételt képez a lisinopril, mely a captoprilhoz hasonlóan önmagában is aktív. A szerek eliminációja a vesén keresztül történik. • foszfortartalmú vegyületek → legfontosabb képviselője a fosinopril (Monopril, Fosinogen) → az előbbiektől eltérően eliminációjában a vese és a máj fele-fele arányban vesz részt, így csökkent vesefunkció esetén előnyösebb ezt választani mellékhatások: Viszonylag jól tolerált szerek, a jelentkező nem kívánt hatások általában enyhék és ritkán fordulnak elő: • leggyakoribb a száraz köhögés, mely a betegek 5-20%-ban jelentkezik, többnyire a kezelés első hat hónapjában, nőkben valamivel gyakoribb → hátterében a megnövekvő bradykinin szint áll, mely a légutak irritatív receptorait ingerli, ez kínzó köhögést eredményez → időnként annyira rosszul tolerálják a betegek, hogy a terápia megszakítására van szükség • más antihypertensivumokkal együtt alkalmazva jelentősebb vérnyomáscsökkenés alakulhat ki → ilyenkor kisebb dózisokat kell használni • hyperkalaemia → többnyire csak csökkent vesefunkció vagy más K-megtakarító diuretikum mellett jelentkezik • angioneuroticus oedema → ritka, a betegek kb. 0,1-0,5%-ában jelentkezik a terápia első hetében → hátterében szintén a bradykinin szint emelkedése áll, ez ugyanis lokálisan vasodilatatiot és permeabilitás-fokozódást vált ki → többnyire az ajkak, a nyelv duzzanatával és légúti obstrukcióval jelentkezik

•

• •

kétoldali a. renalis stenosis esetén akut veseelégtelenséget provokálhat, ennek hátterében a vese mikrocirkulációjára gyakorolt hatása áll → ilyenkor kontraindikált a használata teratogén hatás → a 2. és a 3. trimeszterben bizonyítottan fejlődési rendellenességeket okoz, ezért terhesség esetén tilos az adása extrém ritkán ízérzékelési zavarokat, neutropeniát és hepatotoxicitást okozhat

Angiotenzin-receptor blokkolók: Szelektív módon gátolják az AT1 receptor, így az összes ezen kifejeződő hatást is → magát a keringő AT II szintet nem befolyásolják, annak kötődését eltolják az AT2 irányába, ennek elméletben a receptor jellegéből adódóan kedvező terápiás hatásai lennének, de ez jelenleg még nem bizonyított. Bár indikációs körül megegyezik az ACE-gátlóékkal, hatásuk nem jobb azokénál, sőt a tanulmányok szerint hosszú távon nem befolyásolják a cardiovascularis betegségekből adódó hospitalizációt és mortalitást. Két legfontosabb képviselőjük a losartan (Cozaar) és a valsartan (Diovan, Valsacor), ezek olyan hypertoniák kezelésére is alkalmasak, melyek más antihypertensiv terápiára nem reagálnak → ebbe a csoportba tartozik még az irbesartan (Aprovel), a candesartan és a telmisartan (Micardis). Gyakorlati szempontból a legnagyobb előnyük, hogy nem emelik a bradykinin szintet, így az ebből adódó kellemetlen mellékhatások sem jelentkeznek („köhögésmentes ACE-gátlók”) → ACE-intolerancia esetén ezek az elsőként választandó szerek. A bradykinin szint emelkedésének elmaradása viszont hátrányos is, mivel ezáltal annak vérnyomáscsökkentő hatása sem jelentkezik. Egyéb mellékhatásai és kontraindikációi az ACE-gátlókéval egyeznek meg.

Direkt renin inhibitorok: Elméletben több lehetőség lenne a renin hatásainak kivédésére, úgymint a renin ellenes antitestek, a proreninek és az angiotenziogén-analógok, de terápiásan csak ez utóbbi csoport került használatra → legfontosabb származék az aliskiren, mely az angiotenzinogénnel kompetitív módon képes a renin aktív centrumához kötődni meggátolva ezzel az AT I képződését → mivel nem peptid természetű analóg, ezért szájon át is alkalmazható, indikációs körét a hypertonia (ACEgátlókkal vagy AT1-receptor blokkolókkal együtt adva szinergista hatású) és a cardialis decompensatio jelenti.

16. tétel Hipotalamikus és hipofízis hormonok A hypothalamo-hypophysealis rendszer a neuroendokrin szabályozás központi szerve → a hypothalamus parvocellularis magjaiban ún. releasing hormonok termelődnek, melyek egy portális érrendszeren keresztül az adenohypophysisbe jutnak, és itt ún. trophormonok termelését serkentik → a releasing hormonok kiáramlásának cirkadián ritmusa van, ez biztosítja a tropsejtek pulzatilis hormonszekrécióját, amely szükséges a célsejtek hormonérzékenységének fenntartásához. A trophormonok a perifériásan elhelyezkedő belső elválasztású mirigyek szekrécióját fokozzák, melyek aztán negatív feed-back révén visszahatnak a központra → így az ebben a tengelyben elhelyezkedő szervek funkcionális egységet alkotnak. A hypothalamicus hormonoknak egy másik csoportját az ún. inhibiting hormonok jelentik, melyek az adenohypophysis hormontermelését gátolják → két ilyen hormon ismert: a dopamin (prolactin inhibiting factor), mely a prolactin konstans szekrécióját gátolja, valamint a szomatosztatin, mely a növekedési hormonra gyakorol negatív hatást. A hypothalamus magnocelluláris magjaiban (n. supraopticus és n. paraventricularis) ADH és oxytocin termelődik, melyek az innen kiinduló idegi pályák közvetítésével a hypophysis hátulsó lebenyébe jutnak, és a megfelelő ingerek hatására innen kerülnek szekrécióra.

⇓ a hypothalamicus és a hypophysealis hormonok felhasználásnak alapvetően 2 indikációja van: egyrészt a diagnosztikus vizsgálatok, mellyel az adott tengely funkciója vizsgálható, másrészt a szubsztitúciós terápia hormonhiány esetén

Növekedési hormon (GH) tengely: GHRH: A hypophysis somatotrop sejtjein lévő G-fehérjéhez kapcsolt receptorához kötődve serkenti a GH termelődését → nincs terápiás alkalmazása, csupán diagnosztikai céllal, a GH hiány kimutatására használják.

GH (somatotropin): Az első életévet követően a postnatalis növekedés legfőbb szabályozója → legfontosabb direkt hatása, hogy fokozza az epiphysis porcban a chondrocyták proliferációját, ezáltal serkenti a csöves csontok hosszanti növekedését. Az intermedier anyagcserére gyakorolt hatása kettős, fokozza a lipolízist és a glikogén lebontását (kontrainzuláris hormon!), a fehérjeszintézist viszont fokozza, hatására nő az izomtömeg és pozitív nitrogén egyensúly alakul ki. A GH indirekt hatásai jórészt az IGF-1 (somatomedin C) fehérjén keresztül valósulnak meg, mely a májban képződik GH hatására. GH agonisták: Rekombináns DNS technikával előállított GH analógok, melyek hatásai a hormonnal megegyezőek → indikációi: gyermek- és felnőttkori GH hiányos állapot (elhízással, alacsony termettel, hypoglycaemiával jár együtt); genetikai szindrómák (Turner és Prader-Willi-szindróma); gyermekkori krónikus veseelégtelenség; idiopathiás alacsony termet; AIDS-es betegekben → fontos, hogy a hormonpótlást minden esetben a növekedési porc záródása előtt kell megkezdeni! • somatropin → sc. injekció formájában adják az indikációnak és a gyermek testtömegének megfelelő dózisban • mecasermin → humán rekombináns IGF-1 és humán rekombináns IGF binding protein-3 keveréke → az előbbinél hosszabb hatástartamú, kevesebb mellékhatással bíró szer A GH agonisták alkalmazása nem javallt aktív vagy gyógyult daganatos betegség esetén, mert a szerek fokozhatják a daganatok növekedését. Szintén nem ajánlott adásuk intracranialis nyomásfokozódásra utaló jelek (gyakori fejfájás, látászavar, szemmozgászavar) esetén. GH antagonisták: Két fő vegyület tartozik ide: • szomatosztatin analógok → a hypothalamicus szomatosztatin szintetikus származékai, a klinikai gyakorlatban elsősorban az octreotid és a lanreotid használatos → előbbi egy 8 aminosavból felépülő peptid, míg utóbbi ennek egy jóval hosszabb hatástartamú származéka → a somatotrop sejteken lévő szomatosztatin receptorhoz kötődve gátolják a GH elválasztását. Legfőbb indikációjukat a felnőttkori GH-túltermelés (acromegalia) jelenti, emellett adhatóak carcinoid szindrómában vagy más neuroendokrin tumorokban, mivel az ezekhez társuló hormontermelést is képes csökkenteni. Egy speciális alkalmazási körük az oesophagus-varix vérzés, ilyenkor iv. infúzió formájában adagolják → csökkenti a portális vénás nyomást. Legfontosabb mellékhatásuk az epekőképződés serkentése, mivel az epehólyag motilitását csökkentik, ezért az epe besűrűsödését okozzák (epe „sludging”). A szomatosztatin egyébként az emésztőmirigyek működésére általános gátló hatást gyakorol, ezért az ebből adódó emésztési problémák szintén gyakoriak.

•

pegvisomant → egy mutáns GH pegilált származéka, mely a GH receptorokat blokkolja → az acromegalia kezelésében használják abban az esetben, ha a szomatosztatin analógok hatása nem kielégítő. Hatására a keringő GH szint kb. a duplájára emelkedik IGF-1 negatív feed-back hatásának elmaradása miatt.

Pajzsmirigy tengely: TRH: Mindössze 3 aminosavból felépülő peptidhormon → a hypophysis thyreotrop sejtein lévő receptorán keresztül fokozza a TSH szekrécióját, emellett a prolaktin szintet is növeli → elválasztása stressz hatására csökken, míg a hideg és a pszichotikus állapotok növelik a szekréciót. Alkalmazása: TRH-teszt → iv. adott TRH hatására normálisan a TSH és a perifériás hormonszintek emelkednek → differenciálni képes a szekunder (hypophysier) és a tercier (hypothalamicus) hypothyreosist. TSH: α és β-alegységből felépülő glikoprotein hormon, melynek α-alegysége szerkezetileg azonos a hCG, a LH és a FSH hormonok α-alegységével, míg β-alegysége felelős a specifikus hatásokért → legfőbb hatása, hogy serkenti a pajzsmirigy folliculusok T3 és T4 termelését, hatására megnő a mirigy mérete. A TSH-szint mérése a legalkalmasabb diagnosztikus vizsgálat a pajzsmirigy funkció megítélésére, egyértelműen jelzi a hyper- vagy hypothyerotikus állapotot.

Adrenális tengely: CRH: A corticotrop sejtekre hatva fokozza a POMC gén expresszióját, ezáltal megnő a proopiomelanocortin szint → ez egy prekurzor fehérje, melyből többszöri proteolítikus hasítás révén ACTH, β- és γ-lipotropin, valamint MSH képződik. A CRH elválasztása stressz hatására fokozódik. Alkalmazása: CRH-teszt → 1 µg/kg CRH iv. adását normálisan az ACTH és a kortizol szint emelkedése kíséri → Cushing-kór esetén mindkettő meredeken emelkedik, míg ectópiás hormonszekréció esetén ez nem látható. ACTH: A mellékvesekéreg sejtjeire hatva fokozza a kortizol, a mineralokortikoidok és az androgének termelését → alapvető szerepe van a mellékvesekéreg szöveti állományának fenntartásában, ACTH hiányában a zona fasciculata és a zona reticularis atrophizál. Jellegzetes napszaki ritmusa van, szekréciójának csúcsa a hajnali órákban a legmagasabb. A fizikális terhelés, a stressz, az akut betegségek és a hypoglycaemia növelik az elválasztását. Alkalmazás: ACTH-teszt → primer vagy szekunder mellékvesekéreg-elégtelenség differenciálása

Prolactin: A hypophysis lactotrop sejtjeiben termelődő glikoprotein hormon, szerkezetileg hasonlóságot mutat a GH-val és a humán placentáris lactogénnel → ez az egyetlen olyan hypopyhsealis hormon, mely nem áll releasing szabályozás alatt, szekréciója folyamatos lenne, viszont a hypothalamicus dopamin ezt gátolja, emiatt a prolactin elválasztása is pulzatilis jellegű. Serkentőleg hat rá a TRH, az étkezés, a szexuális aktivitás és a fizikális vagy emocionális stressz. A hormon legfontosabb hatása, hogy terhesség alatt serkenti az emlőmirigy acinus sejtjeinek proliferációját, ezáltal a szülést követő tejelválasztás elsődleges megindítója és fenntartója. Ezentúl gátlólag hat a gonadotropin hormonok elválasztására, így szoptatás alatt a nőkben anovulációt és a menstruáció elmaradását okozza.

hyperprolactinaemia: Leggyakoribb oka a lactotrop sejtekből kiinduló jóindulatú daganat, de kiválthatják dopamin-antagonista hatású gyógyszerek (lásd antipszichotikumok!), a hypophysist ért trauma vagy hypothyreosis is (emelkedett TRH!) → az emelkedett PRL szint rendszertelen menstruációt, infertilitást, a libidó csökkenését, tejcsorgást okoz. Kezelésében dopamin-agonista hatású szereket alkalmaznak: • bromocriptin (Bromoc) → elsőként választandó szer, ergot-alkaloidok közé tartozik → a hypophysis lactotrop sejtjein lévő D2-receptorhoz kötődve gátolja a PRL elválasztását. Mellékhatásként leggyakrabban fejfájást, szédülést, hányinger, orthostaticus hypotensiot okoz, valamint természeténél fogva vasospasticus hatású. • cabergolin → az előbbihez hasonló anyarozs származék → kedvezőbb mellékhatássepktrum + bromocriptin rezisztens esetekben is hatásos lehet • quinagolid → nem ergot alkaloid, jellemzői hasonlóak a cabergolinhoz

Gonadotropin tengely: GnRH: A gonadotrop sejteken hatva az LH és az FSH szekrécióját serkenti → fontos, hogy hatása kétféleképpen érvényesülhet: pulzatilis szekréció mellett serkentő hatású, mert ez a gonadotrop sejteken up-regulációt vált ki, viszont a folyamatos, nem pulzatilis jellegű kiáramlása a GnRHreceptorok számának csökkenését váltja ki, ami a gonadotrop sejtek deszenzitizációját okozza → LH és FSH csökkenés GnRH agonisták („relinek”): Különböző hatástartamú GnRH-analógok → a fentieknek megfelelően tartós adagolás mellett hatásuk két fázisban jelentkezik: a terápia első 7-10 napjában serkentőleg hatnak, így átmenetileg súlyosbíthatják az alapbetegség tüneteit („flaire”-jelenség), majd ezt követően a down-reguláció miatt hypogonadismust okoznak → ebből adódik, hogy indikációs körük is alapvetően kétféle: • gonadotropin stimuláció → ritka alkalmazás, mivel a pulzatilis adagolás megvalósítása nehézkes → szóba jöhet a női vagy férfi infertilitás kezelésében, valamint késői pubertás korban az LH-válaszkészség vizsgálatában • gonadotropin inhibíció → sokkal gyakoribb, folyamatos GnRH adagolást igényel → elsősorban hormondependens daganatok (prostatacarcinoma, emlőrák, myoma), endometriosis, ovarium hyperstimulációs szindróma, PCOS és centrális eredetű pubertas praecox kezelésében használatosak. Ide tartozó szerek pl. a buserelin, goserelin, triptorelin vagy a nafarelin → sc., im, és orrspray (nafarelin) formájában használhatók GnRH antagonisták („relixek”): Szintetikus dekapeptidek, melyek kompetitív módon kötődnek a GnRH receptorához, ezáltal gátolják az endogén GnRH hatásának érvényesülését → nincs flaire hatásuk, a terápia kezdetétől fogva blokkoló hatásúak → ilyen szer a genirelix, cetrorelix, abarelix, degarelix. Indikációk: előrehaladott prostatacarcinoma; asszisztált reprodukciós eljárás során az LH-szekréció gátlása.

LH: A nőkben ovulációt kiváltó és corpus luteumot fenntartó hatása van, ezentúl serkenti a theca sejtek androgéntermelését. Férfiakban a here Leydig-sejtjeihez kötődik és a tesztoszteron szintézisét fokozza.

FSH: Nőkben a petefészek folliculus sejtjeihez kötődik, ahol fokozza a tüszők érését, valamint a granulosa sejtek aromatáz aktivitását. Férfiakban a Sertolli-sejteken és a spermatogoniumokon vannak receptorai, nélkülözhetetlen a spermatogenezishez. Mindkét gonadotropin készítményt használják nőkben az ovuláció indukciójára asszisztált reprodukciós eljárás során, valamint súlyos gonadotropin hiányos betegekben szubsztitúciós terápiára. Férfiakban hypogonadotrop hypogonadismusban és késői pubertásban használhatók a tesztoszterontermelés fokozása, és a spermatogenezis serkentése érdekében.

Anyarozs alkaloidok, a migrén terápiája Más néven ergot alkaloidok → az anyarozs nevű tömlősgomba (Claviceps purpurea) által termelt természetes vegyületek → hatásuk meglehetősen összetett, alapvetően α-antagonisták, de rendelkeznek α1-receptor parciális agonista, továbbá szerotonin receptor agonista/antagonista és dopamin agonista hatásokkal is → ugyanakkor, ha a vegyületeket kémiai úton hidráljuk, az így kapott „dihidro” származékok már erőteljesebb α-blokkolók. Az ide tartozó vegyületeket még ma is sokféle indikációban használják: • ergometrin (ergonovin) → erőteljes tónusos méhkontrakciókat okoz, ezért alkalmas a szülést követően a vérzés csillapítására, és a placenta megszületésének serkentésére (Ergam belsőleges csepp néven használják a nőgyógyászatban). Fontos megjegyezni, hogy a szülés megindítására szigorúan tilos használni, ugyanis az ilyenkor bekövetkező tartós méhkontrakció a placenta véráramlását rontja, és a magzat elhalhat (korábban a nem kívánt terhességek megszüntetésére is használatos volt, de olyan erős ischaemiát hozott létre a méhben, hogy az már az anya életét is veszélyeztette). Mellékhatásként coronaria spasmust okoz, ami anginát provokálhat, így coronaria betegekben kontraindikált használata). • ergotamin → szerotonin agonista hatása miatt alkalmas a migrén tüneti kezelésére. Hasonló hatásokkal bír a dihidroergotamin és a methysergid is, ez utóbbi inkább a rohamok profilaxisára alkalmas • bromocriptin → dopamin receptor agonista hatású, használatos a Parkinson-kór kezelésében, illetve az elsőként választandó szer hyperprolactinaemia kezelésében (a tuberoinfundibularis rendszeren hatva gátolja a prolaktin elválasztását) Valamennyi anyarozs alkaloid érszűkítő hatással rendelkezik, ezért közös mellékhatásként hypertensiot és perifériás ischaemiát, Raynaud-szindrómaszerű tüneteket okoznak, emiatt ilyen állapotokban kontraindikált a használatuk → tartós alkalmazásuk olyan erős vasoconstriciot hoz létre, hogy a végtagok keringése károsodik, amely akár száraz gangraena kialakulásához vezethet, ezt a toxikus tünetet ergotizmusnak nevezik (a középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona fogyasztása esetén gyakran előfordult, akkoriban Szent Antal-tüzének hívták a betegséget).

A migrén: A 2. leggyakoribb primer, nem tüneti jellegű fejfájás → jellemzője a rohamszerűen jelentkező, többnyire féloldali, lüktető jellegű, fájdalom, mely leginkább temporalis lokalizációjú → a fájdalom intenzitása egy 10-es skálán 8/9-es erősségű, ami fizikai terhelésre fokozódik, ezért a napi

munkavégzést erősen korlátozza. Emellett kísérő tünetként többnyire hányinger, fényérzékenység, verejtékezés, sápadt bőr jelentkezik. A migrénes rohamok döntő többségében a fejfájást egy ún. auratünet előzi meg → ez egy fokális neurológiai jel, mely általában 20-30 percig tart, és attól függően, hogy az agy mely területéről indul ki, többféle formában jelentkezhet → leggyakrabban az occipitalis lebenyből indul ki, ezért mint vizuális aura jelenik meg, szikralátással, scotomával vagy homályos látással jár. Ezentúl lehetnek akusztikus, szenzoros, motoros vagy agytörzsi aurák is. Az aura jelentősége annyi, hogy fokozza a stroke kockázatát. patofiziológia: Ma a legelfogadottabb nézet az ún. trigeminovascularis elmélet → ennek lényege, hogy a n. trigeminus érződúca valamely ismeretlen okból aktiválódik, és a dura mater körül végződő postganglionaris rostokból neuropeptidek (CGRP, P-anyag, neurokinin A) szabadulnak fel → ezek egyrészt vasodilatator hatásúak, másrészt egy perivaszkuláris neurogén gyulladást generálnak, ez a két hatás együttesen váltja ki a fájdalomérző receptorok aktivációját. Ebből a mechanizmusból belátható, hogy a migrén terápiájában azok a szerek hatékonyak, melyek gyulladáscsökkentő vagy vasoconstrictor hatással bírnak. kezelés: A migrén terápiájában alkalmazott szereket alapvetően két csoportra oszthatjuk: akut, rohamoldó szerek és profilaktikus szerek rohamoldó kezelés: • analgeticumok → hagyományos, nem szteroid gyulladáscsökkentők, nem minden esetben hatásosak → célszerű olyan szereket használni, melyek hatása kellően erős, és viszonylag gyorsan szívódnak fel, leggyakrabban ibuprofen, diclofenac, naproxen vagy metamizol használatos erre a célra. Ezeket a szereket gyakran kombinációs készítmény formájában használják, MO-n két ilyen szer van forgalomban, a Quarelin (metamizol + drotaverin + coffein) és a Kefalgin (aminofenazon + ergotamin + coffein). • antiemeticumok → a rohamot kísérő hányinger csillapítására → metoclopramid vagy domperidon • „triptánok” → a leghatékonyabb rohamoldó kezelés → ezek a vegyületek 5HT1D receptor (szerotonin) szelektív agonistái, csökkentik a trigeminalis rostok preszinaptikus végződéseiből felszabaduló neuropeptidek mennyiségét, ezáltal mind a gyulladást, mind az extravasatiot mérséklik → alapvegyületük a sumatriptan (Imigran), manapság ennek hosszabb hatástartamú származékait, az eletriptant és a zolmitriptant használják → nemcsak tabletta, hanem a gyorsabb felszívódás érdekében sc. injekció és orrspray formájában is kaphatóak. A vegyületek kisebb mértékben képesek az erek 5-HT1B receptorához is kötődni, elsősorban a coronáriákon, és ott összehúzódást váltanak ki → ez a hatás károsodott endothel esetén még kifejezettebb, így ischaemiás szívbetegség esetén kontraindikált a szerek adása. profilaktikus kezelés: Célja a rohamok gyakoriságának csökkentése → akkor jön szóba, hogyha havonta 3-nál több alkalommal alakulnak ki rohamok, vagy olyan intenzívek, hogy a beteg mindennapos cselekvését jelentősen korlátozzák → alapelve, hogy a szerek

legkisebb hatásos dózisával kell indítani, majd folyamatos emeléssel lehet a hatásosságot növelni → alkalmazott szerek: • β-blokkolók → propranolol vagy metoprolol használatos, elsősorban akkor indikáltak, ha a migrén mellé hypertensio, angina vagy essentialis tremor társul, kontraindikáltak viszont hypotensioban, bradycardiában és vezetési zavarok esetén • flunarizin → L-típusú Ca-csatorna gátló, legfontosabb mellékhatása, hogy depressziót okot, valamint az étvágyat növeli, ezért obesitas és az anamnézisben szereplő maior depresszió esetén kontraindikál • triciklikus antidepresszánsok → amitryptilin az elsőként választandó, főleg akkor, ha a migrén mellé tenziós fejfájás is társul, itt ugyanis ez a legjobb megelőző szer. Legfőbb mellékhatása a szedáció és az antikolinerg hatások. • antiepileptikumok → valproát és topiramát jön szóba • szerotonin antagonisták → pizotifen, methysergid

Antianginás szerek Ischaemiás szívbetegségről beszélünk abban az esetben, ha a szív oxigénigénye és oxigénellátottsága közötti egyensúly felborul, ennek hátterében leggyakrabban a myocardiumot ellátó coronariák szűkülete áll → a betegségnek több megnyilvánulási formája van, ezek közül az egyik az angina pectoris, melynek alapvetően 3 típusát különböztetjük meg: • stabil (effort) angina → Heberden által már a XVIII. században leírásra került, típusosan terhelésre jelentkező, retrosternalisan lokalizálódó, nyomó, szorító jellegű fájdalom, melynek intenzitása változatlan, és pihenésre vagy nitrát adására szűnik → hátterében a coronariák atherosclerotikus szűkülete és az ennek kapcsán jelentkező vérellátási zavar áll → a tünetek többnyire legalább 70%-ot elérő, szignifikáns sclerosis esetén jelentkeznek → eredményeképpen egy ischaemiás lézió alakul ki a szívizomban, de ez sohasem jár necrosissal. Az esetek túlnyomó részében az EKG-n ischaemiás jelek kísérik, ez STdepresszióból és a T-hullám ellapulásából áll. • instabil angina → váltakozó erősségű, nyugalomban is jelentkező mellkasi fájdalom → hátterében a coronariákon lévő instabil plakk ruptúrája, leválása és az ennek kapcsán létrejövő lokális thrombogenezis áll → többnyire infarctusba megy át • vasospasticus (Prinzmetal) angina → valamely epicardialis ér görcsös összehúzódása áll a hátterében sclerosis nélkül → 1-2 percig tartó tranziens ischaemiával jár, melyet az EKG-n STeleváció kísér. Mivel többnyire a hajnali órákban jelentkezik, ezért „hajnali anginának” is nevezik Az ischaemiás szívbetegség kezelésére elsősorban olyan gyógyszerek alkalmasak, melyek képesek az oxigénellátásban megbomlott egyensúly helyreállítására → alkalmazhatóak megelőzési célból, vagy a már kialakult roham kezelésére is. Terápiás szempontból az instabil anginát az infarctussal egyenértékűnek kell tekinteni, míg a másik két típus között fontos különbséget tenni → az alkalmazható szerek: nitrátok, β-blokkolók, Ca-csatorna gátlók és egyéb értágítók, tágabb értelemben pedig ide lehet sorolni az antihyperlipidaemiás és a thrombocyta-aggregáció gátló kezelést is.

Nitrátok és nitritek: A klasszikus Heberden-féle angina leggyakoribb kezelési módja, jelentős vasodilatatív hatással bíró szerek, hatásukra nagymértékben javul a myocardium vérellátottsága. hatásmechanizmus: Az ide tartozó vegyületek ún. NO-donorok, a molekulájukról enzimatikus úton NO csoportok hasadnak le, ebben a folyamatban több enzim szerepét is feltételezik, úgy mint a mitokondriális-aldehid-dehidrogenáz, glutation-S-transzferáz vagy xantin-oxidoreduktáz enzimeket → a lehasadó NO a vascularis simaizomzatba diffundálva aktiválja a szoluibilis guanilát-cikláz enzimet, ennek révén intracellulárisan cGMP halmozódik fel → ez egyrészt aktiválja a miozin-foszfatáz enzimet, mely a miozin könnyű láncának defoszforilációja révén gátolja a simaizom-kontrakciót, másrészt aktiválódik a protein kináz G is, ez ioncsatornák foszforilálása révén Ca-szint csökkenést és hiperpolarizációt vált ki, ez szintén relaxáló hatású. farmakológiai hatások: Erős, szelektív értágító hatással bírnak, mely alapvetően 3 ponton érvényesül: • coronaria dilatatio → egyaránt tágítják a nagyobb supepicardialis ereket és az intramuralis kisereket is, így jelentősen javítják a subendocardialis régió vérellátást is → nagy előnyük, hogy a collateralis erek tágítása révén a szűkült érszakasz mögötti ischaemiás terület is elegendő mennyiségű vért kap (más a helyzet pl. a szintén koszorúér tágító dypiridamol esetén, ilyenkor ugyanis a collateralis erek nem tágulnak, így a vér „elfolyik” ép szívizom felé → ez az ún. coronaria-steal jelensége, mely tovább rontja az ischaemiás területek vérellátottságát) • venodilatatio → a postcapillaris venulák tágítása miatt a szívbe beáramló vér mennyisége csökken, így csökken a szív előterhelése, a végdiasztolés nyomás és a kamrafal feszülése, mely végső soron tovább javítja a subendocardialis régió vérellátását, másrészt csökkenti a szív oxigénigényét • a terápiás dózisban alkalmazva nincs hatással az artériákra, mivel bennük a denitrációt végző enzimek aktivitása alacsonyabb, mint a vénás oldalon, nagyobb dózisban viszont már az artériák is tágulnak, mely az afterload csökkentése révén szintén mérsékli a szív munkáját Az elsőként használt vegyület a gliceryl-trinitrát, vagy más nevén a nitroglicerin volt, melyről enzimatikus úton 3 NO képes lehasadni → a denitráció sebessége gyors, ezért hatása gyorsan kialakul, viszont kevéssé tartós → elsősorban az akut anginás rohamok kezelésére szolgál, nyelv alatti tabletta (Nitromint, Nitrolingual) formájában 0,5-1 mg-os dózisban 2-3 perc alatt kifejti hatását, mely nagyjából 30 percen keresztül tart → mind a stabil, mind a Prinzmetal-angina kezelésében hatékonyak. Létezik transdermalis tapasz (Nitroderm, Nitro-Dur) és aerosol (Nitromint aerosol) kivitelben is, előbbi alkalmas lehet a rohamok megelőzősére is, mivel egyenletes hatóanyag-felszabadulást biztosít akár 24 órán át is, míg utóbbi szintén csak akut esetben használható. Ebbe a kategóriába sorolhatók még az isosorbid-mononitrát (Olicard, Isospan, Rangin) és dinitrát vegyületek is → ezek szintén enzimatikus NO-donorok, viszont a denitrációs koefficiensük kicsi, ezért hatásuk ugyan lassabban áll be, de sokkal tartósabb → preventív céllal használhatók tabletta vagy spray formájában.

mellékhatások: • leggyakoribb mellékhatásuk a fejfájás kialakulása, mely az agyi és a meningeális erek hirtelen tágulata miatt alakul ki, olykor migrénes rohamot is képesek provokálni → a fejfájást többnyire az arc kipirulása és szédülés kíséri • nagy dózisban adva súlyos hypotensiot, tachycardiát, collapust váltanak ki • nitráttolerancia → a tartós nitrátterápia kapcsán fellépő hatáscsökkenés, mely a terápia eredményességét nagyban korlátozhatja → háttere nem egészen világos, okozhatja a mitokondriális-aldehid-dehidrogenáz aktivitásának csökkenése, az intracelluláris –SH depléció miatti guanilát-cikláz aktiváció csökkenése vagy a reaktív oxigén-intermedierek felhalmozódása → ennek megelőzése érdekében tilos a több napon át tartó nitrátterápia vagy a 24 órás tapasz felhelyezése, helyette intermittáló kezelést kell alkalmazni → csak tünetek esetén, vagy prevenció során naponta max. 2x adagolás szükséges interakciók: Egyetlen fontos kölcsönhatást kell kiemelni, ez pedig az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott cGMP-foszfodiészteráz gátlókkal (sildenafil, taldalafil) létrejövő interakció → együttes adás esetén olyan nagymértékben nőhet meg a cGMP-szint, hogy az súlyos vérnyomásesést és cardiovascularis collapsust okozhat → kontraindikált az együttes használatuk. Egyéb, nitrátokhoz hasonló vegyületek: • molsidomin → spontán, nem enzimatikus NO-donor → önmagában egy prodrug, a májban fog aktív metabolitjává, a linsidominná átalakulni → tabletta formájában szedhető, előnye, hogy ritkábban alakul ki a nitráttolerancia alkalmazása alatt • nicorandil (Angedil) → kettős hatásmódú vegyület, amellett, hogy NO-donor, képes az ún. ATP-függő K-csatornák megnyitására, ez hiperpolarizációt vált ki, ami pedig gátolja a feszültségfüggő Ca-csatornák aktivációját → egyaránt tágítja az artériákat és a vénákat is. Krónikus, stabil angina esetén használatos abban az esetben, ha az optimális terápia ellenére is fennállnak a tünetek. Mellékhatásai a nitrátokéhoz hasonló, de kettős támadáspontja miatt gyakrabban jelennek meg.

Ca-antagonisták: Az L-típusú, feszültségfüggő Ca-csatornák gátlása révén hatnak, többféle cardiovascularis indikációban javalltak (részleteket lásd a megfelelő tételben!) → antianginás hatásuk szempontjából a legfontosabb, hogy a szívre negatív chronotrop és inotrop hatással bírnak, ezentúl értágító hatásuk révén a szív utóterhelését is csökkentik → mindez a szív oxigénigényének csökkenéséhez vezet. Elsősorban a verapamil és a diltiazem használatosak ebben az indikációban, a DHP-k közül jórészt csak a nifedipint alkalmazzák. Hatékonyak mint stabil, mind Prinzmetal-anginában, többnyire nitrátokkal kombinálják őket → fontos megjegyezni, hogy β-blokkolóval együttes adása veszélyes lehet, mivel mindkét szer nyújtja az átvezetési időt, ezért együttesen manifeszt AV-blokkot provokálhatnak.

β-blokkolók: Az előbbihez hasonló módon negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatásaik révén csökkentik a szív oxigénigényét, valamint általában véve mérséklik a szimpatikus tónust → valamennyi anginában hatásosak, kivéve a vasospasticusat, ezt ugyanis ronthatják is → ennek oka, hogy a coronariákon lévő β2-receptorok gátlásával vasoconstrictiot okoznak. Az előbbi szerekkel ellentétben a tanulmányok szerint a betegek hosszú távú mortalitását is csökkentik. (további részletek a megfelelő tételben!)

Újabb antianginás szerek: •

•

ivabradin (Procoralan) → közvetlenül a sinuscsomóra hat, szelektíven képes gátolni a szív nodalis szöveteiben működő speciális Na-csatornát („funny-áram”), ezzel gátolja a lassú diasztolés depolarizáció kialakulását → csökkenti a szív pacemaker aktivitását, ezáltal a szívfrekvenciát és az oxigénigényt, miközben nincs hatással a szívizom kontraktiliátására és az AV-átvezetési időre → a stabil angina kezelésére használják elsősorban akkor, ha a beteg nem tolerálja az előbbi szereket. Specifikus mellékhatása a fényfelvillanások, fényudvar érzékelése elsősorban a fényerősség változása esetén → hátterében a retinában lévő Na-csatornák gátlása áll. Egyéb mellékhatásként bradycardiát, fejfájást és homályos látást okozhat. trimetazidin → anyagcsere-modulátor, részlegesen gátolja a zsírsavak β-oxidációját → hatására a szívizom energiatermelése a glükózoxidáció irányába terelődik el, így egységnyi oxigénfogyasztás mellett több ATP képződik → hatékonyabbá tehető a szív munkája, nő a coronaria rezerv. Az akut rohamok kezelésére nem alkalmas, csak profilaktikus szer.

17. tétel A pajzsmirigy hormonjai és antithyroid szerek A pajzsmirigy follicularis sejtjeiben két alapvető fontosságú hormon termelődik, a trijód-tironin (T3) és a tiroxin (T4) → mindkettő nélkülözhetetlen szereppel bír a magzat szomatikus és idegrendszeri fejlődésében, a szervezet alapanyagcseréjének szabályozásában és a homeosztázis fenntartásában → mind túltermelésük, mind hiányuk súlyos következményekkel jár.

Bioszintézis: Jól meghatározott lépésekből álló folyamat: 1. Jodidion felvétele a pajzsmirigybe egy másodlagosan aktív Na+/I- szimporter segítségével → a szervezet jódtartalmának döntő többsége a pajzsmirigyben található, a jodidfelvételt a TSH serkenti, bizonyos anionok (perklorát, tiocianát) viszont gátolják. 2. A jodidionok jódatomokká történő oxidációja, majd beépülése a tireoglobulin tirozin oldalláncaiba → mindkét folyamatot a peroxidáz enzim katalizálja. A jódozás első lépésében a C3 helyen lévő H-atom cserélődik jódra, így monojód-tirozin keletkezik, majd a második lépésben a C5 helyre kötődik egy újabb jódatom, ezzel dijód-tirozin képződik. A jódozás folyamata a sejtből éppen kilépő tireoglobulin molekulán következik be közvetlenül a membrán közelében, a jódozott fehérje pedig a folliculus kolloidjában raktározódik. 3. A szubsztituált jódtirozinok kondenzációja iodotironinná → amennyiben két dijód-tirozin kapcsolódik, úgy a tetrajód-tironin, más néven tiroxin (T4) keletkezik, míg ha egy dijód- és egy monojód-tirozin kondenzál, akkor trijód-tironin keletkezik. 4. A tireoglobulint tartalmazó kolloid endocitózissal bekerül a sejtbe, majd proteolitikus hasítás révén a jódtironinok leválnak, és a sejtek basalis felszínén át a véráramba jutnak → a kijutó hormonok 90%-át T4 jelenti, de ennek nagy része a periférián T3-má alakul át, mivel ez utóbbi forma jóval hatékonyabb (lásd később). 5. A vérbe jutó hormonok 99%-a fehérjékhez kötötten kering, döntő többsége (70%-a) a thyreoid binding globulinhoz (TBG) kapcsolódva → a TBG szintjét számos pajzsmirigytől független tényező befolyásolja, a májat érintő betegségek és az ösztrogének fokozzák, az androgének csökkentik, valamint egyes gyógyszerek (NSAID, phenytoin) a jódot leszoríthatják róla → ennek azért van jelentősége, mert a TBG változása befolyásolja a keringő szabad hormon mennyiséget, ami nem várt toxikus tünetek kialakulását eredményezheti. A fennmaradó 30%-ot az albumin és a tiroxinkötő prealbumin (transztiretin) köti meg.

Szabályozás: Alapját a hypothalamo-hypophysealis-thyreoid tengely képezi → a hypothalamicus eredetű TRH serkenti a hypophysis thyreotrop sejtjeinek TSH termelését, mely a perifériás hormonok elválasztásának legerősebb ingere → hatására fokozódik a jód felvétele a folliculus sejtjeibe, megnő a peroxidáz enzim aktivitása és fokozódik az endocitózis, valamint a proteolízis is → ennek hatására nő keringésbe jutó hormonok mennyisége. Mind a perifériás hormonok, mint a TSH negatív feed-back útján visszahat a központra, ami hormonszintézis kontrollját biztosítja. Számos pajzsmirigytől független tényező is befolyásolja a hormonszintézist: • a TRH elválasztását a hideg és az akut pszichózis fokozza, a stressz viszont gátlólag hat rá

•

•

• •

perklorát, pertechnetát, tiocianát gátolják a jodid felvételét a folliculusba, valamint akadályozzák a thyreoid-peroxidáz működését, ezáltal csökken a hormonszintézis → ilyen anionok megtalálhatók bizonyos zöldségfélékben (káposzta, brokkoli, karfiol), szenyezett ivóvizekben maga a jód is képes a hormonszintézist befolyásolni, méghozzá kétféle módon: o Wolff-Chaikoff-effektus → nagy mennyiségű jód bevitele a jód felvételét és beépülését gátolja → a pajzsmirigy saját autoregulációs mechanizmusa o Iod Basedow-hatás → az előbbi károsodása esetén ellentétes hatás alakul ki, excesszív jódbevitel hyperthyerosist okoz → normálisan működő pajzsmirigy esetén nem alakul ki, viszont a hyperthyreotikus állapotokban megnő a rizikója β-blokkolók → a nem szelektív blokkoló propranolol képes gátolni a perifériás T4 → T3 átalakulást nátrium-iopodate → a radiológiai diagnosztikában használt jódtartalmú RTG kontrasztanyag → az előbbihez hasonló konverziógátló

Metabolizmus: A hormonok legfontosabb átalakulási útvonala a dejodináció, melynek többféle lehetősége is van: • a tiroxin külső gyűrűjén lezajló dejodináció aktív T3 hormont eredményez, ezt a folyamatot nevezik konverziónak → a reakciót az 5’-dejodináz enzim katalizálja, melynek 3 izotípusa van, ebből az első kettő az, amelyik képes a konverziót elvégezni. Ezt a két izoenzimet képes gátolni az amiodaron, a β-blokkolók, a jódtartalmú kontrasztanyagok és a kortikoszteroidok. • a belső gyűrűn lezajló dejodináció biológiailag inaktív, ún. reverz T 3 képződését eredményezi → ezt a reakciót a dejodináz 1-es és 3-as izotípusa katalizálja A dejodináció mellett a hormonok átalakulásának lehetséges módjai a deaminatio, a dekarboxiláció és a glükuronsavas konjugáció, ezek mind inaktív formákat képeznek. A konverzió képlettel:

Hypothyreosis: A keringő hormonok szintjének csökkenése, vagy hatásuk elmaradása miatt kialakuló pajzsmirigy-elégtelenség → attól függően, hogy hol van a károsodás, több formáját különböztetjük meg: • primer → a pajzsmirigyet érintő rendellenességek miatt alakul ki → leggyakoribb endogén oka a Hashimoto-thyreoiditis, de hátterében állhat a túlműködés miatt elvégzett műtéti vagy radiojód-abláció is → alacsony T3 és T4 szinttel, viszont magas TSH-val jár • szekunder → hypophysis elégtelenség miatt (destruáló adenoma, trauma, műtét) • tercier → hypothalamicus elégtelenség (gyulladás, vérzés, trauma, magzatvíz-embólia)

•

perifériás → a hormonreceptor defektusa miatt elmaradó hatás normális hormonszintek mellett Bármi is legyen az ok, a tünetek jellegzetesek: száraz bőr, hajhullás, obesitas, myxoedema, letargia, fáradékonyság, szellemi teljesítőképesség csökkenése, amenorrhea, bradycardia, hypotonia, hyperlipidaemia, anaemia. A hypothyreosis végső stádiuma a mxyoedemás coma, mely potenciálisan életveszélyes szövődményekkel járhat, ilyenkor intenzív osztályos szupportív terápia és nagy adagú iv. hormonkészítmény adása szükséges. kezelés: Hormonszubsztitúció szintetikus analógokkal: • levothyroxin (L-Thyroxin, Letrox) → erősen kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hatása lassan áll be, viszont féléletideje hosszú, kb. 7 nap → napi 1x oralis adagolás elegendő • liothyronin → gyorsabban áll be a hatása, viszont csak 1 nap a felezési ideje • liotrix → T4:T3 4:1 arányú keveréke A szerek mellékhatásaként a hyperthyreosisra jellemző túladagolási tünetek jelentkeznek palpitatioval, idegességgel, tremorral.

Hyperthyreosis: A hormonok túltermelésével járó állapot → leggyakoribb oka a Graves-Basedow-kór (TSH-receptor ellenes stimuláló antitestek), de hátterében állhat toxikus adenoma, thyreoiditisek kezdeti stádiuma vagy TSH-termelő adenoma is. Tünetei: fogyás, melegintolerancia, pretibialis dermopathia, tremor, agitatio, palpitatio, tachycardia, élénk ínreflexek. kezelés: Az elsőként választandó kezelést a gyógyszeres gátlószeres terápia jelenti thioamid vegyületekkel → ezek a szerek a peroxidáz enzim működését gátolják, ezáltal megakadályozzák a jód beépülését a tireoglobulinba → ide tartozó vegyületek: • methimazol (Metothyrin) → leghatékonyabb gátlószer, oralis adagolás mellett 100%ban felszívódik, majd a pajzsmirigyben raktározódik. Hatása csak 3-4 hét múltán alakul ki, ugyanis ennyi időre van szükség, mire a már jódozott tireoglobulin mind felszabadul. Áthatol a placentán és az anyatejben is megjelenik, ezért terhesség, szoptatás idején kontraindikált. • propylthiouracil (Propicyl) → az előbbitől annyiban különbözik, hogy biológiai hozzáférhetősége kisebb, a placentán kisebb mértékben hatol át, és nemcsak a peroxidáz enzimet, hanem a T4 konverzióját is gátolja → emiatt két fő indikációja van: T4-hyperthyreosis és a terhesség • carbimazol → a methimazolhoz hasonló vegyület, Mo.-n nem használják A thioamidok legfontosabb mellékhatása, hogy a csontvelőt károsítják, súlyos esetben akár agranulocytosist és aplasticus anaemiát is kiválthatnak, emiatt a vérképet rendszeresen kontrollálni kell. Emellett bőrkiütést, GI panaszokat és cholestaticus hepatitist okozhatnak. A gátlószeres terápia Basedow-kór esetén nem jelent biztos megoldást, az esetek felében a terápia elhagyása utána a betegség recidivál → ilyenkor a választandó kezelést a radiojód-terápia vagy a műtét jelenti → előbbi esetén 131I izotópot adnak a betegnek, melyet a pajzsmirigy szelektíven felhalmoz → itt az izotóp β-sugárzást bocsát ki, amely a környező pajzsmirigy-szövetet elpusztítja. A műtét során a pajzsmirigy teljes állományát sebészileg távolítják el. Mindkét módszer élethosszig tartó hypothyreosist okoz, ezért utána szubsztitúciós terápia szükséges. A hyperthyreosis adjuváns kezelésére propranolol adása javasolt, ezzel elsősorban a cardialis tünetek mérsékelhetők, valamint a szer képes a konverzió gátlására is.

A gyulladás kezelésének farmakoterápia lehetőségei A gyulladás a különféle szövetkárosító hatásokra bekövetkező védekező válaszreakció, melynek célja alapvetően kettős: egyrészt eliminálja a károsodást kiváltó tényezőket, másrészt beindítja a szervezet regenerációs folyamait, melyek a szöveti integritás helyreállítására törekszenek → gyulladást válthatnak ki mikróbák, kémiai vagy fizikai ágensek, trauma, idegentestek vagy immunológiai folyamatok. A kiváltó tényezőtől függetlenül a gyulladásos reakció lezajlása jól definiált lépések szerint történik, melyek során kialakulnak az akut gyulladás kardinális tünetei: rubor, calor, dolor, tumor és functio laesa → az akut gyulladásnak alapvetően 3 fázisát különböztetjük meg: • akut vascularis fázis → az érintett területen az arteriolák és venulák kitágulnak, ami a vérátáramlás lokális fokozódását eredményezi → ezt követően az endothelsejtek kontraktilis filamentumai összehúzódnak, így az erek permeabilitása fokozódik → a szövetek közé exsudatum jellegű folyadék áramlik ki → a gyulladásnak ezt a fázisát elsősorban a hízósejtekből felszabaduló vasoactív amin vegyületek (hisztamin, szerotonin), a prosztaglandinok és leukotriének, a NO, valamint a bradykinin mediálja. • subacut celluláris fázis → a leukocyták érpályából való kilépése a gyulladt területre → az endothelsejteken expresszálódó adhéziós molekulák révén a fehérvérsejtek kitapadnak az érfalhoz, majd a sejtek között átpréselődve megjelennek az interstitiumban, és a növekvő kemokin koncentrációnak megfelelően migrálnak a sérülés helye felé. A gyulladás első 24 órájában a neutrophil sejtek, majd ezt követően a monocyták a domináló sejttípus. Ahhoz, hogy a leukocyták elláthassák feladatukat, először aktiválódniuk szükséges → ez a sejfelszínen megtalálható ún. Toll-like receptorok segítségével történik, melyek különféle bakteriális vagy virális komponenseket, ún. patogén-asszociált molekuláris mintázatokat (PAMP) ismernek fel → a receptorok aktiválódása a lizoszómális enzimek felszabadulását, reaktív oxigéngyökök termelődését és citokinek expresszióját eredményezi, a két legfontosabb a TNFα és az IL-1, melyek a gyulladáshoz kapcsolóló szisztémás hatásokat, az ún. akut fázis reakciót hozzák létre. • krónikus, proliferatív fázis → az akut szak elhúzódása esetén a leukocytákból felszabaduló mediátorok a szöveti károsodást fokozhatják, ami alapot adhat a krónikus gyulladás kialakulásának → ilyenkor az eredeti szöveti struktúra már nem áll helyre, hanem megindulnak a degeneratív folyamatok és a hegesedés

A gyulladás farmakológiája: Sokféle lehetőség van a gyulladásos folyamatok mérséklésére, a részleteket lásd a megfelelő tételekben! • nem szteroid gyulladáscsökkentők → a legáltalánosabban használt gyulladásgátló vegyületek → a ciklooxigenáz enzimek gátlásán keresztül csökkentik a prosztaglandinok és a tromboxánok felszabadulását, így elsősorban a gyulladás vascularis fázisára hatnak, a celluláris komponensre gyakorolt hatásuk csekély → nemcsak a gyulladást mérséklik, hanem láz- és fájdalomcsillapító hatásuk is van • glükokortikoidok → jóval erélyesebben ható vegyületek, a gyulladás valamennyi fázisát gátolni képesek, emellett immunszuppresszív és antiallergiás hatással is bírnak → membránstabilizáló hatásuk révén gátolják a hízósejtek mediátorfelszabadítását és a lizoszómák kiürülését, csökkentik a fehérvérsejtek citokintermelését, az adhéziós molekulák expresszióját, a NO képződését és az arachidonsav termelődését. Ezenúl a fibroblastok proliferációját is gátolják, így mérséklik a fibrosist. Hátrányuk, hogy tartós alkalmazása mellett súlyos mellékhatásokkal kell számolni.

•

•

immunszuppresszív, citotoxikus szerek → a krónikus gyulladással járó folyamatokban a szöveti destrukciót csökkentik, lassítják a betegség progresszióját → ide tartozik a methotrexát, az azathioprim, a mycophenolat mofetil, a cyclophosmamid és a leflunomid → jóval toxikusabbak, mint az előbbi két csoport immunmodulátorok → specifikus támadásponttal rendelkező vegyületek, egyetlen immunmediátor hatásának felfüggesztésére képesek → a legtöbb ilyen szer a biológiai terápia témakörébe tartozik → néhány fontos képviselő: TNFα-antagonisták, CD20 ellenes antitestek, integrin ellenes antitestek, interferonok

Antiarrhythmiás szerek Az arrhythmiák a szív ingerképző- és ingerületvezető rendszerének a zavarai → azokat a szereket, melyek képesek a szív normális ritmusának helyreállítása összefoglaló néven antiarrhythmiás szereknek nevezzük. Ahhoz hogy arrhythmiák kialakulásának mechanizmusait megértsük, szükséges a szívben normálisan lezajló akciós potenciál lefutásának ismerete → elektrofiziológiai szempontból a szívben kétféle sejttípust különítünk el, a nodalis szöveket (SA és AV-csomó, Purkinje-rostok) és a munkaizomrostokat. Utóbbi esetén az akciós potenciál kialakulásának jól meghatározott lépéseit tudjuk elkülöníteni: 0. fázis → gyors depolarizáció, melynek hátterében a gyors, feszültségfüggő Na-csatornák megnyílása áll → a befelé irányuló Na-áram következtében a membránpotenciál értéke a nyugalmi 70 mV-ról átmenetileg pozitívvá válik → ezt ún. „gyors válaszú” akciós potenciálnak nevezik 1. fázis → kezdeti repolarizáció a kifelé vezető K-csatornák megnyílása miatt, ezzel egy időben nagy mennyiségű Ca áramlik be a sejtekbe az L-típusú, feszültségfüggő csatornákon át → ez késlelteti a repolarizációt 2. fázis → plateau-szakasz, az előbbi két áram viszonylagos egyensúlyt tart egymással → emiatt az akciós potenciál jelentősen megnyúlik, ez a lépés csak a szívizomra jellemző, a neuronokra és a vázizmokon nem jelenik meg 3. fázis → további K-csatornák megnyílása és a Ca-csatornák inaktivációja miatt a repolarizáció felgyorsul és teljessé válik 4. fázis → hiperpolarizáció → a Na/K-ATPáz energiaigényes módon visszapumpálja a káliumot a sejtbe, a nátriumot pedig a sejtből az EC térbe

⇓ mindebből látható, hogy az akciós potenciál kialakulása a nem pacemaker típusú sejtekben elsősorban a gyors Na-, a lassú Ca- és a K-áramok függvénye → amennyiben létrejött az akciós potenciál, létezik egy olyan periódus, amely alatt a szívizom ismételten nem ingerelhető, ezt effektív v. abszolút refrakter periódusnak nevezik → ennek időtartama összemérhető magának az akciós potenciálnak az idejével, így ekkor hiába ingereljük újból a szívizmot, nem váltható ki vele kontrakció → emiatt a szívizom nem tetanizálható, ellentétben a vázizommal, ahol az akciós potenciál időtartama kb. 100x rövidebb → az effektív refrakter periódus az egyik legfontosabb elektrofizológiai paraméter, melyet gyógyszeresen tudunk befolyásolni, nyújtásával az automácia zavarai kezelhetőek. A nodalis szövetek esetén némiképp másként zajlik az akciós potenciál kialakulása → ezekre a sejtekre jellemző, hogy nem rendelkeznek stabil nyugalmi membránpotenciállal, hanem ún. pacemaker aktivitásuk van, spontán automáciát mutatnak → ennek eredményeképpen jöhet létre a spontán lassú diasztolés depolarizáció (pacemaker-potenciál), melynek hátterében a lassú, befelé vezető ún. „funny” Na-áram áll → ahogy a membránpotenciál egyre inkább depolarizálódik, először a T-, majd később az L-típusú feszültségfüggő Ca-csatornák nyílnak meg, az ezeken beáramló Ca-áram lesz felelős az akciós potenciál felszálló száráért → mivel a Ca ezeken keresztül viszonylag lassan áramlik be, ezért a felszálló szár meredeksége jóval elmarad a szívizomsejtekétől, az akciós potenciál kialakulása lassabb → ezt követi a K-csatornák megnyílása, mely a nodalis szöveteket repolarizálja, a membránpotenciál értéke visszaesik a nyugalmi -60 mV értékre.

Arrhythmiák kialakulása: Patomechanizmusukat illetően alapvetően 2 csoportba oszthatók: 1. ingerképzési zavar → kialakulását illetően beszélhetünk nomotóp és heterotóp zavarokról, előbbi esetén az SA-csomó túlzott vagy éppen csökkent működéséről van szó, míg utóbbinál az SA-csomón kívüli ingerképző helyek kórosan fokozott aktivitása áll a háttérben. Egy speciális formáját jelenti az ún. triggerelt aktivitás, ennek kialakulásához a megelőző akciós potenciál „triggerelő” hatása szükséges, ezt követően már magától is fennáll → ennek szintén két típusát különböztetjük meg: • korai utódepolarizáció (EAD) → a repolarizáció túlzott megnyúlása esetén jön létre, melynek hátterében állhat veleszületett rendellenesség (hosszú QT-szindróma), nagyfokú bradycardia, hypokalaemia, vagy gyógyszerhatások (terfenadin, erythromycin, sotalol) → mind gátolják a K-csatornákat, legfontosabb az ún. hERG-gén által kódolt csatorna, melynek gátlása súlyos arrhythmiát provokál) → ebben az esetben a megelőző akciós potenciál repolarizációjának befejezése előtt egy újabb

•

akciós potenciál generálódik, mely a környezetére ráterjedve extrasystolét vagy malignus ritmuszavarokat okozhat → kialakulásának hátterében feltételezik, hogy a Na- és a Ca-csatornák reaktivációja áll, ezért ezen arrhythmiák kezelésében azok a szerek a leghatékonyabbak, melyek képesek gátolni ezeket a csatornákat, és gyorsítják a repolarizációt késői utódepolarizáció (DAD) → a depolarizációs hullám a megelőző akciós potenciál lezajlása után keletkezik, amennyiben annak nagysága eléri a szívizom küszöbpotenciálját, akkor extrasystole vagy tacyharrhythmia generálódik → hátterében a sejtek Ca-mal való túltöltöttsége áll, ez előfordulhat ischaemiás szívizomban, nagyfokú tachycardia vagy digitalis-intoxicatio esetén → kezelésére az ezeket megszüntető szerek alkalmasak (β-blokkolók, Na- és Ca-csatorna gátlók)

2. ingerületvezetési zavar → ide tartoznak a szárblokkok, az SA- és az AV-blokkok, valamint a reentry-mechanizmus révén képződő arrhythmiák → ez utóbbi egy körbefutó ingerületi hullámot jelent, mely akkor alakul ki, ha a szívizomban megváltozik a tovaterjedő ingerület vezetési sebessége → a szívben fiziológiásan is sok reentry-pálya található, ennek ellenére nem generálódik arrhythmia, mivel a refrakter periódus kellően hosszú ahhoz, hogy az ingerület körbefordulása akadályozva legyen → más a helyzet viszont sérült szívizom esetén, ilyenkor ha az anterográd irányú ingerületvezetés gátolt, viszont retrográd irányba az út szabadon járható (ez az ún. unidirekcionális blokk), előfordulhat, hogy a rost újból aktiválódik, amennyiben az ismét ingerelhető állapotban van → ezt elsősorban az effektív refrakter periódus nagysága és a retrográd irányból érkező ingerület haladási sebessége határozza meg. Ilyen típusú arrhythmia a pitvar-, és a kamrafibrillatio, vagy a WolffParkinson-White-szindróma → kezelésüknek két lehetősége van: vagy bidirekcionális blokkot hozunk létre az ingerület terjedésének további gátlásával (Na- és C-csatorna-blokkolók), vagy megnyújtjuk a refrakter periódus hosszát (K-csatorna gátlók).

Klasszifikáció: A gyógyszereket hagyományosan a Vaughan Williams-féle klasszifikáció alapján osztályozzuk, melynek alapját a szerek hatásmechanizmusa jelenti → eredetileg 4 csoportba sorolta őket, manapság már szokás egy V. csoportot is elkülöníteni, melybe a speciális bradycardizáló szerek és az egyéb hatásmechanizmusú vegyületek tartoznak. I. osztály: Na-csatorna gátló, vagy más néven depolarizáció gátló szerek → membránstabilizáló hatással bírnak, a szívizom feszültségfüggő Na-csatornáihoz kötődve gátolják az ingerület kialakulását és terjedését. A csoporton belül az eltérő elektrofiziológiai hatások miatt még három alcsoportot különítünk el:

•

•

•

I/A osztály → nem szelektív gátlószerek, egyaránt képesek a szívizom Na- és K-csatornáit gátolni, hatásuk éppen ezért kettős → gátolják a depolarizációs fázist, ezáltal megnyúlik az akciós potenciál, a QRS-komplex pedig kiszélesedik, másrészt a repolarizáció időtartamát is növelik, így a QT-intervallum is megnő. Az ide tartozó szerekre ún. lassú leválási kinetika jellemző, ami azt jelenti, hogy a kötődés után Na-csatornákról való leválása a diasztolé idején, tehát nyugalmi helyzetű csatornák esetén is lassú, így gátló hatásuk már nyugalmi szívfrekvencia mellett is jelentős → a gátlás a szívfrekvencia növekedésével párhuzamosan nő, ezt a szerek use-dependens, frekvenciafüggő hatásának nevezik. A legfontosabb szer ebben a csoportban a quinidin, de ide tartozik még a procainamid, a disopyramid, az ajmalin és a prajmalin is I/B osztály → szelektív Na-csatorna gátlók, így a repolarizációt nem gátolják, sőt kissé rövidítik is, ezáltal az egész akciós potenciál hossza is rövidebbé válik → kinetikájuk eltér az előbbi szerekétől, ugyanis gyors leválású kinetikával képesek kötődni a csatornákhoz, így normális időtartamú diastole alatt szinte teljesen leválnak, ezért nyugalmi szívfrekvencia mellett gátló hatásuk nem érvényesül, tachycardia esetén viszont jelentőssé válik. Másik fontos sajátságuk, hogy az inaktív Na-csatornákhoz nagyobb affinitással kötődnek, kiválóan alkalmazhatók ischaemiás szívizom esetén, ahol a sérült izomrostokból kiáramló kálium miatt a sejtek depolarizált állapotban vannak → alkalmasak a postinfarctusos kamrai arrhythmiák megelőzősére. Legfontosabb képviselőik a lidocain, a mexiletin és a phenytoin. I/C osztály → az I/A-hoz hasonló nem szelektív gátlószerek, viszont repolarizáció gátló hatásuk nem jelentős → lassú leválási kinetikát mutatnak, normál szívműködés mellett is érvényesül gátló hatásuk, a QRS-t kiszélesítik → ide tartozik a flecainid és a propafenon

II. osztály: β-receptor blokkolók → a szimpatikus tónus csökkentése révén hatnak, a szívre negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, ezáltal mind a supraventricularis, mind a kamrai frekvenciát csökkentik, fő indikációjukat az olyan supraventricularis tachycardiák (SVT) jelentik, melynek hátterében a fokozott szimpatikus tónus áll (hyperthyreosis, sinustachycardia, phaeochromocytoma) → a tanulmányok kimutatták, más szerekkel ellentétben bizonyítottan élettartam-növelő hatásúak. Az ide tartozó szerek vagy nem szelektív (propranolol, pindolol) vagy β1-szelektív gátlószerek (metoprolol, bisoprolol, atenolol) III. osztály: K-csatorna blokkolók, vagy más néven repolarizáció gátlók → legfontosabb elektrofiziológiai hatásuk a repolarizációs fázis megnyújtása, ezáltal az effektív refrakter periódus és az akciós potenciál időtartamát is nyújtják, az EKG-n a QT-intervallumot növelik → hatékonyak reentry arrhythmiák esetén, az egyirányú blokkot kétirányúvá alakítják át. A két legfontosabb ide tartozó szer a sotalol és az amiodaron → előbbinek a fentiek mellett jelentős β-blokkoló hatása is van, ezért indikációját jelentik a SVT-k is, ugyanakkor repolarizáció nyújtó hatása miatt jelentős proarrhythmiás hatása is van. Az amiodaron szintén egy kevert hatású szer, mely gyakorlatilag valamennyi arrhythmia formában hatékony tud lenni, viszont jelentős mellékhatásai miatt alkalmazása korlátozott (részleteket lásd a megfelelő tételben!) IV. osztály: Ca-csatorna gátlók → a feszültségfüggő, L-típusú csatornák use-dependens gátlása révén hatnak, arrhythmia ellenes hatásukban a leglényegesebb a SA- és az AV-csomóra gyakorolt hatásuk → lassítják a spontán diasztolés depolarizációt, negatív chronotrop és dromotrop hatással bírnak → ilyen célra csak a diltiazem és a verapamil használható, a DHP-ek nem hatékonyak (lásd ott!).

V. osztály: Valamennyi egyéb antiarrhythmiás hatással is bíró szer heterogén csoportja → ide tartozik az ivabradin, a digoxin, a magnézium, az atropin és a catecholaminok.

A legfontosabb szerek jellemzése: Quinidin (Chinidin): A quinin származéka, a legklasszikusabb antiarrhythmiás szer. hatásmechanizmus: A VW-beosztás alapján I/A. osztályba tartozik, nem szelektív Na- és K-csatorna gátlószer → a Na-csatornához lassú leválási kinetikával kötődik, disszociációs ideje kb. 3 másodperc, így már nyugalmi szívfrekvencia mellett is jelentős gátló hatással bír → gátolja a depolarizációs fázist, ezért nyúlik az akciós potenciál időtartama és az effektív refrakter periódus, csökken a spontán diasztolés depolarizáció meredeksége és a pacemaker sejtek automáciája. K-csatorna gátló hatása miatt a repolarizációt is megnyújtja, az EKG-n QT-intervallum növekedés okoz. Ezen terápiás hatásai miatt a szer legfőbb indikációját a pitvari tachyarrhythmiák (pitvari flutter és fibrillatio) jelentik, elsősorban az elektromos cardioversio gyógyszeres támogatására használják → ma már visszaszorulóban van a használata számos nem kívánt hatása és proarrhythmiás veszélyei miatt: • a szívben a Ca-csatornák gátlása miatt közvetlenül negatív inotrop hatású → ez a szívizom erejét csökkenti, mely szívelégtelenség esetén veszélyes lehet • a perifériás α1-receptorokat gátolja, így vasodilatatiot vált ki → reflex tachycardiát okoz • a neuromuscularis junctioban gátolja a nAch receptorokat, ez izomgyengeséghez vezet → a túladagolás egyik jellegzetes tünete a „rogyadozó járás” • antimuszkarin hatásai elfedhetik a szívre gyakorolt gátlását, ezért a szívfrekvenciát és az AV-átvezetési sebességet paradox módon fokozhatja → ebben nagy proarrhythmiás veszély rejlik, mivel így a pitvari tachyarrhythmia a kamrákra is átvezetődhet, így akár kamrai tachycardiát és torsades des pointes típusú arrhythmiát is okozhat A fentiek mellett leggyakrabban hasmenés, fejfájás és syncope jelentkezhet egyéb mellékhatásként → túladagolás esetén a közvetlen gátló hatásai érvényesülnek, életveszélyes bradycardiát, asystoliát okozhat → a toxicitás első jele a QRS-komplex 30%kal való kiszélesedése. interakciók: Legfontosabb vonatkozása, hogy a májban gátolja a CYP2D6 jelű enzimet, amely többek között a digitalis lebontásáért is felelős, akár kétszeresé is megemelheti annak plazmaszintjét, ezért együttes adásuk kerülendő. Szintén nem adható együtt más QT-megnyúlást okozó szerrel (erythromycin, sotalol, amiodaron) a farmakodinámiás interakció miatt. Ebbe az osztályba tartozó egyéb szerek: • procainamid → a helyi érzéstelenítőként használt procain származéka → hatásmechanizmusát és elektrofiziológiai sajátosságait tekintve a quinidinhez hasonló, attól kicsivel gyengébb szer → nincs antimuszkarin és antiadrenerg hatása, de iv. adva nagyobb dózisban adrenerg ganglionblokkoló, így hypotoniát okozhat → indikációját a

pitvari és kamrai tacyharrhythmiák jelentik, manapság hosszan tartó, oralis kezelésben ritkán alkalmazzák mellékhatásai miatt. Alkalmas viszont a postinfarctusos kamrai arrhythmiák kezelésében, a lidocain után a másodikként választandó szernek számít, ilyenkor rövid távon, iv. adják. Metabolizmusa során N-acetil-procainamiddá alakul át, melynek erős repolarizáció gátló, viszont gyenge Na-csatorna gátló hatása van, tehát inkább III. osztályú szernek minősül. Legfontosabb mellékhatása, hogy tartós adagolás esetén SLE-szerű tüneteket provokálhat. • disopyramid → szívhatásai az előbbiekhez hasonlók, viszont a quinidinnél jóval erősebb negatív inotrop és antimuszkarin hatásokkal bír → elsősorban hypertrophiás cardiomyopathiához társuló arrhythmiák kezelésére használják, de alkalmazását a jelentős atropinszerű mellékhatásai korlátozzák (szájszárazság, székrekedés, vizeletretenció, látási zavar) • ajmalin és prajmalin → hatásaik a quinidinével azonosak, viszont csak gyenge negatív inotrop hatásokkal bírnak → elsősorban supraventricularis arrhythmiákban és kamrai extrasystolék esetén adják

Lidocain: hatásmechanimzus: I/B. osztályba tartozó szelektív Na-csatorna blokkoló szer, nagyobb adagban az idegek Na-csatornáit is gátolja, így helyi érzéstelenítő hatásokkal bír → az előbbiekkel ellentétben gyors leválási kinetikájú, így fiziológiás szívfrekvencia mellett nem gyakorol jelentős hatást a depolarizációs fázisra, viszont tachycardia esetén erőteljes gátlószer („use-dependens” hatás) → az akciós potenciál időtartamát nem nyújtja, hanem inkább rövidíti. Másik fontos jellemzője, hogy az inaktív Na-csatornákhoz nagyobb affinitással kötődik → sérült szívizomban a depolarizált állapot miatt a csatornák nagy része inaktív, ezért ezen a területen kifejezetten érvényesül a gátló hatása → az ischaemiás myocardiumban a lassú ingerületvezetést korrigálja az akciós potenciált rövidítő hatásával, ezért csökkenti a reentry kialakulásának valószínűségét → legfőbb indikációját emiatt az AMI után kialakult ventricularis arrhythmiák kezelése jelenti, ilyenkor az elsőként választandó szernek minősül. A nodalis szövetekre nincs hatással, ezért supraventricularis arrhythmiák kezelésére nem alkalmas. farmakokinetika: Oralisan gyakorlatilag hatástalan (3%-os biohasznosulás), mert bár a GI tractusból jól felszívódik, de a májban gyorsan metabolizálódik, ezért csak iv. alkalmazható (1m/kg dózisban). A lidocainnal teljesen megegyező hatásmechanizmusú, viszont oralisan is hatékony szer a mexiletin (Ritalmex), ennek biohasznosulása 90% körül, így csaknem teljes mértékben felszívódik („oralis lidocain”). mellékhatások: Az egyik legkevésbé toxikus szer, proarrhythmiás hatása gyakorlatilag nincs, és a betegek is jól tolerálják → mellékhatásokkal csak túladagolás esetén kell számítani, ilyenkor érzészavar, szédülés, görcsök, légzésbénulás léphet fel A mexiletin mellett ebbe a csoportba tartozik még a phenytoin (Epanutin) is, melyet elsősorban, mint antiepilepsziás szer használnak → antiarrhythmiás hatásai a lidocainéval egyeznek meg, fő indikációját a digitalis intoxicatio kapcsán fellépő kamrai arrhythmiák kezelése jelenti.

Amiodaron (Cordarone): Hagyományos III. osztályú szer, de hatásmechanizmusa alapján inkább kevert típusúnak minősül → a legszélesebb spektrumú antiarrhythmiás szer, gyakorlatilag valamennyi ritmuszavar kezelésére alkalmas, terápiás használatát azonban jelentősen korlátozzák súlyos extracardialis mellékhatásai → manapság elsősorban akkor használják, ha más szer hatástalannak bizonyul. hatásmechanizmus: Akut és krónikus alkalmazás mellett eltérő hatása van • akut hatás: o frekvenciafüggő módon, gyors leválási kinetikával gátolja a feszültségfüggő Na-csatornákat (I/B. osztály) → csak magasabb frekvencia mellett érvényesül gátló hatása, emellett az inaktív csatornákhoz is képes kötődni, így sérült szívizomban is gátolja a depolarizációt o gátolja az L-típusú Ca-csatornákat (IV.osztály), így bradicardizáló és AVátvezetést lassító hatású • krónikus hatás: o kamrai repolarizáció gátlása, így a QT-intervallum megnyúlik (III. osztály) → ennek ellenére korai utódepolarizációk viszonylag ritkán alakulnak ki, így csekély proarrhythmiás hatása van o gátolja az α- és β-adrenerg receptorokat → hypotoniát és bradycardiát okoz farmakokinetika: Oralisan is alkalmazható, a felszívódást követően a szövetekben jól megoszlik nagy lipofil jellegének köszönhetően → felezési ideje 80 nap, használata során először telítő dózist kell alkalmazni (20 perc alatt 300 mg, majd 1-2 hétig 600-800 mg). mellékhatások: Tartós alkalmazás mellett nagyon gyakoriak, jelentősen limitálják a terápiát • csaknem 100%-os gyakorisággal alakulnak ki microdepositumok a corneán → a basalis epitheliumban megjelenő barnás csíkolat formájában (cornea verticillata) • mivel szerkezetileg a thyroxin analógja (a tabletta kb. 30% jódot tartalmaz), ezért befolyásolja a pajzsmirigy működését → mind hyperthyreosist (Iod Basedow-kór, amiodaron indukált), mind hypothyreosist (Wolff-Chaikoff-effektus) képes provokálni • „gray man” szindróma → az áll, az orr, az ajkak vagy a teljes arc kékesszürke elszíneződése → hátterében feltételezhetően a szer UV-érzékenyítő hatása áll, ezért a napozás nem javallott a szer szedése mellett • ritka (1%), de súlyos mellékhatásként tüdőfibrosist okoz, ennek kontrollja mindenképpen szükséges a terápia alatt Az amiodaronnak újabban kifejlesztették a jódot nem tartalmazó változatát is, ez a dronedaron → hatásspektruma szűkebb, a kamrai tachycardiák kezelésében nem helyettesíti az amiodaront, viszont a pitvarfibrilláció megelőzésére és kezelésére alkalmas, viszont nem okoz ennyire súlyos mellékhatásokat sem. A III. osztályba tartozó szer még a sotalol is → a vegyületnek két izomerje van: a D-sotalol Kcsatorna gátló hatású, míg az L-sotalol β-blokkoló → antiarrhythmiás szerként a két vegyület racém keverékét használják, így mindkét hatása érvényesül → legfontosabb hatása, hogy a Kcsatornák gátlása miatt a repolarizációt megnyújtja, így az akciós potenciál időtartama jelentősen

megnő (QT-intervallum hosszabb lesz) → ez elsősorban a Purkinje-rostokon érvényesül, csak kisebb mértékben hat a pitvari és kamrai munkaizomrostokra. A repolarizációt nyújtó hatásából adódik a szer legveszélyesebb mellékhatása, ugyanis magasabb vérszintek mellett korai utódepolarizációt válthat ki, ami pedig torsades des pointes típusú ritmuszavart generál. A βblokkoló hatása miatt a szívfrekvenciát csökkenti, és nyújtja az AV-átvezetési időt. Indikációját a supraventricularis arrhythmiák jelentik.

Egyéb szerek (class V): •

•

•

•

•

•

ivabradin → közvetlenül a sinuscsomóra hat, szelektíven képes gátolni a szív nodalis szöveteiben működő speciális Na-csatornát („funny-áram”), ezzel gátolja a lassú diasztolés depolarizáció kialakulását → hatékony lehet sinus tachycardia esetén. Emellett mivel a szív oxigénfogyasztását csökkenti, antianginás szerként is használatos. adenozin → a SA- és az AV-csomó sejtjein lévő A1 receptorhoz kötődve cAMP szint csökkenést vált ki, ami következményes Ca-szint csökkenést okoz → negatív chronotrop és dromotrop hatás → indikációját a paroxysmalis SV tachycardia jelenti. Mivel felezési ideje néhány másodperc, ezért csak iv. bolusban, gyorsan adva hatásos magnézium-szulfát → képes a Ca-ot helyettesíteni, gátolja a korai és a késői utódepolarizációt → indikációját csak a torsades des pointes típusú kamrai arrhythmia jelenti, 10 perc alatt 2g adandó digoxin → direkt elektrofiziológiai hatása révén a pitvari refrakter szakaszt lerövidíti → indikációját a pitvari tachyarrhythmiák, elsősorban a terápiarezisztens pitvari flutter jelenti atropin → paraszimpatolitikus hatású, indikációját a bradycardia és az AV blokk képezi → bradycardia protokoll: 500 µg atropin bolusban, mely a hatás függvényében ismételhető max 3 g beadásáig adrenalin → szimpatomimetikus szer, pozitív chronotrop és dromotrop hatású → bradycardia protokoll: atropinra rezisztens esetben 2-10 µg/min dózisban adandó

18. tétel Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik A mellékvesekéreg szövettanilag 3 rétegből épül fel: • zona glomerulosa → mineralokortikoidok (aldoszteron) termelése • zona fasciculata → glükokortikoidok (kortizol) termelése • zona reticularis → szexuálszteroidok (dehidroepiandroszteron, androszténdion) termelése

Bioszintézis: Valamennyi mellékvesekéreg-hormon szteroid típusú vegyület, szintézisük prekurzor molekulája a koleszterin → a folyamat első lépése a koleszterin oldallánc liáz (P450 SCC) által katalizált reakció, mely során a koleszterinből pregnenolon képződik → ezt követően attól függően, hogy melyik szövettani rétegről van szó, eltérő enzimrendszer katalizálja a további átalakulásokat, így a végtermékek is különbözőek lesznek → a mineralokortikoidok képződéséhez szükséges legfontosabb enzimek a 21hidroxiláz és az aldoszteron szintetáz, míg a kortizol szintézisét a 17α-hidroxiláz és a 11β-hidroxiláz katalizálja, végtermékként mindkét esetben 21 szénatomos származékok képződnek. A szintézisben részt vevő enzimek ismerete azért fontos, mert a hormonok képződését különböző szintézisgátló antagonista vegyülettel gátolni lehet, ez terápiásan kihasználható a hormonok túltermelésével járó kórállapotokban (lásd később). A bioszintézis folyamatábrája:

Mineralokortikoidok: A legfontosabb közülük az aldoszteron. szabályozás: Mind az aldoszteronra, mind a kortizolra jellemző, hogy a kéreg sejtjeiben nincsenek előre szintetizált hormontároló raktárak, így a hormonszintézis változása mindig a szekréció pillanatnyi változását tükrözi, a szekréciós inger a szintézis fokozódását eredményezi. Az aldoszteron szintézisének legfontosabb fiziológiás ingerét a szervezet magas K+ vagy alacsony Na+ szintje jelenti → előbbi a zona glomerulosa sejteit közvetlenül képes stimulálni, míg a

nátriumhiány a RAS aktiválódásán keresztül hat, az így képződött angiotenzin II kötődik a sejtek felszíni receptoraihoz. Kisebb mértékben az ACTH is serkentőleg hat a hormonszekrécióra, de a zona glomerulosa rétege ACTH hiányában is megtartott marad, ellentétben a két mélyebb réteggel. hatásmechanizmus: Szteroid hormon lévén specifikus intracelluláris magreceptorokon keresztül fejti ki a hatását → a mineralokortikoid receptort I-es típusú glükokortikoid receptornak is nevezik, mivel azonos affinitással képes az aldoszteront és a kortizolt kötni → a target sejtekben (colon, húgyhólyag, vese) viszont működik egy 11β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz enzim, amely a kortizolt inaktív kortizonná alakítja, így hatás szelektívvé válik, fiziológiás koncentrációban a kortizolnak nincs mineralokortikoidszerű hatása. A receptor transzkripcionális szinten hatva a célsejtekben fokozza a Na-csatornák és a Na/K ATPáz expresszióját → ezáltal legfőbb fiziológiás hatása, hogy fokozza a vese distalis tubulusaiban a Na visszaszívását, és a K-szekréciót, így növeli az extracelluláris térfogatot. kóros állapotok: • a mineralokortikoidok túltermelésével járó állapotot hyperaldosteronismusnak nevezik, melynek alapvetően két típusa van, primer és szekunder. Előbbi esetén legtöbbször a zona glomerulosa sejtjeiből kiinduló jóindulatú hormontermelő adenomáról van szó, ezt az állapotot Conn-szindrómának nevezik. Utóbbi esetén olyan alapbetegség áll a háttérben, mely aldoszteron hiperszekréciót vált ki, leggyakrabban pangásos szívelégtelenség, májcirrhosis, nephrosis szindróma, a. renalis stenosis vag jelentős folyadékvesztés. Tünetei: hypertonia, hypokalaemia, metabolikus alkalosis, fejfájás, izomgyengeség, görcsök. • az aldoszteron (és kortizol) hiánya mellékvesekéreg-elégtelenség kapcsán alakulhat ki → ennek primer formáját Addison-kórnak, vagy más néven perifériás adrenális insufficientiának nevezik, ez leggyakrabban (70%) autoimmun adrenalitis következménye, de hátterében állhatnak granulomatosus gyulladással járó betegségek (sarcoidosis, TBC), destruáló daganatok vagy örökletes szindrómák is. A másodlagos elégtelenség hátterében hypophysist érintő betegségek állnak. Vezető tünetei: gyengeség, fáradékonyság, étvágytalanság, súlyvesztés, hasi fájdalom, orthostaticus hypotonia, hiperpigmentáció (a negatív feed back kiesése miatt fokozott POMC termelődés), bőrszárazság. terápiás alkalmazás: A gyakorlatban az aldoszteron szintetikus analóg vegyületét, a fludrocortisont (Astonin) használják, melynek legfőbb indikációját a szubsztitúciós terápia jelenti, többnyire glükokortikoidokkal kombinálva → hatása az aldoszteronéval azonos, szokványos dózisa napi 0,1-0,2 mg, melyet két egyenlő részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Fokozott elővigyázatosságot igényelnek a szívbetegeg és az idősek, ugyanis náluk az okozott folyadék- és sóretenció hypertoniát és szívelégtelenséget provokálhat. Indikációi: Addison-kór; congenitalis adrenalis hyperplasia; adrenelectomia utáni hormonpótlás. A hyperaldosteronismus kezelésére aldoszteron receptor antagonista vegyületeket használnak, ide tartozik a spironolacton és az eplerenon, ezek leírását lásd a diureticumoknál!

Glükokortikoidok: A fő természetes hormon a kortizol. szabályozás: Alapját az adrenális tengely jelenti → a hypothalamicus CRH hatására a hypophysis corticotrop sejtjeinek POMC szintézise fokozódik, az ebből lehasadó ACTH pedig stimulálja a zona

fasciculata és a zona reticularis sejtjeit → mindkét réteg erősen ACTH-dependens, hiányában atrophia és mellékvesekéreg-elégtelenség fejlődik ki. A CRH szintézisét számos tényező befolyásolja, köztük a pszichés hatások, a hideg vagy meleg időjárás, a sérülések, az akut betegségek és fertőzések → mindennek élettani szerepe van, ugyanis ezek a tényezők potenciális stresszorként hatnak, amihez a szervezet fokozott kortizol elválasztással fog alkalmazkodni. Mind az ACTH, mind a kortizol szekréciója jellegzetes diurnális ingadozást mutat, a vérben mérhető koncentrációjuk a reggeli órákban a legmagasabb, majd napközben folyamatosan csökken, minimális értékét pedig az esti órákban éri el. farmakokinetika: A véráramba jutó kortizol kb. 75%-a a kortikoszteroid kötő fehérjéhez (CBG) kötötten található, kb. 5%-a lazán albuminhoz kötött, a fennmaradó 20% képezi a keringő szabad hormon mennyiséget, amely felelős a biológiai hatásokért. A keringő mennyiség egy része a periférián, elsősorban a vesében biológiailag inaktív kortizonná alakul át a 11β-hidroxiszteroiddehidrogenáz enzim hatására. Az enzim egy természetes gátlószere az édesgyökérben megtalálható licorice, melyet elsősorban Kínában, mint édesítőszer használnak → túlzott fogyasztása gátolja a kortizol inaktiválódását, amely toxikus tüneteket eredményezhet, ez elsősorban súlyos hypertensio és hypokalaemia formájában nyilvánul meg. Mindkét vegyület a májban alakul tovább, majd konjugált formában a vesén át választódik ki hatásmechanizmus: Az aldoszteronhoz hasonlóan magreceptorhoz kötődik, fő célpontja a II-es típusú glükokortikoid receptor → ez a receptor hormon hiányában a citoplazmában inaktív állapotban, hősokkfehérjékhez kötötten található, majd a kortizol hatására konformációváltozást szenved, leválik a fehérjékről és dimerizálódik, az így kialakult hormon-receptor komplex fog bejutni a magba, ahol a specifikus GRE reszponzív elemhez kötődve transzkripcionális változásokat indukál. A folyamat órákat vesz igénybe, ezért hatása lassan alakul ki. A receptor szinte valamennyi szövetben megtalálható, ezzel magyarázható a kortizol széleskörű szisztémás hatása. farmakológiai hatások: • metabolikus hatások → alapvetően katabolikus hatású hormon, a tápanyagraktárakat elsődlegesen mobilizáló hormonok (catecholaminok, GH, glukagon) hatását azáltal támogatja, hogy biztosítja a katabolikus folyamatok enzimatikus hátterét → ezáltal felerősíti és meghosszabbítja az akutan ható hormonok hatását → ezt a glükokortikoidok permisszív hatásának nevezik o hyperglycaemizáló hatás → csökkenti a perifériás szövetek glükózfelvételét és-fogyasztását, valamint a májban serkenti a glükoneogenezist → mindezzel az inzulin hatásának ellenkezőjét váltja ki, a vércukorszintet emeli o lipolitikus hatás → permisszív hatást gyakorol a cAMP-dependens lipáz enzim működésére → a zsírraktárakból felszabaduló szabad zsírsavak és glicerin energiaforrást biztosít, valamint szubsztrátját képezi a glükoneogenezisnek → ezzel az energiaigényes szöveteket védi az éhezéssel szemben. A kortizoltöbblet esetén a lipolitikus hatás csak bizonyos anatómiai területeken jelentkezik, elsősorban a végtagokon, ami a zsírszövet redisztribúcióját eredményezi (lásd a mellékhatásoknál). o proteolitikus hatás → fokozza az izomszövet lebontását, és gátolja az aminosavak izomfehérjékbe történő beépülését → negatív nitrogénegyensúlyt teremt • cardiovascularis hatások → a szimpatikus idegrendszer szívre és erekre gyakorolt hatásának a felerősítésén keresztül hat → növeli az α-adrenerg receptorok denzitását, ezáltal

•

•

•

•

• •

érzékenyíti a szív-érrendszert a katecholaminok hatásával szemben, fokozza az arteriolák tónusát és a szív kontraktilitását → mindez szükséges a normális tenzió fenntartásához, a kortizol hiánya krónikusan alacsony vérnyomást, túlsúlya hypertensiot okoz víz- és sóháztartásra gyakorolt hatások → fiziológiás koncentrációban szükséges mind az ADH, mint az ANP génjének átíródásához, ezáltal a normális víz- és nátriumdiurézishez, többlet esetén viszont a mineralokortikoid receptoron keresztül hatva Na-retenciót, és következményes vízvisszatartást eredményez, hypokalaemia és H-vesztés mellett (aldoszteronszerű hatások) Ca- és csontanyagcserére gyakorolt hatás → csökkenti a Ca bélből történő felszívódását, és fokozza a vesén keresztüli ürülését, ezáltal negatív Ca-egyensúlyt teremt, ami hajlamosít az osteoporosis kialakulására. Ezentúl fokozza a RANK ligand expresszióját az osteoprogenitor sejteken, így közvetett módon serkenti az osteoclast aktivitást. gyulladáscsökkentő hatás → ez az egyik legfontosabb, terápiásan is kihasznált hatása, több ponton fejlődik ki: o transzkripcionálisan emeli a lipocortin szintjét, mely a foszfolipáz A2 gátlását okozza → emiatt elmarad az arachidonsav membránból történő kihasítása, így mind a COX, mind a LOX útvonal gátlódik o csökkenti az NFκB transzkripciós faktor mennyiségét, így csökken a proinflammatorikus citkokinek szintézise o csökkenti a sejtadhéziós molekulák és a kemotaktikus faktorok szintjét, így akadályozza a gyulladásos sejtek extravazációját o csökkenti a fibroblastok proliferációját és kollagéntermelését, ezáltal a krónikus gyulladás kísérő tüneteit mérsékli Ebből látható, hogy a gyulladásos folyamatoknak mind a vascularis, mind a cellularis fázisát képes meggátolni, ezért jóval erélyesebb és szélesebb spektrumú antiinflammatorikus hatással bír, mint az NSAID-ok. immunszuppresszív hatás → gyakorlatilag mindenféle reakciót gátol, amely az immunrendszer aktiválódásához vezet → ebbe beletartozik a MHC expresszió csökkentése, az immunkompetens sejtek apoptózisának elősegítése, a T-lymphocyták interleukin mediált aktivációjának és proliferációjának gátlása, valamint a B-sejtek Ig szintézisének csökkentése antiallergiás hatás → membránstabilizáló hatású, gátolja a hízósejtek és a basophil granulocyták degranulációját pneumocytákra gyakorolt hatás → a kortizol nélkülözhetetlen a magzati tüdő fejlődéséhez, elősegíti a II-es típusú pneumocyták surfactant termelését → hiányában újszülöttkori respiratorikus distressz szindróma (IRDS) alakul ki. Fenyegető koraszülés esetén bevett gyakorlat 2x15 mg dexamethason adása az anyának, ezzel is elősegítve a tüdő érését, így megelőzhető az IRDS.

készítmények: Leggyakrabban hatástartamuk alapján lehet felosztani őket: • rövid (<12 h) → ide tartozik a természetes kortizol (hydrocortison) és a kortison • közepes (12-36 h) → ide tartoznak szintetikus származékok közül a prednison, a prednisolon, a methylprednisolon (Medrol, Solu-Medrol, Metypred), a paramethason és a triamcinolon (Ftorocort) • hosszú (36 h <) → dexamethason, betamethason (Diprosalic, Diprophos) A különböző szteroid készítmények mellékhatásspektruma és hatáserőssége eltérő, emiatt ismerni kell az egyes szerek ekvivalencia dózisait → erre a következő séma alkalmazható:

25 mg kortizol = 5 mg prednisolon = 4 mg methylprednisolon = 0,75 mg dexamethason Ebből látható, hogy a hosszú hatástartamú dexamethason rendelkezik a legnagyobb ekvivalencia dózissal, emiatt tartós kezelésre nem alkalmas, mivel súlyos mellékhatásokat okoz. adagolási módok: • oralis → valamennyi vegyület gyorsan és nagymértékben szívódik fel → indikációtól függően különböző terápiás protokollok vannak érvényben, általában 0,1-2 mg/kg/nap dózisban adagolják őket tabletta formájában, majd az adagot fokozatosan csökkentik a gyógyszer teljes elhagyásáig. A kortizol szérumszintjének diurnális ingadozása miatt célszerű a szereket a reggeli órákban bevenni, hogy ilyenkor érjük el a legmagasabb plazmakoncentrációt. • intravénás → elsősorban krízisállapotokban jön szóba (pl. COPD akut exacerbációja, autoimmun shub, akut mellékvesekéreg elégtelenség), amikor a cél a minél gyorsabb szisztémás hatás elérése → gyakran alkalmaznak ún. lökésterápiát (pulzusterápia), amikor 3-5 napon keresztül napi 1 g szteroidot, elsősorban methylprednisolont adnak be • topicalis → kenőcs vagy krém formájában bőrgyógyászati indikációkban → leggyakrabban a közepesen erős triamcinolont és hydrocortison-butirátot (Locoid), az erős hatású mometason furoátot (Elocom) és betamethasont (Diprosalic), valamint a nagyon erős clobetasolt (Dermovate) alkalmazzák → a topicalis kezelés célja, hogy lokálisan magas koncentrációt érjünk el anélkül, hogy jelentős mellékhatásokkal kelljen számolni, fontos azonban tudni, hogy nagy felületek kezelése esetén a hatóanyagok felszívódása is kifejezettebb lesz, így szisztémás hatások is kialakulhatnak • inhalációs → aeroszol formában történő alkalmazás légúti gyulladásos betegségekben • intraarticularis → ízületi eredetű gyulladásos betegségekben tartós hatású készítmények időszakos adagolása mellékhatások: Nagyon fontosak, a glükokortikoid terápia legfőbb limitáló tényezőjét jelentik → lényegében a kortizol fiziológiás hatásainak felerősödéséről van szó akkor, ha a vegyületek hosszabb időn át kerülnek alkalmazásra. • iatrogén akut mellékvesekéreg elégtelenség → hosszan tartó adagolás, majd hirtelen elhagyás következtében jön létre, melynek hátterében az exogén kortikoszteroidok ACTH elválasztásra gyakorolt szuppresszív hatása áll, ami a mellékvesekéreg atrophiájához vezet → az elhagyást követően akár életveszélyes Addison-krízis is kialakulhat. Ez úgy védhető ki, ha a szerek elhagyása fokozatosan történik, folyamatosan csökkentett dózisok alkalmazásával → általános szabály, hogy minél hosszabb volt a terápia időtartama, annál lassabban szabad a gyógyszert is elhagyni → ez történhet egy hét alatt naponta felezett dózisokkal, vagy több hét alatt heti dózisfelezéssel. • szteroid diabétesz → a tartós hyperglycaemia miatt inzulinrezisztencia fejlődik ki, amely idővel manifeszt diabéteszbe torkollik • elektrolitzavar → a mineralokortikoidszerű hatásai miatt só- és vízretenciót, valamint hypokalaemiát okoz • dyslipidaemia → megnöveli a vér triglicerid szintjét, valamint rontja az LDL/HDL rátát → felgyorsítja az atherosclerosist • zsíreloszlás megváltozása → jellemző az abdominális zsírszövet megnövekedése miatt kialakuló centrális elhízás, a háton létrejövő „bölénypúp” és az arc kikerekedése („holdvilág-arc”) • bőrgyógyászati elváltozások → bőr elvékonyodása, sérülékenysége (csökkent kollagénszintézis); acne; fokozott szőrnövekedés; striák a törzsön és a hónaljároknál

•

•

• • •

•

•

•

•

fertőzésekre való fogékonyság → az immunszuppresszió miatt latens fertőzések (pl. TBC) fellángolása tapasztalható, illetve a kezelés alatt szerzett bakteriális vagy virális infekciók is a megszokottnál súlyosabb intenzitással zajlanak. Inhalációs alkalmazás mellett oralis candidiasis alakulhat ki. fekélyképződés → az NSAID-okhoz hasonlóan a gyomor nyálkahártyában gátolják a PGE szintézisét, így ulcerogén hatásúak → a különbség annyi, hogy ilyenkor úgymond fájdalmatlan fekélyek keletkeznek, melyek akár teljesen észrevétlenül is perforációt okozhatnak. A fekély kialakulásához hozzájárulhat az is, hogy az immunszuppresszió miatt csökken a H. pylori elleni védekezés aktivitása. hematológiai elváltozások → lymphopenia, eosinopenia, erythtrocytosis, neutrophilia osteoporosis → a csontrendszerre gyakorolt hatások miatt → megelőzhető, ha a kezelés alatt D-vitamin és Ca-pótlás történik osteonecrosis → a femurfej avascularis necrosisa, melynek hátterében az állhat, hogy a szteroidok hatására csökken az epiphysealis artériákban a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) szintje, amely vérellátási zavarokat, ezáltal ischaemiás károsodást okoz. A folyamathoz hozzájárulhat még a kortizol vasoconstrictív és hypertensív hatása is myopathia → az izomrostok fokozott katabolizmusa miatt tartós izomgyengeség fejlődhet ki, mely a terápia elhagyása után is sokáig fennáll, és sokszor inkomplett módon szűnik meg. Nemcsak a túl sok, hanem a túl kevés szteroid is izomgyengeséget okoz. szemészeti elváltozások → az intraocularis nyomás növelése miatt hajlamosít a glaucoma kialakulására, befolyásolja az antiglaucomás kezelés hatékonyságát. Emellett növeli a szürkehályog kialakulásának esélyét növekedési retardáció → megfigyelték, hogy a gyermekkori tartós szteroid kezelés növekedésbeli elmaradást okozott → hátterében állhat a GH csökkent elválasztása, a csont- és kötőszövet fejlődésére gyakorolt gátló hatása magatartászavarok → hullámzó érzelmi állapotot, eufóriát, depressziót, pszichózist válthat ki, a már meglévő pszichés tüneteket súlyosbíthatja. Ezentúl gyakori az álmatlanság, rémálmok megjelenése.

A fentiek miatt nem javasolt szteroidok adása fertőzések, fekélybetegség, diabétesz, hypertensio, pszichiátriai kórképek, osteoporosis, glaucoma és terhesség esetén. Ezek a mellékhatások változó mértékben tünetként jelentkeznek a kortiol túltermelésével járó állapotokban, ezeket összefoglaló néven Cushing-szindrómának nevezik → ennek leggyakoribb okát a hypophysis corticotrop sejtjeiből kiinduló, ACTH-t termelő jóindulatú adenoma áll (Cushing-kór), de okozhatja ectópiás ACTH termelés, mellékvesekéreg-hyperplasia vagy daganat, illetve a kortizol exogén túladagolása (iatrogén Cushing). terápiás alkalmazás: Alapvetően 2 fő indikációs területe különíthető el: • mellékvesekéreg rendelleneségei → a szerek endokrin jellegű használata szubsztitúciós terápia céljából → indikációját képezi az akut és krónikus mellékvesekéreg elégtelenség, a congenitalis adrenalis hyperplasia és az adrenelectomia utáni állapot • nem mellékvesekéreg betegségek → sokkal szélesebb körű, nem endokrin célú felhasználás: o gyulladásos vagy immunológiai betegségek (rheumás kórképek, autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, krónikus obstruktív tüdőbetegség) o allergiás kórképek → asthma, allergiás rhinitis, anaphylaxia

o bőrbetegségek → ekzéma, atópiás dermatitis, psoriasis (csak lokálisan!), discoid lupus, autoimmun hólyagos betegségek (pemphigus vulgaris), lichen planus o szervtranszplantáció → kilökődési reakciók megelőzése o malignus lymphoproliferatív betegségek → akut lymphoid leukémia, Hodgkinlymphoma o agyoedema csökkentése → primer agydagantok esetén a perifokális agyoedema mérséklése, ezáltal az intracranialis nyomás csökkentése o kemoterápia indukált hányás csillapítása

Mellékvesekéreg-antagonisták: Olyan vegyületek, melyek vagy a mellékvesekéreg hormonok bioszintézisét gátolják, vagy mint receptor antagonista hatnak → elsősorban a mellékvesekéreg hyperplasiája vagy daganata kapcsán jönnek szóba inoperábilis esetekben. • metyrapon (Metopiron) → a 11β-hidroxiláz enzim gátlója, így csökkenti a 11-dezoxikortizol kortizollá történő átalakulását, ami a szintézis utolsó lépését jelenti → hatására csökken a kortizol szintje, megszűnik a negatív feed-back, így nő az ACTH szintje → emiatt nemcsak terápiás, hanem diagnosztikus használata is van, alkalmas az adrenális tengely funkciójának vizsgálatára (Metopiron-teszt) • aminogluthetimid → a P450SCC enzim gátlója, így megakadályozza a koleszterol → pregnenolon átalakulást → a kéreg összes hormonjának szintézisét megakadályozza → elsősorban más terápiára nem reagáló, inoperábilis Cushing-szindróma kezelésére használják • mitotan → a DDT-hez hasonló szerkezetű citotoxikus szer, mely szelektíven pusztítja a kéreg sejtjeit → jellegéből adódóan sok mellékhatása van, ezért csak inoperábilis mellékvesekéregrák kezelésében használják • ketoconazol → alapvetően egy gombaellenes szer, mely antifungális dózisánál nagyobb adagban gátolni képes a 17α-hidroxiláz enzimet, így a kortizol és a szexuálszteroidok szintézisét csökkenti • mifepriston (RU-486) → progeszteron receptor antagonista vegyület, de képes gátolni a glükokortikoid receptort is

Nem szteroid gyulladáscsökkentők A nem szteroid gyulladácsökkentők (NSAID) az egyik leggyakrabban alkalmazott gyógyszercsalád → többségük vény nélkül kapható szer, mely többféle indikációban is alkalmas tüneti terápiára → alapvetően mérsékelt hatásúak, de a hétköznapi használatra kiválóan alkalmasak. Néhány kivételtől eltekintve valamennyi NSAID három alapvető farmakológiai hatással bír: • gyulladásgátlás (antiflogisztikus hatás) → a vasodilatatív hatású PGE2 és PGI2 képződésének gátlása révén a gyulladás vascularis fázisát befolyásolják → mérséklik az oedemát és a bőrpírt, viszont csak kevéssé hatnak a celluláris fázisra. A szerek gyulladáscsökkentő hatásának hátterében feltételezhetően más mechanizmusok is állnak, többek között gátolják a szuperoxid gyökök termelődését, csökkentik az érfal hisztamin iránti érzékenységét, valamint membránstabilizáló hatással is bírnak. • fájdalomcsillapítás (analgetikus hatás) → hátterében a nociceptív idegvégződések érzékenységének csökkenése áll, mely szintén a gyulladás kapcsán felszabaduló E típusú prosztaglandinok által mediált → az ún. minor fájdalomcsillapítók közé tartoznak, analgetikus hatásuk jóval elmarad az opiodokétól, viszont a szokványos, gyulladásos eredetű fájdalmak

csillapítására alkalmasak → elsősorban enyhe, vagy közepesen erős ízületi és izomfájdalmak, fejfájás, fogfájás csillapítására használatosak • lázcsillapítás (antipyretikus hatás) → a láz egy akut fázis reakció, melynek hátterében a felszabaduló IL-1 hőközpontra gyakorolt hatása áll → ez a citokin a hypothalamus hőszabályozó központjában PGE2 termelődését indukálja, melynek hatására a központ „setpoint” értéke a normálisnál magasabb értékre emelkedik → mivel az NSAID-ok gátolják a PGE2 képződését, ezáltal a lázat csillapítják Már itt meg kell említeni, hogy van két fontos kivétel ebben az általános sémában → az egyik a paracetamol, melynek nincs gyulladáscsökkentő hatása (ennek háttere pontosan nem tisztázott), a másik pedig az acetil-szalicilsav, melynek a fentieken túl kifejezett thrombocyta aggregáció gátló hatása van (irreverzibilisen gátolja a COX enzimet a thrombocytákban).

Hatásmechanizmus: Mindhárom farmakológiai hatás alapját a ciklooxigenáz enzim működésének gátlása jelenti → ennek következtében a membránból kihasadó arachidonsav átalakulása gátolt lesz ezen az útvonalon, így csökken a PG-ok és a tromboxán A2 szintézise. Az enzimnek alapvetően két izotípusa van: • COX-1 → konstitutív aktivitású enzim, melynek fontos élettani szerepe van, többek között megtalálható a gyomor nyálkahártyában, a vesében, az endothelben és a vérlemezkékben is → ennek az enzimnek a gátlása felelős a legtöbb mellékhatásért az NSAID-ok kapcsán • COX-2 → a gyulladásos sejtekben citokinek, endotoxinok hatására indukálódó enzim, ennek a gátlása eredményezi a szerek terápiás hatását Ismert ezentúl egy COX-3 izoenzim is, melyet agyi ciklooxigenáznak neveznek, mivel legnagyobb mennyiségben itt található meg → ennek pontos szerepe még nem tisztázott. Az egyes NSAID szerek különböző mértékben képesek gátolni az enzim izotípusait → a fentiekből belátható, hogy a COX-2 enzim szelektív gátlásával a gyulladásgátló hatás is szelektívvé tehető, anélkül, hogy kedvezőtlen mellékhatások jelentkeznének → ezen alapulva születtek meg az ún. szelektív COX-2 gátló vegyületek („-coxibok”) → ezek a hagyományos NSAID szereknél nagyobb méretű molekulák, így a szűkebb aktív centrummal rendelkező COX-1 enzimbe nem tudnak illeszkedni, gátló hatásuk csak a COX2-re terjed ki, azt mintegy 50x nagyobb mértékben képesek gátolni, mint a hagyományos szerek → emiatt nagyon ígéretes gyógyszercsoportnak tűntek, viszont a tapasztalatok azt mutatták, hogy a gyakorlatban mégsem váltak be → habár az ulcerogén hatásuk kedvezőbbnek bizonyult, vesetoxicitásukban viszont nincs szignifikáns eltérés más NSAID-hoz képest, illetve kiderült, hogy fokozzák a szívinfarktus kockázatát → ez utóbbi hátterében az áll, hogy míg az endothel sejtekben a COX-2 gátlás miatt csökken a PGI2 termelődése, addig a thrombocyták tromboxán A2 termelése nem változik, ez ugyanis elsősorban COX-1 mediált folyamat → ennek eredményeképpen egy lokális thromboxán túlsúly alakul ki, melynek hatására az egyensúly a thrombusképződés irányába tolódik el. Mindezek miatt a szelektív gátlószerek tartós terápiában való alkalmazása nem javallott, csak rövid ideig használhatóak az NSAID szerekkel megegyező indikációkban.

Mellékhatások: •

ulcerogén hatás → a legfontosabb és leggyakrabban jelentkező adverz hatás → hátterében az áll, hogy a PGE2 protektív szereppel bír a gyomor nyálkhahártyában, ugyanis hatására csökken a savszekréció → a következményes savtúltengés miatt a nyálkahártya károsodik, gyomorfekély, súlyos esetben vérzés alakul ki → ez a hatás a gyógyszert szedők akár 10%ában is kialakulhat, de gyakoribb azok körében, akik már eleve fekélybetegségben szenvednek, vagy tartós NSAID kezelésre szorulnak (pl. krónikus ízületi megbetegedések).

•

•

• •

A gyomorkárosító hatáshoz hozzájárulhat a szerek direkt irritatív hatása is → kémiailag a legtöbb vegyület szerves sav, ezért a gyomor savas pH-ján nem ionizált formában vannak jelen, így a mucosa sejtekbe könnyen bediffundálnak, ott viszont a magasabb pH hatására ionizálódnak és így koncentrálódnak→ „ion-trapping”. vesekárosodás → a PG-ok szerepe a vesében szintén fontos, ugyanis befolyásolják a mikrocirkuláció autoregulációs folyamatait→ hatásukra vasodilatatio jön létre az erekben, amely a GFR-t növeli → NSAID-ok hatására a PG-ok ezen kompenzáló hatása elmarad, így a renális vérátáramlás csökken → egészséges vesében ennek nincs számottevő következménye, viszont ha a vese vérátáramlása valamilyen oknál fogva csökken (hypovolaemia, szívelégtelenség, idős kor, májcirrhosis), akkor veselégtelenség fejlődhet ki. Nagy dózisú, kombinációs NSAID készítmények tartós fogyasztása esetén ún. analgeticum nephropathia alakul ki → ez egy krónikus tubulointerstitialis nephritis, mely papilla necrosissal társul → a vese megkisebbedik, calcifikálódik, végül veseelégtelenség alakul ki → hátterében feltételezhetően a tartós veseischaemia állhat. magzatkárosító hatás → a PG-ok részt vesznek a ductus Botalli nyitvatartásában, ezért gátlásokkal a ductus idő előtt záródhat, ami a magzat halálához vezet → emiatt terhesség idején kontraindikált a szerek használata. Ezt a hatásukat ugyanakkor terápiásan is ki lehet használni, ugyanis ha a magzat koraszülött lesz, akkor a sebészi beavatkozás helyett megpróbálható acetil-szalicilsav vagy indometacin adása a ductus zárásának céljából KIR-i mellékhatások → szédülés, fejfájás, fülzúgás cardiovascularis mellékhatások → só- és vízretenció alakulhat ki, mely oedemaképződéssel és hypertoniával járhat → hátterében a PG-ok ADH gátló hatásának megszűnése áll

Ezek, mint általános mellékhatások jelentkezhetnek bármelyik NSAID szer alkalmazása mellett, de mindemellett vannak egyéb, szerspecifikus mellékhatások is, ezek leírását lásd az egyes vegyületek jellemzésénél.

Klasszifikáció: Leggyakrabban a kémiai szerkezetük alapján szokás felosztani őket: 1. Szalicilátok: A legrégebb óta ismert gyulladásgátló vegyületek, természetes formájuk a fűzfa kérgében található meg → kémiailag valamennyi vegyület a szalicilsav származéka. • acetil-szalicilsav (Aspirin) → a legszélesebb körben használt NSAID, erős fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású szer → irreverzibilisen gátolja a COX-1 enzimet, ezzel magyarázható, hogy jelentős antiaggregatív hatással is bír, a gátlás a vérlemezkék teljes élettartamát végigkíséri (kb. 7-10 nap) → hatása dózisfüggő módon alakul ki: 100 mg/nap dózisban a vérlemezkék aggregációját gátolja, ebben az adagban használatos a stroke vagy az AMI szekunder prevenciójára; antipyretikus és analgetikus hatása 3-4x 500 mg/nap dózis mellett alakul ki, ily módon alkalmazható közepes erős fájdalmak és a láz csillapítására; antiflogisztikus hatása csak 3-4 g/nap dózis mellett fejlődik, míg 5 g/nap feletti dózis esetén húgysavürítést fokozó hatása van, ez utóbbit viszont a mellékhatások miatt a betegek rosszul tolerálják. Mellékhatásai a fentieken túl: o hiperszenzitív reakció → hátterében az áll, hogy a COX gátlás miatt az arachidonsav metabolizmusa a lipoxigenáz útvonal felé tolódik el, emiatt megnő a képződő leukotriének mennyisége → ezek a vegyületek szerepet játszanak az allergiás folyamatok patogenezisében, így Aspirin szedése mellett

• •

az arra érzékeny egyénekben rhinitis, asthmás roham („szalicilát asthma”), angiooedema, urticaria jelentkezhet o Reye-szindróma → encephalopathiával kísért akut májelégtelenség, mely többnyire gyermekkorban alakul ki → háttere pontosan nem tisztázott, feltételezik, hogy bizonyos gyermekkori vírusfertőzésekben (bárányhimlő, influenza) lázcsillapítás céljából adott szalicilát váltja ki hiperszenzitív alapon → emiatt 12 éves kor alatt szalicilát adása kerülendő fertőzéses eredetű lázas állapotokban o vérzési idő megnyúlása → a vérlemezkékre gyakorolt hatása miatt → vérzékeny betegeknek kontraindikált adása Az Aspirinnel kapcsolatban még fontos megemlíteni a szalicilát mérgezést → nagyobb dózisok rendszeres bevétele, vagy öngyilkossági szándékkal elkövetett túladagolás esetén a szalicilsav glükoronsavval való konjugációját végző enzim kapacitása telítődik, emiatt a szer lebomlása nulladrendű kinetikát fog felvenni, mely a plazmakoncentráció hirtelen emelkedését, és emiatt toxikus tünetek kialakulását eredményezi → kezdeti tünetként fülzúgás, fejfájás, hányinger és hyperventilatio jelentkezik, majd később láz, dehidráció, metabolikus acidosis és görcsök alakulnak ki → kezelés nélkül coma, valamint a légző- és vasomotorközpont bénulása jön létre. A mérgezésnek nincs specifikus antidotuma, kezelése dekontaminációs eljárásokkal (orvosi szén, hemodialízis), glükóz és Na-bikarbonát infúzió adásával történik. 5-aminoszalicilát, sulfasalazin → a gyulladásos bélbetegségekben, elsősorban a colitis ulcerosában használatos szerek (lásd ott) diflunisal → az Aspirinnél erősebb gyulladásgátló hatással bír, rheumás eredetű kórképekben használatos

2. Propionsav-származékok: Alapvegyületüket az ibuprofen (Advil, Algoflex, Nurofen, Ibustar) jelenti → széles körben alkalmazott, vény nélkül is kapható NSAID → az előbbi csoporthoz képest sok kedvező tulajdonsággal rendelkezik: egyrészt felezési ideje rövid, ezért a szervezetből órák alatt kitisztul, viszont nagy koncentrációban halmozódik fel a synovialis folyadékban, ezért lokális hatása tartós → emiatt ez az elsőként választandó szer a rheumás eredetű gyulladásos betegségek (osteoarthritis, rheumatoid arthritis) kezelésében, gyulladásgátló dózisa 2400 mg/nap (ez nagyjából 4 g Aspirin hatásának felel meg). Analgetikus hatása szintén kiváló, alkalmas makacs fejfájás, fogfájás csillapítására, valamint spazmolitikus szerekkel kombinálva (Algoflex M) használják a menstruációs fájdalmak enyhítésére is. Egy másik nagy előnye az ibuprofennek, hogy mellékhatásprofilja kedvező, valamennyi NSAID szer közül ennek a legkisebb az ulcerogén hatása, így ezt szokás viszonyítási alapnak venni az ulcerogenitás tekintetében. Aspirinnel való együttes adása nem ajánlott, mivel csökkentik egymás gyulladásgátló hatását. Egyéb propionsav-származékok: • naproxen (Apranax) → az ibuprofenhez hasonló, annál valamivel hatékonyabb szer, viszont kb. kétszeres veszélye van a GI vérzésnek alkalmazása mellett. Elsősorban reumatológiai indikációkban használatos • flurbiprofen → gyulladásgátló hatása komplexebb, nemcsak COX-gátló, hanem a TNFα szintézisét is gátolni képes. Mellékhatásként neurológiai tünetek jelentkezhetnek (fejfájás, idegesség, insomnia, paresztézia). • ketoprofen → a COX mellett a LOX útvonalat is gátolni képes, ezért gyulladásgátló dózisa kisebb

3. Ecetsav-származékok: • diclofenac (Voltaren) → közepesen erős gyulladásgátló és potens analgetikus hatású szer, a COX-2 enzimet valamivel hatékonyabban gátolja → lázcsillapítóként nem használatos, elsősorban izom-ízületi eredetű gyulladások, traumás ficamok, húzódások kezelésére alkalmas. Nemcsak tabletta, hanem im. injekció és gél formájában is elérhető, emellett szemcsepp formájában használatos a posztoperatív szemészeti gyulladások megelőzésére (Voltaren Opthalmic). Tartós alkalmazás mellett 20%-os valószínűséggel okoz ulceratív panaszokat, ezért ilyenkor célszerű savcsökkentő terápiával kombinálni. Emellett gyakran okoz májenzim eltéréseket • indometacin → nagyon erélyes gyulladásgátló szer, a COX gátlás mellett gátolja a fehérvérsejtek migrációját és a foszfolipáz enzimeket is → alkalmazását mellékhatásai korlátozzák: o az egyik legerősebb ulcerogén szer, emellett hasmenést és pancreatitist is okozhat o csontvelő károsító hatású → neutropenia, thrombocytopenia, aplasticus anaemia alakulhat ki o gyakori KIR-i tünetek → fejfájás, szédülés, zavartság A fentiek miatt tartós terápiában nem ajánlott alkalmazni, elsősorban akut gyulladásos panaszok csökkentésére használatos rheumás kórképek esetén (pl. köszvényes roham). Emellett használják a ductus arteriosus zárására koraszülöttekben. Egy speciális indikációját jelenti az Alzheimer-kórban való alkalmazása, ez nem függ össze a gyulladásgátló hatásával, de kimutatták, hogy csökkentheti az amyloid plakkok képződését az agyban. • ketorolac → parenteralisan adható erős analgeticum, alkalmas a posztoperatív fájdalmak csillapítására 4. Oxicamok: Erős gyulladásgátlók, hosszú felezési idővel bírnak, ezért naponta 1x alkalmazásuk elegendő • piroxicam → az Aspirinhez hasonló erősségű szer, de gyomorkárosító hatása nagyobb, az esetek kb. 20%-ban okoz valamilyen GI panaszt → elsődlegesen, mint antiflogisztikum használatos ízületi eredetű gyulladásokban • meloxicam → jellemzője, hogy erősen szelektív COX-2 inhibitor, bár szelektivitása még így sem éri el a –coxib vegyületekét → ennek ellenére manapság ez az egyetlen preferált szelektív COX-2 gátló → még nagy dózisban sincs antithrombotikus hatása, viszont jóval kevesebb GI mellékhatással jár használata 5. Pyrazolon-származékok: • phenylbutazon → erős gyulladásgátló szer, viszont mellékhatásspektruma kedvezőtlen, az indometacinnál is erősebb csontvelőtoxikus és ulcerogén hatású → emiatt többnyire csak lokálisan, kenőcs formájában használatos égési sérülések, felületes thrombophlebitis, mechanikus vagy kémiai bőrgyulladások kezelésében • noraminophenazon (Algopyrin, Optalgin) → a vegyület másik neve a metamizol (nem összekeverendő az antithyreotikus metimazollal!), ez az egyik legerősebb nem kábító fájdalomcsillapító, emellett kifejezett lázcsillapító hatással bír, újabban csak vényre kapható szer. Legfőbb indikációját a különböző eredetű fájdalmak és a láz jelenti, nemcsak tabletta, hanem iv. injekció formájában is adható. Igen ritka, de súlyos mellékhatásként agranulocytosist és convulsiokat okozhat.

6. Anilin-származékok: A különféle anilinvegyületek megtalálhatók az iparban használatos festékekben → ezekről köztudott, hogy máj- és vesetoxikus hatással bírnak, emellett carcinogén potenciáljuk is van → ez utóbbi a gyógyszerként használt származékoknál szerencsére már nincs így, viszont a másik két hatás megjelenhet. • phenacetin → önmagában már nem használatos, elsősorban magisztrális készítményekban más szerekkel kombinálva használatos analgetikus szerként • paracetamol (Panadol, Rubophen) → a phenacetin aktív metabolitja, másik neve acetaminophen → nincs gyulladáscsökkentő hatása, viszont láz- és fájdalomcsillapítás tekintetében az Aspirin alternatív szereként használható → elsősorban a gyermekkori lázas állapotok kezelésére használják, valamint akkor, ha a szalicilátok adása valami miatt kontraindikált. Legfontosabb mellékhatása a májkárosítás, mely elsősorban a szer túladagolása esetén alakul ki (napi 4 g feletti dózis) → hátterében az áll, hogy nagy dózisok mellett a paracetamol glükuronsavas konjugációja kimerül, helyette a CYP enzimek által katalizált oxidáció során N-acetil-benzoquinon keletkezik belőle → különösen igaz ez alkoholistákban, ahol a májkárosodás miatt a konjugációs aktivitás eleve kisebb a normálisnál. Az N-acetil-benzoquinon nagyon reakcióképes metabolit, reagál a májsejtekben található fehérjék szabad –SH csoportjaival, amely végül a sejtek pusztulását okozza → kezdetben hányingerrel, hányással jár, majd 24 órán belül a májkárosodás jelei is megjelennek (sárgaság, vérzékenység, ascites) → kezelés nélkül végstádiumú májelégtelenség, coma alakul ki. A májkárosodás kivédésének legfontosabb módja a megelőzés, ennek érdekében szigorúan be kell tartani a paracetamol napi maximális dózisát (4g!), és azt is elosztva, szükség esetén 4 óránként 500 mg-os tabletta formájában kell adagolni, így a máj konjugáló kapacitása elegendő lesz a szer eliminálásához. Ha már megtörtént a túladagolás, akkor a májkárosodás kivédhető, ha szabad –SH csoportot tartalmazó szereket adunk, erre az acetilcisztein a legalkalmasabb. A májelégtelenség fázisában mindenképpen intenzív osztályos terápia szükséges. A fentiekből látható, hogy az NSAID-oknak nagyon sokféle képviselője van használatban → fontos megjegyezni, hogy jelenleg nincs olyan szer köztük, amely minden betegben, minden panaszra alkalmas lenne, hanem nagy egyéni variabilitás áll fenn a szerek hatékonyságát illetően → a mostani javaslatok szerint, 4 hét szükséges annak megítélésére, hogy egy adott gyógyszer hatásos-e vagy sem → ha ez idő alatt nem tapasztalunk érdemi változást a beteg állapotában, úgy a dózis emelése helyett érdemes egy másik típusú NSAID-val próbálkozni. Egy másik nagyon fontos kérdés a biztonság, ennek megítéléséhez a gyógyszerválasztás előtt az alábbi rizikófaktorokat kell figyelembe venni: • életkor → azért fontos, mert 60-65 év felett a vese- és a májfunkció egyébként is romlik, nő a GI események száma, valamint jelen lehetnek az NSAID kezelés kockázatát növelő comorbid tényezők is (hypertonia, diabetes, szívelégtelenség) → idősebb korban emiatt célszerű a rövidebb felezési idejű, gyorsabban kiürülő, ezáltal kevésbé toxikus szereket választani • más gyógyszerek szedése → az NSAID-ok farmakokinetikájára jellemző, hogy erősen kötődnek a plazmafehérjékhez, ezért más gyógyszereket (pl. antidiabetikumok, anticoagulánsok) onnan leszoríthatnak, nem várt toxikus tüneteket eredményezve • compliance → a klasszikus NSAID szereket hagyományosan a napi 3x1 sémában szokás adagolni, az idősekben ez jobban rögzül, könnyebben megjegyzik

Pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szerek Definíció szerint a krónikus szívelégtelenség egy komplex klinikai szindróma, melyet bármilyen funkcionális vagy strukturális cardialis rendellenesség okozhat, mely károsítja a kamrák szisztolés vagy diasztolés funkcióját → diagnózisának felállítása 3 kritériumon alapul, melyből legalább kettőnek kell teljesülnie: • a szívelégtelenség típusos panaszainak és tüneteinek fennállása → legjellemzőbb a terhelésre jelentkező nehézlégzés, a fáradékonyság és a folyadékpangás jelei (bokaoedema, ascites, pulmonalis pangás) • a szív funkcionális vagy strukturális rendellenességének objektív módszerrel történő kimutatása → többnyire cardiomegalia, kóros echogram (legalább 40%-nál kisebb ejekciós frakció) vagy laboreltérések jellemzik • a tünetek javulása adekvát terápia hatására Patofiziológiájának hátterében a legfontosabb tényező a perctérfogat olyan mértékű csökkenése, mely már nem elegendő a normális szöveti perfúzióhoz és oxigenizációhoz → emiatt a szervezetben különféle kompenzációs mechanizmusok indulnak be, melyek célja perctérfogat helyreállítása: • a carotis sinus baroreceptorainak tüzelése csökken, ez a szimpatikus idegrendszer aktivációját vonja maga után → perifériás vasoconstrictio, frekvencianövekedés és kontraktilitásfokozódás következik be, ez növeli a perctérfogatot, viszont a szív elő- és utóterhelése is fokozódik • az előterhelés növekedése aktiválja a Frank-Starling mechanizmust → a szívfal feszülésének fokozódásával nő a kontrakciós erő • a vese vérátáramlásának csökkenése aktiválja a renin-angiotenzin rendszert, nő az AT II mennyisége → fokozza a keringő vértérfogatot és az utóterhelést • bal kamrai remodelláció → a tartós nyomástúlterhelésre koncentrikus, a térfogattúlterhelésre viszont excentrikus bal kamrai hypertrophia alakul ki → ennek hátterében a megemelkedett AT II szint proliferatív hatásai állnak, de szerepe lehet még az aldoszteron vagy a catecholaminok hatásának is

⇓ idővel valamennyi kompenzációs mechanizmus kimerül, a térfogat-nyomás görbe jelentősen eltolódik, mely jelentős diszfunkcióhoz vezet → állandó jellegű vénás pangás és szívmegnagyobbodás alakul ki A betegség még ma is igen rossz prognózissal és magas mortalitással jár, jelentős népegészségügyi problémát jelent → a 65 év feletti korosztályban a kórházi felvételek leggyakoribb okát a szívelégtelenség jelenti, prevalenciája pedig fokozatosan növekszik. A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszereket alapvetően két nagyobb családra osztjuk: • pozitív inotrop szerek → a szívizom kontrakciós erejének fokozásával javítják a pumpafunkciót, ezáltal növelik a szív teljesítményét → ebbe a kategóriába tartoznak a digitalis származékok, a β1-receptor agonisták, a foszfodiészteráz-gátlók és a Ca-szenzitizáló szerek (részletes leírásukat lásd a megfelelő tételekben!)

•

nem pozitív inotrop szerek → eltérő hatásmódú vegyületek heterogén csoportja, a legtöbb szer más indikációban is használatos → nem rendelkeznek pozitív inotrop hatással, elsősorban a szívelégtelenség neurohumorális és hemodinamikai tényezőit javítják

Nem pozitív inotrop szerek: 1. ACE-inhibitorok: Már a szívelégtelenség legenyhébb, NYHA I. stádiumától ajánlottak, bizonyítottan növelik a betegek élettartamát és csökkentik a mortalitást → jótékony hatásuk az AT II szint csökkentésén keresztül valósul meg, ezáltal csökken az aldoszteron mediált sóés vízvisszaszívás és vasodilatatio alakul ki → a szív elő- és utóterhelése javul. Egyéb kedvező hatásuk a szimpatikus aktivitás mérséklése, és a szívizom remodellációjának gátlása → többnyire diuretikumokkal együttesen használják őket 2. diuretikumok: Legfontosabb hatásuk az oedemák gyors mobilizációja, csökkentik a vénás a nyomást és a szív előterhelését, emellett a keringő vértérfogat csökkentése révén némileg az afterloadot is mérséklik → gyakorlatilag valamennyi ide tartozó szer használható, legelőnyösebb azonban a spinorolacton (Verospiron) → K-megtakarító, aldoszteronantagonista vegyület → nemcsak diuretikus hatású, hanem mérsékli az aldoszteron által kiváltott szívizom- és érsimaizom-fibrosis is, ezáltal a betegek túlélését javítja. 3. β-blokkolók: Paradox módon hatú vegyületek, ugyanis negatív inotrop és chronotrop hatásuk révén kezdetben a szívfunkció további csökkenését okozhatják, mely a tüneteket átmenetileg rontja → erre a betegeket fel kell készíteni a terápia megkezdése előtt. Tartós, lassan emelkedő adagban való alkalmazásuk viszont egyértelműen előnyös, az ACE-gátlókhoz hasonlóan túlélést javító szerek → kedvező hatásuk feltehetőleg a megnövekedett szimpatikus aktivitás mérséklése, a szív β-receptor túlérzékenységének csökkentése, a renin kiáramlása gátlása és a remodelláció megakadályozása. A szerek közül elsősorban a cardialis szelektív metoprolol és bisoprolol, valamint a vasodilatatív hatású carvedilol használatos. 4. vasodilatatorok: A preload és az afterload csökkentésén keresztül hatnak, nemcsak krónikus, hanem akut szívelégtelenségben is alkalmazhatóak → többféle hatású szer tartozik ide: • hydralazin → direkt vasodilatator hatású vegyület, pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de elsősorban az arteriolák falára hat, így a perifériás ellenállást csökkenti. Emellett a tüdőben lévő ereket is tágítja, amivel a jobb szívfél terhelését is csökkenti. Elsősorban antihypertensiv szer, viszont isosorbid-dinitráttal fix kombinációban alkalmas a szívelégtelenség kezelésére → együtt olyan hatékonyak, hogy a szív remodellációját is gátolni képesek, így élettartam-fokozó hatásúak • nesiritid → az agyi eredetű natriuretikus faktor (BNP) rekombináns peptid analógja → hatása gyakorlatilag az RAS-rel ellentétes, növeli a nátriumürítés, simaizom-relaxációt vált ki és antiproliferatív hatású, ezáltal a klinikai tüneteket javítja

19. tétel Az endokrin pancreas. Inzulinkészítmények, inzulinrezisztencia A pancreas állományának kb. 15%-át az endokrin mirigyek teszik ki, melyek együttesen a Langerhansszigeteket alkotják → ezek 4 fő sejttípusból épülnek fel: a glukagont termelő α-sejtekből, az inzulin elválasztásért felelős β-sejtekből, a szomatosztatint előállító δ-sejtekből, és kevés számú ún. PP-sejtből, melyek az emésztésben részt vevő pancreas polipeptidet termelik → a különböző sejtek egymással szoros szabályozási kapcsolatban állnak, és együttesen felelősek a szervezet szénhidrát-, valamint az azzal összefüggésben lévő zsír- és fehérjeanyagcsere regulációjáért. Az endokrin pancreas legfontosabb megbetegedése a diabetes mellitus (DM) → definíció szerint ez egy olyan szénhidrát-anyagcserezavar, melynek hátterében az inzulin termelésének csökkenése, vagy hatásának elmaradása áll, melynek következtében abszolút vagy relatív inzulinhiány alakul ki → a betegségnek alapvetően 2 fő formáját különítik el: • I-es típusú DM → korábban inzulinfüggő vagy fiatalkori diabetes mellitusnak is nevezték utalva arra, hogy döntően 35 éves kor előtt jelentkezik, és az életben maradáshoz nélkülözhetetlen a kívülről történő inzulinpótlás → hátterében az esetek döntő részében a βsejtek autoimmun mechanizmusú, progresszív pusztulása áll, a betegek szérumában szigetsejt, valamint inzulin ellenes autoantitestek mutathatók ki. A betegség másik formája idiopathiásnak tekinthető, ilyenkor ugyanis a sejtek pusztulása megfigyelhető ugyan, de a háttérben álló immunológiai eredet nem mutatható ki. Mivel a pancreas rezerv kapacitása nagy, ezért mindkét forma csak akkor manifesztálódik cukorbetegségként, ha a β-sejtek legalább 80%-a elpusztult. Az összes cukorbetegnek kb. 15-20%-a tartozik az I-es típusú DMba. Kezelésében az elsőként választandó terápia az inzulinkezelés. • II-es típusú DM → az előbbivel ellentétben nem inzulinfüggő, időskori cukorbetegségnek is nevezik, ez manapság már nem használt terminológia, mivel ennek kezelése is időnként inzulikészítményekkel történik → a betegség multifaktoriális meghatározottságú, kialakításában egyaránt részt vesznek genetikai és környezeti tényezők → hátterében alapvetően egy relatív inzulinhiány áll, mely részben az inzulintermelés csökkenése, részben a kifejlődő inzulinrezisztencia miatt alakul ki → többnyire nem önállóan jelentkezik, hanem más kóros állapotokkal társulva (metabolikus szindróma), a legszorosabb összefüggést az elhízással mutatja, ugyanis kimutatták, hogy a zsírtömeg növekedése arányban áll az inzulinrezisztencia mértékével. Kezelésésen egyaránt szóbajön a diéta, az életmód megváltoztatása, az inzulinterápia és az oralis antidiabetikumok szedése. A fentiek mellett megkülönböztetnek néhány speciális DM formát is, ide tartozik például a terhességi cukorbetegség (IV-es típus), a más betegségek kapcsán kialakuló diabetes (III-as típusú, pl. Cushing-kór, krónikus pancreatitis, gyógyszerek), a MODY (maturity onset type diabetes in the young) és a LADA (latent autoimmun diabetes of adults) típusok. A cukorbetegség manapság egy nagyon komoly népegészségügyi problémát jelent, hosszú távú szövődményei jelentős életminőségromlást eredményeznek, valamint akár halálhoz is vezetnek

→ legfontosabb komplikációk: macroangiopathia (ischaemiás szívbetegség, stroke, perifériás artériás betegség); microangiopathia (retinopathia, nephropathia, neuropathia); malignus daganatok nagyobb rizikója → ezek megelőzése érdekében szigorú vércukor kontrollra van szükség.

Az inzulin: A β-sejtekben termelődő 51 aminosavból álló fehérje, a szervezet egyetlen antidiabetikus hormonja, mely a vércukorszintet csökkenteni képes → hatásai nemcsak a szénhidrát-anyagcserét érintik, hanem a zsír- és fehérjeháztartásra is kiterjednek, ezáltal az inzulin a szervezet tápanyagforgalmának megfőbb meghatározója. bioszintézis: Több lépésből álló folyamat → első lépésként az endoplazmatikus retikulumban egy nagyobb méretű, egyetlen polipeptid láncból felépülő prekurzor molekula, a preproinzulin szintetizálódik → ebből a Golgi-apparátusban lehasad az intracelluláris transzportot irányító szignál peptid szakasz, majd kialakulnak a molekulán belüli diszulfidhidak → végül egy újabb, 35 aminosavas ún. C-peptid lehasadásával jön létre az inzulin → a végső molekula egy 51 aminosavas fehérje, mely egy 21 aminosavas A-láncból, és egy 30 aminosavas B-láncból épül fel, a kettő között több diszulfidhíd biztosítja a kapcsolatot. Az elkészült inzulin molekulák a sejtek szekréciós granulumaiban raktározódnak, velük ekvimoláris mennyiségben lévő C-peptiddel együtt → ez utóbbinak nincs inzulinszerű biológiai hatása, jelentősége inkább diagnosztikai, segítségével az endogén inzulinszintézis jellemezhető.

szekréció: A szekréció legfontosabb stimulációját a táplálékkal bejutó glükóz jelenti → ez a βsejtek felszínén található nem inzulinfüggő GLUT-2 transzporteren keresztül felvételre kerül, majd a glükokináz enzim által foszforilálódik glükóz-6-foszfáttá, ami belép a glikolízis folyamatába → a metabolizmus végtermékeként ATP keletkezik, mely kötődik a sejtfelszínen található ATPfüggő K-csatornához, ennek hatására a csatorna záródik, a sejt pedig depolarizálódik → a depolarizáció hatására a feszültségfüggő Ca-csatornák megnyílnak, a beáramló Ca2+ pedig a szekréciós granulumok exocitózisát váltja ki. Ennek a mechanizmusnak az ismerete fontos, mivel számos gyógyszer ezen keresztül hatva modulálni képes az inzulinszekréciót (lásd később). Az inzulin elválasztását hatékonyan képesek stimulálni bizonyos GI hormonok is, ezek ún. inkretinek → a két legfontosabb inkretin a GIP (glükózfüggő inzulinotrop peptid/gasztrikus inhibitorikus peptid) és a GLP-1 (glukagon-like peptid), melyek a táplálék hatására a bél enteroendokrin sejtjeiből szabadulnak fel, és a β-sejtet stimulálva fokozzák az inzulin szekrécióját → ez szintén egy fontos fiziológiás mechanizmus, ez a magyarázata annak, hogy az oralisan bejuttatott glükóz sokkal hatékonyabb inzulinválaszt produkál, mint az intravénásan adott glükóz. A szekréció gátlását okozza a szomatosztatin, a leptin, a szimpatikus izgalom az α 2-receptorokon keresztül, a glukagon és a tartósan magas szabad zsírsavszint.

A táplálék hatására történő inzulinfelszabadulásnak két fázisa van: először egy kezdeti inzulin peak alakul ki, amely a raktározott hormonok gyors kiáramlása miatt jön létre, majd ezt követi egy folyamatos, lassú szekréció, mely az újonnan szintetizált hormonok kiáramlása miatt alakul ki. hatásmechanizmus: Az inzulin hatását sejtfelszíni tirozin-kináz receptorok közvetítik, a kötődés hatására a receptor konformációt vált és a β-alegység által megtörténik a tirozin oldalláncok autofoszforilációja → ehhez különféle szubsztrátfehérjék kötődnek, melyek egy sor intracelluláris szignálútvonalat indítanak el, többek között a MAP és az Akt kináz útvonalat, mindez sokféle rövid és hosszú távú metabolikus és proliferációs hatás kiváltását eredményezi → jelenleg még nem áll rendelkezésre olyan terápiás eszköz, mellyel képesek lennénk az inzulin szignálútvonalait befolyásolni. A receptor legnagyobb mennyiségben a májban, az izomszövetben és a zsírszövetben található meg, ezért ez a három szerv lesz hatás szempontjából a legfőbb target. fizológiás hatások: Az inzulin alapvetően egy anabolikus hatású hormon, melynek legfőbb feladata normális vércukorszint fenntartása → ezt a vércukorszint csökkentése révén éri el, melynek több komponense van: • a GLUT-4 transzporter expressziójának fokozásával serkenti a target szövetek glükózfelvételét • elősegíti a glükóz glikogénné történő átalakulását, ezáltal feltölti a máj és az izmok glikogénraktárait → ezt a glükokináz és a glikogén-szintetáz enzimek aktivitásának fokozásán keresztül éri el • gátolja a glukoneogenezist a májban és az izomszövetben A fentiek mellett a hormonnak jelentős lipogenetikus hatása is van → elősegíti a szabad zsírsavak trigliceriddeké való átalakulását, gátolja a hormonszenzitív lipáz aktivitását, így csökkenti a zsírraktárak mobilizációját, valamint megakadályozza a ketontestek szintézisét. Ezentúl hatással van a proteinháztartásra is → elősegíti az aminosavak fehérjékbe való beépülését, növeli az izomtömeget, pozitív nitrogénegyensúlyt teremt. A metabolikus hatásoktól független, de fontos hatása, hogy hatással van a káliumszintre → serkenti a Na/K ATPáz működését, ezáltal fokozza a K+-ok sejtbe történő beáramlását → ez a hatása kihasználható hyperkalaemia esetén.

Inzulinkészítmények: Az endogén inzulin pótlására szolgáló készítmények → legfontosabb indikációjukat a diabetes mellitus jelenti, azon belül is az I-es típusú, ahol a fennálló abszolút inzulinhány kezelésének elsődleges módját jelentik. Korábban ezeket a készítményeket sertések és szarvasmarhák hasnyálmirigyéből vonták ki, mivel a bennük található inzulin csak néhány aminosavnyi eltérésben különbözik a humán inzulintól → ennek ellenére alkalmazásuk mellett így is előfordultak allergiás reakciók, ezért idővel kikerültek a használatból. A jelenleg használatos készítmények rekombináns DNS technológiával készülnek E.coli vagy élesztőgomba által termeltetve → ezeknek alapvetően két formája van, a humán inzulinnal teljesen megegyező szekvenciájú reguláris inzulinok, illetve az ún. analóg inzulinok, melyek bizonyos aminosavak kicserélése útján nyerhetők, ez a hatástartamuk megváltozásához vezet. klasszifikáció: Az egyes készítmények hatásának jellegzetességei alapján történik:

•

•

•

•

ultragyors hatású → a sc. beadást követően gyorsan felszívódnak, a keringésben pedig nem képesek dimer/hexamer formákat létrehozni, így monomer formában azonnal hatni kezdenek → hatáskezdetük 10-20 perc, maximum hatásukat kb. 0,5-1 óra alatt érik el, a hatás időtartama pedig 3-5 óra → ezen készítmények hatása hasonlít legjobban a fiziológiás inzulin elválasztásához, elsősorban az étkezéstől függő postprandialis inzulin pótlására szolgálnak → közvetlenül az étkezés előtt kell beadni őket. Az ide tartozó készítmények: o inzulin lispro (Humalog) → a B-lánc 28-29. pozíciójában lévő prolin és lizin sorrendjének felcserélése révén jön létre → ez a kis változás elegendő ahhoz, hogy a molekula polimerizálódása lehetetlenné váljon o inzulin aspart (Novorapid) → a B-lánc 28-as pozíciójában lévő prolin aszparaginsavra való cseréje o inzulin glulisin (Apidra) → egy aszparaginsav lizinre, egy lizin pedig glutaminra cserélődik ki gyors hatású → hatásuk a beadás után legalább fél órával kezdődik, maximumát 1-3 óra múltán érik el, tartama pedig 5-8 óra → ide tartoznak a reguláris inzulinok (Novolin R, Humulin R), melyek vizes oldatukban nagyrészt dimer vagy cinkkel komplexet képző hexamer formában vannak jelen (más néven kristályos inzulinok), így felszívódásuk lassabb → az étkezés előtt legalább 30-45 perccel kell beadni őket, utána pedig feltétlenül szénhidrátot kell fogyasztani. Ez az egyetlen olyan készítményforma, melyet intravénásan lehet adni sürgősségi állapotokban (diabeteses ketoacidózis, életveszélyes hyperkalaemia). közepes hatástartamú → hatásuk kezdete kb. 1 óra, maximuma 2-8 óra, tartama pedig 18-20 óra → általában reggel vagy az esti órákban szokás adni, a basalis inzulinszint biztosítására alkalmas. Ide tartozik az ún. neutral protamin Hagedorn (NPH) inzulin (Isophan), mely az inzulin és a protamin sztöchiömetrikus keverékét jelenti → a keverési aránytól függően változhat a készítmény hatástartama elhúzódó hatástartamú → hatáskezdetük 1,5 óra, maximumát 4-5 óra múlva éri, de ekkor sem alakul ki peak, hanem platószerű, egyenletes inzulinszintet biztosít, mely 24 órán fenn marad → manapság nagy jelentőségű csoport, a basalis inzulinszint fenntartására leginkább alkalmas szerek napi egyszeri adagolás mellett → ide tartozik: o inzulin glargin (Lantus) → A B-láncban két extra aszparaginsav van karboxil oldalláncokhoz kapcsolva, ezáltal az izoelektromos pontja savassá válik, mely elhúzódó, egyenletes felszívódást biztosít o inzulin detemir (Levemir) → a B-lánchoz egy mirisztinsav oldallánc van kapcsolva, mely elősegíti a molekula autoaggregációját → elnyújtott felszívódás o degludek inzulin (Tresiba) → az elmúlt években kifejlesztett új készítmény, jellegzetessége, hogy a beadás után multihexamereket képez, melyek extra lassú felszívódást biztosítanak, így hatása még az előbbieknél is elhúzódóbb, mely lehetővé teszi, hogy akár kétnaponta is elegendő legyen alkalmazni (ez persze a páciens napi inzulinigényétől függ, a valóságban ez nem túl gyakori)

A fentieken túl léteznek ún. premix inzulinok is, ezek különböző hatástartamú készítmények előre összeállított keverékei, leggyakrabban a NPH és valamely ultragyors hatású szert tartalmazzák → az így kapott készítmények például a NPL (NPH + lispro) vagy az NPA (NPH + aspart) → a készítményke nevében szerepel két számadat is, amely a keverék arányait jelenti (pl. 75/25 NPL = 75% NPH és 25% lispro) → a premix készítmények célja a szúrások gyakoriságának csökkentése, hiszen így egy alkalommal vihető be a basalis és a postprandialis inzulinszükséglet, valamint a különböző hatástartamú készítmények együttes adagolása jobban megközelíti a fiziológiás inzulinszekréciót.

az inzulinterápia gyakorlata: A napi inzulinszükséglet kb. 40 NE (1 NE=28 mg), ennek 60%-át a postprandialis, 40%-át pedig a basalis szükséglet teszi ki → ezt az értéket nagyban befolyásolja a beteg napi életvitele, beleértve a fizikai aktivitását és a szénhidrátfogyasztását, valamint az endogén inzulintermelés mértéke is → fontos megjegyezni, hogy az inzulinterápia során a készítmények adagolása mindig sc. történik, tehát a fizológiás portális rendszerbe történő felszabadulástól nagyban eltérő módon, így bizonyos effektor mechanizmusok is másképp zajlanak le → emiatt a külsőleg adott inzulin hatékonysága soha nem éri el az endogén inzulinét, így a fiziológiásan felszabaduló inzulinmennyiségnél mindig többet kell pótolni ugyanakkora hatás eléréséhez. Manapság a leggyakrabban alkalmazott kezelési forma az ún. intenzív konzervatív inzulinterápia (ICT) → ennek lényege, hogy napjában többször adott inzulinnal tartják fenn a normoglycaemiás állapotot úgy, hogy az inzulin vérszintje a lehető legjobban hasonlítson a fiziológiás elválasztás dinamikájához, így a hypoglycaemia veszélye minimális lesz → itt is több adagolási séma létezik, a leggyakoribb az, mikor a beteg naponta 1x, lefekvés előtt NPH-típusú inzulint ad be, és ezt egészíti ki a főétkezések előtt adott gyors hatású reguláris inzulinnal → egyéni megfontolások és a mért vércukorértékek alapján hosszú hatású, illetve ultragyors készítmények is alkalmazhatók. Az ICT elengedhetetlen feltétele a naponta többszöri vércukorszint ellenőrzés, valamint hogy a beteg képes legyen a saját életvitelének megfelelően változtatni a beadott inzulin mennyiségét → ehhez ismernie kell az egyes tápanyagok glikémiás indexét és a fizikális aktivitásának befolyásoló hatását. A kezelés célértékét az éhomi vércukorszint 6 mmol/l alatt tartása, hosszú távon pedig a HgbA1C 6,5% alatti értéke jelenti.

Az összes inzulinkészítmény adagolása parenteralisan, sc. injekció formájában történik → ennek egy speciális, újabban kifejlesztett változatát jelenti az ún. inzulinpumpák használata → ez egy folyamatos sc. inzulinadagolást biztosító készülék, mely elsősorban a basalis inzulinszint fenntartására alkalmas, de ha tartalmaz beépített vércukorszint-érzékelőt, akkor lehetővé válik a postprandialis adagolás is → alapvetően két része van, egy inzulin tárolására és adagolására alkalmas miniatűr pumparendszer, valamint egy vékony katéter, mely egy kanülben végződik a bőr alatt, ezen keresztül adagolható az inzulin → ezt általában 2-3 naponta cserélni kell, mivel idegentest-típusú gyulladásos reakciót vált ki a bőrben → ez problémát jelent akkor, ha szenzoros pumpáról van szó, mivel ilyenkor a glükóz a kanül körül képződött gyulladásos szöveten nem képes penetrálni, így méréskor a készülék fals értéket adhat. Egy másik probléma, hogy mivel a szenzor amperometriás elven határozza meg a szöveti glükózszintet, a mérés nem szelektív, más redukáló jellegű anyagokat (pl. C-vitamin) is érzékelni képes → ezt úgy lehet kiküszöbölni, ha az érzékelő elektródát egy mikrohálóval burkolják be, amely csak a glükózt engedi a szenzor közelébe. mellékhatások: • hypoglycaemia → a legfontosabb és egyben legsúlyosabb szövődménye az inzulinterápiának → hátterében állhat az inzulin túladagolása, a nem megfelelő szénhidrátbevitel, a túlzott fizikai aktivitás vagy az alkoholfogyasztás → jellegzetes tünetek kísérik, részben a reaktív szimpatikus izgalom (verejtékezés, tachycardia, palpitatio, remegés), részben az akut neuroglycopenia miatt (meglassultság, beszédzavar, fejfájás, zavart viselkedés) → a tünetek észlelésekor a teendő az azonnali per os glükózbevitel, lehetőleg valamelyin gyorsan felszívódó forrásból (a legjobb a kóla, persze nem a diétás☺) → ha a beteg eszméletlen és ez nem lehetséges, akkor iv. glükózinfúzió adására van szükség, a másik lehetőség glukagon im. adása (ezt a legtöbb cukorbeteg állandóan magánál hordja egy narancssárga tartóban → a glukagon por formájában egy ampullában található, melyet össze kell keverni a mellette lévő folyadékkal teli fecskendővel, majd a felszívott oldatot lehetőleg egy izomba befecskendezni) • rezisztencia → a tartós használat esetén IgG típusú antitestek képződhetnek az inzulinkészítmény ellen, mely akár rezisztenciát is eredményezhet • allergiás reakció → manapság már ritka, többnyire a véletlenszerűen bekerült bakteriális szenyeződések vagy a protamin váltja ki • lipodystrophia → a beadás helyén az inzulin lokális hatásai miatt bekövetkező zsírszövetcsökkenés → elkerülhető, ha váltogatjuk a vállba és a hasba történő beadást

Inzulinrezisztencia: Az inzulin hatásának a csökkenését jelenti, mely során hiába termel a szervezet elegendő mennyiségű inzulint, az mégsem képes megfelelő mértékben hatni → a sejtek „glükózéhségben” szenvednek, ugyanakkora mértékű vércukorszint-csökkenéshez nagyobb mennyiségű inzulin szekréciójára van szükség → a kezdeti jelét a normális glükóztolerancia megváltozása jelenti, ennek alapvetően két formája van: az egyik az IGT (impaired glucose tolerance → csökkent glükóztolerancia, melyben az éhomi vércukorszint még normális, de a glükózterhelésre adott inzulinválasz már csökkent), a másik pedig az IFG (impaired fasting glucose → emelkedett éhomi vércukorszint, de a terhelési teszt még normális) → ezt a két állapotot összességében prediabétesznek is nevezik, mivel mindkettő esetén megnő a II-es típusú DM kialakulásának valószínűsége → ez akkor

következik be, ha a túlzott szekréció miatt a β-sejtek kimerülnek, és az inzulinrezisztencia mellé inzulinhiány is társul. Az inzulinrezisztencia okai: • elhízás → leggyakoribb ok, elsősorban az abdominális zsírszövet megnövekedése miatt az izomszövet és a máj glükózfelvétele csökken → háttere pontosan nem ismert, feltételezik, hogy a nagyobb mennyiségben mobilizálódó szabad zsírsavak hatásáról van szó, de szerepet játszhat a zsírszövet által termelt rezisztin, mint inzulinresztenciát okozó hormon termelése is • inzulinszintézis zavarai → a szintézis valamely lépésében bekövetkezett zavar miatt előfordulhat, hogy inzulin helyett proinzulin kerül szekrécióra, vagy maga a megszintetizálódott inzulin abnormális szerkezetű • receptor defektusa vagy posztreceptoriális blokk → az inzulin jelátvitelében bekövetkezett zavar, többnyire genetikailag meghatározott • keringő inzulin hatásának antagonizálása → nagy mennyiségben termelődő kontrainzuláris hormonok (adrenalin, glukagon, növedési hormon, kortizol) vagy antitestek miatt • gyógyszerek → diuretikumok, β2-agonisták a glükózfelhasználást csökkentik

A köszvény terápiájában alkalmazható szerek A köszvény a purin nukleotid metabolizmust érintő anyagcserebetegség, melyben a húgysav mononátrium-urát kristályok formájában az ízületekben kiválik, és ott gyulladást provokál → a betegség alapját a hyperuricaemia jelenti, melynek hátterében alapvetően két ok állhat: • a húgysav fokozott képződése → primer illetve szekunder formája ismert → előbbi esetén a purin nukleotid anyagcserében résztvevő valamely enzim kóros működéséről van szó, ez lehet a hipoxantin-guanin-foszforibozil—transzferáz enzimet érintő defektus (ez az enzim katalizálja a részleges degradált nukleotidok „mentési” útvonalát, hiányában a húgysav képződése kontrollálatlanná válik → a defektus X-hez kötött recesszív formája a Lesch-Nyhanszindróma, mely súlyos anyagcserezavarral jár), vagy lehet magának a purin nukleotid szintézis sebességmeghatározó lépésének, a foszforibozil-pirofoszfát-szintetáznak a fokozott működése. Az enzimdefektus ritkának számít, a köszvényes esetek mindössze 1%-áért felelős. Sokkal gyakoribb a szekunder forma, ez előfordulhat nagyfokú sejtpusztulás kapcsán (pl. tumorok kemoterápiás kezelésekor, ún. tumor lízis szindróma), malignus hematológiai kórképek kapcsán létrejövő fokozott purin metabolizmus esetén, illetve gyakran jelentkezik a metabolikus szindróma részeként. • húgysav csökkent kiválasztása → a húgysav kiválasztása 2/3 részben a vesén keresztül történik, a maradék a beleken keresztül ürül → ennek is primer és szekunder formáját különítik el, előbbi esetén a vese húgysavszekréciójának a zavaráról van, mely poligénes öröklődést mutat, míg utóbbiban a különböző vesebetegségek, gyógyszerhatások (thiazidok, kis dózisú szalicilát), alkohol vagy metabolikus acidosis miatt létrejövő csökkent kiválasztásról van szó Valamennyi emlősállatban működik egy urikáz enzim, mely a szervezetben képződött rosszul oldódó húgysavat vízoldékony allantoinná alakítja át → az emberben ez az enzim hiányzik, így a felhalomozódó húgysav idővel telítheti a synovialis folyadék oldékonysági kapacitását, ez vezet a kristályok kiválásához → az ízületekben kicsapódott urátkristályokat neutrophil granulocyták fagocitálják, miközben gyulladásos mediátorok, proteolitikus enzimek és kemotaktikus faktorok szabadulnak fel, melyek ízületi

gyulladást és destrukciót idéznek elő. Ezen felül maguknak az urát kristályoknak is direkt kemotatikus és gyulladásfokozó hatásuk van. A betegség lefolyásának alapvetően 4 stádiumát különítik el: • tünetmentes hyperuricaemia → az emelkedett húgysavszint kimutatható (férfiakban 420 µmol/l, nőkben 360 µmol/l), de ez nem vált ki klinikai tüneteket → alapvetően nem tekinthető betegségnek, fokozza ugyan a köszvény kialakulásának a rizikóját, de az esetek csak 20%-ában alakul ki ténylegesen a betegség → emiatt az aszimptomatikus hyperuricaemia nem igényel kezelést • akut köszvényes roham → többnyire hajnalban jelentkező, fájdalmas ízületi gyulladás jellemzően az öregujj alapízületében (ezt nevezik podagrának) → nagyon heves fájdalommal jár, mely a legkisebb érintésre is fokozódik. Pontosan nem ismert, hogy mi váltja ki a kristályok hirtelen kiválását, de provokálhatja tartós stressz, szokatlan fizikai megterhelés, fokozott purinbevitel, alkohol. Általában néhány nap alatt megszűnik, tüneti kezelést igényel. • intermittáló köszvény → két köszvényes roham közötti tünetmentes periódusok vannak → minél előrehaladottabb a betegség, annál gyakrabban és annál tovább tartó rohamok alakulnak ki • krónikus köszvény → a lágyrészekben tophus képződésével, irreverzibilis ízületi destrukcióval, urát-nephropathiával, vesekövességgel jár A terápiában alkalmazott szereket alapvetően 2 csoportra lehet osztani: az akut roham oldására alkalmas vegyületek, illetve a profilaxisra használt gyógyszerek.

Rohamoldó kezelés: •

•

NSAID → indometacin az elsőként választandó, az akut gyulladást csökkenti a PG-ok szintézisének gátlásának keresztül, emellett gátolja az urátkristályok fagocitózisát is → a tünetek megszűnéséig, általában egy hétig kell szedni, de ilyenkor is előfordulhat, hogy mellékhatásai miatt a betegek nem tolerálják (lásd a megfelelő tételben!). Fontos még megjegyezni, hogy az NSAID-ok közül acetil-szalicilsav adása kontraindikált, mivel az a terápiás dózisában a húgysavürítést csökkenti, ezért a tüneteket ronthatja. colchicin (Colchicum)→ az őszi kikerics magjában is megtalálható alkaloid, a leghatékonyabb szer a köszvényes roham kezelésében annak ellenére, nincs direkt gyulladásgátló és analgetikus hatása → hatását a fehérvérsejtek migrációjának gátlásán keresztül fejti ki → a vegyület alapvetően egy antimitotikus ágens, mely az intracelluláris tubulin fehérjéhez kötődve megakadályozza annak mikrotubulusokká történő polimerizációját, ezáltal gátolja a sejtek osztódását, migrációját és fagocitózisát. Roham esetén az első négy órában óránként, azt követően két óránként kell adagolni a panaszok megszűnéséig. Jellegéből adódóan súlyos mellékhatásai lehetnek, elsősorban GI panaszok (hasi fájdalom, hányás) jelennek meg, ezek jelentkezésekor a kezelést azonnal fel kell függeszteni. A colchicin nemcsak az akut rohamok oldására, hanem profilaktikus szerként is használható.

Profilaktikus kezelés: •

allopurinol (Milurit)→ szerkezetileg egy purin analóg vegyület, mely a húgysav szintézisét csökkenti (uricostaticus hatás) → kompetitíven gátolja xantin-oxidáz enzim működését, ez az enzim katalizálja a hipoxantin húgysavvá történő átalakulását. Egy fontos gyógyszerinterakció vele kapcsolatban, hogy bizonyos antileukémiás szerek (6-merkaptopurin, azathioprim)

•

•

lebomlását is gátolja, mivel ezek a szerek szintén a xantin-oxidáz útvonalon inaktiválódnak → együttes alkalmazás esetén a daganatellenes szerek dózisát csökkenteni kell! probenicid → a húgysavhoz hasonló szerves sav, mely gátolja a húgysav tubuláris reabszorpcióját, így fokozza annak ürülését a vesén keresztül (uricosuriás hatás) → hatása ugyanakkor dózisfüggő, alacsony koncentrációban a szerves savak tubuláris szekrécióját is gátolja, így kezdetben ronthat a beteg állapotán, ilyenkor célszerű kis dózisú colchicinnek együtt alkalmazni az akut roham megelőzése érdekében (ezt a hatását a penicillinnel kapcsolatban terápiásan is kihasználják, lásd ott!) sulfinpyrazon → az előbbihez hasonló vegyület, mely kissé gyengébben gátolja a húgysav reabszorpcióját

β-szimpatolitikumok Az effektor sejteken lévő β-receptorokhoz kötődve gátolják az endogén ligandok (adrenalin, noradrenalin) farmakológiai hatásait, ezáltal blokkolják a β-adrenerg szimpatikus izgalom tüneteit → széleskörűen alkalmazzák őket a cardiovascularis rendszer megbetegedéseiben, 4 fő indikációs területük van: arrhythmiák, hypertensio, angina pectoris és krónikus szívelégtelenség, de emellett ritkább indikációkban történő használatuk is előfordul. Terápiásan alapvetően kétféle β-receptor különíthető, a β1, mely főleg a szíven található, és a β2, mely a bronchusok simaizomzatán, az erek falában és az méhsimaizomzat felszínén helyezkedik el → a kiváltott farmakológia hatások a következők: • a szíven negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, így jelentősen csökkentik a myocardium oxigénigényét és a perctérfogatot, mérséklik mind a supraventricularis, mind a kamrai frekvenciát, ezáltal a szív arrythmiakészségét is • a preszinaptikus β2 receptorok gátlása révén csökkentik a noradrenalin perifériás felszabadulását → indirekt értágító hatás • a vese juxtaglomeruláris apparátusában gátolják a renin felszabadulását, ez hozzájárul antihypertensiv hatásukhoz • szűkítik a bronchusokat • metabolikus hatások → gátolják a lipolízist és a glikogenolízist, elsősorban a β2-receptoron keresztül hatva Az ide tartozó szereket szelektivitásuk alapján tudjuk csoportosítani: 1. nem szelektív β-blokkolók: Az elsőként használt vegyületek ebbe a csoportba tartoztak, I. generációs szereknek is nevezik őket → mindkét receptor-altípust gátolják, így jelentős mellékhatásokkal bírnak, terápiás jelentőségük ezért manapság már kisebb → az alapvegyület a propranolol (Huma-Pronol) volt, korábban kiterjedten alkalmazták a fenti indikációkban is, ma gyakorlatilag egyetlen alkalmazási területe a hyperthyreosis, ilyenkor a megnövekedett szimpatikus aktivitás által generált tünetek csökkentésére használják, így mérsékli a tremort, a szívfrekvenciát és az arrythmiára való hajlamot, valamint a KIR-be is bejut, ezért még a pszichés tüneteket is javíthatja. Kedvező hatásához hozzájárul, hogy a perifériás T 4 → T3 átalakulást is gátolja. Az előbbiek mellett a Na-csatornákra kifejtett gátló hatása miatt jelentős membránstabilizáló és helyi érzéstelenítő hatása van, emiatt szemcseppként alkalmazva ulcerációt okoz, így a glaucoma kezelésében nem használható → erre a célra elsősorban a timolol használatos, mely mentes ez utóbbi hatásoktól → csökkenti a csarnokvíz termelődését, így nyílt zugú glaucoma esetén a rohamok megelőzésére használatos.

Ebbe a kategóriába tartozik még az oxprenolol, az alprenolol és a pindolol is → ezekre a vegyületekre jellemző, hogy a gátlás mellett egyben parciális agonisták is, néhány %-os szimpatomimetikus hatással bírnak → ezt a tulajdonságukat intrinsic szimpatomimetikus aktivitásnak nevezik → ez a hatás terápiásan kedvező lehet, elsősorban akkor alkalmazzák őket, ha a teljes receptor blokád nagymértékű bradycardiát okozna, ilyenkor a parciális agonizmussal ez némiképp mérsékelhető. Egy másik indikációja ezen szereknek az asthmás betegek hypertoniájának kezelése. 2. β1-szelektív blokkolók: II. generációs vagy cardioszelektív szerek → óriási gyakorlati jelentőséggel bírnak, vérnyomáscsökkentő, antianginás és antiarrythmiás hatásai miatt kiterjedten alkalmazzák őket → ide tartozik a metoprolol (Betaloc), a bisoprolol (Concor, Bisocard), az atenolol (Atenobene) vagy az esmolol (Brevibloc) 3. kombinált α- és β-blokkolók: III. generációs vagy vasodilatatív szerek → nem szelektív módon gátolják a β-receptorokat, mellette viszonylagos szelektivitással blokkolják az α1-receptorokat → ezen kettősség miatt jelentős vérnyomáscsökkentő hatással bírnak, iv. adva hatékonyak a hypertoniás krízis kezelésében is. Jelenleg két ilyen szer van forgalomban, a carvedilol (Talliton) és a labetalol. Hatékonyan alkalmazhatóak phaeochromocytoma esetén, ahol mindkét receptoriális hatás egyszerre képesek gátolni. Habár nem kevert gátlószer, de mégis vasodilatatív hatású a nebivolol is (Nebilet) → a βblokkolók között egyedülálló, ugyanis NO-ot képes donálni, ezáltal perifériás értágító hatással bír, hatékony vérnyomáscsökkentő szer. 4. szelektív β2-blokkolók: Az egyetlen ide tartozó vegyület a butoxamin, de ennek nincs terápiás használata, mivel súlyos bronchoconstrictiot és asthmás rohamot vált ki. farmakokinetika: Általánosságban elmondható valamennyi β-blokkolóra, hogy oralisan adva jól felszívódnak, féléletidejük 2-10 óra között mozog → ennek kapcsán két kivételt kell megemlíteni: az egyik az esmolol, ennek felezési ideje mindössze 10 perc, ezért csak intravénás infúzió formájában adagolható, használata sürgősségi helyzetben történik a nagyfokú tachycardia mérséklésére. A másik kivétel a nadolol, ennek féléletideje 24 órán túli. mellékhatások: • a jelentős bronchusszűkület miatt asthmás rohamot provokálhatnak, ezért ilyenkor kontraindikált a használatuk (kivétel ISA szerek) → elsősorban a nem szelektív gátlókra jellemző, de előfordulhat a szelektív blokkolók esetén is • bradycardia, hypotensio, ingervezetési zavarok → a szívre gyakorolt deprimáló hatásuk miatt → nem adhatók erős bradycardia, II. vagy III. fokú AV-blokk, hypotonia és cardiogén shock esetén • hypoglykaemia → szintén a nem szelektív gátlóknál gyakoribb a túlzott glikogenolízis gátlás miatt → diabetes mellitus esetén felboríthatják a beállított terápiát, ezért ilyenkor nem célszerű a használatuk • lipidszinteket emelő hatás • fáradtság, gyengeség • hideg végtagok • hyperkalaemia → a K+ sejtekből történő kiáramlását okozza → más hyperkalaemizáló szerrel való együttes adása kerülendő

20. tétel Oralis antidiabetikumok A II-es típusú diabétesz kezelésében használt szintetikus szerek → az ide tartozó vegyületeket hatásuk jellege szerint alapvetően 2 nagy csoportban lehet sorolni: • inzulin szekretagog (inzulintrop) szerek → hatásuk lényege, hogy az inzulinfelszabadulást serkentik, ezáltal hypoglycaemizáló vegyületek → ide tartoznak a szulfonilureák, a meglitinidek és a D-phenylalanin származékok • nem inzulinotrop szerek → nem befolyásolják az inzulin elválasztását, antihyperglycaemizáló vegyületek → ide sorolandók a biguanidok, a tiazolidéndionok, az α-glükozidáz inhibitorok, az inkretin-hatáson alapuló vegyületek, az amylin analógok és az SGLT-2 gátlók

Szulfonilureák: Az elsőként felfedezett antidiabetikus hatású oralisan alkalmazható vegyületek → korábban széleskörben használták, de manapság már veszélyei, illetve az új, hatékonyabb szerek megjelenése miatt ritkán alkalmazott szerek. hatásmechanizmus: A β-sejtek felszínén lévő ATP-függő K-csatorna bezárásán keresztül fejtik ki hatásukat → depolarizációt vált ki, melynek hatására megnyílnak a feszültségfüggő Ca-csatornák → az ic. Ca-szint növekedése az inzulint raktározó granulumok kiürülését eredményezi, így az inzulin felszabadulása fokozódik. Hosszabb távon a szérum glukagon szintjét is csökkentik, ennek mechanizmusa nem világos, de valószínűleg ez is hozzájárul vércukorszint-csökkentő hatásukhoz. klasszifikáció: Az ide tartozó szereket két generációba sorolhatjuk: • I. generációs szerek → manapság már nem használatosak, hazánkban nincsenek forgalomban → hatékonyságuk kisebb, mint az újabb szereké, valamint mellékhatásspektrumuk is kedvezőtlen → ide tartozik a tolbutamid, a tolazamid és a chlopropamid • II. generációs szerek → az előbbieknél biztonságosabb, és jóval hatékonyabb szerek → prototípus vegyületük a glibenclamid (Gilemal, Glucobene) és a glimepirid (Amaryl) → mindkettő a májban metabolizálódó, hosszú hatástartamú szer, utóbbi tekinthető a legpotensebb szernek, napi 1 mg-os dózisban is hatékony. Ide tartoznak még más, rövid hatástartamú szerek is, például a glipizid és a gliclazid (Diaprel).

mellékhatások: • valamennyi szer közös mellékhatása a hypoglycaemizáló hatás, mely főleg a hosszú hatástartamú szerek esetén elhúzódó is lehet, ezért a szerek alkalmazása mellett megfelelő szénhidrátbevitel szükséges • az étvágyat fokozzák, így testsúlynövelő hatásuk van • allergiás bőrkiütések, vérképzőszervi károsodás

• •

disulfiram-szerű reakció hosszú távú alkalmazásuk mellett a fokozott inzulinszekréció miatt a β-sejtek idővel kimerülhetnek, amely csökkent elválasztáshoz vezet → emiatt a II-es típusú diabétesz átfordulhat I-es típusúvá

Egyéb inzulintrop szerek („-glinidek”): •

•

meglitinidek → a szulfonilureákhoz hasonló hatásmódú, nem szulfonilurea-származékok → szintén az ATP-függő K-csatornákat gátolják, de két kötőhellyel is rendelkeznek → hatásuk gyorsan alakul ki, viszont csak rövid ideig tart, ezért elsősorban a postprandialis vércukorszintet befolyásolják → legfontosabb képviselőjük a repaglinid D-phenylalanin-származékok → az előbbinél is gyorsabb, tranziens inzulinkiáramlást okoznak, hypoglycaemia szempontjából a legkevésbé veszélyes szerek → egyetlen fontosabb képviselőjük a nateglinid

A –glinideket elsősorban olyan cukorbetegeknél alkalmazzák, akiknél a hyperglycaemia nem reagál megfelelően az életmódváltásra és a diétára, azonban ilyenkor sem önállóan, hanem többnyire biguanidokkal vagy szulfonilureákkal kombinációban adagolják.

Biguanidok: Jelenleg az elsőként választandó készítmények a II-es típusú diabétesz kezelésében → inzulinérzékenyítő, nem inzulintrop hatással bírnak, hatásuk független a β-sejtek működésétől → a két legfontosabb ide tartozó szer a metformin (Meforal, Merckformin) és a buformin. hatásmechanizmus: Az AMP-függő protein kinázt aktiválják a májban és az izomban, melynek több kedvező hatása is van → csökkentik a májban a glükoneogenezist, elősegítik a perifériás szövetek glükózfelvételét, ezáltal inzulinérzékenyítő hatással bírnak, valamint gátolják a glükóz bélből történő felszívódását is. Ezek miatt euglycaemizáló szernek tekinthetők, egészséges egyénekben az éhomi vércukorszintet nem csökkentik, cukorbetegekben pedig nem okoznak hypoglycaemiát, így biztonsággal alkalmazhatóak. Nemcsak diabéteszben, hanem már a prediabétesz stádiumában is hatékonyak, ugyanis megakadályozhatják a glükóztolerancia további romlását, ezáltal a manifeszt II-es típusú DM kialakulását. A szerek további kedvező hatása, hogy a szérum LDL és VLDL szintjét csökkentik, miközben a HDL-t emelik → tanulmányok szerint hosszú távon csökkenteni képesek a micro- és macroangiopathiás szövődmények kockázatát. Emellett étvágycsökkentő hatással is bírnak, alkalmazásuk mellett testsúlycsökkenés tapasztalható. mellékhatások: • leggyakrabban GI tüneteket (hányinger, hasmenés, hasi diszkomfort) okoznak, ez az esetek 20%-ban előfordulhat • tartós szedés mellett csökkenhet a B12 vitamin felszívódása • ritka, de súlyos mellékhatásként laktát acidosis alakulhat ki → ennek hátterében egyrészt a máj csökkent tejsav felvétele, másrészt az izomszövet fokozott glükózfelvétele és glikolízise áll → emiatt minden olyan állapotban, melyek a laktát metabolizmusának csökkenésével járnak (veseelégtelenség, májbetegség, alkoholizmus), illetve hajlamosítanak a szöveti hypoxiára (légzőszervi betegség,

cardiovascularis elégtelenség), kontraindikált a biguanidok alkalmazása → ezekben az állapotokban a tejsavas acidosis veszélye fokozott. Ezzel összefüggésben gyakorlati szempontból fontos, hogy a metformin adagolását kontrasztanyagos RTG vizsgálat előtt legalább 24 órával fel kel függeszteni → a kontrasztanyag ronthatja a vesefunkciót, ami hajlamosít a laktát acidosis kialakulására metformin szedése mellett. A gyógyszer szedését 48 órával a vizsgálat után lehet elkezdeni, amennyiben előtte meggyőződtek a vesefunkció épségéről.

Tiazolidéndionok („-glitazonok”): Inzulinérzékenyítő szerek, komplex anyagcsere hatásuk van, mely nemcsak a szénhidrátok, hanem a lipidek metabolizmusát is érinti. hatásmechanizmus: PPAR-y receptor agonisták → ez egy speciális magreceptor, mely elsősorban a zsírszövetben, az izomban és a májban található meg → génexpressziós szinten befolyásolják a célsejtek működését, főleg az adipocytákra vannak hatással → fokozzák a sejtek glükózfelvételét és –felhasználását, csökkentik a májban a glükoneogenezist és csökkentik a szabad zsírsavak termelődését → inzulinérzékenyítő hatásukban egyaránt szerepet játszik a vércukorszint és a szabad zsírsavszint csökkentése, továbbá hatással vannak a zsírszövet adipokin termelésére is, elsősorban a rezisztin mennyiségét csökkentik. A metforminhoz hasonlóan az inzulin elválasztását nem befolyásolják, így nincs hypoglycaemizáló hatásuk. A csoport prototípus vegyülete a troglitazon volt, ezt korábban a PCOS kezelésére is használták, mivel megszüntette a virilizációs tüneteket és hatással volt az infertilitásra is, azonban súlyos májtoxicitása miatt kivonásra került, jelenleg egyetlen indikációban sem elérhető. A következő szer a rosiglitazon volt, ennek legkomolyabb mellékhatása, hogy folyadékretenciót okoz, ezért megnöveli a szívelégtelenség kockázatát, és ezáltal a cardiovascularis mortalitás rizikóját, így szintén kivonásra került. Jelenleg az egyetlen forgalomban lévő szer a pioglitazon (Actos), melyet 15-30 mg-os napi dózisban mono- vagy kombinált terápia formájában alkalmaznak → indikációját a II-es típusú DM mellett a metabolikus szindróma és a morbid obesitas jelenti → bár az eddigi vizsgálatok nem mutattak olyan súlyos mellékhatásokat a szerrel kapcsolatban, mint az előbbieknél, ennek ellenére máj- és cardiovascularis betegségben szenvedők esetén kontraindikált a használata. Emellett kimutatták, hogy a vegyület csökkenti az osteoblastok aktivitását, ezért hajlamosít a csonttörések kialakulására, elsősorban menopauza utáni nőkben. Meg lehet még említeni a tesaglitasar nevét, mely egy kombinált PPAR-γ és –α agonista, ezért ezek kedvező hatásai összeadódnak, tehát az inzulinérzékenyítés mellett jelentős antidyslipidaemiás hatással is bír (lásd ott).

α-glükozidáz gátlók: A bélben működő α-glükozidáz enzimek (maltáz, szukráz, dextranáz) kompetitív, reverzibilis gátlószerei → gátolják a diszacharidok bomlását, ezáltal csökken a cukrok felszívódása → elsősorban a postprandialis vércukoremelkedést mérséklik, amennyiben közvetlenül étkezés előtt adják őket → önmagukban viszonylag kis hatékonyságú szerek, ezért általában más antidiabetikummal együtt alkalmazzák őket. Újabb tanulmányok kimutatták, hogy a szerek prediabétesz állapotban is hatékonyak, így csökkenthetik a diabétesz megjelenését. Két fontosabb vegyület tartozik ide:

•

acarbóz (Glucobay) → I. generációs szer, a bélből csak minimális mértékben szívódik fel, viszont a bélbaktériumok képesek bontani, az így képződött inaktív metabolitok egy része felszívódik, majd a vizelettel távozik • miglitol → II. generációs szer, teljes mértékben felszívódik, de a szervezetben nem metabolizálódik, hanem változatlan formában ürül a vesén keresztül. Nemcsak a fent említett enzimeket, hanem az izomaltázt és a β-glükozidázt (laktáz) is képes gátolni. A le nem bomlott diszacharidok a vastagbélbe jutva bakteriális fermentáció révén bomlanak, ami gázképződéssel és szerves savak felhalmozódásával jár → ez kellemetlen GI mellékhatásokat okoz (flatulencia, hasi diszkomfort, hasmenés). Az acarbóz ezentúl reverzibilis májenzimszintemelkedést provokálhat. A szerek adagolása kontraindikált gyulladásos bélbetegségben, veseelégtelenségben, illetve az acarbóz esetén májbetegségekben. Szulfonilureákkal együtt adagolva hypoglycaemiát okozhatnak, ennek kezelésekor arra kell figyelni, hogy ne diszacharid formájú szénhidrátot adjunk oralisan, hiszen ezek nem fognak lebomlani a szerek gátló hatása miatt.

Inkretin-rendszeren ható szerek: Az inkretinek a bél endokrin sejtjeiből felszabaduló peptidek, melyek a táplálkozás hatására létrejövő inzulinválaszt befolyásolják → a két legfontosabb inkretin a GLP1 és a GIP, hatásukra az inzulin elválasztása fokozódik, a glukagon szintje pedig csökken, ezáltal hatékony, közvetett vércukorszint-csökkentő hatásuk van. Ez a mechanizmus fiziológiásan nagyon gyorsan lezajlik, az inkretinek féléletideje rövid, ugyanis egy membránhoz asszociált glikoprotein, a dipeptidil-peptidáz 4 (más néven CD26) hamar inaktiválja őket. Ebből látható, hogy az inkretin-rendszer befolyásolására alapvetően két lehetőségünk van: inkretin-analógok alkalmazása, vagy a dipeptidilpeptidáz enzim gátlása: • GLP-1 analógok → prototípus vegyületük az exenatide, melyet sc. injekció formájában használnak a II-es típusú DM adjuváns terápiájára akkor, ha az oralis szerekkel nem érhető el tartós euglycaemiás állapot. Hatása megegyezik a fiziológiás inkretinével, nemcsak a vércukorszintet csökkenti, hanem lassítja a gyomor ürülését, valamint centrális étvágycsökkentő hatása van, ezáltal testsúlycsökkenést okoz. Hatástartama nagyjából 10 óra, ezért naponta 2x célszerű adagolni. Mellékhatásként többnyire enyhe GI panaszokat okoz, illetve nagyon ritkán pancreatitist eredményezhet. Hasonló analógok vegyület a liraglutid, a dulaglutid és az albiglutid is, utóbbi kettőnek hatástartam hosszabb, akár hetente történő adagolásuk is elégséges. • DPP-4 gátlók („-gliptinek”) → megnövelik a keringő inkretin hormonok szintjét, ezáltal serkentik a glükózfüggő inzulinfelszabadulást és csökkentik a glukagon szintjét. Nagy előnyük, hogy oralisan is adagolhatók, féléletidejük kb. 12 óra. Prototípus vegyületük a sitagliptin (Xelevia), újabb szerek a vildagliptin és a saxagliptin. A vildagliptin metforminnal együtt kombinációs tabletta formájában is elérhető (Eucreas), mely olyan hatékony, hogy a HgbA 1C szintet tartósan 7 mmol/l alatt képes tartani. Mellékhatásként fejfájást okozhatnak, valamint egyes tanulmányok szerint megnövelik a felső légúti infekciók gyakoriságát.

Amylin-analógok: Az amylin a β-sejtek szekréciós granulumaiban raktározódó peptid hormon, másik elnevezése az islet amyloid polypeptid (IAPP) → az inzulinnal együtt kerül szekrécióra a táplálék stimuláló hatására, fiziológiás szerepe, hogy lassítja a gyomor ürülését, szupprimálja a glukagon felszabadulását és centrálisan hatva csökkenti az étvágyat. Jelenleg egyetlen szintetikus analógja van

forgalomban, a pramlitinide → nemcsak II-es, hanem I-es típusú DM-ban is használható abban az esetben, ha az adekvát inzulinterápiával a kívánt glükózkontroll nem érhető el → sc. injekció formájában adagolják közvetlenül étkezés előtt, hatástartama 2-3 óra. Fontos, hogy annak ellenére, hogy adagolási móduk ugyanaz, a pramlitinide és az inzulin nem keverhető össze, mivel izoelektromos pontjuk eltérő, az oldatban egymást precipitálják, így rontják egymást felszívódását.

SGLT-2 gátlók („-gliflozinok”): A glomerulusokon keresztül szabadon filtrálódó glükózt normálisan a proximalis tubulusban működő nátrium-glükóz kotranszporterek reabszorbeálják, közülük is az SGLT-2 felelős a transzport több mint 90%-áért → ennek gátlásával csökkenthető a visszaszívott glükóz mennyisége, így a vércukorszint is. Ilyen gátlószer a dapagliflozin és a canagliflozin, melyek per os adagolható, biztonságos, jól tolerálható szerek, többnyire kiegészítésként használhatók inzulin vagy oralis antidiabetikum mellé. Legfontosabb mellékhatásuk, hogy növelik a húgyúti infekciók esélyét, mivel a növelik a vizelettel ürülő glükóz koncentrációját.

GPR40 agonisták („-glifamok”): A GPR40 a β-sejtek felszínén expresszálódó zsírsav receptor (másik neve a free fatty acid receptor 1), melynek aktivációja G-proteinhez kapcsolt útvonalon keresztül megnöveli az ic. Ca-szintet, így az inzulin elválasztása fokozódik → jelenleg ezek a szerek a legújabb terápiás targetek a II-es típusú diabétesz kezelésében, egyelőre egyetlen szer jutott el a klinikai vizsgálatokig, ez pedig a fasiglifam.

α-szimpatolitikumok Az α-szimpatolitikumok olyan vegyületek, melyek az effektor sejtek felszínén lévő α-adrenerg receptorokhoz kötődve gátolják a noradrenalin/adrenalin farmakológiai hatásait → szelektivitásuk alapján két nagy csoportot lehet elkülöníteni: szelektív és nem szelektív szimpatolitikumok.

Nem szelektív szimpatolitikumok: Mindkét α-receptor altípuson gátló hatást fejtenek ki, ezáltal az összes α-adrenerg hatást gátolni fogják, ugyanakkor a β-receptorokat érintetlenül hagyják → az endogén catecholaminok hatása csak itt fog érvényesül, ezért ezen szerek közös mellékhatásaként tachycardia jelentkezik → az ide tartozó legfontosabb szerek: • phenoxybenzamin → kovalens módon kötődik a receptorokhoz, ezért gátló hatása irreverzibilis, emellett antimuszkarinerg és antiszerotoninerg hatással is bír → ma az egyetlen indikációját a phaeochromocytoma kezelése jelenti inoperábilis esetben, vagy átmeneti jelleggel a műtét megtörténtéig → ilyen esetben az α- és a β-blokádot mindig együttesen kell alkalmazni, mivel ha csak az egyiket gátoljuk, úgy az összes catecholamin hatást a másik irányába toljuk el, amely nem várt mellékhatásokat eredményezhet. • tolazolin → imidazolin származék, adrenerg gátló hatása mellett rendelkezik hisztaminszerű, paraszimpatomimetikus, sőt szimpatikus izgató hatással is → jelentős egyéni különbségek vannak a vegyület hatásaiban, ezért csak ritkán alkalmazzák → az ereket tágítja, indikációját a perifériás érszűkülettel járó betegségek adják (Raynaud-szindróma, claudicatio intermittens, thrombangiitis obliterans). Mellékhatásként hányást, hasmenést, kipirulást, fejfájást okozhat, jórészt a hisztaminszerű hatásai miatt

•

•

phentolamin (Regitin) → szintén imidazol vegyület, de az előbbinél jóval szelektívebb adrenerg gátló, hatása reverzibilis → használata a phaeochromocytoma diagnosztikája során van, roham esetén iv. adott phentolamin hatására gyors vérnyomásesés következik be, ez bizonyítja, hogy a rohamot a mellékvesevelőből kiáramló catecholaminok okozták ergot-alkaloidok → az anyarozs tömlősgomba (Claviceps purpurea) által termelt természetes vegyületek → hatásuk meglehetősen összetett, alapvetően α-antagonisták, de rendelkeznek α1-receptor parciális agonista, továbbá szerotonin receptor agonista/antagonista és dopamin agonista hatásokkal is → ugyanakkor, ha a vegyületeket kémiai úton hidráljuk, az így kapott „dihidro” származékok már erőteljesebb α-blokkolók. Az ide tartozó vegyületeket még ma is sokféle indikációban használják: o ergometrin (ergonovin) → erőteljes tónusos méhkontrakciókat okoz, ezért alkalmas a szülést követően a vérzés csillapítására, és a placenta megszületésének serkentésére (Ergam belsőleges csepp néven használják a nőgyógyászatban). Fontos megjegyezni, hogy a szülés megindítására szigorúan tilos használni, ugyanis az ilyenkor bekövetkező tartós méhkontrakció a placenta véráramlását rontja, és a magzat elhalhat (korábban a nem kívánt terhességek megszüntetésére is használatos volt, de olyan erős ischaemiát hozott létre a méhben, hogy az már az anya életét is veszélyeztette). Mellékhatásként coronaria spasmust okoz, ami anginát provokálhat, így coronaria betegekben kontraindikált használata) o ergotamin → szerotonin agonista hatása miatt alkalmas a migrén tüneti kezelésére. Hasonló hatásokkal bír a dihidroergotamin és a methysergid is, ez utóbbi inkább a rohamok profilaxisára alkalmas

Valamennyi anyarozs alkaloid érszűkítő hatással rendelkezik, ezért közös mellékhatásként hypertensiot és perifériás ischaemiát, Raynaud-szindróma szerű tüneteket okoznak, emiatt ilyen állapotokban kontraindikált a használatuk → tartós alkalmazásuk olyan erős vasoconstriciot hoz létre, hogy a végtagok keringése károsodik, amely akár száraz gangraena kialakulásához vezethet, ezt a toxikus tünetet ergotizmusnak nevezik (a középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona fogyasztása esetén gyakran előfordult, akkoriban Szent Antal-tüzének hívták a betegséget).

Szelektív szimpatolitikumok: Receptoriális gátló hatásuk alapján két nagyobb csoportjukat különböztetjük meg: 1. α1-antagonisták: Legfontosabb farmakológiai hatásuk a katecholaminok által létrehozott vasoconstrictio gátlása, így értágulatot és perifériás rezisztencia csökkenést eredményeznek • prazosin (Minipress) → szisztémás vérnyomáscsökkentő hatása miatt különböző eredetű hypertoniák kezelésében használják többnyire kombinációban más szerekkel. Legfontosabb mellékhatása a nagyfokú orthostaticus hypotensio (Schellong-tünet pozitivitás) és reflex tachycardia, súlyosabb esetben collapus→ az első adag bevételét követően alakul ki, de a terápia folytatásával spontán megszűnik, ez az ún. „first pill effect”, melynek hátterében a vasomotor reflexív direkt gátlása áll • doxazosin (Cardura) → az előbbivel csaknem teljesen megegyező szelektív gátlószer, szintén a hypertonia kezelésében használatos

•

alfusozin, tamsulosin (Tamsol) → a prosztatára specifikus α1A-receptor szelektív gátlószerei → a BPH kezelésében használatosak, mérséklik a prosztata megnagyobbodásával járó irritatív és obstrukciós tüneteket (sürgető vizelési inger, nehezen induló és elakadó vizelet) → gyakran kombinálják őket egy finasteridnek nevezett vegyülettel, mely egy 5α-reduktáz gátlószer, hatására csökken a dihidrotesztoszteron képződése a periférián, így csökkentve a prosztata méretét.

2. α2-antagonisták: A preszinaptikusan elhelyezkedő receptor gátlásával a noradrenalin felszabadulását fokozzák, így ezek szerek valójában szimpatikus tónusfokozó hatással bírnak → az elsőként használt ilyen vegyület a yohimbin volt, ennek terápiás hatásai gyengék, manapság csak mint aphrodisiacum használják, mivel potencianövelő és erektilis hatásokkal bír. Emellett kisfokú antidepresszáns hatása is van, mivel a KIR-ben is fokozza az adrenerg ingerületátvitelt.

A rheumatoid arthritis farmakoterápiája A rheumatoid arthritis (RA) egy krónikus, degeneratív ízületi gyulladással járó szisztémás autoimmun betegség → jellemzően a kéz kis ízületeit (MCP és PIP) érintő szimmetrikus gyulladással jár, mely legalább egy órán át tartó ízületi merevséggel, duzzanattal, mozgásra fokozódó fájdalommal társul → idővel irreverzibilis károsodás lép fel maradandó ízületi deformitással és jelentős funkciócsökkenéssel. A kis ízületek mellett érintett lehet a csukló, a boka, térd és a nyaki gerinc is, valamint olyan szisztémás tünetek is jelentezhetnek, mint a vasculitis, pleuritis, pericarditis és különféle neurológiai eltérések. A betegek 70%-ában IgM izotípusú rheuma faktor mutatható ki a szérumban, mely ugyan nem specifikus marker, de titere korrelál a tünetek súlyosságával. A betegség lefolyása az esetek túlnyomó részében fluktuáló, akut shubok és remissziók jellemzik, de idővel egyre romló, progresszív lefolyás alakul ki. Az RA a populáció kb. 1%-át érinti, nőkben 3x gyakrabban alakul ki, incidenciájának csúcsa 30 és 40 között van → a legtöbb autoimmun betegséghez ez is multifaktoriális eredetű, szükséges hozzá egy genetikai hajlam (HLA-DRB1), bizonyos környezeti triggerek (infekciók, dohányzás) és az immunrendszer kóros működése. Az ízületi gyulladás patomechanizmusában legfontosabb szerepe a TNFα citokinnek van, mely nagy mennyiségben mutatható ki a synovialis folyadékban → ennek terápiás jelentősége is van, az RA-ban alkalmazott leghatékonyabb biológiai terápiák a TNFα gátlására épülnek. A betegség jelentős életminőség romlással jár → jelenleg nem áll rendelkezésre olyan szer, mellyel a betegség előrehaladását teljesen meg lehetne állítani → a terápiának az elsődleges célja a tünetek csökkentése, az ízületi funkciók megőrzése és a szöveti károsodás progressziójának lassítása. Az alkalmazott szereket alapvetően két nagyobb csoportra lehet osztani: • tüneti, gyulladáscsökkentő szerek → az akut gyulladásos tünetek mérséklése képesek, ugyanakkor nem előzik meg az exacerbációkat, és a betegség lefolyását sem befolyásolják → korábban ez számított a betegség alapvető kezelési módjának, manapság azonban rendelkezésre állnak hatékonyabb szerek • a betegség lefolyását módosító, antirheumatikus vegyületek → különféle citotoxikus, immunszuppresszív, biológiai terápiás és egyéb szerek összessége, melyek lassítani képesek a

betegség progresszióját → ezt a csoportot mai megnevezéssel DMARD-nak is nevezik (disease modifying antirheumatic drugs)

Gyulladáscsökkentők: •

•

NSAID-ok → az elsőként választandó szerek az akut gyulladás kezelésében, a fennálló tüneteket mérséklik, ugyanakkor nem mindig hatékony szerek → kezdeti alkalmazáskor erősebb vegyületeket célszerű alkalmazni megfelelően nagy dózisban a gyors antiflogisztikus hatás eléréséhez (diclofenac 3x25-50 mg; indometacin 3x25-50 mg; szalicilátok 3-4 g/nap), majd a tünetek csökkenésével át lehet térni gyengébb, ugyanakkor kevesebb mellékhatással bíró tartósan alkalmazható szerre (ibuprofen) → nagy egyéni különbségek vannak az egyes szerek hatékonyságát és tolerálhatóságát illetően, ezért ennek megfelelően egyénileg kell a legjobb terápiát kiválasztani glükokortikoidok → csak a belső szervi manifesztációval és polyarthritises epizóddal járó akut exacerbációk esetén használatos tüneti terápiára → gyulladácsökkentő hatása az előbbi csoportnál jóval erélyesebb (lásd a megfelelő tételben!), ezért az NSAID-ra refrakter állapotban is hatékonyak lehetnek. RA-ban elsősorban a hosszú hatástartamú, magas ekvivalencia dózisú szerek használatosak (bethametason, dexametason), ezeknek elhanyagolható mineralokortikoid hatásuk van, így kevésbé okoznak oedemát és hypertoniát, viszont már néhány hetes használat mellett is széleskörű mellékhatásokat okozhatnak (iatrogén Cushing-szindróma).

DMARD: 1. Citotoxikus szerek: Számos nem specifikus hatásmechanizmusú szer tartozik ide, melyeket egyébiránt a daganatkemoterápiában is használnak → RA-ban a kemoterápiás dózisuknál jóval kisebb koncentrációban is alkalmazhatók, ezért jobban is tolerálhatóak → manapság vezető szerepük van az RA kezelésében, bázisterápiás szereknek is nevezik őket (részletes hatásmechanizmusuk a megfelelő tételben!) • methotrexát (Trexan) → ma ez az elsőként választandó szer az RA terápiájában, hatása 4-6 hét alatt fejlődik ki, de még 5 éven túl alkalmazva is jól tolerálható, hatékony, a betegség progresszióját lassító vegyület → alapvetően folsav antagonista hatása van, de az RA-ban alkalmazott dózisa mellett nem ez, hanem egyéb terápiás hatásai érvényesülnek (timidilát-szintetáz gátlás, kemotaxis gátlás, aminoimidazolkarboxamid-transzformiláz gátlás) → kezdeti dózisa 7,5 mg/hét, mely hatástalanság esetén 4-8 hét múlva emelni lehet, maximális dózisa 25 mg/hét. Legfontosabb mellékhatása a nyálkahártyák ulcerációja, a májtoxicitás és a myeloszuppresszió, de ezek ennél a dózisnál többnyire enyhe mértékben jelentkeznek→ ennek ellenére a terápia kezdetén gyakori vérkép- és májenzimszint ellenőrzés szükséges, továbbá kontraindikált a szer adása alkoholistáknak, máj- és vesebetegeknek és terhesség esetén (teratogén hatású). • leflunomid → a methotrexát alternatív szereként alkalmazható, ha a beteg azt nem tolerálja, de akár együttes terápiában is használhatók → nem maga a leflunomid, hanem aktív metabolitja a hatásos vegyület, annak hatékonysága a methotrexátéval egyezik meg, hasonló mértékben lassítja a betegség progresszióját → mechanizmusa

• •

eltérő, a dihidroorotát-dehidrogenáz enzimet gátolja, mely az RNS szintézis csökkenéséhez vezet, így gátolja a T- és B-limphocyták proliferációját, emellett csökkenti a proinflammatorikus citokinek szintjét is. Alapvetően jól tolerálható szer, mellékhatásként enyhe GI panaszokat, hajhullást és májenzimszint-emelkedést okozhat. mycophenolat mofetil → aktív metabolitja a mycophenolsav, mely a T-sejtek proliferációját és adhézióját gátolja cyclophosphamid, azathioprim, chlorambucil → ritkán használatos, erős citotoxikus szerek → az akut gyulladásos tünetekre kevésbé hatnak, viszont a betegség progresszióját szignifikánsan lassítják → elsősorban más szerekre nem reagáló, súlyos tünetekkel járó formák esetén használják őket, emellett a cyclophosphamid alkalmas a rheumatoid vasculitis mérséklésére. Súlyos csontvelő szuppressziót és májkárosodást okozhatnak, emellett potenciálisan carcinogén hatásúak, chlorambucil esetén 10x nő a leukémia kockázata.

2. Cyclosporin: Egy gombafaj által termelt ciklikus peptid, mely szelektíven képes gátolni a Tsejtek működését → calcineurin-antagonista hatású vegyület, gátolja az IL-2 és IL-3 expresszióját, valamint csökkenti a TNFα és a GM-CFU transzkripcióját. Legfontosabb mellékhatása a nephrotoxicitás.

3. Biológiai terápia: Célzottan képesek gátolni a betegség patomechanizmusában részt vevő biológiai molekulákat → az alkalmazott szerek nem kémiai szintézissel készülnek, hanem rekombináns DNS technológia révén előre megtervezett módon, valamennyien fehérje természetű molekulák (lásd a megfelelő tételben) → az RA-ban alkalmazott készítmények: • TNFα-antagonisták → jelenleg elsővonalbeli biológiai terápiás eszköznek számítanak az RA kezelésében → az ide tartozó szerek vagy monoklonális antitestek, melyek specifikusan képesek kötni a TNFα-át, vagy olyan fúziós fehérjék, melyek a TNFα receptoraként viselkednek → előbbiek közé tartozik az infliximab (25%-ban egér szekvenciát tartalmazó kiméra), az adalimumab (100%-ban humán) és a certolizumab (humanizált, pegylált forma), míg az utóbbi legfontosabb képviselője az etanercept • IL-1 antagonisták → ide tartozik az anakinra, mely egy szoluibils IL-1 receptor antagonista szer → gátolja a gyulladásos tüneteket és mérsékli az ízületi destrukció súlyosságát. Magyarországon nem elérhető. • CD20 ellenes antitestek → a B-lymphocyták felszíni CD20 receptorának gátlószerei, legfontosabb közülük a rituximab (MabThera) → másodvonalbeli szerként használatosak akkor, ha a TNFα-antagonisták nem kellően hatékonyak Mivel valamennyi biológiai terápiás készítmény immunszuppresszív hatású, ezért közös mellékhatásként megnövelhetik az opportunista infekciók gyakoriságát, valamint a szervezetben lappangó kórokozók (TBC) reaktivációját. Emellett megnő a rizikója malignus hematológiai betegségeknek is, köztük olyan ritkább kóképeknek is, mint a hepatosplenicus T-sejtes lymphoma. Továbbá kiválthatnak allergiás reakciókat, antitestek képződését, és ezáltal különféle gyulladásos szövődményeket (leukoencephalitis, opticus neuritis).

4. Egyéb, klasszikus szerek: Ezeknek inkább történelmi jelentőségük van, korábban elsődleges szerek voltak az RA kezelésében, de mára kis hatékonyságuk és magas toxicitásuk miatt elavulttá váltak, ezért csak ritkán használják őket. • sulfasalazin → gyakorlatilag csak ez használatos közülük, elsődlegesen a gyulladásos bélbetegségek kezelésében alkalmazzák (lásd ott), de magasabb dózisban antirheumatikus hatásokkal is bír → alapvetően egy NSAID vegyület, de antiflogisztikus hatása túlterjed ezen, feltételezhetően a rheuma faktor képződését gátolja meg és így hatékonyan csökkenti az ízületi gyulladást → hatása csak 6-10 hét után fejlődik ki, de még így is ennek van a leggyorsabban kialakuló hatása ezen csoporton belül. Sok mellékhatása van (hallucinációk, vesetoxicitás, átmeneti infertilitás, hiperszenzitivitás). • levamisol → eredetileg egy féregűző szer, de immunmodulátor hatása is van, elsősorban a celluláris immunrendszerre hat • chloroquin, hydroxichloroquin → antimaláriás szerek, tüneti jellegű hatásuk van, a betegség progresszióját nem befolyásolják → immunszuppresszív hatásúak, gátolják a T-sejtek kemotaxisát, valamint lizoszóma membrán stabilizátorok → hátrányuk, hogy sok szervben felhalmozódnak, legjelentősebb mellékhatásuk a retinakárosodás, amely akár végleges vakságot is okozhat, emiatt rendszeres szemészeti ellenőrzés szükséges a gyógyszer szedése alatt. Ezentúl idegrendszeri, gastrointestinalis és hematológiai tüneteket is okoznak. RA-ban ritkán használatos, az immunbetegségek közül elsősorban az SLE-ben alkalmazzák • D-penicillamin → gátolja a kollagén szintézisét, a makrofágok funkcióját és a komplementaktiválódást → erősen reaktív, kelátképző szer (ezt kihasználják a Wilsonkór kezelésében), melynek sok mellékhatása van → az esetek 20%-ában vesetoxikus, bőr és nyálkahártya károsodást, csontvelőszuppressziót és GI tüneteket okoz, tartós használata esetén pedig károsíthatja a neuromuscularis junkciót, így myasthenia gravis alakulhat ki • aranysók → ezeknek van a leglassabban kifejlődő hatásuk, több hónap szükséges hozzá, valamint ahhoz, hogy a hatásuk tartós maradjon, évekig kell alkalmazni őket, ráadásul mivel oralisan rosszul szívódnak fel, ezért im. beadás szükséges → gátolják a fehérvérsejtek migárcióját, az IL-ok termelődését és a fagocitózist, összességében a betegség lefolyását képesek lassítani. Viszont nagyon toxikusak, a betegek 1/3-ában súlyos mellékhatások jelennek meg → hepato- és nephrotoxicitás, exfoliatív dermatitis, hiperszenzitív encephalopathia, neuropathia. A RA kezelési stratégiájában a korábbi nézetek szerint a betegség kezdetekor elegendő a tüneti terápia alkalmazása, ez többnyire 2-3 hónapig tartó NSAID kezelést jelent → az utóbbi időben ez a hozzáállás megváltozott, és az újabb ajánlások szerint az ízületi károsodás progressziójának megelőzése érdekében a lehető leghamarabb el kell kezdeni a DMARD kezelést, célszerű a diagnózis felállítását követő 3 hónapon belül, de akár már a diagnózis felállítása után közvetlenül is → az elsőként választandó szer a methotrexát, melyet a tüneti kezelés mellett monoterápiában alkalmaznak, majd amennyiben ez nem hatásos, áttérnek a kombinációs kezelésre, leggyakrabban leflunomid, cylcosporin vagy sulfasalazin hozzáadásával. A DMARD terápia kudarca után jön szóba a biológiai kezelés TNFα-antagonista szerek használatba vételével.

21. tétel Nemi hormonok és inhibitoraik A nemi hormonok a gonádok által szintetizált szteroid szerkezetű vegyületek, más néven szexuálszteroidok → alapvető szereppel bírnak a nemi jelleggek kialakításában és fenntartásában, valamint számos egyéb élettani funkciójuk is van → a két legfontosabb női nemi hormon az ösztrogének és a progeszteron, míg a férfiakban termelődő androgének közül a tesztoszteron a legjelentősebb → tudni kell azonban, hogy valamennyi nemi hormon megtalálható mindkét nemben. Valamennyi nemi hormon bioszintézisének kiindulási vegyülete a koleszterin, melyből a citokróm P450SCC enzim hatására pregnenolon képződik (lásd mellékvesekéreg!) → ezt követően a szintézis annak megfelelően alakul tovább, hogy mely enzimek állnak rendelkezésre az adott szövetben.

Ösztrogének: bioszintézis: Legnagyobb mennyiségben a petefészek granulosa és theca sejtjeiben termelődnek, de mellette néhány extragonadális szövet is rendelkezik a szükséges enzimrendszerrel, így kisebb mennyiségben a zsírszövet, az emlő, a csontok és a here Sertolli-sejtjei is képesek ösztrogének képzésére, terhesség esetén pedig a placenta a legfőbb forrásuk. A szintézisükhöz szükséges legfontosabb enzim az aromatáz, amely androgén prekurzorokból (androsztendion, tesztoszteron) a szteroid molekula A gyűrűjének aromatizációjával ösztront és ösztradiolt képez, ez utóbbi pedig hidroxilációval ösztriollá képes átalakulni → ez a három vegyület alkotja a szervezetben megtalálható ösztrogéneket → közös jellemzőjük, hogy mindannyian 18 szénatomból épülnek fel, és A gyűrűjük aromás szerkezetű a 3. szénatomon lévő –OH csoporttal → ez a fenolos gyűrű szükséges a biológiai hatások kiváltásért, a legaktívabb hármuk közül az ösztradiol. A szintézis szabályozása a hypothalamo-hypophysealis rendszeren keresztül a gonadotropinok által történik (lásd ott). hatások: Intracelluláris magreceptorhoz kötődnek, mely konformáció változást szenvedve a sejtmagba transzlokálódik, majd a DNS ún. estrogen response elementhez (ERE) kapcsolódva transzkripcionális szinten hatnak → fiziológiás hatásaik alapvetően két csoportra oszthatók: nemi jellegű, szexuálspecifikus hatások és a nem szexuálspecifikus hatások. • nemi jellegű hatások → már az embrionális korban alapvető szerepük van, hatásukra fejlődnek ki a belső női nemi szervek, majd a születést követően részt vesznek a nemi érésben, a szekunder nemi jellegek kialakításában, a menstruációs ciklus szabályozásában és megtermékenyítés folyamatában → hatásaik: o stimulálja a folliculusok fejlődését az ovariumban, elősegíti annak gyarapodását

•

o elősegítik az endometrium proliferációját, annak minden rétegében vérbőséget hoznak létre, ezzel biztosítják a menstruációt követő endometrium regenerációt o fokozzák a cervicalis nyák termelődését és annak víztartalmát, így elősegítik a spermiumok penetrációját közösülés során o a vaginában az epithel sejtek megvastagodását provokálják o fokozzák a tubaizomzat kontraktilitását o elősegítik az emlő fejlődését pubertás során, fokozzák a genitáliák szőrnövekedését és pigmentációját nem szexuálspecifikus hatások → kiterjedt szereppel bírnak a csont-, a fehérje-, és a lipidanyagcserében: o fokozzák az osteoblastok aktivitását, és csökkentik az osteoclastok számát és reszorptív tevékenységét, ezáltal a csontépülés felé mozdítják az egyensúlyt o mindkét nemben serkentik a csontok hossznövekedését, majd annak lezárulása után az epifízis porc záródását → lányokban ez hamarabb következik be o víz- és sóvisszatartást okoznak, emiatt ovuláció idejéne fokozzák az oedemahajlamot o növelik a HDL, és csökkentik az LDL mennyiségét, így védenek az atherosclerosis ellen o fokozzák a koleszterin kiválasztását az epével, ugyanakkor az epesavak mennyiségét csökkentik, ami az epekőképződés irányába hat o serkentik a májban bizonyos kötőfehérjék (CBG, TBG, SHBG) és alvadási faktorok (VII, XII) szintjét, valamint csökkentik a PC és PS mennyiségét, ez utóbbiak miatt thrombogén hatásúak o vasodilatatív hatásúak, mivel növelik az érfal NO és PGI2 termelését

terápiás alkalmazás: A természetes ösztrogének terápiásan is bevethetőek bizonyos indikációkban → a két legfontosabb a posztmenopauzális hormonszubsztitúció és az oralis fogamzásgátlás, mindkét esetben gesztagénekkel kombinálva használják őket → az alkalmazási mód kétféle lehet: oralis vagy transdermalis szisztéma → előbbi esetén több kedvezőtlen hatással kell számolni, mivel ilyenkor a thrombotikus és hypertensív hatásuk (növelik a májban az angiotenzinogén képződését) kifejezettebb, TTS esetén ezekre csekély hatása van, ezért sokkal előnyösebb formát jelent. Egyéb indikációk: • primer hypogonadismus kezelése → a fiziológiás pubertáshoz hasonló változások elérésére • urogenitalis atrophia kezelése → csökkenti az ilyenkor fellépő viszketést és fájdalmat • dysfunctionalis vérzések, dysmenorrhea, polymenorrhea kezelése • neuroprotekció → egyes tanulmányok szerint az Alzheimer-kór progresszióját lassíthatja Az ösztrogének tartós alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni, ugyanis jelentős mellékhatások fejlődhetnek ki:

• • •

• • •

a véralvadási rendszerre kifejtett hatásaik miatt egyértelműen thrombogén jellegűek, fokozhatják a vénás thromboembóliák és a stroke kockázatát cardivascularis rendszerre gyakorolt hatásaik nem egyértelműek, egyes betegekben nem növelik a rizikót, viszont máskor vérnyomásemelő és oedemakeltő hatásúak carcinogén hatás → mivel az ösztrogének alapvető sejtszintű hatása a proliferáció fokozása, ezért felmerül a daganatkeltő hatásuk, ezt az állatkísérletes eredmények is egyértelműen megerősítik → a két legfontosabb érintett szerv az endometrium és az emlő, mindkettőben fokozódik a carcinogén rizikó tartós terápia mellett epekövek képződése emlő feszülése, fájdalma magzatra gyakorolt hatások → itt egyedül a diethyl-stilbösztrol hatását kell kiemelni → ez egy nem szteroid jellegű, de ösztrogénszerű hatásokkal bíró vegyület, mely erősen képes ingerelni a receptorokat → korábban a terhességi komplikációk csökkentésére használták, de kiderült róla, hogy a terhesség idején kezelt anyák leánygyermekeinél újszülöttkorban növeli a vaginalis carcinomák kialakulását → emiatt kivonták a forgalomból

szelektív ösztrogénreceptor modulátorok: Olyan vegyületek, melyek egyes szervekben az ösztrogénhez hasonló agonista hatást fejtenek ki, míg máshol receptor antagonisták → ebből adódóan az ide tartozó szerek hatása eltérő lehet, így indikációs körük is más: • clomifen → nagyon gyenge agonista hatással bír, így inkább ösztrogén antagonistaként szerepel → az ovuláció indukcióban használatos, hatásának lényege, hogy gátolja az ösztrogén gonadotropinokra kifejtett negatív feed-back hatását, így fokozza az FSH és LH kiáramlását, ami a tüszőérést serkenti → ebből érthető, hogy csak olyankor használható ha a beteg ovariuma és hypophysise megfelelő működésű, ilyenkor a teherbe esést segíti → hatásából adódóan két fontos mellékhatása van: a fokozott a tüszőérés miatt gyakoribbá válhat az ikerterhesség, valamint az ovarium gyarapodása miatt cysták keletkezhetnek, melyek bevérzése haemoperitoneumot eredményezhet • tamoxifen → nem szteroid típusú szer, a csontban és az endometriumban agonista, míg az emlőben antagonista hatást fejt ki → az ösztrogén receptor pozitív emlőrákok műtéti utáni adjuváns kezelésében használatos, bizonyítottan javítja a betegek túlélését és csökkenti a tumorrecidívát. Agonista hatása abban nyilvánul meg, hogy az endometriumban hyperplasiát generál, melynek talaján carcinoma fejlődhet ki (kb. 23x rizikó), emellett növeli a thromboembóliás események gyakoriságát. • toremifen → az előbbihez hasonló szer, az endometriumra gyakorolt hatása kérdéses • raloxifen → erős agonista hatást fejt ki a csontokra és az emlőre, az endometriumra pedig nincs hatássa → emiatt hatásai kedvezőbbek a tamoxifenhez képest → legfőbb indikációját a posztmenopauzális osteoporosis kezelése jelenti, emellett profilaktikusan adják BRCA1 mutáció pozitív betegnek az emlőrák megelőzésére antiösztrogének: Az endogén ösztrogén hatásait gátolják meg → lehetőségei: • ösztrogén receptor antagonisták → tiszta antagonista hatást fejtenek ki, a legfontosabb képviselőjük a fulvestrant → 30x erősebben kötődik a receptorokhoz a

•

tamoxifennél, legfőbb indikációját a tamoxifen rezisztens invazív emlőrák adjuváns kezelése jelenti aromatázgátlók → az ösztrogének szintézisét végző aromatáz enzimet gátolják, így nemcsak a gonadális, hanem valamennyi szervben zajló ösztrogéntermelést gátolják → az ide tartozó szereknek szerkezetileg két csoportja van: szteroid típusú és nem szteroid típusú vegyületek → előbbiek irreverzibilisen gátolják az enzimet, ide tartozik a formestan és az exemestan, míg utóbbiak reverzibilis inhibitorok, ide sorolható a letrozol és az anastrozol → az összes szert az ösztrogéndependens emlőrák kezelésében használják, a tamoxifen után a másodikként választandó készítmények

Progesztinek: A szervezetben a legfontosabb progesztin a progeszteron. bioszintézis: Legnagyobb mennyiségben a corpus luteumban termelődik, terhesség esetén pedig a placenta legfőbb forrása, valamint kis mértékben a mellékvese is hozzájárul a termeléshez → szintézise pregnenolonból egyetlen lépésben történik a 3β-dehidrogenáz enzim által. Szerkezetileg a legnagyobb méretű nemi hormon, összesen 21 szénatomból épül fel, és az ösztrogénekkel ellentétben az A-gyűrűje nem aromás, a 3-as szénatomon pedig –OH helyett egy ketocsoport található. A természetes progeszteron különféle szubsztituálásával fejlesztették ki az ún. gesztagéneket, melyek félszintetikus vagy szintetikus progeszteronszármazékok → szerkezetileg 3 csoportjuk van: pregnánok, ösztránok és gonánok. hatások: Mechanizmusa az ösztrogénekhez hasonló, a DNS-ben lévő PRE-hez kötődve transzkripcionális szinten hat: • nemi jellegű hatások → az ösztrogénnel szorosan együttműködve hat, fiziológiás hatásai elsősorban attól függenek, hogy az ösztrogének mennyire készítették elő a progeszteronhatást (receptorszám), illetve hogy milyen a két hormon egymáshoz viszonyított aránya o szabályozza a menstruációs ciklust, a hypophysisben elnyomja a pulzusgeneráló aktivitást, ezáltal gátolja az ovulációt és az endometrium lelökődését o hatására az endometrium a szekréciós fázisba kerül, ezáltal felkészíti a nyálkahártyát a megtermékenyített petesejt befogadására o fokozza az endocervicalis mirigyek nyáktermelését, így egy nyákdugót hoz létre, ezzel gátolja a spermiumok penetrációját o az emlőben az acinusok proliferációját váltja ki, ezáltal előkészíti a tejelválasztást • nem szexuálspecifikus hatások o a progeszteron felelős az ovuláció idején megfigyelhető testhőmérsékletemelkedéséért, ennek hátterében a hypothalamus hőszabályozó központra gyakorolt hatása áll o a KIR-re hatva depresszív és szedatív hatású o metabolikus hatásai elsősorban a szénhidrát-anyagcserét érintik, emeli az inzulin szintjét, de tartós jelenléte a glükóztoleranciát rontja, így inkább diabetogén hatású

o kedvezőtlen befolyásolja a lipidszinteket terápiás indikációk: Az ösztrogénekhez hasonlóan kombinált készítmény formájában elsősorban, mint hormonális fogamzásgátló és hormonszubsztituens használatos, az erre a célra használatos készítmények gesztagén komponense eltérő. Egyéb alkalmazás: • primer hypogonadismus kezelése • dysfunctionalis vérzések • endometriosis → gesztagén monoterápiát alkalmaznak, leggyakrabban medroxyprogeszteron-acetát formájában. Ebben az indikációban használatos még a danazol is → ez egy androgén hatásokkal is rendelkező gesztagén, melynek legfőbb hatása, hogy gátolja a ciklus közepére jellemző gonadotropin kiáramlást. • pubertas praecox → korai pubertás esetén a menstruáció megelőzésére, szintén az előbb említett származék használatos A progeszteron-származékok alkalmazása során is számolni kell mellékhatásokkal, bár ezek megítélése nehéz, mivel rendszerint az ösztrogénekkel kombinálva használják őket: • carcinogén hatásukat illetően kettős szerepűek → az endometriumrák kialakulását gátolják, viszont az emlőrák kialakulását serkenthetik • diabetogén és atherogén hatás progeszteron receptor antagonisták: Az egyetlen említésre méltó szer ebben a csoportban a mifepriston (RU486), melynek nemcsak antagonista, hanem bizonyos helyeken agonista hatásai is vannak, ezért célszerűbb az ösztrogének mintájára szelektív progeszteron receptor modulátorként számon tartani → legfontosabb hatása, hogy képes a kialakult terhesség megszakítására, tehát művi abortust okoz → ennek valószínűsége a terhesség első 7 hetével bezárólag 80%, de általában PG-okkal kombinálják, így akár 95% is lehet. Mellékhatásként hasi görcsök, hányinger, hasmenés léphet fel, ritkábban méhüregi és vaginális vérzést provokál. Hatása nem szelektív a progeszteron receptorokra, antiglükokortikoid jellege is van, ezért együttes alkalmazása szteroidokkal nem ajánlott.

Farmakodinámiai gyógyszerinterakciók Gyógyszerinterakcióról akkor beszélhetünk, ha a beteg egyidejűleg kettő vagy annál több gyógyszert szed → ilyenkor fennáll annak a lehetősége, hogy a gyógyszerek egymás hatását befolyásolják, azaz közöttük kölcsönhatás, interakció jön létre → újabban már olyan gyári készítmények is vannak, melyek egy tablettája két vagy több hatóanyagot tartalmaz, ezért ilyenkor is kialakulhat interakció. Gyakorlati jelentősége nagy, a gyógyszeres kezelés kapcsán jelentkező problémák 7-10%-ért az interakciók felelősek → lényegesen gyakrabban alakulnak ki idős- és gyermekkorban a jól ismert farmakokinetikai különbségek miatt, valamint krónikus betegségek fennállása esetén, ahol az esetek többségében nem elég egyetlen hatóanyag a betegség kezelésére (diabetes, hypertensio, peptikus fekélybetegség). Ezentúl befolyásoló tényező a használt szer jellege is, hiszen minél szűkebb az adott hatóanyag terápiás tartománya (pl. digitalis), annál gyakrabban alakulhatnak váratlan interakciók, és toxikus tünetek. A gyógyszerinterakciók osztályozása több szempont szerint történhet: • in vitro vagy in vivo interakciók → előbbi esetén a gyógyszerek kölcsönhatása már a szervezeten kívül lejátszódik → ilyen történik például akkor, ha a gyors hatású kristályos inzulint és a közepes hatástartamú protamin-inzulint egy infúzióba helyezzük, ilyenkor ugyanis a feleslegben lévő protamin megköti a kristályos inzulint is, ezért a várt gyors hatás elmarad • hátrányos vagy előnyös interakciók → a hátrányos interakciók esetén nem kívánt mellékhatások fejlődnek ki, melyek rontják a szerek tolerálhatóságát. Az előnyös interakciók viszont kedvezőek, ilyenkor szó lehet a hatások összeadódásáról, a mellékhatások ellensúlyozásáról (thiazid + β-blokkoló), illetve a rezisztencia kivédéséről (tuberculotikumok) • mechanizmus szerint farmakokinetikai és farmakodinámiai interakciók

Farmakodinámiai interakciók: A gyógyszerhatás helyén alakulnak ki, vagy közvetlenül a gyógyszerhatást módosítják, úgy, hogy közben a szerek plazmakoncentrációja változatlan marad → alapvetően két típusát különböztetjük meg: receptoriális és nem receptoriális interakciók. receptoriális interakciók: A különböző gyógyszerek a receptorok szintjén hatva befolyásolják egymás hatását → ennek jellege szerint további csoportok képezhetők: • addíció → a két szer együttes hatásának nagysága, megegyezik az egyes szerek hatásának összegével → jó példa erre a β-blokkolók és a non-DHP típusú Ca-csatorna gátlók AV-átvezetésre kifejtett lassító hatásának összeadódása (akár életveszélyes is lehet, nem tanácsos együtt adni őket!), vagy a triciklikus antidepresszánsok más szimpatomimetikus szerrel való együttes adása (szerotonin szindróma!) • potencírozás → a kialakult hatás nagyobb, mint a két szer hatásának összege, „szupraaddíció” → ilyen történik a BDZ-k és az alkohol együttes fogyasztása esetén is (mindkét szer GABAerg)

•

antagonizmus → a létrejövő hatás kisebb, mint az egyes szerek hatásának összege → ilyen történik β-blokkolók és β2-receptor agonisták együttes alkalmazása esetén, vagy az Ach és az adrenalin funkcionális antagonizmusa során

nem receptoriális interakciók: Nehéz őket kategorizálni, sokszor a mechanizmus sem teljesen ismert ezért célszerűbb, ha szimplán példákkal szemléltetjük (a részleteket lásd a megfelelő tételekben): • a hypokalaemiát okozó diureticumok fokozzák a digitalis származékok toxicitását • az ACE-gátlók antihypertensív hatását rontják az NSAID szerek (PGI2 gátlás) • a nephrotoxikus hatású aminoglikozidok ezen mellékhatása fokozódhat, ha más hasonló szerrel együttesen adják (pl. kacsdiuretikummal) • trimethoprim és sulfamethoxazol (cotrimoxazol) szinergista módon erősítik egymást hatását • sejtfalszintézis gátló antibiotikumok aminoglikoziddal együtt adva szinergista módon növelik egymást bactericid hatását • β-blokkolók adása befolyásolhatja az inzulin adását, így a diabéteszes beteg cukorháztartása felborulhat • a kumarinok és az aspirin additív módon fokozhatja a vérzéses szövődmények gyakoriságát

Az ulcus betegség farmakoterápiája A peptikus fekélybetegség a GI tractus felső szakaszán kialakuló ulceratív elváltozás, melynek hátterében a nyálkhártya integritását befolyásoló protektív (nyák, bikarbonát, mucosalis keringés) és agresszív (pepszin, HCl, H.pylori) faktorok közötti egyensúly felborulása áll → leggyakrabban a gyomor kisgörbületi részén és a duodenumban alakul ki, jellegzetesen éhségben jelentkező felhasi fájdalommal, gyomorégéssel és gastrooesophagealis refluxszal jár együtt. A fekélybetegség leggyakoribb okait a H.pylori fertőzöttség, a NSAID szerek tartós szedése és a malignus tumorok jelentik, de ritkán hátterében állhat Zollinger-Ellison-szindróma (gastrinoma) is. A terápiában használatos gyógyszerek hatásának megértéséhez szükséges a gyomorsósav-termelés fiziológiás szabályozásának áttekintése → a sósav termelése a parietalis sejtekben zajlik, ezek a sejtek egy kiterjedt intracelluláris canalicularis membránrendszert tartalmaznak, melyben nagyszámú H+/K+pumpa található, ezek biztosítják a hidrogénionok lumen felé történő kiáramlását → a H+ forrását a szénsav jelenti, mely a sejtben belül a karboanhidráz-enzim hatására bomlik. A sósavhoz szükséges Clionok K/Cl-szimport segítségével kerülnek a lumenbe, ahol a hidrogénionokkal együtt HCl-t képeznek.

A szekréció szabályozásának alapvetően három mechanizmusa van: • idegi szabályozás → a vagus efferensekből felszabaduló Ach az enteralis idegrendszer ganglionjain lévő M1 receptorhoz kötődve serkenti további Ach felszabadulását → ez egyrészt a parietalis sejtek M3 receptorához kötődve fokozza a savtermelést, másrészt az enterochromaffin sejtekhez diffundálva azok hisztaminszekrécióját is serkenti. A sósavtermelés csúcsa az éjjeli-hajnali órákban mérhető, ugyanis a paraszimpatikus idegrendszer aktivitása ilyenkor a legnagyobb. • endokrin szabályozás → az antrumban lévő G-sejtek különböző ingerek hatására (táplálékban lévő aminosavak, Ach, GRP) gasztrint termelnek, mely a véráram útján jut el a parietalis sejteken és az enterochromaffin sejteken lévő CCK-B receptorához • parakrin szabályozás → több komponensű: o enterochromaffin sejtek által termelt hisztamin a parietalis sejtek H2 receptorain serkentő hatású o a gyomornyálkahártyában termelődő prosztaglandinok (elsősorban PGE2) protektív hatású, a savszekréciót csökkenti → ezzel magyarázható az NSAID szerek ulcerogén hatású, ugyanis hatásukra a PG szintézis csökken o az antralis D-sejtek által termelt szomatosztatin gátló hatású → ez fiziológiásan is termelődik a magas protonkoncentráció hatására, így egyfajta beépített feedbackként szolgál a túlzott savtermelés megelőzésére

Az ulcus terápiájának alapvető célja, hogy helyreállítsa a megbomlott egyensúlyt a gyomornyálkahártyában, ezáltal lehetővé válik a gyógyulás elősegítése, a kísérő tünetek megszüntetés és adott esetben a fekélybetegség megelőzése → az alkalmazott szerek vagy a sósavtermelést csökkentik, vagy a nyálkahártya protektív funckióját erősítik meg: • H2-receptor blokkolók • protonpumpa-gátlók • muszkarin-receptor antagonisták • antacidok • szintetikus PGE2 analógok • H.pylori eradikációs szerek

H2-receptor antagonisták: Nagy terápiás indexű, biztonságos szerek, ezért vény nélkül is kaphatóak, igen széles körben használatosak. hatásmechanizmus: A hisztamin receptorának kompetitív antagonistái, mind az idegi, mind a parakrin, mind pedig az endokrin stimulációra történő savszekréciót csökkentik, így hatékonyan javítják a különböző eredetű fekélybetegségek tüneteit, a gyógyulást nagymértékben elősegítik. Adagolásuk naponta 1x is elegendő, ezt célszerű este, lefekvés előtt megtenni, mivel ilyenkor érvényesül leginkább a fiziológiás hajnali hyperaciditást mérséklő hatása. A vegyületek prototípusa a cimetidin volt, manapság ez már ritkán használatos, mivel széleskörű gyógyszerinterakciókkal rendelkezik → ennek oka, hogy a májban gátolja a CYP450 enzimek működését, így gátolja többek között az ösztrogének, a teophyllin, a phenytoin és a benzodiazepinek metabolizmusát, ezáltal ezen szerek hatása megnyúlik, ez nem várt toxikus tünetek kialakulását okozhatja. Emellett további nem kívánt hatása, hogy a prolaktin szekrécióját is növeli, így impotenciához, gynecomastiához, mentruációs zavarokhoz vezethet. Az újabb szerek ezektől a hatásoktól már mentesek, ilyen például a ranitidin (Ulceran) vagy a famotidin (Quamatel). farmakokinetika: Oralisan adva jól felszívódnak, csúcskoncentrációjukat már 1-3 órán belül elérik. A cimetidin kivételével nem metabolizálódnak, hanem változatlan formában a vesén

keresztül ürülnek. A placentán áthatolnak és az anyatejben is kiválasztódnak, ezért terhesség és szoptatás idején kontraindikáltak mellékhatások: A cimetidin kivételével kevés mellékhatással bírnak, jól tolerált szerek.

Protonpumpa-gátlók: Prototípus vegyületét az omeprasol (Losec) jelentette, ezt még ma is kiterjedten alkalmazzák valamennyi fekélyképződéssel járó állapotban, de ide tartozik még például a lansoprazol (Protonexa, Lansoptol) és a pantoprasol (Controloc, Noacid) is. hatásmechanizmus: A parietalis sejtek H/K-pumpáját gátolják, így a savszekréció utolsó lépése lesz bénítva → a gátlás irreverzibilis, mivel kovalens módon kötődnek az enzimhez, így bár annak ellenére, hogy a szerek felezési ideje rövid (max. 3 óra), a hatásuk még legalább 3 napig tart, ennyi idő szükséges ugyanis az új enzimek szintéziséhez → emiatt jelentős mértékű és tartós szekréciógátlást érnek el, nemcsak a basalis, hanem az étkezéssel összefüggő savtermelést is csökkentik → ez terápiás szempontból kedvező, hiszen szinte az összes fekélyes betegben gyógyulást idéznek elő, a tartós savcsökkentés viszont nem kívánt mellékhatásokkal járhat (lásd később!). Adagolásuk napi 1 tabletta formájában történik, ezzel csaknem 100%-os gátlás érhető el. farmakokinetika: Kémiailag gyenge bázikus szerek, a bél neutrális pH-ján könnyen felszívódnak, majd a véráram útján jutnak el a parietalis sejtekhez → a sejteken belüli alacsonyabb pH hatására protonálódnak, így visszafelé történő diffúziójuk gátolt lesz (ion-trapping), ezért intracellulárisan akkumulálódnak → ez annál nagyobb mértékű, minél alacsonyabb a pH. A lansoprasol felszívódása jó, az omeprasol viszont a gyomorsav hatására oldódik, ezért enteroszolvens kapszula formájában alkalmazzák, ezzel elérhető, hogy a hatóanyag csak a vékonybélben szabaduljon fel. Kis mértékben ők is gátolják a CYP enzimeket, így a fent említett gyógyszerinterakciók előfordulhatnak. mellékhatások: Nem túl gyakoriak, többnyire hányinger, hányás, hasi fájdalmak, flatulencia formájában jelentkeznek. A krónikus alkalmazás hatására fellépő tartós savcsökkentés miatt viszont az esetek 5-10%-ban egyéb mellékhatásokkal is számolni kell: • a gyomor pH-ja növekszik, ami a szomatosztatin csökkent termelődéséhez vezet, ez közvetett úton fokozza a gasztrin szekrécióját → a kialakuló hypergastrinaemia a protonpumpa-gátlók ellenében hat, így gyakorlatilag kioltja a szerek hatását (reboundhatás) • a savcsökkenés a baktériumok, köztük a H.pylori elszaporodásához vezethez, ez krónikus atrophiás gastritis kialakulását eredményezi, melynek talaján akár neoplasticus elváltozás is kifejlődhet → emiatt nem zárható ki a gátlószerek hosszú távú carcinogén hatása, de egyelőre ez még humán kísérletekben nem igazolódott. A H. pylori mellett a savcsökkentő terápia kedvez a C. difficile elszaporodásának is, így minden ilyen szer hajlamosít a C.difficile-asszociált colitis kialakulására • interakcióba lép a B12 vitamin felszívódásával, így hosszabb távon B12 hiányt idézhet elő • a carcinogenitáshoz hasonlóan felmerült a szerek teratogén jellege is, eddig még ezt sem sikerült meggyőzően bizonyítani, ennek ellenére ha lehetséges, akkor terhesség idején kerüljük ezen szerek alkalmazását

Antikolinerg szerek: Csekély jelentőséggel bírnak a terápiában, egyedül a pirenzepinnek van némi használata → ez egy szelektív M1-receptor antagonista, mely az enteralis ganglionokon hatva csökkenti az Ach felszabadulását, ezáltal a savszekréciót.

Antacidok: Az elválasztott sósav közömbösítése révén ható szerek → manapság vény nélkül kapható osztatlan porok, széles körben használtak a gyomorégés és dyspepsiás panaszok esetén. hatásmechanizmus: Kémiailag gyenge bázisok, melyek a sósavval sót képeznek, ezáltal közömbösítik azt, így csökkentik a gyomorsav aciditását → az ajánlás szerint az antacidokat a főétkezések után kell bevenni, így hatékonyan mérséklik az étkezés után jelentkező panaszokat → a leggyakrabban használt vegyületek: • nátrium-bikarbonát → nagy közömbösítő kapacitása van, perceken belül képes a panaszok mérséklésére, viszont számolni kell néhány mellékhatással alkalmazása mellett: o a közömbösítés során CO2 keletkezik, mely utólagosan feszítő érzést, flatulenciát válthat ki o a bikarbonát felszívódása rossz vesefunkció esetén metabolikus alkalózist okoz o nagyobb dózisú bevitel esetén a megnő a szervezet Na-terhelése, ezért a cardialis vagy vesebetegek esetén folyadékretenció, oedema fejlődhet ki o tej-alkáli szindróma → kalcium-karbonát vagy nátrium-bikarbonát tejjel egyidejű fogyasztása esetén a fokozott Ca és alkália bevitel miatt alakul ki → hypercalcaemiát, foszfátretenciót és PTH fokozott szekrécióját idézi elő, mindez hasi fájdalommal, székrekedéssel és a vesében Ca-kövek képződésével jár • magnéziumsók → leggyakrabban MgO-ot és Mg(OH)2-t használnak, mindkettő gyorsan ható antacidum → minden Mg-vegyület közös mellékhatása a hashajtás, ezért többnyire kombinálva adják őket Al-vegyületekkel, melyek hasfogó hatása ezt kompenzálja • alumínium-hidroxid → obstipációt okoz A gyakorlatban olyan készítményeket alkalmaznak, melyekben egyszerre több antacid is megtalálható, ezzel egyszerre gyors és tartós hatást próbálnak elérni → ilyen gyári készítmény a Nilacid tabletta (Mg-triszilikát + MgO + Na-dihidrogénfoszfát-dihidrát), a Rennie rágótabletta (CaCO3 + MgCO3), a Talcid rágótabletta (hidroxilált Al-Mg-karbonát) vagy az Optacid porkeverék (NaHSO4 + NaH2PO4).

Sucralfat (Venter): A szukróz-szulfát alumínium-hidroxiddal alkotott komplexe → hatásának lényege, hogy a gyomorban a savi hatásra polimerizálódik, ezáltal egy tapadós gélszerű anyag keletkezik, mely a nyálkahártyához erősen kötődik → a sérült nyálkahártyához való affinitása nagyobb, ezért jórészt csak a fekélyes területekhez tapad, ott egy védő bevonatot képez, ezáltal megnöveli a nyálkahártya savakkal szembeni ellenállóképességét. Leggyakoribb mellékhatása az obstipatio, mivel a vegyület Al-ot tartalmaz.

Bizmut

vegyületek:

Kelátképző tulajdonságú szerek, a nyálkahártya glikoproteinjeivel összekapcsolódva a fekélyes területek felett védőréteget képeznek. Hatékonyságuk azzal is magyarázható, hogy H.plyori ellenes hatással is bírnak, így csökkenthetik a fekélyek újbóli kialakulását → emiatt manapság a hagyományos fekélyellenes terápiában kiegészítő szerként bizmut szedése is ajánlott (a Niacid az antacidumok mellett bizmutot is tartalmaz).

Prosztaglandin analógok: A terápiában egyedül a misoprostol használatos, mely egy szintetikus PGE2 analóg vegyület → a nyálkahártya szempontjából protektív hatású, csökkenti a savszekréciót, fokozza a nyák- és bikarbonátszekréciót és a mucosalis vérátáramlást → elsősorban az NSAID szerek okozta fekélyek kezelésére használják. Legfontosabb mellékhatása, hogy a simaizmok tónusát növeli, ezért hasi görcsöket és erős méhösszehúzódást okoz, utóbbi miatt terhesség idején szigorúan tilos alkalmazni (régebben abortív szerként is használták). Mellékhatásai miatt mára már sok helyen kikerült a forgalmazásból.

H.pylori eradikációja: Mivel a baktérium szerepe egyértelműen bizonyított a fekélybetegség kialakulásában (a betegek közel 90%-ban kimutatható a jelenléte), ezért eradikációjával gyorsítható a fekélyek gyógyulása és csökkenthető a kiújulás veszélye → manapság az elsővonalbeli terápia egy hármas kezelés, mely 2x standard dózisú PPI + 2x 500 mg clarithromycin + 2x 1000 mg amoxicillin adását jelenti, penicillin allergia esetén az amoxicillin helyett 2x 500 mg metronidazol javasolt → ezt a kombinációt minimum 7, de egyesek szerint 14 napig kell alkalmazni.

22. tétel Alkiláló szerek és antimetabolitok a daganatok kezelésében Mindkét gyógyszercsoport a citotoxikus, antiproliferatív hatású szerek közé tartozik → ezek olyan vegyületek, melyek az osztódó sejtek elpusztítására képesek azáltal, hogy a proliferációhoz szükséges molekuláris komponensek károsítják → célpontjukat jelenti a DNS molekula, a citoszkeletális fehérjék, enzimek, és a sejtciklus szabályozásában részt vevő egyéb faktorok (a daganatkemoterápiáról szóló általános bevezetőt lásd a megfelelő tételben!).

Alkiláló szerek: Az elsőként használt szintetikus citotoxikus szerek, melyek azóta is az egyik legszélesebb körben használt daganatkemoterápiás készítmények → nagyon hatékony, ugyanakkor viszonylag magas toxicitású szerek, ezért terápiás ablakuk szűk. hatásmechanizmus: A nevükből adódóan alkilálásra képesek → kovalens módon, irreverzibilisen kötődnek a DNS molekulához, leggyakrabban annak guanin bázisaiban lévő 7-es pozíciójú nitrogénhez, ezáltal hidat képeznek két szomszédos guanin bázis között → keresztkötéseket hoznak létre egy DNS szálon belül, vagy a két szál között → a keresztkötések miatt lehetetlenné válik a szemikonzervatív DNS szintézis, lánctörések jönnek létre a molekulán belül, amely végül is a sejtek apoptózisát váltja ki. Hatásuk a sejtciklustól függetlenül alakul ki, de az osztódó sejtek (elsősorban az S és a G2 fázisban lévők) valamivel érzékenyebbek a szerek iránt. osztályozás: A vegyületek kémiai szerkezete alapján történik: mustárnitrogén származékok: A mustárgázhoz hasonló biszklóretilamin származékok → ugyanolyan hatásmechanizmusú, de eltérő toxicitású szerek jönnek létre a szerkezeti módosítástól függően • cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan) → a legfontosabb alkiláló szer → önmagában inaktív, a májban fog átalakulni aktív metabolitokká → először a máj P450-oxidáz hatására 4-hidroxi-cyclophosphamid keletkezik, majd az ebben található gyűrű felhasadásával aldophosphamid → ez a vegyület kétféleképpen alakulhat tovább: vagy az aldehid-dehidrogenáz hatására inaktív karboxi-phosphamid keletkezik belőle, vagy nem enzimatikus úton hasadva phosphoramidmustár és acrolein keletkezik → előbbi vegyület felelős a szer daganatellenes hatásáért, míg az acrolein szintén egy citotoxikus metabolit, amely a vizelettel együtt ürülve károsítja a húgyhólyag nyálkahártyáját, így súlyos mellékhatásként haemorrhagiás cystitis jelentkezhet → ez megelőzhető, ha növeljük az együttes folyadékbevitelt, vagy ha szabad –SH csoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk, melyek megkötik az acroleint → ilyen például az acetil-cisztein vagy a MESNA (merkaptoetanolszulfonát). Az inaktiválást végző aldehid-dehidrogenáz enzim kisebb mennyiségben található meg a tumoros sejtekben, ezzel magyarázható a daganatos sejtek nagyobb érzékenysége a szer iránt → ugyanakkor, ha mutáció kapcsán képes lesz

•

többet expresszálni az enzimből, úgy a tumor rezisztenssé is válhat. A cystitisen túl a szer egy másik jellemző mellékhatása az ADH szekréció fokozása, amely akár SIADH szindrómát is kiválthat. Adagolása per os is lehetséges, de inkább iv. bolusban vagy infúziós terápia formájában történik → indikációtól függően nagy különbségek lehetnek az alkalmazott dózisban, ezért célszerű mindig az adott dagantra vonatkozó terápiás protokollokat követni. Indikációs köre széles, használják non-Hodgkin lymphomákban (Burkitt-lymphoma esetén önmagában is kuratív lehet), emlőrákban (doxorubicinnel kombinálva), ovariumdagantok esetén, illetve nem daganatos indikációkban is (autoimmun kórképek esetén, sokkal kisebb dózisban immunszuppresszív hatású). chlorambucil → per os alkalmazzák, de az előbbinél szűkebb indikációs körben → elsősorban krónikus myeloid leukémia fenntartó kezelésére használatos

nitrozourea származékok: Valamennyien lipidoldékony vegyületek, melyek a vér-agy gáton is képesek penetrálni, ezért elsősorban primer agydaganatok kezelésére használják őket → heti vagy havi rendszerességgel infúziós formában adandók. Ez a legtoxikusabb csoport, a vegyületek igen erős csontvelőszuppressziót okoznak, emellett gyakori a tüdőfibrózis kialakulása is. Ide tartozik a carmustin, a lomustin és a semustin. alkilszulfonátok: Egyetlen fontos képviselőjük a busulfan → ez a szer nincs hatással a lymphoid szövetekre, szelektíven a csontvelői sejteket károsítja → elsősorban krónikus granuloid leukémiában használatos platinavegyületek: A cyclophosphamid mellett a másik jelentős családot jelentik az alkiláló szerek között, felfedezésük jelentős előrelépést jelentett a daganatkemoterápiában, elsősorban a germinális eredetű tumorok esetén → a here és az ovarium daganatai esetén szinte valamennyi terápiás protokoll részét képezik, használatukkal átlagban 80%-os túlélési arányt lehet létrehozni. Szerkezetileg közös vonásuk, hogy egy centrális pozíciójú platina iont tartalmaznak, melyhez koordinációs kötéssel különböző szubsztituensek csatlakoznak → nagyon reaktív vegyületek, a cyclophosphamidnál is erősebb komplexképző hatásuk van, az általuk létrehozott keresztkötéseket pedig a sejtek repair mechanizmusai nehezebben javítják ki, így velük szemben a rezisztencia is ritkább. A prototípus vegyületük a cisplatin volt, majd ennek módosításával hozták létre a carboplatint és az oxaloplatint, ez utóbbiak mellékhatásspektrum tekintetében kedvezőbbnek bizonyultak a cisplatinnál. A csoportba tartozó szerek legjellemzőbb melléhatása az alopecia, mely diffúz kopaszsággal és a szemöldök kihullásával jár. Emellett a carboplatin esetén neuropathia és halláskárosodás figyelhető meg.

Antimetabolitok: Olyan vegyületek, melyek szerkezetileg a DNS szintézis valamely prekurzor molekulájára hasonlítanak, ezáltal azokat megcélozva gátolhatják a nukleinsavak szintézisét → hatásuk ciklusfüggő módon fejlődik ki, elsősorban az S fázisban lévő sejtekre hatnak, ezáltal kevésbé toxikusak, mint az előbbi csoport. Alapvetően 3 nagy csoportja van a szereknek: folsav antagonisták, pirimidin analógok és purin analógok. folsav antagonisták: A legfontosabb ide tartozó szer a methotrexát, mely az egyik legszélesebb körben használt kemoterápiás szer, nemcsak daganatos indikációkban → hatásmechanizmusa három komponensből áll:

•

•

•

dihidrofolát-reduktáz gátlás → a vegyület szerkezetileg egy folsav analóg, mely a sejtbe bejutva kompetitív módon gátolja az enzim működését, így nem fog kellő mennyiségű tetrahidrofolát képződni, amely a nukleinsavszintézis nélkülözhetetlen feltétele timidilát-szintáz gátlás → az előbbi mechanizmussal magyarázható, hogy metiléntetrahidrofolát sem képződik, mely a timidin szintézis prekurzora → emiatt a sejtek ún. timidin-indukált halála következik be aminoimidazol-karboxamid-transzformiláz (AICAR) gátlás → ez az enzim a purin nukleotidok szintézisben evsz részt, gátlásával a purin metabolizmus leáll → ez a hatás már alacsony koncentrációk mellett is jelentkezik, feltehetőleg ez felelős a methotrexát immunszuppresszív hatásaiért (lásd RA terápia)

Gyakorlati szempontból fontos a szer farmakokinetikájának ismerete → a methotrexát a sejtekbe aktív transzport révén jut be egy folát carrier segítségével, a folsavval versengve → a sejten belül poliglutamil oldallánc kapcsolódik hozzá egy folát-glutamát szintáz enzim által katalizált reakcióban, ez a poliglutamilált forma sokkal hatékonyabban képes a DFRenzimhez kötődni, valamint az oldallánc megakadályozza a szer sejtből történő kipumpálását. Mindezekből belátható, hogy a carrier fehérje aktivitásának csökkenése, a poliglutamil-szintáz enzim mutációja vagy az aktív efflux mechanizmus fokozódása rezisztencia kialakulását eredményezheti a szerrel szemben. Metabolizációja a májban történik, a végterméke a vesén keresztül választódik ki, mely nephrotoxikus hatású. A methotrexát legfontosabb mellékhatását a csontvelőszuppresszió jelenti, valamennyi progenitor sejtet gátolni képes, de a legsúlyosabb szövődményét a neutropenia jelenti, ez egyben a dózislimitáló tényező is → a csontvelőre gyakorolt toxikus hatások szintetikus folsav analóg (Leucovorin) adásával csökkenthetők. Emellett nephro- és hepatotoxikus szer, károsíthatja a GI nyálkahártyát, valamint abortív hatású, ezért terhességben nem alkalmazható. Legfontosabb indikációját a különféle lymphomák és a myeloid leukémia jelenti, intrathecalisan adagolva alkalmas ezek KIR-i metasztázisainak kezelésére is. Egyéb folsav antagonista szerek a pemetrexed és a raltitrexed. pirimidin analógok: • 5-fluorouracil → az uracil strukturális analógja, önmagában egy prodrug, mely a sejten belül válik aktívvá → legfontosabb metabolitja az 5-fluorouracil-dezoxiuridinmonofoszfát (5-FdUMP), mely gátolja a timidilát-szintáz működését, ezáltal lecsökken az intracelluláris dTMP mennyisége, így a DNS szintézise elmarad. Emellett képződik még belőle 5-FdUTP, mely a DNS-be épülve láncterminációt okoz és lánctöréseket provokál, valamint FUTP is, amely pedig az RNS-be inkorpolálódik. Metabolizmusa a májban történik a dihidro-pirimidin-dehidrogenáz enzim által → az enzim aktivitása nagy egyéni különbségeket, és circadián ritmusának megfelelő eltérést mutat, ezért gyakran alakulhatnak ki nem várt toxikus tünetek → legfőbb mellékhatásai a GI panaszok (mucositis, hányinger, hasmenés, anorexia), a myeloszuppresszió, a hajhullás és a dermatitis. Indikációs köre sokrétű, többnyire kombinációban adják más kemoterápiás szerekkel → valamennyi esetben parenteralisan alkalmazzák:

•

•

•

o ma is az egyik leghatékonyabb szernek számít a colorectalis carcinoma adjuváns kezelésében → elsősorban a Dukes C stádiumú, metasztatikus colon daganat kezelésében használják platinaszármazékokkal vagy levamisollal kombinálva o gyomor carcinoma → doxorubicinnel és mitomycinnel kombinálva o emlőcarcinoma → cyclophosphamiddal és methotrexáttal kombinálva o fej-nyaki daganatok, pancreas és epeúti tumorok kezelése o lokálisan alkalmazva (Verrumal oldat) a bőr basalsejtes carcinomájában capecitabin (Xeloda) → az 5-FU oralisan is adható „preprodrug”-ja → a szervezetben több lépésben aktiválódik → először a májban észterázok és dezaminázok hatására inaktív 5-dezoxi-5-fluorouridinné alakul, majd ez a vegyület a tumoros sejtekbe jutva a timidin-foszforiláz hatására 5-FU-á alakul át → mivel a timidin-foszforiláz enzim aktivitása a daganatos sejtekben sokkal magasabb, ezért a szer tumorszelektivitása is jobb, mint az 5-FU-é → ezt követően hatásmechanizmusa az előbbivel egyezik meg. A vegyületet elsősorban metasztatikus emlő- és coloncarcinomában használják kombinációs protokollok részeként, de per os alkalmazva. Az 5-FU-hoz képest kevesebb mellékhatása van, ugyanakkor egy jellegzetes adverz hatása az ún. kéz-láb szindróma → ez a tenyéren és a talpon jelentkező erythema, fájdalom és bőrérzékenység, mely akár dózislimitáló tényező is lehet. cytarabin → citozin analóg, önmagában szintén inaktív vegyület, mely foszforilázok által citozin-arabinozid-trifoszfáttá alakul, ebben a formában gátolja a DNS-polimeráz enzimet és képes beépülni a szintetizálódó DNS-be, ahol láncterminációt okoz. A szer jellegzetessége, hogy spektruma szűk, szinte kizárólag leukémiákban használható sikeresen, elsősorban akut myeloid leukémiában mutat nagy hatékonyságot gemcitabin → a cytarabin egy újabb analóg vegyülete, melynek hatásmechanizmusa hasonló, mellékhatásspektruma viszont az előbbinél kedvezőbb → különféle szolid tumorok kezelésében használatos platinavegyületekkel kombinálva

purin analógok: • 6-mercaptopurin → a purin nukleotidok mentő útvonalát (HGPRT-enzim) felhasználva monofoszfát formává alakul át, így beépül a DNS-be és az RNS-be, ahol láncterminációt okoz. Emellett gátolni képes a purin szintézis elkötelező lépését, a PRPP-amidotranszferáz enzimet. A szer inaktiválását a xantin-oxidáz enzim végzi, mely allopurinollal gátolható, ebben az esetben a 6-MP dózisát csökkenteni kell (lásd köszvény terápiája!) Alkalmazása leukémiákban, lymphomákban történik. • fludarabin, cladribin → adenozin analógok, melyek a sejten belül foszforilálódnak és trifoszfát formájában fejtik ki hatásukat → a dATP-vel versengve beépülnek a DNS-be, valamint gátolják a DNS-polimeráz működését. Inaktiválódásuk az adenozindezamináz enzim által történik, a fludarabint viszonylag gyorsan képes lebontani, a cladribin viszont valamivel ellenállóbb. Használatuk krónikus lymphoid leukémiában és Hodgkin-lymphomában gyakori.

Farmakokinetikai gyógyszerinterakciók A gyógyszerinterakciókra vonatkozó általános bevezetőt lásd az előző tételben!

A farmakokinetikai interakciók a gyógyszerek szervezetben való sorsának bármely pontján kialakulhat, így tehát a felszívódás, a megoszlás, az elimináció és az exkréció egyaránt érintett lehet → eredményeképpen a gyógyszerek plazmaszintje megváltozik a hatás helyén. 1. felszívódás: Az abszorpcióban bekövetkező interakciókat alapvetően a felszívódó molekulák fizikokémiai tulajdonságai, az alkalmazott gyógyszerforma, a bélcsatornában lévő táplálék mennyisége és jellege, valamint az egyes bélbetegségek befolyásolják → a kölcsönhatás többféle mechanizmus révén kialakulhat: • a felszívódás mennyiségét befolyásoló interakciók o jó példa rá a kelátképzők (pl. tetracyclin) és a két- vagy háromértékű anionok (Ca, Fe, Mg, Al tartalmú antacidumok) kölcsönhatása → a képződött oldhatatlan kelát nem szívódik fel, így egyik sem éri el a terápiás koncentrációt. o az epesavkötő gyanták számos gyógyszer megkötésére képesek, így azok enterális felszívódása csökken (pl. kumarinok, K-vitamin, digitalis) o az aktív szén adása oralis mérgezés esetén előnyös, mivel nagy fajlagos felülete miatt nagy mennyiségű gyógyszert képes megkötni, így alkalmas a mérgezéses tünetek mérséklésére • a felszívódás sebességét befolyásoló interakciók → a bélmotilitásra ható szerek fokozhatják vagy gátolhatják a gyógyszerek felszívódását → előbbiek közé tartoznak az antikolinerg és a szimpatomimetikus szerek, melyek növelik a felszívódás sebességét a tápanyagok és a gyógyszerek számára. A tranzit idő csökkentésén keresztül hatnak a prokinetikumok és a hashajtók, melyek a felszívódást is csökkentik. Mindennek krónikus, tartós alkalmazás mellett kevés jelentősége van, viszont fontos lehet akut, intenzív osztályos körülmények között, vagy egyszeri dózis bevétele esetén (pl. altatók, fájdalomcsillapítók) • pH megváltozása → a gyomor pH-jának emelkedése (antacidumok vagy lúgosító étrend hatására) a Henderson-Hasselbach egyenlet értelmében befolyásolja a gyógyszerek disszociációjának mértékét, hatására az ionizált, nem diffuzibilis forma aránya megnő → ez elsősorban a szerves savak felszívódását befolyásolja, csökkenhet a C-vitamin, az NSAID-ok, barbiturátok abszorpciója • baktériumflóra megváltozása → az AB-ok hatására csökken a bélbaktériumok száma, amely az endogén K-vitamin szintézis csökkenéséhez vezet → ez növelheti a kumarinok anticoaguláns hatását. Egy másik példa a digoxin felszívódásának fokozódása (Eubacterium lentum!). • transzportfolyamatok befolyásolása → az MDR1 gén kódolt glikoprotein működését a grapefruitban található anyagok gátolhatják, így növekedhet a cyclosporin és más xenobiotikumok felszívódása 2. megoszlás: Ebből a szempontból a legfontosabb a plazmafehérjékhez való kötődéséért történő versengés a különböző gyógyszerek között → a savas karakterű szerek az albuminhoz, míg a bázikusak az α1-glikoproteinhez kötődnek → az interakció során az egyik szer képes leszorítani a másikat a kötőhelyről, amely a szabad gyógyszerszint megnövekedéséhez, ezáltal váratlan mellékhatások és toxikus tünetek megjelenéséhez vezethet → ez értelemszerűen azoknál a szereknél jelentős, melyek nagymértékben kötődnek a fehérjékhez, így kismértékű leszorítás is jelentős plazmakoncentráció emelkedést okoz. A legjelentősebb „leszorító” gyógyszerek a NSAID-ok, a kumarinok, az oralis antidiabetikumok, a phenytoin, a valproát és a methotrexát → gyakorlatban ez ritkán jelent valódi problémát,

ugyanis a szabad gyógyszerszint emelkedésével párhuzamosan a metabolizmus és az exkréció is felgyorsul, így a clearance emelkedik → abban az esetben viszont, ha az eliminációt végző szervek károsodtak, úgy kialakulhatnak toxikus gyógyszerszintek. 3. metabolizmus: Mind a metabolizmus serkentésével, mind annak gátlásával befolyásolhatók a gyógyszerszintek: • gyógyszermetabolizmust fokozó szerek → enziminduktorok, melyek a máj a citokróm P-450 enzimrendszer mennyiségét és aktivitását fokozzák, ezáltal más gyógyszerek, vagy saját maguk lebomlását serkentik → mivel az enzimrendszer aspecifikusan működik, ezért valamennyi szer metabolizmusa felgyorsul, melyek ezen keresztül inaktiválódnak. Gyakorlati szempontból a legfontosabb enziminduktorok a phenobarbitál, a phenytoin, a rifampicin, a phenylbutazon és az etanol → hatásukra az anyavegyület koncentrációja csökkenni fog, a metabolitok szintje pedig megnő, ennek megfelelően a terápiás következmények attól függnek, hogy az anyavegyület vagy a metabolitok aktívabbak. Az efféle interakcióknak elsősorban az individuálisan beállított gyógyszerek esetén van jelentőségük (pl. anticoagulánsok, antidiabetikumok), ilyenkor a metabolizmus stimulálása miatt akár életveszélyes szövődmények is kialakulhatnak. • gyógyszermetabolizmust gátló szerek → enziminhibitorok, melyek csökkentik egy adott metabolizáló enzim aktivitását → a legfontosabb gátlószerek: cimetidin, erythromycin, ketoconazol, ritonavir, chloramphenicol, allopurinol, MAO-gátlók. A metabolizmus gáltása az előbbivel ellentétben az anyagvegyület szintjét megnöveli, viszont a hatás itt is attól függ, hogy ez, vagy a metabolitok számítanak-e hatékonyabbnak. Jól ismert metabolikus interakciók a MAO-gátlók terápiás hatása, az allopurinol-azathioprin kölcsönhatás, vagy a disulfiram-etanol interakció. 4. elimináció: A gyógyszerek kiválasztásában a vese és a máj a két legfontosabb szerv, ezért az interakciók is ezeket érintik leggyakrabban → a vesében két fő mechanizmus vesz részt ebben: • tubuláris reabszorpció → történhet nem ionos diffúzióval, illetve karrier-mediált transzport révén → előbbi esetén elsősorban a vizelet pH-ja befolyásolja a visszaszívódást, alacsony pH mellett a savi karakterű gyógyszerek, míg magas pH mellett a bázikus szerek szívódnak vissza intenzívebben → ezáltal a vizelet savanyításával vagy lúgosításával megváltoztatható a szerek reabszorpciója, ennek elsősorban a mérgezések esetén van szerepe, ahol ezáltal a kiürülés gyorsítható. A karrierek gátlásával szintén csökkenthető a visszaszívódás, így hat például a sulfinpyrazon, mely csökkenti a húgysav aktív reabszorpcióját. • tubuláris szekréció → bizonyos szerek kompetálhatnak a szekréciót végző karriermolekuláért, így lassíthatják egymás kiürülését → jól ismert például, hogy a quinidin gátolja a digoxin renális szekrécióját, így akár kétszeresére is növelheti annak vérszintjét. Egy másik példa a probenicid hatása, mely a penicillin kiválasztását gátolja, ezáltal növeli annak hatástartamát → ez jótékony hatás, melyet terápiásan is kihasználnak. Az epével történő kiválasztás összefügg az enzimindukcióval, ugyanis ha nő a metabolitok mennyisége, úgy fokozódik azok epecanaliculusokban történő kiválasztása is, így gyorsabb lesz a kiürülés.

Növényi gyógyszerek A gyógynövényeket már évezredek óta használják gyógyászati célokra a betegségek megelőzésének, kezelésének és az egészség megőrzésének érdekében → valamennyi kultúrának megvoltak a használatos gyógynövényei (a legismertebb talán a tradícionális kínai orvoslás), sok manapság is forgalomban lévő hatóanyagot eredeztetnek erre az időszakra. Hazánkban a legtöbb gyógynövény készítmény korábban az ún. gyógytermék kategóriába tartozott, ez a minősítés azt jelentette, hogy a gyógyszerfejlesztésben használatos vizsgálatoknak (preklinikai vizsgálatok, fázis I, II, III, IV) egy részét kötelező volt elvégezni ahhoz, hogy forgalomba kerüljenek → 2004-ben azonban az USA-beli Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Felügyelet (FDA) a gyógynövény készítményeket leminősítette, és nem gyógytermék, hanem mint étrendkiegészítők (dietary supplements) kerültek forgalomba → ez azzal a változással járt, hogy ezt követően az FDA nem szabályozta a készítmények fejlesztését, így nem volt elvárás a biztonságosság, a hatásosság és a tisztaság vizsgálata sem → az FDA egyetlen követelménye a címke tartalmának az ellenőrzése volt, azon tilos feltüntetni konkrét terápiás célt. Az utóbbi években Magyarország is átvette az FDA gyakorlatát, a hazánkban bejelentett étrendkiegészítők listáját az Országos Élelmezési és Táplálkozástudományi Intézet (OÉTI) vezeti, az általuk nem kifogásolt termékek neve mellett egy zöld pipa található → a számontartás igencsak nehézkes, ugyanis 3 évente kb. 1000 új készítmény kerül forgalomba. A fenti változás azzal a következménnyel jár, hogy a gyógyhatású készítmények forgalomba hozása semmilyen állami vagy hatósági kontroll alatt nem áll, jórészt a gyártó bejelentése alapján kerülnek forgalomba, és mindaddig legálisan árulhatók, amíg egészségi problémák nem merülnek fel az alkalmazása kapcsán. Ami talán ennél is nagyobb probléma, hogy a készítményeknek sem a terápiás hatása, sem a biztonságossága nincs kellően bevizsgálva és klinikai farmakológiai módszerekkel alátámasztva, ezért közöttük igen nagy különbségek lehetnek minőség és hatóanyagtartalom tekintetében → mindez a közvélemény félrecsúszásához vezet, ugyanis attól, hogy valami természetes eredetű, még nem jelenti azt, hogy csak mérsékelt, és csak jótékony hatásai vannak → sok értendkiegészítő tartalmazhat erős biológiai hatású vegyületeket, melyek potenciálisan fatálisak is lehetnek a használóra nézve → erre az egyik legismertebb példa az ephedrin, mely a kínai csikófarok (Ephedra sinica) természetes alkaloidja → a sportolók körében elterjedt étrendkiegészítő volt, ugyanis hatékony zsírégető, testsúlycsökkentő és teljesítményfokozó hatású vegyület → farmakológiai szempontból egy indirekt szimpatomimetikum (lásd ott!), mely jelentős centrális és perifériás szimpatikus izgalmi tüneteket eredményezhet → túlzott használata emiatt súlyos hypertensiot, tachycardiát, arrythmiákat, valamint akár myocardialis infarctust és agyvérzést is okozhat → a sok bekövetkezett haláleset miatt 2004-ben betiltották a forgalmazását, és azóta is az egyik legszigorúbban ellenőrzött doppingszerként tartják számon. A forgalmazott készítmények a növények feldolgozott vagy nyers részeiből (kéreg, gyökér, levél, virág, gyümölcs) készült porok, teák, extractumok → gyakran tabletta vagy kapszula formájában adagolják őket önállóan, vagy vitaminokkal és ásványi anyagokkal kombinálva → mivel ezen készítmények nem kémiai szintézissel készülnek, mint a regisztrált gyógyszerek, ezért hatóanyagtartalmukat számos dolog befolyásolhatja, úgymint a termesztési, raktározási és szállítási körülmények, a növények fiziológiás szezonális és napi ciklusai, valamint a bejutó szennyezőanyagok → ez utóbbiak jelentősen terhelhetik a szervezet biotranszformációs útvonalait, ezért gyakoriak a gyógyszerinterakciók. Példák a gyógynövényekre:

•

•

•

•

• •

•

•

•

sylimarin → a máriatövis extractuma, több flavonoidot tartalmazó kivonat, mely bizonyítottan májvédő hatású → in vitro antioxidáns, szabadgyökfogó és peroxidáció gátló hatású, ezentúl gátolja a lipoxigenáz enzimet és fokozza a proteinek szintézisét és regenerációját → állatmodellekben véd az alkohol, a CCl4 és a paracetamol májkárosító hatásával szemben, csökkenti a fibrosis mértékét. Emberben bizonyított májvédő szerepe egyelőre csak az Amanita gombafajok (légyölő galóca) általi mérgezésekben és a vírus hepatitisek esetén van, ezekben az esetekben alkalmazható a májműködés támogatására (Hepabene, Legalon, Silegon) echinacea (kasvirág) → az USA-ban a leggyakrabban alkalmazott gyógynövény, cseppek formájában használatos az influenza-szerű, meghűléses tünetek enyhítésére → hatóanyaga az echinakozid és a cinarin, mindkettő immunmoduláns és gyulladáscsökkentő (COX és LOX gátlás) hatással bír. Rendszeres szedés esetén gyomorpanaszokat, bőrkiütést és immunszuppressziót okozhat, ez utóbbi miatt az immunfunkciók zavara esetén kontraindikált az adása. ginseng → nootrop hatású, fokozza az agyi vérátáramlást, ezáltal javítja a mentális funkciókat, emellett a fizikai aktivitást is serkenti. Mellékhatásként insomniát, ingerlékenységet, hypertensiot okozhaz gingko biloba (páfrányfenyő) → flavon glycosidokat és terpén vegyületeket tartalmaz, hatása többes: gátolja a vvt-k és a thrombocyták aggregációját, csökkenti a kapillárispermeabilitást és az oedémát, antagonizálja a PAF hatásait → elsősorban mint memóriajavító szer használják, de alkalmas a fejfájás és a tinnitus enyhítésére. Legfontosabb mellékhatása a vérzékenység kiváltása, mely túladagoláskor jelentkezik tanacetum parthenium (őszi margitvirág) → gyulladáscsökkentő alkaloidokat tartalmaz, elsősorban migrénben és ízületi panaszok esetén ajánlják allium sativum (fokhagyma) → aktív hatóanyaga az allicin, mely gátolja a HMG-CoA-reduktáz enzimet, ezentúl javítja az erek rugalmasságát, fibrinolyticus és simaizom-relaxáns hatású → atherosclerosisban, hypertoniában és hypercholesterolaemiában kedvező hatású lehet hypericum perforatum (orbáncfű) → a benne található hypericin és hyperforin a depresszió tünetei javíthatja, ugyanis mindkét vegyület gátolja a szerotonin visszavételét az idegsejtekbe (a szerotonin hiánya az elsődleges patogenetikai tényező a betegségben). Tartós használat esetén a bőrt fényérzékennyé teszik, ami viszketéshez, kiütéshez vezet, emellett fejfájást, obstipatiot okozhat. Más antidepresszánssal együtt kontraindikált adni a szerotoninszindróma veszélye miatt. káva → a mámorbors gyökértörzsének nedvéből és a kókusznedvből készült ital, káva laktonokat tartalmaz → a polinéz szigetvilágban és Hawaii-n gyakran fogyasztják nyugtató, altató és szorongáscsökkentő hatása miatt. Legfontosabb mellékhatása a hepatotoxicitás, emiatt a káva extractumok sok helyen kivonásra kerültek. Érdekesség, hogy a hagyományosan készült italnál ez a mellékhatás nem jelentkezik, mivel ilyenkor nagyobb mennyiségű glutationt is tartalmaz, amely mérsékli a lakton oxidáns hatását. zingiber officinale (gyömbér) → hányáscsillapító, motilitásfokozó, epe- és gyomorszekréciót stiumláló hatással bír, ezért különféle GI panaszok esetén kedvező hatású. A protrombin időt befolyásolja, ezért egyidejű kumarin terápia mellett kerülendő a túlzott anticoagulatio miatt.

23. tétel A csontanyagcserét befolyásoló gyógyszerek A csontszövet a látszólagos állandósága ellenére egy dinamikusan változó szövet, mely az egész élet során folyamatos átépülésen megy keresztül, ezt a folyamatot nevezik remodellingnek → ennek hátterében a csont felépítéséért felelős osteoblastok, és a csontlebontást katalizáló osteoclastok összehangolt működése áll, célja pedig a mechanikai behatások miatt gyengülő csontszövet folyamatos megújítása, melynek helyére egy ellenállóbb, új csontállomány kerül, így ez a folyamat a csonttörésekkel szemben nyújt védelmet. A remodelling során az egymással ellentétesen ható folyamatok egyensúlyban vannak, ennek eltolódása esetén kóros csontátépülés zajlik, ez vezet többek között az osteoporosis kialakulásához, melyben a csontlebontás kórosan fokozottá válik, így mind a mineralizált, mind pedig a szerves csontállomány mennyisége csökken → az osteoporosis jelenti manapság a legnagyobb terápiás problémát a csontanyagcserét érintő betegségek közül. A remodelling folyamata során az első lépést mindig az osteoclastok helyi aktiválódása jelenti, mely az osteoblastok felszínén lévő RANK ligand közvetítésével zajlik → ez egy integráns membránfehérje, mely a differenciálódó osteoclastok felszínén lévő RANK receptorhoz kapcsolódik, hatására az osteoclastok átesnek a végső differenciálódási fázison, majd kitapadnak a csont felszínére, ahol megkezdik a kalciumsók oldását és a fehérjemátrix lebontását. Az intenzív csontreszorpció következtében a csontállományból és az osteoblastokból egy osteoprotegerinnek nevezett fehérje szabadul fel, mely a RANK receptorhoz kötődve gátolja az osteoclastok működését, hatására a lebontó sejtek apoptotikusan elhalnak. Ezt követően osteoblastok vándorolnak a reszorpció során képződött csontlacunákba, ahol intenzív fehérjeszintézisbe kezdenek, I-es típsusú kollagént, alkalikus foszfatázt és kalciumkötő fehérjéket (ostecalcin, osteonectin) választanak ki → ezek hatására megkezdődik a szerves csontállomány (osteoid) lerakódása, majd ezt 7-10 napos késéssel követi a mineralizáció folyamata, mely során szervetlen sók kalcium-hidroxiapatit formájában épülnek be a csontállományba. A körforgás nagyjából itt ér véget, eredményeképpen az eredetinél nagyobb ellenállású csontszövet képződik. A maximális csonttömeg 30 éves kor körül alakul ki, majd 50 év felett a remodelling egyensúlya a lebontás felé kezd eltolódni, ezért innentől kezdve növekszik az osteoporosis incidenciája. A remodelling folyamatának ismerete azért fontos, mert mindez nagyon szigorú hormonális szabályozás alatt áll, és számos terápiás targetet kínál a csontanyagcsere gyógyszeres befolyásolására → a megfelelő remodelling feltételei: kalcium és foszfát, D-vitamin, parathormon, calcitonin és egyéb hormonok.

Kalcium: A szervezetben legnagyobb mennyiségben megtalálható ion, összesen 1-2 kg kalciumot tartalmaz, melynek 98%-a a csontszövetben található hidroxiapatit formájában → legfontosabb funkciója, hogy a csont szervetlen állományának szilárdságát biztosítja, emiatt szintje nagyon szigorúan szabályozott (2,2-2,6 mmol/l)→ alapvetően három tényező befolyásolja: a vese által történő reabszorpció, a bélből történő felszívódás, illetve a csontból való mobilizáció → mindez hormonálisan szabályozott, legfontosabb szerepe a D-vitaminnak és a parathormonnak van. A Ca napi fiziológiás szükséglete 1000-1500 mg, ehhez képest hazánkban az átlagos bevitel 400-600 mg közül mozog, így a lakosság jelentős része kalciumhiányos lehet. A hiány pótlására alkalmas oralis

készítmények a Ca-karbonát, a Ca-glukonát és a Ca-citrát (Citrokalcium)→ utóbbi tekinhető a legalkalmasabbnak, mivel ennek felszívódása nem pH-függő, így biohasznosulása nagyobb, nem okoz GI mellékhatásokat (a Ca-karbonát obstipáns hatású), valamint a vizelettel ürülő citrát csökkenti a vesekőképződési hajlamot → tabletta vagy por formájában is adagolható, antireszorptív hatása miatt segítheti a csontritkulás megelőzését.

Parathormon: A mellékpajzsmirigy fő sejtjei által elválasztott 84 aminosavból felépülő hormon → biológiai hatásaiért az 1-34. aminosavak felelősek, terápiás formában ezt használják fel. Elválasztásának legfőbb ingere az alacsony EC kalciumkoncentráció, melyet a sejtek felszínén lévő Ca-szenzorok érzékelnek, és aktivációjuk hatására fokozódik a hormon exrpessziója. A PTH alapvető szerepet játszik a csont megfelelő homeosztázisának fenntartásában, szerepe több komponensből áll: • direkt módon a vese proximális tubulusaiban csökkenti a foszfát reabszorpcióját, a distalis tubulusokban pedig serkenti a Ca visszaszívását → hatására nő a vizelettel ürülő foszfát mennyisége (phosphaturia) és csökken a Ca exkréciója, vele párhuzamosan viszont nő a Ca szérumszintje • serkenti a vese 1α-hidroxiláz aktivitását, így fokozza az aktív D-vitamin képződését, így közvetett úton elősegíti a Ca bélből történő felszívódását • az osteoblastokon fokozza a RANK ligand kifejeződését, így közvetett úton aktiválja az osteoclastok reszorpciós tevékenységét → elősegíti a Ca mobilizációját a csontokból Ez utóbbi hatásával kapcsolatban fontos megjegyezni, hogy csak a PTH folyamatos jelenléte esetén jelenik meg → ha intermittálóan, bolusokban történik a PTH adagolása úgy éppen ellenkezőleg csontfelépítő hatása van → ennek hátterében feltehetőleg az áll, hogy ily módon fokozza az osteoprotegerin mennyiségét, amely pedig csökkenti az osteoclastok számát, így a reszorpció gátolt lesz. A PTH terápiás adagolása esetén pontosan ezt a hatását használják ki, az erre alkalmas készítmény a teriparatid, mely a PTH 1-34. aminosav részletének rekombinánsan előállított formája → sc. injekció formájában adagolják napi 20 µg dózisban, ezzel nagyon hatékonyan csökkenti a csonttörések kockázatát. Használatát egyedül az ára korlátozza, meglehetősen drága gyógyszer, emiatt csak a súlyos, egyéb kezelésre nem reagáló osteoporosis kezelésében van szerepe.

D-vitamin (kalcitriol): Valamennyi D-vitamin származék szteroid szerkezetű vegyület → a természetben többféle molekula is megtalálható, amely D-vitaminszerű hatásokkal bír, ilyenek a természetes növényi eredetű ergocalciferol (D2), az állati eredetű cholecalciferol (D3), valamint a belőlük keletkező természetes metabolitok, az aktív calcitriol, a calcifediol (25-OH-D3) és a secacalcifediol (24,25(OH)2-D3) → ezek az előanyagok nagy mennyiségben megtalálhatók az étrendi táplálékokban is (halak, tojás, máj, húsok), viszont önmagukban egyikük sem igazán hatékony, ahhoz, hogy valódi aktív Dvitaminná alakuljanak két hidroxilációs folyamat szükséges. A D3 vitamin nemcsak a táplálék útján juthat be, hanem az emberi szervezetben is képződik, előanyag a 7-dehidrokoleszterin, mely a bőrben az UV-fény hatására alakul át cholecalciferollá → ezt követően először a májban, majd a vesében hidroxiláción esik át, így képződik a biológiai hatásokért felelős 1,25(OH)2-cholecalciferol, vagy más néven kalcitriol. Ez a vegyület a PTH mellett a másik fontos szabályozója a csontanyagcserének, hatásai szintén több módon érvényesülnek → szteroid lévén a célsejtekben

magreceptorhoz kötődik, melyek nemcsak a Ca-homeosztázisban részt vevő sejtekben található meg, hanem szinte valamennyi szövetben, ezért a hormonnak sokféle, jórészt még ismeretlen szisztémás hatásai is vannak → a csontanyagcserét illetően a legfontosabb hatása, hogy serkenti a Ca és a foszfát felszívódását a bélből, valamint közvetlenül hat a csontmineralizációra, elősegíti ezen ionok beépülését a csontszövetbe → D-vitamin hiányában a szervetlen csontállomány mennyisége jelentősen lecsökken, ennek jellegzetes következménye a gyermekkori angolkór, illetve felnőttkorban az osteomalacia. A D-vitamin terápiás pótlására a calcitriolt (Rocaltrol) és az 1α-cholecalciferolt használják → ezek hidroxilált, vízoldékony formák, hatásuk kb. 10-14 nap alatt fejlődik ki, felezési idejük pedig néhány óra, ezért a terápia felfüggesztése esetén gyorsan kiürülnek → indikációjuk alapvetően kétféle: vagy profilaktikus adják a D-vitaminhiány megelőzése érdekében (pl. a téli időszakban időseknek), vagy terápiásan a rachitis, az osteomalacia vagy az osteoporosis kezelésére. Előbbi esetben napi 600-1000 NE adása szükséges, míg utóbbinál elsőként a D-vitamin raktárakat kell feltölteni, ehhez legalább 50 ezer NE adása szükséges, majd ezt követően a napi szükségletnek megfelelő dózisban kell a terápiát folytatni. Fontos még tudni, hogy oralis adagolás esetén a készítmények felszívódása az epesavak jelenlétét igényli, ezért epeúti- és májbetegekben nagyobb dózis szükséges, vagy szükség esetén parenteralis adagolás. Korábban a lipidoldékony cholecalciferolt is használták terápiás célokra, ezzel viszont az a probléma, hogy a zsírszövetben akkumulálódik, ezért terápiás szintje lassabban alakul ki, valamint túladagolás esetén elhúzódó a kiürülése, így toxikus tüneteket okozhat, ez izomgyengeséggel, hányingerrel, szomjúságérzettel, fáradékonysággal és alacsony foszfátszinttel jár együtt. A D-vitamin néhány szintetikus származékát kiterjedten alkalmazzák a bőrgyógyászati helyi kezelés során például psoriasis esetén ilyen szer a calcipotriol.

Egyéb hormonális tényezők: A fentieken túl néhány egyéb hormon is részt vesz az élettani csonthomeosztázis befolyásolásában, ezek hatása mérsékeltnek tekinthető. • calcitonin → a pajzsmirigy C-sejtjei által termelt peptidhormon, melynek élettani jelentősége még ma is bizonytalan → elválasztásának legfőbb ingere a Ca-szint emelkedése, hatására az osteoclastok működése gátlás alá kerül, így a szérum Ca-szintet csökkentik → a PTH-nal ellentétes hatású, de közelsincs akkora szerepe a kalciumhomeosztázisban, hiszen a teljes pajzsmirigy-eltávolítás esetén a Ca-szint élettani tartományon belül marad függetlenül a kialakuló calcitoninhiánytól. Terápiásan a lazacban megtalálható kalcitonin rekombinánsan előállított formáját használják, ennek hatékonysága és hatástartama lényegesen magasabb, mint a humán hormoné → legfőbb indikációját a hypercalcaemiák kezelése jelenti, de manapság már háttérbe szorult alkalmazása • glükokortikoidok → a D-vitamin hatásait antagonizálhatják, így reszorpciót okoznak → emiatt a kortizol túltengésével járó állapotok jellegzetes mellékhatása lehet az osteoporosis • ösztrogének → alapvetően reszorpciógátló hatásúak, azáltal, hogy antagonizálják a PTH csontra gyakorolt hatásait, hatásukra a csontbontó citokinek mennyisége csökken, a csontépítőké pedig nő. Nőkben a menopauza után kialakuló osteoporosis legfontosabb oka az ösztrogénhiány → ennek megelőzősére az utóbbi időkben alkalmaznak ún. szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat, melyek bizonyos szövetekben (csont) ösztrogénszerű, míg más szövetekben (emlő, endometrium) antiösztrogén hatásukat fejtenek ki → ilyen vegyület a raloxifen, melynek egyrészt kedvező szkeletális hatásai vannak, ugyanakkor sikerrel használható az emlőrák és a méhtestrák megelőzésére is (lásd a megfelelő tételben!)

Biszfoszfonátok: A csontreszorpció gátlására alkalmas speciális vegyületek, manapság a leghatékonyabb antireszorptív hatású szerek → szerkezetileg a pirofoszfát szintetikus származékai, melyek a csontszövetben akkumulálódva szelektíven gátolják az osteoclastok működését, és csökkentik azok számát is → hatásukra a csont felszívódása csaknem teljes mértékben gátlódik, csökken a csontból kiáramló Ca mennyisége, ezért nemcsak az osteoporosis kezelésében, hanem a különböző eredetű hypercalcaemiák esetén is hatékonyak, az elsőként választandó szerek terápiarefrakter tumoros eredetű hypercalcaemiák és a Paget-kór kezelésében. Kinetikájukra jellemző, hogy nagy affinitással képesek a csontszövethez kötődni, felezési idejük pedig nagyon hosszú, 10-25 év, ezért hatásukat a terápia megszüntetése után is sokáig kifejtik → adagolásuk emiatt a készítménytől függően hetente, havonta, 3 havonta, vagy félévente 1x történik oralisan vagy iv. infúzió formájában. A hatásukra kialakuló csökkent Ca-szint miatt PTH szekréciót válthatnak ki, ami viszont ellensúlyozza a biszfoszfonátok hatását → ennek leküzdésére többnyire D-vitaminnal együtt adagolják őket, így szupprimálható a PTH elválasztása. Prototípus vegyületük az etidronat volt, ennek kedvezőtlen hatása, hogy a mineralizációt gátolja, mivel a kalciumfoszfát-kristályokhoz kötődve megakadályozza azok növekedését, így osteopeniát okozhat → emiatt manapság már kevésbé használják, az újabb vegyületeknél ez a hatás nem tapasztalható, illetve antireszorptív hatásuk is kifejezettebb. Ilyen újabb származék az alendronat, a zonedronat vagy az ibandronat. Ezen szerek sem mentesek a mellékhatásoktól, leggyakrabban nyelőcsőirritációt okoznak oralis bevitel mellett. Továbbá a szerek egy jellegzetes mellékhatása az ún. biszfoszfonát-indukált osteonecrosis az állcsontban, ennek gyakorisága kb. 0,1% → hátterében az áll, hogy különböző fogászati vagy szájsebészeti beavatkozások után az állcsontban egy körülírt elhalás jön létre szekveszterképződéssel és gyulladással, mely akár végleges állcsontdefektusként maradhat vissza → ennek megelőzése érdekében célszerű a biszfoszfonát kezelés megkezdése előtt a szuvas fogakat eltávolítani és az esetlegesen fennálló szájüregi gyulladást megszüntetni, valamint a terápia alatt a fogmegtartó, minimálinvazív beavatkozásokra törekedni.

Denosumab: Monoklonális anti-RANK ligand antitest, mely még a biszfoszfonátoknál is szelektívebb és erélyesebb reszorpciógátlást eredményez → a RANK ligand gátlása miatt az osteoclastok differenciálódása és csontlebontó aktivitása megszűnik, így a remodelling egyensúlya a csontépítés felé billen → ez nemcsak a csonttömeg növelése érdekében hasznos, hanem alkalmas akár a csontmetasztázisokkal járó fokozott osteolysis gátlására is. A készítmény sc. injekció formájában használatos félévente 1x adagolva, viszont nagyon drága kezelés, ezért csak súlyos osteoporosis esetén használják, amikor a beteg nem tolerálja a biszfoszfonátokat, vagy azok hatása nem kielégítő.

Szelektív COX-2 gátlók Az NSAID-ok közé tartozó vegyületek, melyek szelektíven képesek gátolni a ciklooxigenáz enzim 2-es izotípusának működését → ennek az enzimnek alapvetően két izotípusa van: • COX-1 → konstitutív aktivitású enzim, melynek fontos élettani szerepe van, többek között megtalálható a gyomor nyálkahártyában, a vesében, az endothelben és a vérlemezkékben is → ennek az enzimnek a gátlása felelős a legtöbb mellékhatásért az NSAID-ok kapcsán

•

COX-2 → a gyulladásos sejtekben citokinek, endotoxinok hatására indukálódó enzim, ennek a gátlása eredményezi a szerek terápiás hatását Ismert ezentúl egy COX-3 izoenzim is, melyet agyi ciklooxigenáznak neveznek, mivel legnagyobb mennyiségben itt található meg → ennek pontos szerepe még nem tisztázott. Az egyes NSAID szerek különböző mértékben képesek gátolni az enzim izotípusait → a fentiekből belátható, hogy a COX-2 enzim szelektív gátlásával a gyulladásgátló hatás is szelektívvé tehető, anélkül, hogy kedvezőtlen mellékhatások jelentkeznének → ezen alapulva születtek meg az ún. szelektív COX-2 gátló vegyületek („-coxibok”) → ezek a hagyományos NSAID szereknél nagyobb méretű molekulák, így a szűkebb aktív centrummal rendelkező COX-1 enzimbe nem tudnak illeszkedni, gátló hatásuk csak a COX2-re terjed ki, azt mintegy 50x nagyobb mértékben képesek gátolni, mint a hagyományos szerek → emiatt nagyon ígéretes gyógyszercsoportnak tűntek, viszont a tapasztalatok azt mutatták, hogy a gyakorlatban mégsem váltak be → habár az ulcerogén hatásuk kedvezőbbnek bizonyult, vesetoxicitásukban viszont nincs szignifikáns eltérés más NSAID-hoz képest, illetve kiderült, hogy fokozzák a szívinfarktus kockázatát → ez utóbbi hátterében az áll, hogy míg az endothel sejtekben a COX-2 gátlás miatt csökken a PGI2 termelődése, addig a thrombocyták tromboxán A2 termelése nem változik, ez ugyanis elsősorban COX-1 mediált folyamat → ennek eredményeképpen egy lokális thromboxán túlsúly alakul ki, melynek hatására az egyensúly a thrombusképződés irányába tolódik el. Mindezek miatt a szelektív gátlószerek tartós terápiában való alkalmazása nem javallott, csak rövid ideig használhatóak az NSAID szerekkel megegyező indikációkban (lásd a megfelelő tételt!) Ezen túlmenően, a szelektív COX-2 gátlóknak van egy speciális alkalmazási területe, ugyanis használhatóak a coloncarcinoma adjuváns kezelésére → ennek háttere az, hogy kimutatták a COX-2 enzim overexpresszióját mind a vastagbélrákban, mind annak precancerosus állapotban, a FAP szindrómában → az így keletkező PGE2-nek carcinogén hatásai vannak, serkenti a daganatos angiogenezist, illetve csökkenti a daganatellenes immunválasz mértékét → emiatt ilyen esetekben indokolt lehet a COX-2 gátlók alkalmazása a megfelelő terápiás protokollok kombinálásával. A szerek prototípus vegyülete a celecoxib volt, majd sorra jelentek meg az újabb származékok, úgymint a rofecoxib és a valdecoxib, ez utóbbiakat, azonban a fent említett mellékhatások miatt kivonták a forgalomból. Ezek mellett vannak egyéb, nem teljesen szelektív gátlószerek is, melyek hatása kiterjed ugyan a COX-1 enzimre is, viszont annál jóval hatékonyabban gátolják a COX-2 enzimet → ilyen vegyületek a nimesulid és a meloxicam (lásd az oxicamoknál).

Calcium antagonisták A Ca fiziológiás szerepe az élő szervezetben meglehetősen sokrétű, ez a legnagyobb mennyiségben megtalálható ion, melynek jó része a csontokban hidroxi-apatit formájában van jelen és a csontszövet szervetlen, mineralizált állományának fő alkotója → ezen strukturális szerepe mellett számos más folyamat szabályozásában vesz részt: • izomszövet elektromos excitabilitása, jelenléte következményes kontrakciót vált ki a harántcsíkolt és a simaizomban • endogén mediátorok vezikuláris transzportja és exocitózisa → neurotranszmitterek, hormonok felszabadulását biztosítja • sejthalál kiváltása → képes aktiválni a kalpainoknak nevezett fehérjéket, ezek cisztein-proteáz enzimek, melyek a kaszpázoktól függetlenül képesek apoptotikus sejthalált provokálni

•

szekunder messenger funkció az immunrendszer sejtjeiben

⇓ mindezek miatt a Ca sejten belüli koncentrációja igen szigorúan szabályozott, nanomolos nagyságrendben mérhető → energiaigényes pumparendszerek tartják fenn a nagy gradienst az EC térhez képest A szervezetben többféle Ca-csatorna megtalálható, terápiás szempontból a legjelentősebb az L-típusú, feszültségfüggő csatorna, ennek gátlószerei a cardiovascularis rendszer betegségeiben használatosak különféle indikációkban → a csatornára jellemző, hogy aktivációja hosszan tartó, nagy amplitúdójú Caáramot eredményez, nyitási küszöbe viszont magas → egyaránt megtalálhatók a szívizmon, a vázizmon és a simaizom sejteken is. A cardiovascularis rendszeren ható csatornagátlókat szerkezetük alapján 3 nagy csoportba tudjuk sorolni: • fenilalkilaminok → prototípus vegyülete a verapamil, ez volt az elsőként használt szer, elsősorban a szíven hat • dihidropiridinek → alapvegyülete a nifedipin, de ma már sok újabb származék tartozik ide → vascularisan szelektív szerek • benzothiazepinek → legfontosabb a diltiazem, mely tulajdonságait tekintve az előbbi két csoport között foglal helyet. Ezt a három szert együttesen, mint I. generációs Ca-csatorna blokkoló tartják számon.

Farmakológiai hatások: Alapvetően 3 terápiás hatásukat használják ki a klinikai gyakorlatban: •

•

•

antiarrythmiás hatás → frekvenciafüggő (use-dependens) módon gátolják a szív Cacsatornáit, a nodalis szövetekben lassítják a spontán diasztolés depolarizáció kialakulását, így bradycardiát és az AV-átvezetés megnyúlását (negatív dromotropia) okozzák → legerősebb hatása a verapamilnak (Isoptin, Chinopamil) és a diltiazemnek (Dilzem, Blocalcin) van, legfőbb indikációjukat az AV-nodalis reentry tachycardia és a pitvarfibrillatio jelenti, mindkettőben csökkentik a supraventricularis és a kamrai frekvenciát antianginás hatás → részben bradycardizáló, részben a szívizomra gyakorolt negatív inotrop hatásuk miatt a szívizom oxigénigényét csökkentik → itt szintén az előbbi két szer hatékony, mind a stabil, mind a Prinzmetal-angina kezelésében használhatóak. A DHP-k értágító hatásuk miatt a perifériás ellenállást, és így a szív utóterhelését is csökkentik, emiatt viszont a szimpatikus idegrendszer reflexes módon aktiválódik, ez ellensúlyozza a szív munkaigényének csökkenését, így ezek a szerek ebben az indikációban nem hatékonyak. antihypertensiv hatás → a vascularis simaizom Ca-csatornáinak gátlása révén perifériás vasodilatatiot hoznak létre, ez vérnyomáscsökkenést eredményez → ebben az indikációban a DHP-k a legerőteljesebb ható vegyületek, bázisszernek számítanak, többnyire más antihypertensivumokkal kombinációban alkalmazzák őket

Az egyes csoportok eltérő szelektivitását az ún. vascularis/cardialis szelektivitási hányadossal jelöljük, ez a verapamil esetén 1, míg a DHP-eknél jóval 1 fölötti → ennek hátterében a vegyületek kötődési sajátosságai állnak → az L-típusú Ca-csatorna egy 5 alegységből álló transzmembrán fehérje, melynek ioncsatorna részét az α1 alegység alkotja, ezen található a vegyületek receptora is → a verapamil kötőhelye az alegység intracelluláris részén, a citoplazmához közeli oldalon található, kötődése is a sejtmembránon való átjutást követően a citoplazma felől történik → gátló hatása annál nagyobb mértékű, minél aktívabb a csatorna, vagyis minél nagyobb a nyitási frekvenciája → ez magyarázza a usedependens hatását, ugyanis tachyarrythmia esetén a csatorna gyakrabban nyílik meg, ilyenkor több

verapamil molekula tud bejutni, így a frekvenciacsökkentő hatása is kifejezettebb lesz → ugyanakkor nyugalmi szívfrekvencia mellett gyakorlatilag nincs ilyen hatásuk. Ezzel szemben a DHP-k kötőhelye a csatorna könnyebben hozzáférhető, extracelluláris oldalán található, az inaktív csatornákhoz is képesek hozzákötni, így nyugalmi állapotban is hatékonyak tudnak lenni. A szerek kötődését a csatorna feszültségfüggő állapota is befolyásolja → a DHP-ek kötődését a csatorna depolarizált állapota elősegíti, ezzel magyarázható a szerek nagymértékű vascularis szelektivitása, a simaizomsejtek nyugalmi membránpotenciálja ugyanis valamivel kisebb (-60 mV), mint a szívizomé (-80 mV). A diltiazem kötődésének helye még nem teljesen világos, feltételezhetően a DHP-khez hasonlóan az extracelluláris oldalon található, ennek ellenére kardioszelektív szernek minősül, hatásai a verapamilhoz hasonlóak. A DHP-ek hatástartamuk alapján 3 nagyobb csoportra oszthatók: • rövid hatástartamú szerek → féléletidejük néhány órában mérhető o nifedipin (Corinfar, Cordaflex) → gyors vérnyomáscsökkentő hatással bír, sokáig nagyon gyakran alkalmazott szer volt az angina, a hypertonia és a perifériás érbetegségek kezelésében, de az utóbbi évek tanulmányai rámutattak arra, hogy súlyos mellékhatásként a cardiovascularis mortalitást emelheti → ennek hátterében egyrészt a hirtelen vasodilatatio miatt létrejövő reflexes szimpatikus aktiválódás áll, mely tachycardiát és anginát provokálhat. Másrészt mivel a nifedipin hatástartama rövid, ezért az este bevett tabletta hatása reggelre már elmúlik, így az ilyenkor fellépő fiziológiás vérnyomás-emelkedéssel szemben nem véd → ez a diurnális ingadozás során a legkritikusabb időpont. Ezek miatt a nifedipin helyét egyre inkább a hosszabb hatástartamú szerek veszik át, illetve vannak lassított hatóanyag-felszabadulású, ún. retard készítmények is (Cordaflex retard). o nimodipin (Nimotop) → az agyi erek iránti érzékenysége nagy, ezért jól használható cerebralis keringési zavarok esetén, illetve speciális indikációját jelenti a subarachnoidealis vérzés, ugyanis képes megelőzni az azt követő vasospasmust és ischaemiát. • közepes hatástartamú szerek → felezési idejük 8-12 óra o nisoldipin → a legnagyobb érszelektivitással bíró szer, V/C hányadosa 500 o isradipin (Lomir) → vérnyomáscsökkentő hatása mellett kedvező hatást gyakorol a lipidszintekre is, az LDL és a VLDL koncentrációját csökkenti, a HDL-ét növeli → emiatt alkalmazása különösen előnyös a hyperlipidaemiával szövődő hypertensio kezelésében • hosszú hatástartamú szerek o amlodipin (Norvasc)→ lassaban kialakuló, de igen tartós hatású szer, felezési ideje 3050 óra o lacidipin → erősen lipofil jellegű vegyület, mely az atherosclerotikus erek falába bediffundálva egy membrándepót képez, melyből elnyújtottan szabadul fel, emellett antiproliferatív hatássa bír a plakkon belül → atherosclerosissal társuló hypertonia kezelésében használatos

Mellékhatások: •

a DHP-ek esetében az értágulat következtében fejfájás, kipirulás, palpitáció, bokatáji oedema, fáradtság, szédülés jelentkezhet. Ritka mellékhatásként előfordulhat hepatitis, cataracta, gynecomastia vagy agranulocytosis. A nifedipin esetében a fent említett cardiovascularis

•

szövődményt is figyelembe kell venni. A mellékhatásspektrum tekintetében az amlodipin a legjobban tolerálható szer. a verapamil legfőbb mellékhatását a székrekedés és a hányinger jelenti

A szerek akut túladagolása súlyos hypotensiot, AV-blokkot és erős cardiodepressiot okoz, ennek kezelésére iv. Ca-szupplementációra (2-10 g), pozitív inotrop hatású adrenalinra és vasconstrictor vasopresszinre van szükség. A szívre gyakorolt hasonló hatásai miatt β-blokkolókkal együttes adása kerülendő, mivel súlyos bradycardiát és komplett AV-blokkot válthatnak ki.

Egyéb szerek: •

•

•

difenilpiperazinok → ide tartozik a cinnarizin és a flunarizin → előbbi egy antihisztamin hatású vegyület, a H1 receptor gátlása révén elsősorban az utazással kapcsolatos hányiger csillapításában használatos. Értágító hatása elsősorban az agyi ereken jelentkezik, javítja az agy oxigénellátását, így ischaemia esetén hatékony lehet. A flunarizint a migrén profilaxisában használják. pinaverin → a GI simaizomra szelektív gátlószer, ennek hátterében a gyomor-bélrendszerből való rossz felszívódása áll, így szív- és érhatásokkal gyakorlatilag nem is rendelkezik → elsősorban motilitászavarok, meteorismus esetén használatos mibefradil → A T-típusú Ca-csatornákra szelektív, régebben használatos volt az angina és a hypertensio kezelésére, de más szerekkel (pl. digoxin, cyclosporin, egyéb Ca-csatorna gátlók) adott súlyos interakciói miatt kivonták a forgalmazás alól

24. tétel Növényi alkaloidok, antibiotikumok, hormonok és egyéb szerek a daganatok kezelésében A daganatkemoterápiáról szóló általános bevezetőt lásd a megfelelő tételben!

Növényi alkaloidok: Természetes növényi eredetű vegyületek, valamennyien az antiproliferatív kemoterapeutikumok közé tartoznak → alapvetően két nagy csoportra oszthatók: a mikrotubuláris rendszer gátlószerei és a topozimeráz inhibitorok → előbbiek a mitotikus orsó dinamikus instabilitásának sértésén keresztül hatnak, ide tartoznak a vinca-alkaloidok és a taxánok, míg utóbbiak a DNSreplikációban részt vevő topoizomeráz I és II enzimek gátlásával működnek, ide tartoznak a podophyllotoxinok és a camptothecin alkaloidok. Vinca-alkaloidok: A tubulin monomerekhez hozzákötődve gátolják a mikrotubuláris polimerizációt, ezáltal akadályozzák a sejtek osztódását, a phagocytosist és a vezikuláris transzportot → fázisfüggő módon hatnak, csak a sejtciklus M-fázisában lévő szerek érzékenyek rájuk. Széleskörű indikációban használatosak, többek között a fej-nyaki tumorok, leukémiák, lymphomák és csírasejtes daganatok esetén. Mellékhatásként legfontosabb a neurotoxicitás, ugyanis a neuronokban különösen fontos az axonális transzport, ennek hiányában atrophia és apoptosis alakul ki. A család prototípus vegyülete a vinblastin, de ide sorolható még a vincristin és a vinorelbin is → az egyes szerek szerkezetileg minimálisan térnek el, viszont hatásspektrumuk lényegesen különbözhet. Taxánok: Az előbbiekkel ellentétesen hatnak, a polimerizált mikrotubulusokhoz kötődve gátolják azok lebomlását, stabilizáló hatásúak („freezing”), ezáltal felfüggesztik a sejtek osztódását és szekréciós tevékenységüket → szintén fázisfüggő citotoxikus szerek. A két legfontosabb képviselőjük a docetaxel és a paclitaxel → a kettő között a legnagyobb különbség a kinetikájukban rejlik, utóbbi eliminációja nulladrendű kinetikát követ, ezért a dózis kismértékű emelése is jelentős plazmaszint-emelkedést okozhat, így jóval veszélyesebb szer. Ezzel szemben a docetaxel clearance-e állandó, toxicitási veszélye kisebb. Mellékhatásként itt is a neurotoxicitás a legfontosabb, emellett myeloszuppresszív, allergizáló hatásúak, valamint a docetaxel esetén időnként súlyos folyadékretenció alakulhat ki. Elsősorban emlő- és ovariumdaganatok kezelésében használatosak. Podophyllotoxinok: A topoizomeráz II enzim gátlásán keresztül hatnak → normálisan ez az enzim a sejtproliferáció során a DNS hasításában és újraegyesítésében játszik szerepet, gátlásával károsodik a DNS és leáll a sejtosztódás → az enzim leginkább a ciklus S fázisában aktív, ezért ezek a szerek elsősorban ilyenkor hatnak, a nyugalomban lévő sejtekre gyakorolt hatásuk csekély, emiatt viszonylag kevés mellékhatással bírnak, jól tolerálhatóak. A két legfontosabb ide tartozó szer az etoposid és a teniposid, mindkettőt Hodgkin-lymphomákban és kis sejtes tüdőrákban használják. Mellékhatásként a kemoterápiás szerekre jellemző általános hatások jelentkezhetnek.

Camptothecinek: Topoizomeráz I gátlók, hatásuk az előbbi csoporttal megegyező, viszont mivel ez az enzim a nyugalmi állapotú sejtekben is aktív, ezért mellékhatásaik is szélesebb spektrumot ölelnek fel. Ide tartozik a topotecan és az irinotecan, előbbit az ovarium és a tüdő, utóbbit a colon carcinomáinak kezelésében használják. Két fontos mellékhatásuk van: az esetek 20%-ában súlyos neutropeniát okoznak, valamint jelentős GI toxicitásuk miatt koleriform hasmenést provokálnak.

Tumorellenes antibiotikumok: Az antibiotikum elnevezés kissé megtévesztő, arra utal, hogy ezek szerek olyan természetes eredetű, biológiailag aktív hatóanyagok, melyeket különféle baktériumok vagy gombák választanak ki, valójában antibakteriális hatással nem rendelkeznek. A legfontosabb ide tartozó szerek a doxorubicin (adriamycin), a daunorubicin, az idarubicin és az epirubicin

Antraciklinek: A Streptomyces fajok által termelt, ciklusfüggetlen módon ható citotoxikus antibiotikumok → szerkezetileg közös bennük az antraciklin váz, mely egy síkban található 4 tagú aromás gyűrűs szerkezet, ehhez alkil-oldallánc és aminocukor kapcsolódik. Manapság az alkiláló ágensek mellett a második legszélesebb körben használt kemoterápiás szerek. hatásmechanizmus: Alapvetően 3 molekuláris szintű hatása van: • képesek beépülni a DNS kettős hélixének nagy árkaiba (interkaláció), ezzel a DNS fragmentációját eredményezik • topoizomeráz II gátlás → a podophyllotoxinokhoz hasonlóan gátolják az enzim működését • szerkezetükből adódóan metabolizmusuk során szabad gyökök felszabadítására képesek, melyek lipid- és DNS peroxidáción keresztül károsítják a sejtet Ezen széleskörű hatásai miatt nagyon sikeres szerek, egyaránt hatékonyak a lymphoproliferatív és a szolid tumorok kezelésében → egyedüli dózislimitáló tényezőjük a specifikus mellékhatásaik. mellékhatások: Akut mellékhatásként a myelotoxicitás a legfontosabb, a csontvelői sejtek különösen érzékenyek az antraciklinek iránt, ezért súlyos leukopenia alakulhat ki → ennek kivédésére a szereket havonta egyszeri infúziós kezelés formájában adagolják. A hosszan tartó kezelés hatására az antraciklinek a szívizomban akkumulálódnak, ezért krónikus mellékhatásként cardiomyopathiát okoznak → ennek hátterében a szabad gyökök felhalmozódása áll, ugyanis a szívizomsejtek antioxidáns aktivitása elmarad más sejtekéhez képest → ennek megelőzésére két lehetőség áll rendelkezésre: az összdózis limitálása max. 450 mg/m2-ben, valamint a dexrazoxan nevű vegyület alkalmazása → ez egy antioxidáns hatású szer, mely az antraciklinek vasfüggő szabadgyök-termelését gátolja anélkül, hogy a daganatellenes hatásban változás történne.

Bleomycin: Szintén egy Streptomyces faj által termelt citotoxikus glikopeptid → mechanizmusának lényege, hogy a sejten belüli Cu2+ és Fe2+ ionokkal kelátot képez, majd szabad gyököket szabadít fel, ezek a DNS peroxidációja útján egyszeres és kettős lánctöréseket generálnak. Ezentúl az antraciklinekhez hasonlóan interkalálódó ágens. Jelentős aktivitással bír a germinális tumorokkal szemben, valamennyi kombinációs protokoll részét képezi. Legfontosabb mellékhatását a tüdőfibrosis jelenti (első jele a száraz köhögés), ennek gyakorisága 5-10%,

mortalitása pedig kb. 1%. Szintén jellegzetes, hogy alkalmazása mellett szokatlan bőrtünetek jelentkeznek (tenyéri és talpi vesiculák, hyperkeratosis).

Actinomycin D: Interkalálódó ágens, a DNS guanin-citozin bázispárjai közé épül be és gátolja a DNS-függő RNS-szintézist, nagyobb dózisban pedig a DNS szintézist is gátolja.

Hormonális terápia: Alapját az jelenti, hogy bizonyos daganatok (emlő, prosztata, endometrium, ovarium) érzékenyek a hormonális környezetre, a hormonok hatására a daganatok növekedése és inváziója zajlik le → ezek gátlásával célzott, citosztatikus terápiás lehetőség áll rendelkezésre. glükokortikoidok: A lymphocyták proliferációjára kifejtett gátló hatásuk miatt hatékonyak lehetnek bizonyos lymphoproliferatív daganatok kombinációs kezelésében → elsősorban ALL-ben használatos, de csak akkor hatékonyak, ha a sejtekben megvan a receptoruk. Leggyakrabban dexamethasont és prednisolont használnak erre a célra. antiösztrogének: Az ösztrogéndependens emlőcarcinoma modern kezelésében használatosak → a hormonhatás gátlására több lehetőség is van: • ösztrogén receptor antagonisták → kompetitív módon gátolják az ösztradiol receptorokat, pontosabban ún. szelektív ösztrogén-receptor modulátorok (SERM) → a posztmenopauzális, receptor pozitív emlőrák műtét utáni adjuváns kezelésében használatosak. A prototípus vegyület a tamoxifen (Zitazonium) volt, ennek hátránya, hogy az endometriumban található receptorokon parciális agonista hatású, ezért ott hyperplasiát okoz, valamint megnöveli a carcinoma kifejlődésének kockázatát. Kedvezőbb hatású a raloxifen, melynek nincs hatása az endometriumra, ezt a szert inkább profilaktikusan adják BRCA1 pozitív mutációk esetén, akár 80%-al is képes csökkenteni az invazív emlőrák gyakoriságát. A raloxifen speciális indikációját a posztmenopauzális osteoporosis kezelése jelenti (lásd ott!). Egy harmadik ide sorolható szer a fulvestrant, mely az előbbiekkel ellentétben egy nem szteroid típusú gátlószer → univerzális receptor antagonista, az előbbiek hatástalansága esetén használják. Mellékhatásként többnyire vasomotoros tünetek (hőhullám, verejtékezés, kipirulás), hajhullás, folyadékretenció és thromboembóliás szövődmények alakulhatnak ki. • aromatáz inhibitorok → az ösztrogének képződését gátolják a petefészekben, a zsírszövetben és a mellékvesében, hatásukra az ösztrogén plazmaszintje gyakorlatilag nullára csökken (kémiai kasztráció) → ide tartozik az anastrazol és a letrozol → mindkettő jól tolerálható szer, a tamoxifen rezisztens előrehaladott emlőrák kezelésében használatosak antiandrogének: Az előbbiek analógiája alapján a prosztatadaganat hormonfüggő növekedését gátolják: • tesztoszteron receptor antagonisták → a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron kötődését gátolják a szöveti androgénreceptorokhoz → ide tartozik a flutamid, a nilutamid és a bicalutamid • 5-α reduktáz gátlók → a DHT képződését akadályozzák meg, melynek biológiai potenciálja sokszorosa a tesztoszteronénak → elsősorban a BPH kezelésében használatos finasterid tartozik ide

Ide tartoznak még a GnRH agonista és antagonista analógjai, ezek leírását lásd a megfelelő tételben!

Egyéb szerek: Számos újabban bevezett szer tartozik ide, eltérő és sokszor pontosan nem ismert hatásmechanizmussal, többségük a biológiai terápia részét képezi. monoklonális antitestek: Elsősorban immunológiai indikációkban használatosak (lásd ott), daganatellenes hatásuk csak másodlagos. • rituximab → CD20 ellenes antitest, szelektíven a B-sejtek felszínéhez kötődik és gátolja azok aktivációját és osztódását → B-sejtes lymphomák kezelésében használatos kombinálva citotoxikus szerekkel • trastuzumab → támadáspontját az EGFR receptorcsaládba tartozó Her2 fehérje jelenti → ennek gátlása apoptosist indukáló és proliferációt gátló hatású → indikációját a Her2 overexpresszált emlőrák kezelése jelenti • bevacizumab → VEGF gátlószer, a daganatok angiogenezisét, növekedését gátolja → vastagbél, emlő és tüdődaganatok kezelésében használatos tirozin-kináz inhibitorok: Kis molekulájú, szájon át is adagolható vegyületek, melyek a tirozinkináz aktivitását és jelátviteli útvonalát gátolják • imatinib → ez volt az elsőként alkalmazott ilyen szer, áttörést jelentett a célzott kemoterápiás kezelésben → célpontját a Bcr/abl átrendeződés (Philadelphiakromoszóma) kapcsán kelektező konstitutív aktivitású fúziós tirozin-kináz jelenti, hatására a sejtek apoptosisa következik be → indikációk: CML, GI stromalis tumorok • erlotinib → EGFR gátló, kis sejtes tüdőrák kezelésében használják • sorafenib → multikináz inhibitor, valamint gátolja a sejten belüli Raf aktivitását → előrehaladott máj- és veserák kezelése Ide tartoznak még bizonyos citokinek (interferonok, interleukinek), immunmodulátorok és a BCG is, ezek leírását lásd a megfelelő tételben!

szintetikus

Hánytatók és hányáscsillapítók A hányás egy bonyolult reflexes folyamat, egyfajta védekezési mechanizmusként fogható fel, mely során a szervezet próbál megszabadulni a tápcsatornába került nem megfelelő mennyiségű vagy minőségű tápláléktól és potenciálisan toxikus anyagoktól → a hányinger és a hányás nagyon gyakori tünetek, hátterükben állhatnak gyógyszerek mellékhatásai, fertőzések, idegrendszeri folyamatok (meningitis, intracraniális nyomásfokozódás), a vestibularis rendszer dysfunctioja, terhesség, irradiatio és chemoterápia. A hányás kiváltásában számos anatómiai régió és receptoriális hatás együttesen vesz részt → központja a nyúltvelő formatio reticularisában (area postrema) található, mely nagy számban tartalmaz M 1, H1, 5HT3 és neurokinin-1 (NK-1) receptorokat → ez a legfőbb funckionális központ, melyhez különböző forrásokból érkeznek afferensek: • kemoszenzitív trigger zóna → a IV. agykamra alapján elhelyezkedő terület, mely a vérben és a cerebrospinalis folyadékban keringő kémiai anyagokat érzékeli → mivel a vér-agy gáton kívül

•

• • •

helyezkedik el, ezért az irritáns anyagok könnyen elérik ezt a területet, így hányást provokálnak → dominánsan dopamin D2, 5-HT3, NK1 és opioid receptorok találhatók itt vestibularis rendszer → a belső fül labirintusának izgalma az agytörzsi vestibularis magvak aktivációját okozza, ez direkt módon aktiválja a hányásközpontot → ez a mechanizmus áll a hátterében a tengeri és légi betegségben kialakuló hányásért, döntően H1 és M1 receptorok által mediáltan visceralis területek, elsősorban GI tractus → helyi irritánsok hatására szerotonin szabadul fel, mely vagus afferenseken keresztül aktiválja a központot (5-HT3) garat fala → visceralis afferenseken (n. glossopharyngeus és n. trigeminus) keresztül a nucleus tractus solitarii izgalma jön létre magasabb agyi központok → különféle szenzoros ingerek (vizuális, audiális, fájdalom, szag) hatására aktiválódnak, és közvetlenül hatnak az area postremára

Hánytatók: Manapság a hánytatás jelentősége csekély, a legújabb tanulmányok szerint a túlélést nem befolyásolja, ezért egyáltalán nem javasolt, helyette inkább a gyomormosás ajánlott → ha mégis szükséges, akkor elsőként nem specifikus módszereket kell alkalmazni a garatfal mechanikus ingerlésével vagy langyos konyhasóoldat öblögetésével → a gyógyszeres hánytatás sürgős esetekben jön szóba, erre a célre két szer használható: az ipecacuanha (emetin) és az apomorphin → előbbi hatása dózisfüggő, kis adagban köptető (lásd ott!), emeticus hatása csak nagyobb dózisok mellett jelentkezik, részben centrális, részben perifériás komponensek révén. Az apomorphin egy félszintetikus morphinszármazék, melynek D2-agonista hatása valamennyi morphinvegyület közül a legerősebb (ezen hatása miatt ma a Parkinson-kór terápiájában használják).

Hányáscsillapítók: Sokféle szer tartozik ide, melyeket a receptoriális hatásmechanizmusuk alapján tudunk osztályozni: 1. 5-HT3 receptor antagonisták: Szerkezetileg szerotonin analóg vegyületek, melyek a hányásközpontban és a kemoszenzitív trigger zónában lévő receptorok gátlása révén fejti ki a hatásukat, emellett a perifériás vagus afferenseket is blokkolják → legfőbb indikációjukat a daganatkemoterápiás szerek okozta hányás csillapítása jelenti, ezek ugyanis szerotonint szabadítanak fel a bélnyálkahártyából és mellékhatásként hányást provokálnak → emellett hatékonyak még postoperatív és postirradiációs hányások kezelésére is. Az ide tartozó vegyületek az ún. „setronok”, prototípusuk az ondansetron (Emetron), illetve újabb származékai a tropisetron, a granisetron és a dolasetron → ezeket a szereket mind iv., mind oralisan alkalmazzák. A palonosetron csak intravénásan adható, ennek viszont felezési ideje hosszabb, valamint nagyobb a receptorhoz való affinitása is. Mellékhatásaikat tekintve jól tolerált szerek, többnyire csak fejfájás, szédülés, székrekedés fordulhat elő, emellett a dolasetron esetén ritkán QT-megnyúlást tapasztaltak. A setronok közé tartozó vegyület még az alosetron is, ez viszont hányáscsillapítóként nincs használatban → ennek oka, hogy súlyos mellékhatásként ischaemiás colitist okoz → ezt a szer ma az irritábilis bél szindróma kezelésében használják, de csak a súlyos, hasmenés predomináns forma esetében. 2. D2-receptor antagonisták: Elsősorban a kemoszenzitív trigger zóna receptorainak gátlása révén hatnak → több vegyületcsalád tartozik ide: • phenotiazinok → I. generációs antipszichotikumok, elsősorban ebben az indikációban használatosak, de manapság elavult szernek számítanak → antiemeticus hatásuk részben a D2, részben az M1 antagonizmusnak köszönhető, de hatnak a H1 gátlásán keresztül is → ez utóbbinak köszönhető a vegyületek szedatív mellékhatása. Ide tartozik a chlorpromazin, a promethazin és a thiethylpiperazin • butyrophenonok → erős antipszichotikus vegyületek, közülük a droperidol a leggyakrabban használt → indikációját a postoperatív hányinger és hányás jelenti, emellett használják szedatívumként és a neurolept analgesia kiváltására (olyan általános érzéstelenítési forma, melynél a beteg fájdalmat nem érez és amnesiás lesz, viszont az eszméletét nem veszíti el a műtét alatt és kontaktusba vonható). A szerek nem kívánt hatásaiként gyakoriak az extrapiramidális tünetek (parkinsonismus, torticollis → többnyire reverzibilisek, de 24 órán túl is fennállnak) és a cardiovascularis mellékhatások • szubsztituált benzolszármazékok → ide tartoznak a prokinetikus szerként is használt metoclopramid és domperidon (lásd ott!) 3. Neurokinin receptor antagonisták: A P-anyag jelátvitelének receptorai, centrálisan helyezkednek el → szelektív gátlásukkal antiemeticus hatás érhető el → ide tartozó szer az aprepitant, melyet a kemoterápiás szerek okozta akut és késői hányás megelőzésében használnak → többnyire kombinációban adják őket „setron” vegyületekkel és dexamethasonnal 4. H1-receptor antagonisták: Elsősorban a légi és tengeri betegség kapcsán jelentkező hányás megelőzésében van szerepük, más formákban gyenge hatásúak → ide tartozik a

diphenhydramin (Benadryl) és a dimenhydrinat (Daedalon). Legfontosabb mellékhatásuk a szedáció. 5. Antikolinerg szerek: Az előbbihez hasonlóan a vestibularis rendszer izgalma miatt bekövetkező hányások kezelésében van szerepük → erre a célra elsősorban a scopolamint használják, melyet transdermalis tapasz formájában alkalmaznak az utazás megkezdése előtt. Mivel paraszimpatolitikus szerről van szó, ezért mellékhatásként száj- és szemszárazság, vizeletretenció, obstipatio alakulhat ki. 6. Cannabinoidok: A marihuánában megtalálható tetrahidrocannabinol (THC) származékai, melyek ismeretlen mechanizmus révén centrálisan hatva csökkentik a hányingert → elsősorban más szerekre nem reagáló kemoterápia indukált hányás csillapítására használatosak → a klinikumban két szer használatos: a dronabinol és a nabilon. A szerek egyéb indikációját az étvágyfokozó hatás jelenti. 7. corticosteroidok: Ismeretlen mechanizmus révén hatnak, a gyakorlatban dexamethason használnak, de csakis más szerekkel kombinációban → indikációját a kemoterápia indukált akut és késői hányás jelenti.

Paraszimpatikus izgatók A paraszimpatikus izgatók olyan vegyületek, melyek a paraszimpatikus végződésnél szelektív módon serkentik az ingerületáttevődést, így az Ach-hoz hasonló biológiai hatásokat váltanak ki → ez alapvetően kétféle mechanizmus révén valósulhat meg: • direkt izgatók → az Ach szerkezeti analógjai, melyek az effektorsejteken lévő muszkarinerg receptorokhoz kötődnek → az endogén Ach-n kívül ide tartoznak még a kolin-észterek és néhány növényi alkaloid vegyület • indirekt izgatók → az Ach lebontását akadályozzák meg, azáltal, hogy gátolják a szinaptikus résben lévő Ach-észteráz enzim működését → az endogén Ach hatását erősítik és teszik tartósabbá → hatásuk kiterjed a KIR-e és a motoros véglemezre is

Acetil-kolin: Az összes kolinerg neuron természetes ingerületátvivő vegyülete, neurotranszmitterként négy helyen szerepel bizonyított módon: vegetatív ganglionok, neuromuscularis junctio, KIR kolinerg szinapszisai, paraszimpatikus postganglionalis végződés → utóbbi esetben az effektor sejteken lévő muszkarinerg receptorokat nem szelektív módon ingerli és a paraszimpatikus izgalomnak megfelelő állapotot idézi elő, ezeket „muszkarinszerű” hatásoknak is nevezik hatásai: • a szemben pupillaszűkületet (miosis) és macropsiát vált ki, ami miatt a látótérben lévő tárgyakat a megszokottnál nagyobbnak látjuk → a miosis hátterében a m. sphincter pupillae összehúzódása áll, ennek beidegzését a n. oculomotorius biztosítja, melynek postganglionalis rostjai a ganglion ciliaréből indulnak, az ezekből felszabaduló Ach az

•

•

• •

•

effektor sejteken lévő M3 receptorhoz kötődik. A macropsia a m. ciliaris constrictiójának eredménye, ennek hatására a lencse görbülete domborúbbá válik és tartós akkomodáció, közellátás alakul ki. Egy másik következmény, hogy az izom összehúzódásával a csarnokzugban található Schlemm-csatorna megnyílik, így a csarnokvíz elvezetődése felgyorsul az episcleralis vénák felé → ez a szem belnyomását csökkenti, így glaucoma esetén a tünetek javulnak (lásd később). a szívben negatív chronotrop és dromotrop hatású, ennek hátterében az M 2 receptor közvetítésével lezajló hiperpolarizáció áll → a nodalis szövetekben csökken a spontán diasztolés depolarizáció meredeksége és a pitvari refrakter periódus, mindez supraventricularis frekvenciacsökkenést eredményez. Emellett indirekt módon negatív inotrop hatással is bír, mivel mérsékli a kamrákon megjelenő adrenerg hatásokat. intakt endothel esetén az erek dilatációját okozza, mivel felszínen lévő M 3 receptor ingerlése NO termelődését váltja ki, ez a simaizomba diffundálva relaxáló hatású → iv. adott Ach hatására vérnyomáscsökkenés lép fel, ugyanakkor a reflexes szimpatikus aktiválódás kezdetben frekvenciafokozódást vált ki. Sérült endothel mellett viszont az Ach közvetlenül a simaizmokhoz jut, az ott lévő M3 receptorok összehúzódást váltanak ki. a légutak simaizomzatát összehúzza, bronchoconstrictiot provokál a GI tractus motilitását, szekréciós tevékenységét és perisztaltikus funkcióját fokozza, ez az ún. kolinokinetikus hatás. Paraszimpatikus hatásra a húgyhólyag is összehúzódik, a záróizmok viszont megnyílnak. a mirigyek szekréciója fokozódik, nő a nyál-, a verejték- és az epetermelés

Bár az Ach hatásai sokrétűek, terápiás értéke még sincs a vegyületnek, mivel a szervezetben nagyon gyorsan eliminálódik a kolin-észterázok hatására → ezért kerültek kifejlesztésre olyan kolinészter vegyületek, melyek az Ach-hoz hasonló biológiai hatásokat váltanak ki, de a szervezetben nem vagy csak kis mértékben bomlanak le, ezért terápiásan is kihasználhatók többféle indikációban: • metacholin → a kolin-észteráz sokkal lassabban bontja mint az Ach-t, ezért hatása tartósabb → oralisan adva is hatékony, elsősorban az alulműködő hólyag kezelésére használatos • carbachol → a kolin-észteráz egyáltalán nem bontja, hatása erősebb az Ach-nál → hátránya, hogy nem szelektív a muszkarinerg receptorokra, jelentős nikotinszerű hatásokkal is bír, ezért manapság jórészt csak szemcseppként használják a glaucoma terápiájában • betanechol → az előbbihez hasonló szer, szintén rezisztens a bontásra, viszont szelektíven hat a muszkarinerg receptorokra → alkalmazható bélatóniában, vizeletretencióban, gastroparesiben A szerek túladagolása muszkarinszerű mellékhatásokkal jár (bronchoconstrictio, nyálfolyás, izzadás, bradycardia, miosis stb.), a tünetek megszüntetésére paraszimpatolitikus hatású atropint kell adni.

Növényi alkaloidok: Definíció szerint az alkaloidok olyan vegyületek, melyeknek oldata alkalikus, és gyűrűs szerkezetükben legalább egy heteroatom található → többségében növényi eredetűek, de vannak kivételek, például az anyarozs alkaloidjai, vagy a békaméreg → a paraszimpatomimetikumként használt szerek mind növényi eredetűek • muszkarin → a légyölő galóca (Amanita muscaria) kvaterner amin alkaloidja, ez volt a legelső vegyület, melynek paraszimpatikus hatását megismerték, innen ered a „muszkarinszerű”

•

•

kifejezés → nagyon erős méreg, ezért terápiás haszna nincs, kizárólag experimentális célokra használják. pilocarpin → tercier amin vegyület, szelektív muszkarinerg receptor agonista → szekréciófokozó hatásai nagyon erősek ezért használják a xerostomia terápiájában. Emellett az egyik leggyakrabban használt glaucoma ellenes szer, 1-2%-os oldatát szemcsepp formájában_alkalmazzák. Itt kell megemlíteni a glaucoma terápiájának sajátosságait → a betegségnek alapvetően két formáját különítik el: az első az ún. zárt zugú forma, ilyenkor az írisz gyöke elzárja a Schlemmcsatornát, így a csarnokvíz elvezetése akadályozott → ez az írisz összehúzásával javítható, valamennyi paraszimpatomimetikus szer így fejti ki a hatását. A másik fajtája a nyílt zugú glaucoma, ilyenkor az elvezetés akadálytalan, a problémát a csarnokvíz fokozott termelődése vagy az intraocularis keringésének zavarai jelentik → ebben az az esetben pilocarpin adása felesleges, kezelése a csarnokvíz termelődésének csökkentésével lehetséges, erre alkalmasak például a karboanhidráz-bénítók, vagy a β-blokkoló timolol. arekolin → a bételdió alkaloidja, nikotinszerű hatásokkal is bír → a vér-agy gáton átjut, a KIRben enyhe euforizáló hatással bír, emiatt már évezredek óta használatos élvezeti szerként

Indirekt izgatók: Az Ach-észteráz enzim aktív centrumaihoz illeszkedve meggátolják az Ach bekötődését → az enzimnek két aktív centruma van: az egyik az anionos hely, ahová az Ach pozitív töltésű nitrogénje kapcsolódik, a másik az észterkötési hely, ahová a karbonil-csoport kötődik → mechanizmusa szerint a gátlásnak két típusát különböztetjük meg: • reverzibilis → a kötődés során az enzim nem szenved maradandó kémiai átalakulást, a létrejött komplex rövid életű, idővel az enzim spontán regenerálódik → így ható szerek: o edrophonium → nagyon rövid ideig ható gátlószer, éppen ezért diagnosztikus célokra használják myasthenia gravis esetén → hatására a betegség tünetei átmenetileg javulnak o physostigmin (másik nevén eserin) → természetes alkaloid vegyület, tercier nitrogént tartalmaz, így a vér-agy gáton is átjut, ezért alkalmas lehet a paraszimpatolitikumok (atropin, scopolamin) által okozott mérgezések kezelésére is. Egyébként szemcsepp formájában a glaucoma kezelésében használatos szer. o neostigmin (Stigmosan) → az előbbivel ellentétben kvaterner nitogént tartalmaz, így annak pozitív töltése miatt a vegyület hidrofil jellegű, a vér-agy gáton nem jut át, perifériás hatásai erősebbek, mint a physostigminé. Indikációját a myasthenia gravis kezelése, valamint a bél- és hólyagatónia jelenti. o rivastigmin, donezepil → a KIR-ben lévő Ach-észteráz enzim szelektív gátlószerei → Alzheimer-kór esetén a kolinerg deficitet mérséklik, bár kedvező terápiás hatásuk gyenge és rövid ideig tartó •

irreverzibilis → az így ható vegyületek a szerves foszfátészterek, melyeket növényvédő inszekticid szerként, vagy harci gázként (DFP, Sarin) használnak, rendkívül toxikus idegmérgek. Ezek a vegyületek az enzim észterkötési helyével reakcióba lépve foszforilálják az ott lévő szerin –OH csoportját → a foszforilált enzim inaktív, és spontán módon nem képes regenerálódni → a reaktiváció ún. oxim csoportot tartalmazó vegyületekkel lehetséges, melyek képesek a foszforgyököt leválasztani az enzimről → ilyen szerek a pralidoxim és az obidoxim, melyek az organofoszfát mérgezés korai stádiumában antidotumként használhatók → 6 óra elteltével azonban kötés kovalenssé válik, ilyenkor az -oximok már hatástalanok,

ekkor a mérgezés kezelésének egyetlen lehetősége az atropin adása, mely antagonizálja a receptoriális hatásokat → az atropin adagolásakor ez esetben ún. biológiai titrálást kell végezni, vagyis egészen addig kell adni, amíg a paraszimpatikus tünetek meg nem szűnnek → ez akár 100-150 mg atropin is lehet, ami a napi maximális dózisnak 100x-a. Az organofoszfát mérgezés tünetei 3 formában jelentkeznek: o muszkarinerg hatások → erős szekréciós tevékenység (nyálfolyás, izzadás), bronchoconstrictio, hasmenés, bradycardia, hypotensio, miosis o nikotinerg hatások → kiterjedt izomfibrillációk, görcsök, majd izomgyengeség, bénulás o KIR-i hatások → izgatottság, tremor, hallucinációk, végül coma és légzésbénulás Ezen vegyületek jelentősége elsősorban toxikológiai, az egyetlen szer, melynek terápiás értéke van az ecotiophat → az előbbiekkel ellentétben lipidoldékonysága rossz, így a KIR-be nem jut be, szelektív perifériás bénító → szemcseppként a glaucoma kezelésére használatos hosszú hatású, erős gátlószer.

25. tétel Az immunrendszert befolyásoló szerek Az immunrendszerre ható szerek összessége az immunfarmakológia tárgykörét képezi → ez egy meglehetősen tág fogalomkör, elsősorban az immunszuppresszív és immunmodulátor hatású szereket foglalja magában, de tágabb értelemben ide tartoznak azok az immunológiai eszközök is, melyeket más szervek betegségeinek kezelésére használnak (pl. egyes daganatellenes szerek, biológiai terápiák). Ezek olyan vegyületek, melyek célzottan valamely immunrendszeri hatás kiváltására lettek tervezve, hatásuk lehet specifikus, csak egyetlen antigénre kiterjedő, de ennél gyakoribb az aspecifikus hatásmód, mely mind a humorális, mind a celluláris immunválaszt érinti. Fontos azonban megjegyezni, hogy más gyógyszerek is kiválthatnak immunreakciókat, vagy befolyásolhatják az immunrendszert, elég csak a gyógyszerek által kiváltott hiperszenzitivitási reakciókra gondolni (pl. penicillin). Általában véve elmondható, hogy az immunszuppresszív szereknek alapvetően két fő indikációs területe van: az egyik a szervtranszplantáció, amikor is a cél az átültetett szerv rejectiojának megelőzése és kezelése, a másik pedig a különféle autoimmun megbetegedések, ahol a kórosan fokozott autoreaktív immunválasz elnyomás a cél → ezeken túl még egyéb, speciálisabb indikációk is léteznek. Az immunszuppresszív szerek osztályozása: • citotoxikus szerek • glükokortikoidok • citokin gének expresszióját gátló szerek • a lymphocyták sejtfelszíni receptoraihoz kötődő szerek • anticitokinek • egyéb immunszuppresszív szerek

Citotoxikus szerek: A daganatkemoterápiában alkalmazott szerekkel megegyező, vagy ahhoz hasonló vegyületek csoportja → az ide tartozó szerek a sejtproliferáció nem specifikus gátlószerei, melyek hatékonyabban gátolják a gyorsan osztódó sejteket, immunszuppresszív hatásuk is ezen alapul → a legszelektívebb immunszuppresszív hatást a primer immunválasz kialakulásakor képesek elérni az adott antigénre reagáló sejtek osztódásának meggátlása révén → az ide tartozó szerek vagy antimetabolitok, vagy alkiláló hatású készítmények (részletesen lásd a megfelelő tételekben!). Azathioprim (Imuran): Purin analóg profarmakon vegyület, mely a szervezetben a gluthationtranszferáz enzim hatására 6-merkaptopurinná alakul át, majd ez intracellulárisan továbbalakul a purin nukleotidok mentő útvonalát felhasználva (HGPRT enzim) tioinozinsavvá és egyéb merkaptopurin tartalmú nukleotidokká → az aktív metabolitok beépülhetnek a nukleinsavakba, és gátolhatják a purin szintézis elkötelező lépését (PRPP-amidotranszferáz) → immunszuppresszív hatásáért a T-, a B-, és az NK-sejtek működésének gátlása, valamint az antitestek és az IL-6 szintézisének gátlása felelős. A tanulmányok azt mutatják, hogy az azathioprim hatékonyabb immunszuppresszív hatást vált ki, mintha a 6-MP-t adnánk erre a célra → ennek háttere nem pontosan tisztázott, feltételezik, hogy az azathioprim megoszlása az immunsejtekben jobb, és átalakulása is hatékonyabban megy végbe.

A szer metabolizmusa a májban megy végbe a xantin-oxidáz enzim hatására (allopurinol interakció!), melynek eredményeképpen tiohúgysav keletkezik, ez a vizelettel fog távozni. Mellékhatásként a kemoterápiás szerekre jellemző általános adverz hatások jelentkezhetnek (hematológiai toxicitás, hepatotoxicitás, fokozott malignus rizikó), emellett akut pancreatitist okozhat. Előnye, hogy terhességben is biztonságosan alkalmazható. Indikációját elsősorban az autoimmun betegségek terápiája (RA, IBD, SLE), illetve az allogén transzplantáció jelenti. Mycophenolat mofetil (Cellcept, Myfenax): A mycophenolsav morfolino-etilészter vegyülete, szintén egy antimetabolit jellegű profarmakon → oralisan beadás után a májban hidrolízis révén a morfolino-észter csoport lehasad róla, és felszabadul az aktív mycophenolsav → inozinmonofoszfát-dehidrogenáz enzim gátlásán keresztül a de novo GMP szintézisét csökkenti, így az intracelluláris purin nukleotid pool kiürül, a mentő útvonalon képződő nukleotidok pedig nem elégítik ki az aktivált lymphocyták szükségleteit, így a T- és B-sejtek apoptózisa jön létre. Legfőbb indikációját a transzplantátum kilökődésének gátlása jelenti, ilyenkor többnyire glükokortikoidokkal és cyclosporinnal kombinálva adják → együttesen alkalmazva jelentősen csökkentik a graft rejectiojának esélyét. Mellékhatásként többnyire hasmenést és cytopeniát okoz, emellett teratogén hatású, így terhességben nem adható. Leflunomid: Pirimidin antimetabolit, aktív metabolitja a dihidroorotát-dehidrogenáz enzimet gátolja, így csökken a de novo pirimidin szintézis, hatására az aktivált T-lymphocyták proliferációgátlása jön létre, emellett a B-sejtek proliferációját is csökkenti. A szer jellegzetessége, hogy felezési ideje hosszú (14 nap), melynek hátterében a jelentős enterohepatikus körforgása áll, szükség esetén ez gátolható epesavkötő gyanták adásával. Adagolása per os két fázisban történik, először telítő dózist alkalmaznak (3 napig napi 100 mg), majd ezt követi a fenntartó dózis (10-20 mg/nap). Legfőbb indikációját a RA terápiája jelenti, a DMARD szerek közé tartozik, a methotrexát alternatív szereként használható intolerancia vagy ineffektivitás esetén. Mellékhatásként gyakori a májkárosodás, valamitn teratogén hatású. Methotrexát (Trexan): Folsav antagonista vegyület, a daganatkemoterápiában széles körben használatos (lásd ott), immunszuppresszív hatásáért az AICAR-transzformiláz enzim gátlása felelős → ennek hatására a sejekben felhalmozódik az AICAR, mely az adenozin-dezamináz enzim gátlásán keresztül növeli az intracelluláris adenozin szintet, ami immunszuppresszív hatású. Adagolása hetente 1x történik 7,5-25 mg-os dózisban per os vagy parenteralisan. Jelenleg az elsőként választandó szer a RA kezelésében, emellett alkalmazható psoriasisban és más autoimmun kórképekben is. Cyclophosphamid (Cytoxan, Endoxan): Alkiláló hatású, erélyes citotoxikus szer, a daganatkemoterápiában az egyik leggyakrabban alkalmazott készítmény → immunszuppresszív hatása ennél kisebb dózisban is kifejlődik → aktív metabolitjai az aldophosphamid és a phosphoramid-mustár, melyek a májban képződnek → stabil kovalens kötéseket hoznak létre a DNS molekulán belül, mely a proliferáció gátlását és a sejtek apoptózisát váltja ki. Az általános mellékhatásokon túl haemorrhagiás cystitist okoz (MESNA-val megelőzhető), valamint nagy összdózisok mellett növeli a húgyúti malignitások és az cervicalis intraepithelialis neoplasia rizikóját. Adagolása többnyire iv. bolusban, havonta 1x történik 500-1000 mg/m2 dózisban. Indikációját az SLE, lupus nephritis jelenti, akkor, ha más kevésbé toxikus szerek nem használhatóak.

Glükokortikoidok: Jelentős gyulladáscsökkentő, immunszuppresszív és antiallergiás hatásokkal bír, mechanizmusa több szinten fejlődik ki (részletesen lásd a megfelelő tételben) → transzkripcionális szinten hatva csökkenti a proinflammatorikus citokinek (IL-1, Il-2, IL-6, TNFα, IFN-γ) szintjét, gátolják a fagociták kemotaxisát, az adhéziós molekulák expresszióját és a gyulladásos mediátorok felszabadulását → összességében a celluláris immunválaszt erősebben gátolja, de tartós alkalmazása mellett a humorális komponensek is gátlás alá kerülnek. Az immunszuppresszióban többnyire prednisolon és a methylprednisolon használatos per os, valamint akut exacerbációk esetén iv. pulzusterápia formájában. Hosszú távú alkalmazása iatrogén Cushing-szindrómát eredményez (mellékhatások!). Legfőbb indikációit a rejectio gátlása, valamint szinte valamennyi autoimmun kórkép jelenti, ugyanakkor nem minden beteg egyformán reagál rá (reszponzív, dependens és rezisztens formák).

A citokin gének expresszióját gátló szerek: Más néven calcineurin-gátlók → szelektíven gátolják a celluláris immunrendszert, specifikus, más indikációkban nem használt szerek → három fontos vegyület tartozik ide, a cyclosporin, a tacrolimus és a pimecrolimus.

Cyclosporin (Sandimmun Neoral): A transzplantációs immunológiában leggyakrabban használt és leghatékonyabb szer → 1983-as bevezetése óta az allogén transzplantációk eredményessége jelentősen megnőtt neki köszönhetően. szerkezet: Egy talajban élő gombafaj által termelt ciklikus peptidvegyület → 11 aminosavból épül fel, melyek közül 7 N-metilált, emiatt erősen lipofil, hidrofób jellegű hatásmechanizmus: A T-sejtek TCR-en keresztül történő aktivációját és citokintermelését gátolja meg → célpontját a sejten belül található cyclophilin fehérje jelenti, az így képződött komplex a calcineurinnak nevezett foszfatáz enzim aktív centrumához kötődik, így akadályozza az aktivált T-sejtek nukleáris faktorának (NF-AT) defoszforilációját → az NF-AT a T-sejteknek egy fontos transzkripciós fehérjéje, többek között ez felelős az IL-2, a TNFα, a GM-CFU és az IFNγ gének expresszióját → ezek hiányában elmarad a T-sejtek aktivációja és proliferációja, valamint csökken a makrofágok antigénprezentáló képessége → összességében elmondható, hogy a cyclosporin szelektíven a celluláris immunrendszert gátolja anélkül, hogy jelentős csontvelőszuppresszív hatása lenne, mely nagy előnye a többi immunrendszerre ható szerhez képest. Túladagolás esetén parenteralis IL-2 adásával a gátlás felfüggeszthető, és az immunfunkció helyreáll. farmakokinetika: • per os és iv. egyaránt adható → mivel erősen hidrofób molekula, ezért iv. adása esetén az oldékonyságát növelő segédanyagot kell használni, erre leggyakrabban polioxietilénezett ricinusolajat (Cremophor) használnak, melynél előfordulhat, hogy anaphylaxiás reakciót vált ki. Oralisan adagolva biológiai hozzáférhetősége változó (20-50%), emellett jelentős first-pass effektusa van → a jelentős különbség oka, hogy a bélnyálkahártyában működő MDR1 gén által kódolt P-glikoprotein aktivitása egyénenként változó, ez az enzim felelős a bélbe jutó lipofil xenobiotikumok, így a cyclosporin aktív visszapumpálásért is. Meg kell még említeni, hogy a P-glikoprotein működését bizonyos természetes anyagok, így például a grapefruitban lévő egyes

•

•

•

vegyületek képesek gátolni, így együttes fogyasztás esetén a cyclosporin felszívódása fokozódhat. a változó felszívódás miatt a szer vérszintje ingadozik, emiatt állandó ellenőrzést igényel → itt nagyon fontos tudni, hogy más gyógyszerekkel ellentétben szintjét nem a vérplazmából, hanem a teljes vérből kell meghatározni → ennek oka az, hogy a hőmérséklet csökkenésének hatására a cyclosporin passzívan képes bediffundálni a vvt-kbe és ott felhalmozódik, emiatt a plazmakoncentrációja tévesen alacsony értéket adhat. A mért vérszinttől függően a szer adagolását folyamatosan korrigálni kell a túladagolás megelőzése érdekében. metabolizmusa a májban történik, a beadott mennyiség 99%-a lebomlik, majd a metabolitok az epével együtt választódnak ki → a képződött termékek immunszuppresszív hatása és toxicitása csekély. A fennmaradó 1% változatlan formában távozik a vizelettel → mivel a szer nem főleg a vesén át ürül, ezért a vesefunkció nem befolyásolja a szer exkrécióját → hasonlóképpen nincs rá hatással a dialízis sem, mivel a szer jelentős része fehérjéhez kötött, illetve lipofil jellege miatt megoszlási térfogata nagy. A szer felezési ideje átlagosan 19 óra. bizonyos gyógyszerekkel interakcióba léphet, a phenobarbitál és a phenytoin a vérszintet csökkenti, míg az erythromycin és a ketoconazol a vérszintet növeli

mellékhatások: Legfontosabb, dózislimitáló mellékhatását a nephrotoxicitás jelenti → annak ellenére, hogy nem a vesén keresztül ürül, dózisfüggő módon képes károsítani a vesét, és csökkenti a glomerularis filtrációt → emiatt alkalmazása alatt folyamatosan ellenőrizni kell a vesefunkciót. Egyéb mellékhatásként gingiva hyperplasia, vérnyomásemelkedés és GI tünetek jelentkezhetnek terápiás indikációk: A legfontosabb az allogén szervtranszplantációk során való alkalmazása valamennyi szerv esetén, valamint alkalmas a csontvelő-átültetés kapcsán jelentkező GVH betegség megelőzésére, kezelésére is. Ilyenkor is többnyire kombinációban alkalmazzák szteroidokkal és azathioprimmel. Egyéb indikációját jelenti a psoriasis és a RA.

Tacrolimus (FK506): A cyclosporinhoz hasonló vegyület, annak alternatív szerét jelenti → szintén egy talajban élő gomba termeli, de szerkezetileg nem peptid, hanem egy makrolid antibiotikum → az előbbinél kisebb méretű, de szintén erősen lipofil vegyület. Hatásmechanizmusa is hasonló, az eltérés, hogy a tacrolimus egy másik intracelluláris immunophilin fehérjéhez kötődik (FK506 Binding Protein), de az így képződött komplex további hatása megegyezik a cyclosporinéval. Előnye, hogy valamelyest hatékonyabb az immunszuppresszív hatása, valamint a vérszintjének monitorozása is egyszerűbb, így újabban inkább ez a szer preferált az allogén transzplantációk során, amennyiben rendelkezésre áll. Egyéb farmakokinetikai jellemzői a cyclosporinéval megegyezőek.

Pimecrolimus: Makrolaktám szerkezetű vegyület, mely egy harmadik immunophilin molekulához kötődve fejti ki ugyanazt a gátló hatást, mint az előbbi két vegyület. Az előbbiekkel ellentében csak lokálisan alkalmazzák az atópiás dermatitis kezelésében → ennek oka, hogy egyes tanulmányok szerint felmerült a szer carcinogén sajátossága, de ezt egyelőre még nem

erősítették meg → ennek ellenére lokálisan alkalmazva is célszerű a lehető legkisebb dózisban, a legrövidebb ideig alkalmazni más szerekre nem reagáló esetekben.

A lymphocyták sejtfelszíni molekuláihoz kötődő szerek: Valamennyi ide tartozó szer a biológiai terápia tárgykörébe tartozik (lásd a megfelelő tételt) → célzottan képesek kötődni egy adott target molekulához, ezáltal specifikus hatást fejtenek ki → alapvetően háromféle gyógyszercsoport tartozik ide: antitestek, fúziós molekulák és immunotoxinok.

Antitestek: Antigénspecifikus kötődés jellemzi őket, amely után sokféle hatásmechanizmust képesek kifejteni, úgymint antitest-dependens citotoxicitás (ADCC), apoptosis indukció vagy fúziógátlás → az antitestek lehetnek ún. „naked” fehérjék, melyekhez nem kapcsolódik más komponens, vagy lehetnek konjugáltak, ilyenkor egy adott toxin vagy radioaktív anyagot kötnek hozzá, amely a célsejt elpusztítását végzi. Az ellenanyagokat az alapján is lehet csoportosítani, hogy milyen antigénkötődési sajátosságaik vannak → ennek megfelelően megkülönböztetünk monoklonális és poliklonális antitesteket → előbbiek azonos specificitású ellenanyag molekulák, melyek egy adott célantigénhez képesek kötődni, tehát jóval szelektívebbek, míg utóbbiak egyszerre több felszíni antigénnel reagálnak. A poliklonális antitestek legfontosabb képviselői az antilymphocyta- és az antithymocytaglobulin, ezeket emberi lymphocytákkal immunizált lovak szérumából vonják ki, majd tisztítás és koncentrálás után használják fel őket → a keringő lymphyocyták felületi antigénjeihez kötődve gátolják azok funckióit, és csökkentik számukat → legfőbb indikációs területük az allogén transzplantáció, ilyenkor a fenti szerek mellett adjuváns szerekként használatosak a rejectio megelőzésére. A monoklonális ellenanyagok ennél valamivel bonyolultabbak, mind előállításuk, mind használatuk tekintetében → az előállításuk alapját az ún. hybridoma techika jelenti, ennek lényege, hogy egereket előzetesen szenzitizálnak a kívánt antigénnel szemben, majd az állat szervezetében képződött specifikus antitestet termelő B-sejteket kinyerik, és elektrofúziós technikával fúzionálják őket korlátlan osztódóképeségű myeloma sejtekkel → az így kapott hybridoma sejtek korlátlan ideig fenntarthatóak, és nagy mennyiségben termelik az adott monoklonális ellenanyagot. Az így előállított antitestekkel azonban van egy nagy probléma, miszerint teljes egészében egér eredetű szekvenciákból épülnek fel, ezért az emberi szervezetben immunogén jellegűek, anti-egér antitestek termelődését váltják ki → ez nemcsak a szer hatástalanságához vezet, hanem akár életveszélyes allergiás reakció kialakulását is okozhatja → ennek kiküszöbölésére született meg a humanizálás módszere, melynek lényege, hogy az egérből nyert antitestek egyes komponenseit génfúzió révén humán szekvenciákra cserélik le, így egyrészt csökken az ellenanyagok immunogenitása, másrészt hatékonyabbá válnak az antitestek által kiváltott effektor mechanizmusok is → a humanizálásnak három lehetősége van: • kiméra antitestek → az Fc rész lecserélése, a Fab fragment változatlan marad • humanizált antitestek → a Fab rész is lecserélődik a hipervariábilis CDR régió kivételével • teljesen humán antitestek → minden komponense humán szekvenciájú A monoklonális ellenanyagok nómenklatúrája is ezt a logikát követi, de még így is meglehetősen bonyolult → a nevezéktan a következő koncepcióra épül: minden készítménynek van egy ún. prefixuma (előtag), mely a szert előállító cég által megválasztott egyedi név, ezt követi az antitest target molekulájának a jelzése (pl. ha vírus ellenes, akkor –

vir, ha immunrendszerre ható, akkor –lim, ha daganatellenes akkor az adott daganat kezdőbetűi vagy csak egyszerűen a –tu jelzés), ezután történik a szer eredetének jelzése (ha teljesen humán akkor –u, ha teljesen egér, akkor –o, ha kiméra akkor –xi, ha humanizált, akkor –zu), végül pedig a suffixum következik, mely valamennyi monoklonális ellenanyag esetén a –mab végződés. Egy egyszerű példa a trastuzumab neve → tumorellenes (emlőrák), humanizált, monoklonális ellenanyag. farmakokinetika: Valamennyi antitest nagy molekulatömegű fehérje, ezért sohasem oralisan, hanem parenteralisan kerülnek alkalmazásra → beadásukat követően a megoszlásuk változó lehet, elsősorban a specifikus kötődésük befolyásolja → ennek megfelelően plazmaszintjük is ingadozhat, előfordulhat, hogy hatásuk lassan alakul ki, de az eliminációjuk után is fennmarad. Hosszú hatástartamukhoz az is hozzájárulhat, hogy kiválasztásuk lassú → a szokásos gyógyszermetabolizáló enzimek csak kevéssé férnek hozzájuk, a proteolitikus hasításuk lassú, valamint a humanizálás miatt az ellenük termelődő kötő-antitestek általi inaktiválásuk is csekély mértékű. néhány példa a monoklonális antitestekre: • muromonab → egér eredetű T-sejt ellenes antitest → a sejtek felszínén lévő CD3-hoz kötődik, ennek gátlásával az antigén kiváltott aktivációt és proliferációt akadályozza meg → a keringésben lévő valamennyi T-sejthez kötődik, így azok számát percek alatt képes csökkenteni. Használata a transzplantátum rejectiójának megelőzésében van. Jellegéből adódóan immunogén, ezért antitestek termelődését váltja ki, emellett egy fontos mellékhatása az ún. citokin-felszabadulási szindróma („citokinvihar”) → ilyenkor a szer szuperantigénként képes viselkedni, és poliklonális T-sejt aktivációt vált ki, mely nagy mennyiségű citokin felszabadulásával jár → ez egy néhány órán át tartó influenza-szerű tünetekkel járó állapot, magas lázzal, hányással, hasmenéssel, mozgásszervi fájdalmakkal jár, súlyos esetben shockszerű képet mutat → általában az első adag beadása után jelentkezik, ekkor a legsúlyosabb. Kezelése nagy adagú parenteralisan adott szteroiddal történik. A szindróma nemcsak ennél az antitestnél, hanem több másiknál is előfordulhat. Érdekesség, hogy a muromonab elnevezése nem követi a fent részletezett analógiát, ennek oka pusztán csak annyi, hogy hamarabb került előállításra, mint a nómenklatúrára vonatkozó szabály felállítása • IL-2 receptor ellenes antitestek → az IL-2 receptor α-láncához kötődnek, és gátolják magának az IL-2-nek a bekötődését, ezáltal a lymphocyták aktivációját → ide tartozik a kiméra basiliximab és a humanizált daclizumab. Szintén a rejectio megelőzésére használt szerek kombinálva más szerekkel. Hatásmódja miatt a szerek egyúttal anticitokinnek is minősülnek. • alemtuzumab → a lymphocyták CD52 molekulájához kötődik, indikációját a krónikus lymphoid leukémia jelenti • natalizumab → a gyulladásos sejtek migrációját megakadályozó integrin ellenes antitest → célpontja az integrin molekula α4 alegysége → indikációját a Chronbetegség (lásd ott) és a sclerosis multiplex jelenti, azonban csak szigorúan válogatott esetekben használható, mivel súlyos mellékhatásként progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) okozhat a JC-vírus reaktivációja miatt. • trastuzumab (Herceptin) → a daganatellenes kemoterápiában használatos szer, támadáspontját az EGFR receptorcsaládba tartozó Her2 fehérje jelenti → ennek

gátlása apoptosist indukáló és proliferációt gátló hatású → indikációját a Her2 overexpresszált emlőrák kezelése jelenti

Fúziós molekulák: Rekombináns úton létrehozott fúziós fehérjék

→ Specifikus kötődésük

alapja lehet egy receptor, vagy annak fragmentuma, valamint az adhéziós molekulák. • etanercept → humanizált szoluibilis TNFα receptor fúziós fehérje, mely két humanizált TNFα receptorhoz, és a hozzá kötődő IgG Fc fragmentből épül fel → a TNFα-át képes megkötni és azt inaktiválni → indikációját a RA jelenti • abatacept → humán IgG Fc és a CTLA-4 adhéziós molekula extracelluláris részének fúziójával jön létre → a CTLA-4 a T-sejtek felszínén a TCR mellett elhelyezkedő kostimulátor fehérje, melynek működése feltétlenül szükséges a T-sejtek antigénfüggő aktivációjához → szerepe jelen esetben az, hogy az abateceptet köti a prezentáló sejtek felszínén lévő CD80/86 molekulához, ezáltal a kostimuláció gátlás alá kerül. Indikációját a RA jelenti, akkor, ha a TNF-antagonisták nem hatékonyak • alefacept → humán IgG Fc + LFA-3 → gátolja a memória T-sejtek CD2 mediált koaktivációját, emellett az NK-sejtekhez kötődve indukálja a T-sejtek apoptózisát → a psoriasis kezelésében használják

Immunotoxinok: A sejtfelszíni molekulákhoz kötődő specifikus fehérjék, melyekhez toxikus hatású termékek kapcsolódnak → az alapelvük nagyon jó, ennek ellenére viszonylag kevés ilyen szer van használatban. • denileukin diftitox → az IL-2 receptort kötő részéből és a diftéria toxin katalítikusan aktív fragmentumából épül fel, célpontját az IL-2 receptort hordozó sejtek jelentik → a toxikus hatásért a diftéria komponens felelős, mely az IL-2 fragment segítségével kötődik a receptorhoz → indikációját a rekurrens vagy terápiarefrakter CD25 pozitív cutan T-sejtes lymphomák jelentik • brentuximab vedotin → anti-CD30 kiméra IgG + monomethyl auristatin E (MMAE)→ célpontját a CD30-at expresszáló sejtek jelentik, a kötödést követően a komplex internalizálódik, az MMAE felszabadul, majd a tubulin egységekhez kötődve gátolja azok polimerizációját. Indikációját az anaplasztikus nagy sejtes lymphoma és a Hodgkin-kór jelenti, akkor, ha más terápiák nem hatékonyak. Mellékhatásként PML itt is előfordulhat.

Anticitokinek: Szintén biológiai terápiás eszközök, valamely endogén citokin hatásait gátolják. TNF-α antagonisták: Monoklonális antitestek, melyek specifikus módon képesek kötni a TNF-α molekulát → azért nagy jelentőségűek, mert számos betegség patomechanizmusában kulcsfontosságú szerepe van a tumor nekrózis faktornak, hatására számos gyulladásos citokin expressziója fokozódik, emellett felgyorsul a T-sejtek aktivációja és proliferációja → többféle szer tartozik ide: • infliximab (Remicade) → 25%-ban egér, 75%-ban humán eredetű kiméra antitest → mind a szolubilis, mind pedig a membránhoz kötött TNF-et képes megkötni, így jelentős gátlást hoz létre → indikáció: RA, SPA, IBD, psoriasis • adalimumab (Humira) → 100%-ban humán szekvenciákat tartalmazó IgG molekula, így kevésbé immunogén jellegű, ellene antitestek nem termelődnek → indikációs köre az előbbivel megegyező

•

certolizumab (Cimzia) → Fab fragment, mely egy PEG oldallánchoz kapcsolt → a pegilálás előnye, hosszabb lesz a szer hatástartama, hatékonyabban aktiválja az effektor mechanizmusokat és csökkenti annak immunogenitását

Egyéb immunszuppresszív szerek: Sirolimus: Másik elnevezése a rapamycin → a tacrolimushoz hasonló szerkezetű makrolid antibiotikum, mely szintén a lymphocytákban található FKBP immunophillinhez kötődik → ezt követően azonban teljesen más útvonalon hat, ugyanis egy ún. mTOR nevű kináz aktivitású enzimet gátol → az mTOR (mammalian target of rapamycin) egy fontos intracelluláris kináz, melynek a citokinek által kiváltott sejtproliferációs szignál továbbításában van szerepe, emiatt a rapamycint „proliferation signal inhibitor”-nak is nevezik → hatására gátlódik a T- és B-sejtek IL-2 és más citokinek által megindított proliferációja, valamint a B-sejtek plazmasejtté való differenciálódása → ezáltal a calcineurin-inhibitoroktól eltérően nemcsak a celluláris, hanem a humorális immuválaszt is gátolja, és IL-2 adására nem történik javulás az immunfunkciókban. Indikációját a transzplantációs rejectio és a GVH betegés megelőzése jelenti, valamint alkalmazzák a coronaria stentelés során is (a stentet sirolimussal átitatva megakadályozható a restenosis) Glatiramer-acetát: Többféle szintetikus polipeptid keveréke, egyetlen indikációját a sclerosis multiplex kezelése jelenti → valószínűleg a betegség patomechanizmusában szerepet játszó myelin bázikus protein elleni immunválaszt mérsékli, ezáltal csökkenti a relapszusok gyakoriságát Omalizumab: IgE-ellenes humanizált monoklonális ellenanyag, melyet az asthma kezelésében használnak (lásd ott). Anti-Rh(0)-D immunglobulin: Speciális immunszuppresszív szer, valójában inkább immunmoduláns hatású, melyet az újszülöttkori Rh(0)-inkompatibilitás miatt bekövetkező immunválasz (morbus haemolyticus neonatorum) megelőzésére használnak → használata akkor indikált, ha egy Rh(-) anyának Rh(+) utóda születik, ilyenkor az anya szervezetébe jutó magzati vvt-k szenzibilizációt okoznak, és anti-Rh antitestek képződését váltják ki, melyek egy újbóli Rh(+) terhesség esetén méhen belüli elhalást eredményeznének. Mindez megelőzhető, ha a szülést követő 24-72 órán belül az anyának (és nem a magzatnak!) a vvt-k D-antigénjével szembeni magas titerű humán IgG-t adunk → így az esetlegesen bejutó antigének gyors eliminációja megelőzi az antitestek képződését. Fontos megjegyezni, hogy nemcsak szüléskor, hanem méhen kívüli terhességben, abortusz esetén és vetéléskor is szükséges adni.

Immunmodulánsok: Az immunrendszer szelektív befolyásolására alkalmas szerek, mely legtöbbször az immunválasz specifikus serkentését jelenti (immunstimuláció) → nagy részük természetes eredetű, ilyenek a szervezetben is megtalálható endogén regulátorok és azok származékai (citokinek), a mikrobiális eredetű szerek (pl. BCG) és más állati vagy növényi eredetű készítmények. Náluk jóval ritkábban alkalmazzák őket, de ide tartoznak bizonyos szintetikus vegyületek is.

Citokinek: A szervezetben sokféle funkciót betöltő fehérjék vagy glikoproteinek, a terápiában ezek rekombináns módon előállított analóg vegyületeit használják (biológiai terápia!). interferonok: A szervezetben három fő interferon található:

•

• •

INF-α → endogén antivirális hatású molekula, hatására a sejtekben különféle vírusellenes fehérjék (protein kináz R, oligoadenilát-szintáz) képződnek, melyek megakadályozzák a vírusok terjedését, gátolják azok replikációját. Ezentúl fokozzák az MHC molekulák expresszióját, így elősegítik a vírusfertőzött sejtek pusztulását. Terápiásan két fő indikációja van: a krónikus hepatitis B és C fertőzések kezelése (lásd ott) és a daganatellenes alkalmazása (melanoma, CLL, cutan lymphoma) INF-β → szintén van antivirális hatása, de elsősorban a sclerosis multiplex kezelésében használják, itt csökkenteni képes a relapszusok számát INF-γ → a celluláris immunválasz aktiválásában játszik szerepet, hatására nő az IL1 szintézise, a T-helper sejtek aktiválódnak és fokozódik a makrofágok fagocita funkciója → indikációját a fagocita sejtek funkciózavarával járó krónikus granulomatosus betegség kezelése jelenti

Kolónia-stimuláló faktorok: A csontvelői progenitor sejtek proliferációját és differenciálódását elősegítő glikoproteinek, ezentúl apoptózisgátló hatásuk vab, és befolyásolják az érett sejtek működését is → attól függően, hogy mely sejtvonal osztódását serkentik, különböző indikációkban használatosak (részletesen lásd a megfelelő tételben). • filgrastim (G-CSF) → a neutrophil granulocyták proliferációját serkenti → a citotoxikus szerek által okozott neutropenia kezelésének elsődleges szere → dózis optimalizálást tesz lehetővé, csökkenti a neutropenia súlyosságát és időtartamát, ezáltal megnövelhető a kemoterápiás szer dózisa. Tovább alkalmazzák még a csontvelő-transzplantációt követő regenráció elősegítésére, őssejt-mobilizációra, congenitalis neutropeniák kezelésére és az AIDS-hez társuló fvs-szám csökkenés mérséklésére. Újabban a szer pegilált formáját, a pegfilgrastimot használják, melynek hatástartama hosszabb, ezért ritkább adagolást tesz lehetővé Interleukinek: • oprelvekin (IL-11) → a daganatkemoterápia kapcsán jelentkező thrombocytopenia kezelésére használják, serkenti a megakaryocyták érését a csontvelőben • aldesleukin (IL-2) → serkenti a T-helper sejtek és a citotoxikus T-lymphocyták proliferációját és differenciálódását → két fő indikációja van: metasztatikus vesedaganat és melanoma malignum adjuváns kezelése. Fontos mellékhatása, hogy citokin release-t provokálhat, mely a citokin felszabadulási szindrómához hasonló tüneteket eredményez („capillary leak”) Egyéb citokinek: • TNFα → ritkán alkalmazott készítmény, alapvetően tumorellenes hatást fejt ki, de a gyakorlatban ez csak kis mértékben jelentkezik → egyetlen indikációját a végtatok lágyrész sarcomája jelenti, ilyenkor intraarteriálisan adagolják

BCG: Bacillus Calmette-Guerin → a M. bovis élő, attenuált törzse, melyet a TBC elleni immunvédelem kialakításában használnak kötelező védőoltásként → ezentúl van egy urológiai indikációja is, ugyanis használatos a korai stádiumú húgyhólyagrák instillációs kezelésére (intravezikális immunmoduláció).

Pegademase-bovine: Természetes eredetű immunmoduláns szer, a szarvasmarhák béltraktusából kivont adenozin-dezamináz enzim pegilált származéka → az enzim fiziológiás szerepe az, hogy a sejtekben felhalmozódó adenozint és dezoxiadenozint metabolizálja, ennek hiányában súlyos kombinált immunhiányos állapot alakul ki (SCID), mely legtöbbször egy veleszületett állapot → ennek kezelésére használatos a pegademase, mint enzimszubsztituens.

Szintetikus immunmodulánsok: •

• • •

levamisol → alapvetően egy féregűző szer, hosszú távon alkalmazva azonban a Tlymphocyták működését is befolyásolja → két indikációja van: Dukes C stádiumú coloncarcinoma adjuváns kezelése 5-fluorouracillal kombinálva, valamint a RA kezelése, bár ebben az indikációban már ritkán használatos imiquimod → indukálja a TNFα és az INFα citokineket → lokális kezelés formájában használatos a condyloma accuminatum és a basalioma terápiájára inosiplex → a celluláris immunválasz és az antivirális immunitás serkentésére használatos thalidomid (Contergan) → komplex, nem teljesen ismert hatásmechanizmusú szer, feltételezhetően angiogenezist gátló hatása van, valamint csökkenti a TNFα mennyiségét → korábban kiterjedten alkalmazták a terhességgel kapcsolatos hányás csillapítására, de kiderült, hogy súlyos végtagfejlődési rendellenességeket okoz, így ebben az indikációban kikerült a forgalomból. Meglehetősen toxikus szerről van szó, manapság már csak két használati köre van: lepra nodosum és myeloma multiplex kezelése.

ADH agonisták és antagonisták Az ADH, vagy más néven vazopresszin, a szervezet specifikus antidiuretikus hatású vegyülete, melynek legfőbb szerepe a fiziológiás ozmotikus egyensúly fenntartása → egy 9 aminosavból felépülő peptidhormon, mely a hypothalamus magnocelluláris magjaiban (n. supraopticus, n. paraventricularis) szintetizálódik, majd a hypophysis hátulsó lebenyéből szekretálódik → szekréciójának elsődleges ingere az ozmolaritás növekedése, melyet az erre érzékeny speciális neuronok (ozmoreceptorok) érzékelnek, emellett a hypovolaemia és a hypotensio is hatékonyan képesek ADH felszabadulást kiváltani, az ingert ilyenkor a szívben és a centrális nagyerekben lévő baroreceptorok keltik. A vazopresszinnek alapvetően 2 fő farmakológiai hatása van: • a gyűjtőcsatornák basolateralis membránján elhelyezkedő V2-receptorok ingerlése révén fokozza az aquaporin csatornák luminális membránba történő beépülését → a receptor az adenilát-ciklázt aktiválja, a keletkező cAMP hatására pedig olyan kinázok aktiválódnak, melyek elősegítik az aquaporint tartalmazó vezikulák transzportját vezérlő fehérjék foszforilációját → végeredményül a gyűjtőcsatornák vízpermeabilitása fokozódik, az ADHszekrécióval arányos mennyiségű vízvisszaszívás történik → ez az ozmolaritást csökkenti, a keringő vértérfogatot pedig növelni fogja • az erek simaizomzatán lévő V1-receptorok ingerlése a foszfolipáz C útvonalon hatva erős összehúzódást generál, a vazopresszin az egyik legpotensebb vasoconstrictor anyagnak tekinthető → ez a hatás elsősorban a bőrben, a harántcsíkolt izomzatban, a coronariákon és a splanchnikus területen jelenik meg → a perifériás ellenállást jelentősen megnöveli, így hypovolaemia esetén segít a vérnyomás fenntartásában

A V1-receptoron kifejlődő egyéb hatásai közé tartozik a glikogenolízis serkentése, a thrombocytaaggregáció, az ACTH szekréció stimulálása és bizonyos KIR-i hatások is.

ADH agonisták: Az ADH szintetikus analóg vegyületei, melyek hatása attól függ, hogy melyik vazopresszin receptort képesek ingerelni → ennek megfelelően 2 eltérő felhasználási területük van: • antidiuretikumként a dezmopresszint használják, mely szelektíven hat a V2-receptorokra, így alkalmazása mellett nem kell számolni az érhatások kapcsán megjelenő mellékhatásokkal → indikációját a centrális eredetű diabetes insipidus jelenti, melyben a kórok az ADH termelődésének a zavara • az erekre gyakorolt hatását terápiásan különféle vérzéses állapotokban használják ki, erre alkalmas szintetikus analóg az ornipressin, mely egy szelektív V1 agonista. Érszűkítő hatása miatt helyi érzéstelenítőkkel is együtt adható a műtéti terület érzéstelenítése kapcsán.

ADH antagonisták: Olyan szerek, melyek gátolják a gyűjtőcsatorna ADH-függő vízvisszaszívását, ezáltal diuretikus hatást fejtenek ki, lényegében nephrogén diabetes insipidust provokálnak → a szerek közös indikációját a SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion) jelenti, az ebben tapasztalható hyponatraemiát mérséklik. • lítiumsók → a mániás depresszióban használatosak, mint hangulatstabilizáló szerek → az intracelluláris cAMP szint csökkentése révén hatnak, polydipsiát és polyuriát okoznak • demeclocyclin → a tetracyclin antibiotikumnak természetes származéka, ebben az indikációban való használata során véletlenül fedezték fel diuretikus hatását → a gyűjtőcsatornák válaszkészségét csökkenti az ADH iránt • „vaptanok” → nem peptid szerkezetű, specifikus vazopresszin receptor antagonisták → az elsőként bevezetett szer a conivaptan volt, ez mind a V1, mind a V2 altípust gátolja, ezért a diuretikus hatás mellett jelentős vasodilatatiot is okoz → egy újabb vegyület a lixivaptan, melynek gátló hatása már szelektív a V2 receptorra. Hátrányuk, hogy oralisan adva rosszul szívódnak fel, ezért csak parenteralisan adagolhatók. Az ADH szekrécióját ezentúl gátolhatja még az alkohol, az antipszichotikumok és kis dózisú morphin is, ezek használata esetén a diurézis, mint nem kívánt mellékhatás jelenik meg.

Antihypertensiv szerek Definíció szerint magasvérnyomás-betegségről beszélünk abban az esetben, ha nyugalmi helyzetben, 3 különböző alkalommal, legalább egy hetes időközökkel mért szisztolés vérnyomásérték 140 Hgmm feletti, vagy a diasztolés vérnyomásérték 90 Hgmm feletti → ebből látható, hogy a diagnózis felállításának feltétele a többszöri, különböző időpontokban történő vérnyomásmérés, erre a vérnyomás jelentős spontán ingadozása miatt van szükség. A betegek egy részénél (kb 15-20%) az orvosi rendelőben mért értékek rendszerint magasak, mint az otthon mért értékek → ezt a jelenséget izolált „fehérköpeny-hypertoniának” nevezik, és korábban ártalmatlannak tekintették, újabban azonban kimutatták, hogy itt is fennáll a fokozott cardiovascularis rizikó. Etiológiáját tekintve a magasvérnyomás-betegségnek két nagy csoportja van: primer (esszenciális) és szekunder (tüneti) → előbbi esetén a hypertensio hátterében álló ok nem tisztázott, multifaktoriális

meghatározottságú, kialakulásában szerepet játszhat a vese Na+ csatornáit érintő örökletes mutáció, a RAS fokozott aktivitása, a fokozott sóbevitel és egyéb tényezők → a betegek kb. 95%-a ebbe a csoportba tartozik. A másodlagos hypertonia esetén valamely alapbetegség szövődményeként fejlődik ki a magas vérnyomás, a leggyakoribb a renális hypertonia (renoparenchymalis vagy renovascularis), de hátterében állhatnak endokrin okok (Cushing-szindróma, Conn-szindróma, phaechromocytoma), vasculáris tényezők (coarctatio aortae) és gyógyszeres kezelés mellékhatásai. A hypertonia manapság egy jelentős népegészségügyi problémát jelent, a fejlett ipari társadalmak felnőtt lakosságának 30-40%-át érinti, de ez az arány az életkor előrehaladtával fokozatosan emelkedik → hosszú távon jelentős szervkárosító hatásai vannak, az egyik leggyakoribb rizikófaktorát jelenti a cardiovascularis mortalitásnak, a leginkább érintett célszervek a szív (ischaemiás szívbetegség), az agy (stroke) és a vese (hypertensiv nephropathia) → a károsodás hátterében alapvetően több tényező állhat, az emelkedett vérnyomás endothelialis dysfunctiot (eltolódás a NO és a thromboxán egyensúlya között), a vesefunkció megváltozását, és a neurohumorális szabályozás zavarát idézhet elő. Sajnos gyakori jelenség, hogy a hypertensio nem izoláltan, hanem más társbetegségekkel együtt jelentkezik, úgymint dyslipidaemiával, elhízással, II-es típusú cukorbetegséggel, együttes fennállásukat metabolikus szindróma néven említik. Tanulmányok kimutatták, hogy a vérnyomás 2 Hgmm-rel való csökkentése 7%kal csökkenti a cardiovascularis, és 10%-kal stroke mortalitását. A vérnyomást meghatározó faktorok az alábbi séma szerint írhatók le:

Bármelyik fenti tényező csökkentése a vérnyomás csökkenéséhez vezet → a szisztolés vérnyomást elsősorban a perctérfogat, míg a diasztolést inkább a perifériás ellenállás határozza meg. Az antihypertensiv szereket a hatásmechanizmusuk szerint szokás csoportosítani, ennek alapján 4 fő kategóriát különböztetünk meg: • diureticumok → a preload csökkentése révén hatnak, leggyakrabban a thiazid típusú szereket használják erre a célra más szerekkel kombinálva • szimpatolitikus hatású szerek → ide tartoznak a β-blokkolók, a perifériás α1 receptor blokkolók, az adrenerg neuron bénítók és a centrálisan ható szimpatolitikumok → az egyes szerek másféle mechanizmus révén csökkentik a vérnyomást • renin-angiotenzin rendszeren ható szerek → legfontosabbak az ACE-gátlók, az angiotenzin receptor blokkolók és a direkt renin inhibitorok • vasodilatatorok → ide tartoznak a Ca-csatorna blokkolók, a NO donorok és más direkt artériás értágító szerek (hydralazin, minoxidil)

Az anatómiai hatás helye szerint az egyes szerek támadáspontja eltérő → érinthetik a vasomotor központot, az adrenerg idegvéződéseket és ganglionokat, a szív β1 receptorait, az erek falában lévő receptorokat, a vesét és az angiotenzin-rendszert. Egy harmadik csoportosítási szempont a szerek gyakorlati alkalmazása → ennek alapján vannak ún. elsőként választandó antihypertensivumok, és minden más alternatív szer → az első csoportba 5 gyógyszercsalád tartozik: ACE-gátlók, β-blokkolók, angiotenzin-receptor blokkolók, diureticumok és Cacsatorna inhibitorok → a terápia kezdetén mindig ezekből kell elsőként választani a megfelelő protokolloknak megfelelően. Az egyes szerek részletes leírását lásd a megfelelő tételekben, itt csak az antihypertensiv vonatkozásukról lesz szó!

Thiazidok: A diuretikumok közül vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban a thiazidokat használják, mivel ezen hatásuk a diuretikus dózisuknál alacsonyabb adagban is megjelenik, a húgyhajtó hatásuk mérsékeltnek mondható, és relatíve olcsó szernek minősülnek → az elsőként választandó szer a hydrochlorothiazid (HCT), mely gyakran más antihypertensivumokkal fix kombinációs tabletta formájában fordul elő, de ide tartozik még a chlorthalidon, az indapamid, a clopamid és a metolazon is. A szerek egyéb indikációját jelenti még a pangásos szívelégtelenségben történő használatuk. hatásmechanizmus: Vérnyomáscsökkentő hatásuk két fázisban fejlődik ki: • akut szakasz → a kezelés első hónapjában a diuretikus hatásuk érvényesül, ilyenkor a fokozott Na-ürítés következtében a keringő vértérfogat csökken, ez viszont reflexes módon aktiválja a szimpatikus IR-t, ami frekvenciafokozódást és a teljes perifériás ellenállás növekedését vonja maga után → emiatt a vérnyomás érdemben nem változik • krónikus szakasz → tartós, 4-6 hetes adagolást követően a szívfrekvencia és a perctérfogat normalizálódik, a perifériás erek viszont kitágulnak, így a vérnyomás csökken → a vasodilatatio hátterében egyrészt a thiazidok direkt érhatása áll (ATPszenzitív K-csatornák nyitása miatt hiperpolarizáció a vascularis simaizmokban), másrészt az érfal érzékenysége csökken valamennyi kontrakciót előidéző endogén mediátor iránt (ennek hátterében feltételezhetően a Na-vesztés miatti compliance növekedés áll) Az adagolásukkal kapcsolatban annyit kell megjegyezni, hogy a terápia kezdetén kis dózist alkalmazunk (HCT esetén 6,25-25mg), és ha egy hónapig nem következik be a várt vérnyomáscsökkenés, akkor a dózis emelhető → ha ilyenkor sincs érdemi változás, akkor további növelés már nem ajánlott, mivel az a mellékhatások gyakoribbá válását eredményezi, helyette más antihypertensiv szert kell választanunk. mellékhatások: • a lipidszinteket kedvezőtlenül befolyásolják, növelik az LDL és a trigliceridek koncentrációját, ezért atherogén hatásúak • inzulinrezisztencia, diabetogén hatás → a pancreas β-sejtjein lévő K-csatornák nyitása miatt csökken az inzulin elválasztása • hyperuricaemia → kompetitív módon gátolják a húgysav tubuláris szekrécióját → az arra érzékeny egyénekben akár köszvényes rohamot is provokálhat

• hypokalaemia → vérnyomáscsökkentő dózis mellett általában nem jelentős Mellékhatások tekintetében az indapamid a legkedvezőbb, ugyanis a tanulmányok kimutatták, hogy ez nem befolyásolja az inzulin rezisztenciát és csak kevéssé emeli meg a lipidfrakciókat → egyéb előnyös hatása, hogy a fenti mechanizmuson túl intracelluláris Ca-antagonista hatással is bír, ezért vasodilatatív hatása erősebb, mint a többi vegyületé.

β-blokkolók: Antihypertensiv hatásuk 3 komponensből tevődik össze: •

• •

a szíven negatív chronotrop, dromotrop és inotrop hatással bírnak, így jelentősen csökkentik a myocardium oxigénigényét és a perctérfogatot, mérséklik mind a supraventricularis, mind a kamrai frekvenciát a preszinaptikus β2 receptorok gátlása révén csökkentik a noradrenalin perifériás felszabadulását → indirekt értágító hatás a vese juxtaglomeruláris apparátusában gátolják a renin felszabadulását, így csökkentik a RAS aktivitását

Az ide tartozó szereket három generációba szokás sorolni → az I. generációba tartoznak a nem szelektív blokkolók, ezeket a szereket manapság már nem használják ebben az indikációban, kivéve az ISA szereket (pindolol, oxprenol), melyek az asthmás betegek hypertoniájának kezelésében még használatosak. A II. generációba tartoznak a cardioszelektív vegyületek, melyeket a legszélesebb körben használnak antihypertensivumként (metoprolol, bisoprolol). A III. generációs szerek az ún. vasodilatatív hatású blokkolók, ide tartozik a kettős, α- és β-blokkoló carvedilol, és a NO donálásra képes nebivolol, melyek még hatékonyabb vérnyomáscsökkentők. mellékhatások: • a jelentős bronchusszűkület miatt asthmás rohamot provokálhatnak, ezért ilyenkor kontraindikált a használatuk (kivétel ISA szerek) → elsősorban a nem szelektív gátlókra jellemző, de előfordulhat a szelektív blokkolók esetén is • bradycardia, hypotensio, ingervezetési zavarok → a szívre gyakorolt deprimáló hatásuk miatt → nem adhatók erős bradycardia, II. vagy III. fokú AV-blokk, hypotonia és cardiogén shock esetén • hypoglykaemia → szintén a nem szelektív gátlóknál gyakoribb a túlzott glikogenolízis gátlás miatt → diabetes mellitus esetén felboríthatják a beállított terápiát, ezért ilyenkor nem célszerű a használatuk • lipidszinteket emelő hatás • fáradtság, gyengeség • hideg végtagok • hyperkalaemia → a K+ sejtekből történő kiáramlását okozza → más hyperkalaemizáló szerrel való együttes adása kerülendő

ACE-gátlók: A legszélesebb körben alkalmazott gyógyszercsalád, valamennyi hypertonia formában csökkentik a szisztolés és diasztolést nyomást, emellett kiválóan alkalmazhatóak pangásos szívelégtelenségben, diabetes mellitusban és krónikus veseelégtelenségben is → a hypertonia kezelésében önmagukban is hatékonyak, de más szerekkel kombinálva hatásuk tovább növelhető. Antihypertensiv hatásuk több ponton érvényesül:

• • • •

• •

mivel csökkentik az AT II mennyiségét, ezért mérséklődik a receptoriális úton létrejövő vasonconstrictio → értágulatot és a perifériás ellenállás csökkenését eredményezi gátolják az aldoszteron szekrécióját→ fokozódik a Na-ürítés, ezzel csökken a keringő vérvolumen, káliumszint ezzel ellentétesen növekedni fog preszinaptikusan csökkentik a noradrenalin felszabadulását → indirekt értágító hatás emelik a bradykinin szintet, mely kétszeresen is hozzájárul a vérnyomáscsökkentő hatásukhoz: az erek falában lévő B2 receptorához kapcsolódva foszfolipáz C aktivációt és Ca-szint emelkedést okoz→ ennek két következménye lesz: o foszfolipáz A2 aktiválódik, ezzel megnő a PGI2 szintje, amely potens vasodilatator hatású → itt kell megemlíteni az ACE-gátlók interakcióját a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, ezek ugyanis a ciklooxigenáz útvonal gátlása révén csökkentik a PGI2 szintet, így mérséklik a vérnyomáscsökkentő hatást is → együttes szedés esetén dóziskorrekcióra van szükség o aktiválódik a Ca-calmodulin függő NO-szintáz, a keletkezett NO bediffundál az érsimaizomba, ahol aktiválja a guanilát-ciklázt, így az intracelluláris cGMP szint megnő → a Ca-csatornák záródását váltja ki, amely simaizom-relaxációt eredményez általánosságban csökkentik a szimpatikus tónust antiproliferatív hatások → a remodelláció mérséklése miatt cardioprotektív hatásúak Az ide tartozó szerek osztályozását, egyéb hatásait és mellékhatásait lásd a megfelelő tételben!

Ca-csatorna blokkolók: A vascularis simaizom Ca-csatornáinak gátlása révén perifériás vasodilatatiot hoznak létre, ez vérnyomáscsökkenést eredményez → ebben az indikációban a DHP-k a legerőteljesebb ható vegyületek, bázisszernek számítanak, többnyire más antihypertensivumokkal kombinációban alkalmazzák őket. Emellett antianginás és antiarrhythmyás hatásai is vannak, az ide tartozó szereket szintén generációkba szokás sorolni (lásd a megfelelő tételben!)

Centrálisan ható szimpatolitikumok: Olyan vegyületek, melyek az agytörzsben lévő vérnyomást szabályozó központ gátlása révén a centrális szimpatikus tónust csökkentik, ezáltal antihypertensiv hatásúak → hatásaik kiváltásában 3 fontos agyi struktúra vesz részt: a n. tractus solitarii, a vasomotor központ és a kettő között elhelyezkedő gátló interneuron hálózat. Általában elmondható, hogy ezeket a szereket monoterápiában ritkán alkalmazzák, viszont hatékonyan kiegészíthetik más vérnyomáscsökkentők hatását, illetve olyan ritkább indikációkban is használhatók, mint a hypertoniás krízis, a terhességi hypertonia és más sürgősségi állapotok. Hagyományosan két generációba osztjuk az ide tartozó szereket: I. generációs szerek → bonyolult hatásmechanizmusú szerek, legfőbb szerepe az α2- és az imidazolin-receptorok izgatásának van → ide tartozik a clonidin, az α-methyl-dopa, a guanabenz és a guanfacin II. generációs szerek → jóval szelektívebb módon hatnak az imidazolin-receptorokra, ezért kevesebb mellékhatással bírnak → legfontosabb ide tartozó szerek a moxonidin és a rilmenidin

Clonidin (Catapres): hatásmechanizmus: A vasomotor központ neuronjain preszinaptikusan elhelyezkedő α2receptorok ingerlése révén csökkenti a noradrenalin felszabadulását (negatív feedback!) → csökken a szimpatikus tónus és a keringő katecholaminok mennyisége. Vérnyomáscsökkentő hatásához hozzájárul az imidazolin-receptorok ingerlése, valamint vagomimetikus hatása, ami gyengíti a keringés baroreceptor reflexes szabályozását → ebben az indikációban többnyire értágítókkal vagy diuretikumokkal kombinálva adják, illetve intravénásan adva alkalmas a hypertoniás krízis kezelésére. Egyéb speciális indikációi: • phaeochromocytoma diagnosztizálása → az ún. clonidin szuppressziós tesztet alkalmazzák, mely során 0,3 mg clonidin oralis adása előtt és utána 3 órával megmérik a plazma catecholamin szinteket → normál esetben ennek csökkennie kellene, amennyiben változatlan marad, úgy a teszt pozitívnak tekinthető és a tumor nagy valószínűséggel fennáll • glaucoma kezelése szemcsepp formájában → csökkenti a csarnokvíz termelődését • migrén profilaxis • opioid szerek elvonási tüneteinek csökkentése mellékhatások: Valamennyi mellékhatása az α2-receptorok ingerlése miatt alakul ki, ez ugyanis a szervezetben több helyen is megtalálható • jelentős szedatív, álmosító hatása van, ritkábban alvászavart, rémálmokat, nyugtalanságot okoz → ennek hátterében a n. coeruleusban lévő receptorok felelősek • gyakran okoz száj- és szemszárazságot a mirigyek szekréciójának csökkenése miatt • a vagustónus növelése miatt bradycardizáló hatású, SA- vagy AV-csomó betegségben szívmegállást vagy AV-blokkot okozhat, ilyenkor kontraindikált a használata • orthostaticus hypotonia → a szimpatikus tónus csökkenése vénatágulatot okoz, ez csökkenti a szívbe áramló vér mennyiségét • a kezelés hirtelen megszakítása súlyos elvonási tüneteket okoz, mely hypertoniás krízis formájában nyilvánul meg → fejfájást, tremort, hasi fájdalmat, izzadást és tachycardiát generál → emiatt csak fokozatosan szabad a szert elhagyni A clonidinhez hasonló hatású szerek a guanabenz és a guanfacin is, ezeket azért állították elő, hogy a clonidin mellékhatásspektrumát valamelyest csökkentsék → valamennyi szer közül Magyarországon csak a guanfacin van forgalomban Estulic néven.

α-methyl-dopa (Dopegyt, Aldomet): hatásmechanizmus: Hozzá kapcsolódik az ún. „hamis” neurotranszmitter fogalma → a vegyület egy prodrug, a KIR-be bejutva a DOPA-dekarboxiláz, majd a β-hidroxiláz hatására

α-methyl-noradrenalinná alakul át, mely az adrenerg idegvégződésekben képes helyettesíteni a noradrenalint → vérnyomáscsökkentő hatása kettős: • a clonidinhez hasonlóan képes ingerelni a preszinaptikus α 2-receptorokat, ezáltal a vasomotor központ gátlását váltja ki • a DOPA-dekarboxiláz gátlásával csökkenti a catecholaminok szintézisét, így gyakorlatilag kiszorítja őket az adrenerg idegvégződésekből → csökken a felszabadulás mind a KIR-ben, mind a perifériás szövetekben Erős és tartós hatású antihypertensiv szernek minősül, ezért a közepesen súlyos és súllyos hypertonia kezelésének hatékony gyógyszere, többnyire kombinációban más szerekkel → monoterápiában csak terhességi hypertonia esetén adható, ilyenkor az elsőként választandó szer, mivel eddig semmilyen adat nem utal arra, hogy teratogén hatásai lennének. mellékhatások: A clonidinhez hasonlóak, leggyakoribb a szedáció és a szájszárazság. Ritka mellékhatásként hematológiai eltéréseket, hepatitist, pancreatitist okozhat, valamint a dopaminerg rendszerre gyakorolt gátló hatása miatt hyperprolactinaemia fordulhat elő.

Moxonidin: Szelektívebb módon kötődik vasomotor központ körül elhelyezkedő imidazolinreceptorokhoz, ezek igzgatása révén csökkenti a bulbospinalis leszálló pályák aktivitását, így a szimpatikus tónust → mellékhatásai jóval enyhébbek mint az előbbi szereké, de mivel kis mértékben képes az α2-receptorokhoz kötődni, ezért okozhat szájszárazságot, szedációt és hypotoniá. Indikációs köre jórészt az előbbiekkel egyezik meg, de szívesebben alkalmazzák a kisebb mellékhatásspektruma miatt, mint az első generációs szereket. Hozzá hasonló készítmény a rilmenidin, melynek hatása tartósabb, napi 1 mg hatóanyag elegendő a vérnyomáscsökkentő hatás biztosításához.

α-receptor blokkolók: Ebben az indikációban két szernek van fontosabb szerepe: •

•

phentolamin (Regitin) → nem szelektív, reverzibilis blokkoló, hatása rövid ideig tart → használják a phaeochromocytoma diagnosztikája során (lásd a megfelelő tétel), illetve iv. adva alkalmas a vérnyomás gyors, átmeneti csökkentésére prazosin (Minipress) → szelektív, irreverzibilis α1-blokkoló, különböző eredetű hypertoniák kezelésében használják többnyire kombinációban más szerekkel. Legfontosabb mellékhatása a nagyfokú orthostaticus hypotensio (Schellong-tünet pozitivitás) és reflex tachycardia, súlyosabb esetben collapus→ az első adag bevételét követően alakul ki, de a terápia folytatásával spontán megszűnik, ez az ún. „first pill effect”, melynek hátterében a vasomotor reflexív direkt gátlása áll.

Adrenerg neuron bénítók és a reserpin: A noradrenalin felszabadulását gátolják oly módon, hogy a vegyületeket perifériás adrenerg végkészülék felveszik (uptake1), majd a szerek kiürítik a noradrenalint raktározó granulumokat, és elfoglalják azok helyét → emiatt kezdeti fázisban a kiürülő NA miatt átmeneti szimpatimetikus tüneteket okoznak, majd vérnyomáscsökkentő hatásuk csak órákkal később jelentkezik → a kezdeti tüneteket phentolamin adásával meg lehet akadályozni. Hatástartamuk hosszú, és annál erélyesebb, minél magasabb volt a kiindulási vérnyomásérték. Fő képviselőjük a guanethidin,

de manapság inkább ennek a rövidebb hatástartamú, és kisebb szimpatomimetikus hatással járó származékát, a debrisoquint használják. Az adrenerg neuron blokkolók egy speciális vegyülete a reserpin → ez egy természetes alkaloid vegyület, mely a preszinaptikus végződésekben gátolja a vezikuláris-monoamin transzportert, ezáltal megakadályozza mind a NA, mind a dopamin vezikuláris felvételét → emiatt depletálja az szimpatikus végkészülékeket, hatására üres vezikulák ürülnek az ingerület hatására. Kis dózisban adagolva is erős vérnyomáscsökkentő hatással bír, de mellékhatásai miatt manapság monoterápiában már nem alkalmazzák. Nagyobb dózisban alkalmas lehet a schizofrenia kezelésére is a dopaminszint agyi csökkentése miatt. Ebből adódik ugyanakkor a szer legfontosabb mellékhatása is, ugyanis a dopaminhiány súlyos depressziós tüneteket és parkinsonismust okozhat, emiatt ilyen esetekben adása kontraindikált.

26. tétel Bevezetés a toxikológiába. A mérgezett beteg kezelése Definíció szerint a toxikológiai a kémiai anyagok biológiai rendszerekre gyakorolt károsító hatásaival foglalkozó tudományág → a kémiai kifejezés bizonyos értelemben elhatárolást jelent, tágabb értelemben a különböző fizikai ágensek (pl. ionizáló sugárzás) és az élőlények által termelt toxikus hatású anyagok is idetartoznak. Definiálni kell továbbá a méreg fogalmát is, ez a klasszikus meghatározás szerint az egészséges szervezetre kis mennyiségben is ártalmas anyagot jelenti, mely a szervezetbe jutva a normális életfolyamatokat fizikokémiai sajátosságai révén károsítja → gyakorlatilag minden anyag méregnek tekinthető, pusztán a dózis az, amely a gyógyszert a méregtől megkülönbözteti (ezt már a neves középkori polihisztor, Paracelsus is megfogalmazta: „Dosis sola facit venenum” – „Csak a dózis teszi a mérget”) → fontos megjegyezni, hogy a gyakorlatban nem csupán a méreg mennyisége, hanem annak expozíciós időtartama is fontos szempont.

A toxikológia ágai: •

•

• •

•

leíró toxikológia → állatkísérletes és in vitro rendszerekben való vizsgálatokat foglal magában → meglehetősen költséges és munkaigényes folyamat, ugyanakkor nélkülözhetetlen, hiszen a kémia fejlődésével egyre nő a potenciálisan veszélyes vegyületek száma is, a rájuk vonatkozó toxikológiai ismeretek azonban csekélyek → az állatkísérletes vizsgálódások ezek veszélyességének megbecslésére szolgálnak. A társadalmi elvárások szerint az lenne az ideális, ha egyértelműen el tudnánk különíteni a toxikus és nem toxikus anyagokat → ezzel szemben a helyes eljárás az, ha megpróbáljuk azt felmérni, hogy mekkora a várható kockázat, ha az adott anyagot a meghatározott módon és mennyiségben használják → ennek ismeretében már képesek vagyunk olyan biztonsági megfontolásokat megfogalmazni, melyekkel csökkenthető a károsodás valószínűsége. A leíró toxikológia nemcsak a károsító hatás fennállást vizsgálja, hanem annak mechanizmusait is, így ezek ismeretében lehetővé válik biztonságosabb, szelektívebben toxikus vegyületek előállítása. igazságügyi toxikológia → elsősorban analtikai szerepe van, az igazságszolgáltatás számára nyújt kémiai, laboratóriumi és patológiai bizonyítékokat, melyek a feltételezett mérgezést bizonyítják vagy kizárják (pl. véralkoholszint ellenőrzése, hajból, vérből, vizeletből történő droganalízis, boncolás során a gyomorban lévő folyadék elemzése) klinikai toxikológia → az emberi mérgezéses kórképekkel foglalkozik, a fennálló tünetek alapján diagnózist alkot, majd a megfelelő terápiát alkalmazva kezeli a mérgezett beteget foglalkozási toxikológia → a munkaegészségügy része, a munkahelyeken előforduló kémiai ártalmakkal foglalkozik → feladata az ártalom forrásának felkutatása, az expozíciós határértékek megállapítása, és a megfelelő biztonsági intézkedések bevezetése → ezzel próbálja megelőzni a mérgezést, és biztonságosabbá tenni a munkahelyeket környezeti toxikológia → a talajba, a vízbe és a levegőbe jutó vegyi anyagok élő szervezetekre és a környezetre gyakorolt hatásait vizsgálja

Az Európai Unió ajánlásának megfelelően az egyes vegyületeket patkányokon meghatározott akut oralis toxicitásuk alapján négy kategóriába soroljuk → a besorolás alapján a vegyületek LD50 értéke jelenti, vagyis az a dózis, amely mellett a kísérleti állatok fele elhullott: • igen mérgező (LD50 < 25 mg/kg) → ilyen például a nikotin, mely már 1-2 mg/kg dózisban is halálos, de ide tartozik még a ricin, vagy a paration is • mérgező (LD50 = 25-200 mg/kg) → arzén, kadmium • ártalmas (LD50 = 200-2000 mg/kg) → koffein, anilin, phenobarbitál • nem mérgező (LD50 > 2000 mg/kg)

A méreghatást befolyásoló tényezők: A fenti klasszifikáció mellett számos egyéb tényező is befolyásolja a vegyületek toxicitását: • faj → különböző fajok esetén az LD50 érték eltérő lehet → erre nagyon jó példa az atropin, melynek félhalálos dózisa emberben 2 mg/kg, míg a kis testű emlősökben 1000 mg/kg feletti. Egy másik szemléletes vegyület a DDT (diklór-difenil-triklóretán), melyre a rágcsálók kb. százezerszer érzékenyebbek, ezért is alkalmazzák inszekticidként. A nagy eltérések miatt az egyes vegyületek állati rendszerekben való vizsgálatai nehezen extrapolálhatók az emberi szervezetre. • életkor → bizonyos kinetikai jellegzetességek miatt a csecsemők és az idősek a méreghatással szemben érzékenyebbek • koncentráció → ez főleg a maró hatású szerekkel történő mérgezés kapcsán fontos → minél töményebb egy sav vagy lúg, annál súlyosabb károsodásokat tud okozni → itt meg lehet még említeni azt is, hogy a kétféle szer által kiváltott elváltozások is különbözőek, ugyanis a savak a szövetek coagulatios necrosisát okozzák, míg a lúgok colliquatios necrosist eredményeznek → ez utóbbi veszélyesebb, mivel a szövetek széteséséhez, a szerkezet teljes elmosódásához vezet, amely miatt a regeneráció sosem lehet teljes • expozíciós idő → erre a legjobb a példa a CO mérgezés, ahol a gáz koncentrációja és a behatási idő szorzata konstans érték → kis koncentráció is halálos lehet, ha megfelelően hosszú ideig áll fenn • perzisztencia a környezetben → jó példa rá a már említett DDT nevű vegyület, melynek akut toxikus hatása csekély, viszont a környezetben évtizedekig akkumulálódhat, és így a krónikus toxicitása jelentős (teratogén és carcinogén) • kombinációk → több vegyület együttes hatása szinergista, additív módon növelheti a mérgezés súlyosságát

Toxikokinetika: A méreganyagok szervezetben való sorsa alapjaiban nem különbözik a gyógyszerekétől, kinetikájukat illetően ugyanaz a lépések zajlanak le → ennek megfelelően a felszívódás, a megoszlás, a metabolizmus és az exkréció jellemzőit kell áttekinteni. felszívódás: A méreganyagok bejutása sokféle útvonalon történhet, a legfontosabb az oralis, a légúti és a dermalis bejutás → az abszorpciót elsősorban a vegyület oldékonysága határozza meg, de befolyásoló tényező a gyomortartalom mennyisége, a bélmotilitás, a bőr szarurétegének vastagsága is.

megoszlás: A megoszlással kapcsolatosan az egyik fontos dolog, hogy időben változó tendenciát mutathat → erre jó példa bizonyos fémek (arzén, ólom) megoszlása a szervezetben, ezek ugyanis akutan főleg a GI tractusban, a májban és a vesében halmozódnak fel, krónikus expozíció mellett viszont a szőrzetben, a csontokban és a bőrben is akkumulálódnak (pl. ha tartós ólomexpozíció után a csont elkezd felszívódni, akkor az ott felhalmozódó ólom felszabadul, és mérgezéses tüneteket provokálhat). Egy másik fontos szempont a vegyületek megoszlási térfogata (VD) → ezt a szervezetben lévő méreg mennyiségének és plazmakoncentrációjának hányadosaként adhatjuk meg → a képlet átrendezésével belátható, hogy amennyiben ismerjük egy méreg megoszlási térfogatát és a plazmakoncentrációját, úgy ki tudjuk számolni a szervezetben lévő összmennyiségét is → ez az egyetlen módszer, amely alkalmas erre. Azért is fontos a VD ismerete, mert magát a terápiát is befolyásolja → amennyiben a VD értéke 80 ml/kg körül mozog, úgy a méreg döntően a vérben található, így a hemodialízis hatásos lehet, ha viszont a VD jelentősen meghaladja az 1 l/kg értéket, akkor a vegyület a szövetek között is megoszlik, így az előbbi módszer kevésbé hatékony. biotranszformáció: A gyógyszerekhez hasonlóan a mérgek eliminációja is első- vagy másodrendű kinetikát követhet, ez határozza a meg a vegyület vérben mérhető koncentrációját az idő függvényében → a metabolizációt döntően a máj végzi, hatása ugyanakkor kettős lehet, mivel a biotranszformáció következtébena toxicitás nemcsak csökkenhet, hanem növekedhet is (pl. metanol lebomlása formaldehiddé) kiválasztás: Bizonyos mérgeknél a biotranszformáció nem elegendő a teljes detoxifikációhoz, ezért ilyenkor az exkréció az egyetlen végleges elminációs mechanizmus → mivel többnyire a vesén át zajlik, ezért a diurézis növelésével, vagy a pH változtatásával befolyásolni lehet. Az adott mérgező anyag szervezetből való eltávozását a clearance-szel jellemezhetjük, mely az egyes szervek clearance-ének összegéből adódik. Összefoglalásként elmondható, hogy minél nagyobb adagban történt a mérgező anyag bejutása, annál nagyobb lesz az abszorpció is, így telítődhetnek az eliminációt végző enzimrendszerek és a plazmafehérjék, és károsodhatnak a kiválasztásért felelős célszervek → ennek eredményeképpen a felezési idő nő, a clearance csökken, a toxicitás pedig fokozódik. Meg kell még említeni, hogy a szervezet számára esszenciális anyagok, valamint a mérgek dózishatás görbéje eltérő → előbbiek esetén jellegzetesen fordított U-alakú görbét láthatunk, hiszen mind a túl kevés, mind a túl sok anyag bevitele káros az egészségre, a kettő között található az az optimális tartomány, mely a normál homeosztázis fenntartásához szükséges (pl. vitaminok, de hasonló jelenség látható az alkohol esetén is, ahol napi 1-2 egység ital elfogyasztása a halálozást csökkenti). A mérgek esetén a görbe szigmoid vagy exponenciális lefutású, mely a koncentráció függvényében monoton növekszik.

A mérgezett beteg ellátása: A mérgezés jellegétől függetlenül a legfontosabb feladat a beteg vitális paramétereinek fenntartása sürgősségi/intenzív terápiás beavatkozásokkal → ezentúl vannak olyan teendők, melyeket a méreg felszívódása előtt vagy után el kell végezni, ezzel a toxicitás mértéke csökkenthető. teendők a felszívódás előtt: A méreg bejutási kapujától függően mást foglal magában: • bőr → a legfontosabb a beteg kontaminált ruházatának eltávolítása, majd a bőr bő vízzel való lemosása → kivételt képeznek a lipidoldékony anyagok, melyeket a leghatékonyabban alkohollal vagy olajos-szappanos vízzel lehet eltávolítani. Nem célszerű továbbá a savas vagy lúgos kémhatású anyagokat közömbösíteni, mivel ez nem várt exotherm reakciót eredményezhet, a felszabaduló hő, pedig további károsodást okozhat. • subcutan vagy intramuscularis bejutás → erre leggyakrabban injekcióval történő mérgezés vagy kígyómarás, harapás kapcsán van példa → erre az esetre nincs igazán hatékony eljárás, meg lehet kísérelni az érintett terület kimetszését, fiziológiás sóoldattal való kimosását, sc. adrenalin adását vagy a végtag leszorítását, de egyikkel sem érhető el biztos siker → a legcélszerűbb eljárás az, ha a mérgezett beteget minél hamarabb a megfelelő ellátást nyújtani képes intézetbe szállítják • szem → nyitott szem mellett bő vízzel történő kimosás → savak és lúgok esetén itt sem ajánlott közömbösíteni • oralis bejutás esetén több lehetőség áll rendelkezésre: o hánytatás → manapság már nem javasolt, korróziós ártalmak, konvulziót okozó mérgek, a légzőközpont károsodása, aorta aneurysma, aktív peptikus fekély, valamint eszméletlen beteg esetén pedig szigorúan tilos → ha mégis sor kerül rá, akkor a legegyszerűbb módja a garatfal mechanikus ingerlése, de használható langyos sós vizes öblögetés, vagy gyógyszeres hánytatás is (apomorphin, ipecacuanhae szirup) → fontos, hogy az első hányadékot analitikai célokra meg kell őrizni o gyomormosás → lehetőleg nasogastricus szondán át, először tiszta vízzel, majd aktív szenet tartalmazó szuszpenzióval → a kinyert gyomortartalom itt is megőrizendő, valamint a fenti kontraindikációk erre is vonatkoznak o hashajtás, beöntés → a legjobb a polietilén-glikol tartalmú izotóniás elektrolit oldat használata → ebből 2-4 óra alatt 2-4 liter elfogyasztása szükséges, előnye, hogy nagyon hatékony, teljes bél irrigáció érhető el vele, és nem okoz elektrolitzavart o fizikokémiai megkötés → a leggyakoribb az aktív szén (Carbo activatus) használata, melynek fajlagos felülete nagyon nagy, így a saját tömegének több százszorosát is képes megkötni → ismerni kell azonban korlátait, például alkohol, vas vagy maró anyagok megkötésére alkalmatlan. Alkalmazható még paraffinolaj, mely a lipidoldékony mérgeket köti meg, valamint a kaolin, mely a bázikus anyagokat képes lekötni teendők a felszívódás után: • enterohepatikus körforgás megszakítása → a már felszívódott méreg tápcsatornában való megkötésére alkalmas → erre használt anyag például a kálium-ferrihexacianoferrát (berlini kék) belsőleges szuszpenziós oldat, mely alkalmas a tallium vagy cézium mérgezés kezelésére

•

•

•

•

biotranszformáció serkentése → a természetes detoxifikációs folyamatok felgyorsítását szolgálja → például ciánmérgezés esetén nátrium-tioszulfát adásával megnő a szabad –SH csoportok száma, így a mérgező cianid szulfocianiddá alakul át (a ciánmérgezés kezelésének egyébként ezen kívül még két másik módja is ismert: az egyik a Na-nitrit adása, ezzel megnövelhető a vér metHgb tartalma, melyhez a cianid affinitása jóval nagyobb, a másik pedig a B12-vitamin adása, ez szintén a cián megkötésére képes, ugyanakkor tudni kell, hogy a terápiásan használt hidroxikobalamin nem alkalmas rá, mivel ez nem tartalmaz elegendő vitamint, helyette a direkt erre a célra rendelkezésre álló ún. ciano-kitet használják, melynek B12 tartalma nagyságrendekkel magasabb) kémiai/immunológiai antagonizálás → ismert mérgek, toxinok esetén → előbbi példa az alkalizálás acidózis esetén, míg utóbbira az antitestek használata (antitoxinok, Digibind) kelátképző szerek → olyan vegyületek, melyek szerkezetükben kettő vagy több elektrondonor funkciós csoportot (-OH, -SH) tartalmaznak → képesek koordinációs kötéseket létrehozni fémionokkal, az így megkötött fém a vizelettel távozik, így elősegíti a fémmérgek eliminációját → ide tartoznak: o dimercaprol (Dicaptol inj.) → elsősorban arzénmérgezés esetén alkalmazható, de más nehézfémek esetén is hatékony lehet → szükség esetén sokat, gyorsan és ismételten kell adagolni, napi maximális dózisa 1 g → injekciója olajos oldatot tartalmaz, ezért csak im. adható o etilén-diamin-tetraacetát (EDTA) → dinátrium-kalcium-EDTA formájában használják, melyet fiziológiás sóoldatban vagy 5%-os cukoroldatban feloldva cseppinfúzió formájában lassan adagolnak → legfőbb indikációját az ólommérgezés jelenti o desferrioxamin (Desferal inj.) → vasmérgezés esetén adandó, csak a szabad vasat köti meg, a Hgb-ból nem szorítja le → indikációját a gyermekkori vasmérgezés és a haemochromatosis jelenti (lásd a megfelelő tételt) o D-penicillamin → Wilson-kórban, nehézfémmérgezés esetén indikált, emellett immunszuppresszív hatású (RA!) művi méregtelenítés → dialízis, hemoperfúzió, plasmaferesis

Végezetül néhány farmakológiai szempontból fontos antidotumot kell megemlíteni (részletek a megfelelő tételekben): • atropin, antikolinerg szerek ↔ physostigmin • benzodiazepinek ↔ flumazenil • digitalis ↔ Digibind • opioidok ↔ naloxon, naltrexon • paracetamol ↔ N-acetil-cisztein • kolinészteráz-gátlók ↔ atropin + pralidoxim • metanol, etilén-glikol ↔ etanol, 4-metil-pirazol (fomepizol) • szén-monoxid ↔ oxigén (hipebárikus kamra) • kumarin ↔ K-vitamin analóg (Konakion) • heparin ↔ protamin-szulfát

Diuretikumok Definíció szerint olyan vegyületek, melyek megnövelik az ürített vizelet mennyiségét (diurézis) azáltal, hogy fokozzák a víz és az elektrolitok vesén keresztüli kiürülését → ezen hatásuk révén képesek helyreállítani a szervezet folyadéktereinek kóros eltolódását és megszüntetni az esetleges folyadéktöbbletet. Fontos megjegyezni, hogy a diurézisnek vannak egyéb, extrarenalis mechanizmusai is, például a nagy mennyiségű víz fogyasztása (hydraemia), vagy a vese vérátáramlásának növelése. A terápiás indikációkat tekintve a legfontosabb a különböző eredetű oedemák megszüntetése (renalis, cardialis, hepaticus), emellett hatékonyan alkalmazhatóak a hypertonia és a pangásos szívelégtelenség kezelésében, mivel a keringő vértérfogatot és a szív munkáját csökkentik. Alkalmazásuk nemcsak krónikusan, hanem adott esetben életveszélyes, akut szituációkban is történhet, pl. agyoedema, akut veseelégtelenség vagy akut pulmonalis oedema esetén. Ezentúl bizonyos szerek használhatóak a savbázis háztartás egyensúlyának felborulása esetén is. Az egyéb speciális indikációkat lásd az egyes szereknél! Mivel a vérplazma ozmolaritásáért elsődlegesen a Na+ és annak anionja (Cl-) felelős, ezért a leghatékonyabb diurézis úgy érhető el, ha ezeknek az ionoknak a kiürülését fokozzuk → gyakorlatilag valamennyi típusú diuretikumnak ez a fő hatása, de ezen belül különböző támadáspontokon keresztül hatnak, csoportosításuk is ez alapján történik: • karboanhidráz-bénítók → a proximalis tubulusban működő karboanhidráz enzim kompetitív gátlószerei, húgyhajtóként manapság már ritkán alkalmazzák őket, de bizonyos betegségekben még ma is indikáltak • kacsdiuretikumok → a legerélyesebb, ún. „csúcshatású” szerek • thiazidok → a distalis tubulusban hatnak, mérsékelt diuretikus hatásúak • K-megtakarítók → a gyűjtőcsatornában ható szerek, közös sajátosságuk a hyperkalaemiát okozó hatás • ozmotikus diuretikumok → nem specifikus hatásmechanizmusú, erélyes szerek Érdemes még lehet megemlíteni, hogy melyek azok az állapotok, amikor a diuretikus terápia hatástalannak bizonyul: • sószegény diéta megszegése → a terápia célja a negatív Na-egyensúly elérése, ez nem lehetséges akkor, ha a beteg közben több nátriumot fogyaszt • vesetubulusok károsodása → a megfelelő szegment károsodása esetén a szerek nem tudnak hová kötődni • vegyületek önkioltó hatása (lásd karboanhidráz-bénítók) • gyógyszerinterakciók

Karboanhidráz-bénítók: A legrégebben használt vízhajtó szerek, ugyanakkor manapság már ritkán használatosak ebben az indikációban → szerkezetileg szulfonamid származékok, ezek eredetileg antibiotikus hatással bíró szerek voltak, és mellékhatásként diurézist okoztak, de mára ez a két tulajdonság elvált egymástól → a két legfontosabb képviselőjük az acetazolamid (Huma-Zolamid, Diamox) és a dorzolamid.

hatásmechanizmus: A proximalis tubulusban lévő szénsav-anhidráz enzim nem kompetitív, reverzibilis gátlószerei → az enzim mind intracellulárisan, mind a luminalis membránhoz kötötten megtalálható, előbbi helyen a szénsav képződését, míg a tubulus lumenében a szénsav disszociációját katalizálja. A gátlás eredményeképpen szénsav hiányában intracellulárisan nem keletkezik elegendő H+, amely a luminalis membrán Na/H-cseréjének gátlását okozza → emiatt a Na visszaszívódása elmarad a proximalis tubulusban (a teljes transzport kb. 50%-a gátlódik), ez fokozott Na- és vízürítést eredményez. A gátlás másik fontos következménye, hogy csökken a sejtek H+-szekréciója, ennek hiányában a luminális térben sem keletkezik szénsav, ami fokozott bikarbonátürítéshez vezet (a teljes reabszorpció 45%-a gátlódik) → a fokozott bikarbonátvesztés és a H+-retenció miatt a vizelet pH-ja alkalikus irányba mozdul, a szervezetben viszont metabolikus acidosis alakul ki → ennek kompenzálására a proximalis tubulusban a karboanhidráztól független módon fokozódik a H+-szekréció, ami gyakorlatilag kioltja a szerek hatását, így a diurézis elmarad → ezzel magyarázható, hogy ezek a szerek tartós terápiára nem alkalmasak, ugyanis a kialakuló acidosis felfüggeszti a hatásukat. A fokozott Na-ürítés mellett a K-vesztés is megnő, ennek oka egyrészt, hogy a Na nagyobb tubularis mennyisége serkenti a K-szekréciót, másrészt a nem reabszorbeálódó bikarbonát miatt negatív potenciálkülönbség alakul ki, ami szintén hajtóerejét jelenti a K-kiáramlásnak a tubulus lumene felé → emiatt a szerek legfontosabb mellékhatását a hypokalaemia jelenti, alkalmazásuk mellett kötelező a megfelelő káliumpótlás.

Diuretikumként manapság elsősorban a cardialis eredetű, az ún. ciklikus (pl. menstruáció kapcsán megjelenő) és a gyógyszer indukált oedémák kiürítésére használják. Mivel a karboanhidráz enzim nemcsak a vesében, hanem számos más szervben is megtalálható, és a szerek ezeket is képesek gátolni, így a diuretikus hatás mellett számos kedvező, illetve nem kívánt hatás alakul ki: • a corpus ciliaréban csökkentik a csarnokvíz termelődését, így alkalmasak a nyílt zugú glaucoma kezelésére, csökkentik az intraocularis nyomást → erre a célra elsősorban a dorzolamid használatos szemcsepp formájában, így más szisztémás hatással nem kell számolni tartós terápia esetén sem • a plexus choroideusban csökkentik a liquor termelődését, mérsékli az agyoedémát → ezt a hatását használják ki az akut hegyi betegség kezelésében → ilyenkor a magaslati levegőn lévő hypoxia miatt kompenzatórikusan az agy vérátáramlása fokozódik, a megnövekedett hidrosztatikus nyomás miatt pedig folyadék lép ki a kapillárisokon keresztül → ez súlyos esetben akár életveszélyes agyoedémát is okozhat

• • •

csökkentik a gyomor- és a pancreasnedv termelődését, ezáltal emésztési problémákat okozhatnak a pajzsmirigyben gátolják a jód beépülését, így hypothyreosist provokálnak → emiatt terhesség esetén kontraindikált a használatuk az acetazolamid speciális indikációját jelenti az epilepszia kezelése, bár ennek pontos mechanizmusa nem ismert, feltételezhetően a kialakuló metabolikus acidosis következtében a görcskészség csökken → elsősorban a menstruációval súlyosbodó epilepszia kezelésére használják

Egyéb indikációk: • a kialakuló acidosis miatt alkalmas a sav-bázis háztartás zavarainak kezelésében, specifikus terápiáját jelenti a metabolikus alkalosisnak • mivel a vizeletet alkalikussá teszi, ezért fokozhatja egyes gyógyszerek ürülését, ezt használják ki pl. phenobarbital-intoxicatio eseténű mellékhatások: • hypokalaemia • metabolikus acidosis • hiperszenzitív reakciók → a szulfonamid komponenst tartalmazó gyógyszereknél általánosan megfigyelhető, de szerencsére ritka mellékhatás → többnyire enyhe bőrkiütés, láz, csontvelő-, vagy májkárosodás formájában jelentkezik, de ismertek súlyosabb formái is (toxikus epidermalis necrolysis vagy Stevens-Johnson-szindróma, mely akár fatális is lehet) • vesekőképződés → hátterében a megnövekedett Ca- és foszfátürítés áll • hyperammonaemia → a vesében keletkező NH+ a keringésbe jutva hepaticus encephalopathiat okozhat májcirrhosis esetén, így ilyenkor adása kontraindikált.

Kacsdiuretikumok: A legerélyesebben ható szerek, „csúcshatású” diuretikumok → ennek hátterében az áll, hogy támadáspontjuk a Henle-kacs felszálló szára, ugyanis itt történik a NaCl-reabszorpció jelentős része → ide tartozik a furosemid (Furon tbl. és inj.) és annak szerves savszármazékai (torsemid, etakrinsav), ez utóbbi kivételével valamennyi szulfonamid származék. hatásmechanizmus: A vastag felszálló szár Na-K-2Cl szimporterét gátolják, így mind a Na+, mind a Cl- ürülését fokozzák → mivel ennek a két ionnak az abszorpciója tartja fenn a corticomedullaris ozmotikus gradienst, ezért az megszűnik, így csökken a vese koncentráló képessége, nem lesz passzív vízreabszorpció. Ehhez hozzájárul még az is, hogy fokozzák a vese vérátáramlását, ennek oka a prosztaglandin szintézis indukciója (NSAID szerek csökkenthetik a diuretikus hatást!). A szerek a K-ürítést is jelentősen fokozzák, ennek hátterében a tubularis folyadék nagyobb Nakoncentrációja, illetve a fokozott Na-vesztés miatt aktiválódó RAS áll → tartós alkalmazásuk jelentős hypokalaemiát okoz, így itt is megfelelő pótlás szükséges. A kálium mellett a Mg és a Ca ürülése is megnő. Extrarenalisan a legfontosabb hatásuk a vénás rendszeren létrehozott vasodilatatio, ennek eredményeképpen a vénák kapacitása nő, csökken a szív előterhelése és a bal kamrai nyomás.

⇓ erélyes diuretikus hatásaik miatt többféle indikációban is használatosak:

•

• • • • •

akut tüdőoedma esetén hatékonyan mérséklik a tüdőben lévő pangást és vizenyőt → ilyenkor furosemidet adnak iv. 40 mg-os dózisban, melynek hatása 10 percen belül jelentkezik és 2-3 órán keresztül áll fenn. A torsemid hatástartama valamivel hosszabb (46 óra), ennek oka, hogy metabolizmusa során egy aktív metabolit keletkezik. az előbbihez hasonló módon alkalmasak az akut agyoedema mérséklésére életveszélyes szituációkban használhatók akut veseelégtelenség korai szakaszában a diurézis fenntartására cardialis, hepaticus és renalis eredetű oedémák mérséklése, ilyenkor per os adják napi 20 mg, vagy másnaponta 40 mg-os dózisban pangásos szívelégtelenségben a Na- és folyadékretenció megelőzésére és a szív munkájának javítására hypercalcaemia kezelése → nemcsak krónikus esetben, hanem akutan is, pl. kis sejtes tüdőcarcinoma paraneopláziás hatása kapcsán

mellékhatások: • hypokalaemia metabolikus alkalosissal → veszélyes, mivel megnövelik a kamrai arrythmiák valószínűségét → megelőzése vagy káliumpótlással vagy egyidejűleg alkalmazott K-kímélő diuretikumok alkalmazásával lehetséges • hypomagnesaemia → főleg idősekben gyakori, nem megfelelő táplálékbevitel mellett → gyengeséget, fáradékonyságot okozhat • hypovolaemia, dehidráció → tartós alkalmazás esetén a napi vizeletürítés akár a 4 litert is elérheti • hyperuricaemia → hátterében az áll, hogy gyenge szerves savak lévén kompetálnak a húgysavval a tubuláris szekrécióban → arra hajlamos egyénekben akár köszvényes rohamot is provokálhatnak • a legfontosabb extrarenalis mellékhatásuk az ototoxicitás, ennek oka, hogy befolyásolják az endolympha összetételét → többnyire fülzúgással, fájdalommal, szédüléssel jár, de súlyos esetben akár irreverzibilis süketség is kialakulhat → emiatt más ototoxicus szerrel (pl. aminoglikozidok) együttesen nem adhatók, mivel egymás hatását potencíroznák • a glikolízis és a mitokondriális transzportfolyamatok gátlása miatt szénhidrátintoleranciát okoznak • allergiás reakciók a szulfonamid-komponens miatt

Thiazid típusú diuretikumok: Az előbbiekhez hasonlóan szintén szulfonamid származékok → prototípus vegyületek a hydrochlorothiazid (HCT, Hypothiazid), de ide sorolható még a chlorthalidon, a clopamid (Brinaldix), az indapamid vagy a metolazon is. hatásmechanizmus: A distalis kanyarulatos csatornában működő Na-Cl-szimporter gátlása révén hatnak → mivel ebbe a tubulusszakaszba a filtrált mennyiségnek mindössze 15%-a jut el, ezért diuretikus hatásuk mérsékeltnek mondható az előbbi szerekéhez képest → legfontosabb renalis hatásuk a Na- és Cl-ürítés fokozása, ezáltal csökkentik az intravascularis folyadéktérfogatot. Emellett az előbbiekhez hasonló módon fokozzák a K-ürítést, valamint a distalis csatornák Caabszorpciójának fokozása révén a Ca-ürülést csökkentik Extrarenalisan csökkentik a preloadot és az afterloadot, így a szív munkáját megkönnyítik.

indikációk: • cardialis decompensatio, krónikus máj- és vesebetegség esetén kialakult oedémák mérséklése → mivel nem okoznak jelentős dehidrációt, ezért tartósan alkalmazhatók • hypertensio → az elsőként választandó szerek ebből a csoportból, többnyire más szerekkel kombinálva adják → hatása két fázisban fejlődik ki (lásd a megfelelő tételben!), a diuretikus hatásuknál kisebb dózis mellett is kialakul. Az indapamid esetében kedvező terápiás hatás emellett, hogy intracelluláris Ca-antagonistaként viselkedik, így direkt értágító hatással bír, ez hozzájárul antihypertensiv hatásához. • hypercalciuriás kőképződés gátlása → a Ca-reabszorpció miatt a tubuláris folyadék Catartalma csökken • osteporosis → szintén a fokozott Ca-retentio miatt • diabetes insipidus nephrogén formája → paradox antidiuretikus hatást fejtenek ki → a fokozott Na-vesztés miatt az EC tér csökken, ennek kompenzálására a proximalis tubulusban fokozódik a Na-és vízvisszaszívás • fokozzák a halogénionok ürülését, ez felhasználható pl. Br- intoxicatio esetén. Tartós használatuk azonban jóddepléciót okozhat. mellékhatások: • hypokalaemia • hyperuricaemia (lásd furosemid!) • dyslipidaemia → növelik az LDL és a trigliceridek koncentrációját, valamint csökkentik a HDL-koncentrációt → atherogén jelleg • diabetogén hatás → a pancreas β-sejtjein lévő ATP-szenzitív K-csatornák nyitása miatt csökken az inzulin elválasztása • allergiás reakciók A mai ajánlások szerint a thiazid terápiát a lehető legkisebb dózisban kell megkezdeni, sokszor még így is elegendő hatást lehet biztosítani a kellemetlen mellékhatások megjelenése nélkül → amennyibben ez nem elegendő, úgy az adag folyamatosan emelhető, majd további hatástalanság esetén újabb szerre kell váltani. A mellékhatások tekintetében az indapamid a legelőnyösebb, mivel ez nem rendelkezik sem diabetogén, sem atherogén hatásokkal.

Ozmotikus diuretikumok: Kisméretű, a glomerulusokban szabadon filtrálódó és a tubulusokban nem metabolizálódó, nem elektrolit természetű anyagok, döntően poliszacharidok → bár nem rendelkeznek specifikus farmakológiai hatással, mégis gyors diurézist képesek okozni, ezért akut életveszély esetén is hatékonyan alkalmazhatók → ide tartozó szerek a mannitol, a szorbitol és a glicerin, melyeket meghatározott koncentrációjú iv. infúzió formájában adagolnak. A szerek egyéb indikációját a hashajtás jelenti, ilyenkor oralisan adják őket (lásd ozmotikus hashajtók!) hatásmechanizmus: Ozmotikus hatásuk révén a proximalis tubulusban és a Henle-kacs leszálló szárában vizet tartanak meg, ezáltal mind a víz, mind a Na visszaszívódását csökkentik → intravénásan adva hatásuk két fázisban alakul ki: vízmegtartó hatásukat először a véráramban fejtik ki, a szövetek közül vizet szívnak az érpályába, ezért átmenetileg megnő a keringő vér mennyisége → nő a vese vérátáramlása és fokozódik a velőkeringés, ami pedig a vese koncentrálóképességét rontja → ezt a megnövekedett vérmennyiséget fogja ezután a vese kiválasztani. Ennek a mechanizmusnak a veszélye az, hogy cardialis dekompenzáció esetén a szív ezt a megnövekedett vérmennyiséget nem tudja kezelni, ezért akut elégtelenség és tüdőoedema alakulhat ki → ilyenkor kontraindikált ezek használata.

indikációk: Erélyes hatásuk miatt életveszélyes állapotokban is jól alkalmazhatók. • fenyegető akut veseelégtelenség esetén a diurézis fenntartására • intracranialis nyomásfokozódás esetén az agyoedema csökkentése • szemészeti műtétek előkészítésekor az intraocularis nyomás csökkentésére mellékhatások: • tartós alkalmazásuk jelentős dehidrációt okozhat, valamint mivel az összes elektrolit ürülését fokozzák, ezért zavart okoznak az ionháztartásban is • szívelégtelenség esetén pulmonális oedema

K-megtakarító diuretikumok: Mivel a gyűjtőcsatornába a filtrált szűrletnek csak 5-10%-a jut el, ezért vízhajtó hatásuk mérsékeltnek mondható → általában K-vesztő diuretikummal együttesen adagolják őket, ezzel egyrészt növelhető a hatás, másrészt ez kompenzálja ezen szerek hyperkaelemizáló hatását. 1. aldoszteron antagonisták: Ezek a szerek az aldoszteronhoz hasonló szteránvázas vegyületek, melyek kompetitív módon gátolják annak magreceptorát a gyűjtőcsatornák területén → az aldoszteron hatására normálisan transzkripcionális változások indulnak be, fokozódik a Napumpák expressziója és nő a basolateralis membrán Na-áteresztő képessége → ezen hatások gátlásával a Na-ürítés fokozódik az antagonisták hatására. A prototípus vegyület a spironolacton (Verospiron) volt, ennek hátránya, hogy gátló hatása nem szelektív, ugyanis más szteroid receptorokhoz is képes hozzákötődni, így például gátolhatja a progeszteron, az androgén, és a glükokortikoid receptorokat is → emiatt alkalmazása mellett igen gyakoriak lehetnek az endokrin jellegű mellékhatások (gynecomastia, impotencia, menstruációs zavarok). Egy újabb ide tartozó szer az eplerenon, melynek hatása szelektív, így ezen mellékhatásoktól mentes. A szerek legfontosabb indikációját primer (Conn-szindróma) és a szekunder hyperaldosteronismus (cirrhosis, nephrosis szindróma, szívelégtelenség) jelenti, alkalmasak az oedemák kiürítésére, vérnyomáscsökkentő hatásúak. A spironolacton pangásos szívelégtelenségben túlélést növelő hatású, ugyanis képes mérsékelni az aldoszteron-mediált szívizom és érsimaizom hypertrophiát. 2. Na-csatorna gátlók: A distalis tubulus és a gyűjtőcsatorna epithelialis sejtjein lévő Nacsatornák direkt gátlása révén ható szerek → két szer tartozik ide: az amilorid (Amilozid) és a trimateren, mindkettő oralisan alkalmazható vegyület → mivel hatásuk mérsékelt, ezért többnyire thiazidokkal vagy más K-ürítő szerrel kombinálva használják őket, indikációjukat a hypertonia kezelése és az oedemák kiürítése jelenti. Az amiloridnak egy speciális indikációját jelenti a cysticus fibrosisban való alkalmazása → aeroszol formában a légutakba juttatva a Nacsatornákat gátolják, így csökkentik a nyákelválasztást. A szerek legfőbb mellékhatása a hyperkalaemia, emiatt nem adhatók együtt más olyan szerrel, mely szintén ezt idézi elő (ACE-gátlók, diuretikumok, β-blokkolók), illetve kontraindikáltak veseelégtelenség esetén is. Májbetegekben a csökkent metabolizáció miatt a dózisukat csökkenteni kell.

ADH-antagonisták: Olyan szerek, melyek gátolják a gyűjtőcsatorna ADH-függő vízvisszaszívását, ezáltal diuretikus hatást fejtenek ki, lényegében nephrogén diabetes insipidust provokálnak → a szerek közös indikációját a SIADH (syndrome of inappropriate ADH secretion) jelenti, az ebben tapasztalható hyponatraemiát mérséklik • lítiumsók → a mániás depresszióban használatosak, mint hangulatstabilizáló szerek → az intracelluláris cAMP szint csökkentése révén hatnak, polydipsiát és polyuriát okoznak • demeclocyclin → a tetracyclin antibiotikumnak természetes származéka, ebben az indikációban való használata során véletlenül fedezték fel diuretikus hatását → a gyűjtőcsatornák válaszkészségét csökkenti az ADH iránt • „vaptanok” → nem peptid szerkezetű, specifikus vazopresszin receptor antagonisták → az elsőként bevezetett szer a conivaptan volt, ez mind a V1, mind a V2 altípust gátolja, ezért a diuretikus hatás mellett jelentős vasodilatatiot is okoz → egy újabb vegyület a lixivaptan, melynek gátló hatása már szelektív a V2 receptorra. Hátrányuk, hogy oralisan adva rosszul szívódnak fel, ezért csak parenteralisan adagolhatók. Az ADH szekrécióját ezentúl gátolhatja még az alkohol, az antipszichotikumok és kis dózisú morphin is, ezek használata esetén a diurézis, mint nem kívánt mellékhatás jelenik meg.

Paraszimpatolitikumok és kolinészteráz reaktivátorok Paraszimpatikus bénítók → olyan vegyületek, melyek kompetitív módon kötődnek az effektor sejteken található muszkarinerg Ach-receptorokhoz, ezáltal meggátolják az Ach által kifejtett biológiai hatások kialakulását → az ide tartozó szerek eredetük alapján lehetnek természetes vagy szintetikus tropein vegyületek, illetve a tropeinektől eltérő szerkezetű egyéb bénítók.

Természetes tropeinek: 1. Atropin: A tropinnak a tropinsavval alkotott észter vegyülete, a maszlagos nadragulyában (Atropa belladonna), a beléndekben (Hyoscyamus niger) és a csattanó maszlagban megtalálható alkaloid → szelektív paraszimpatikus bénító, valamennyi altípuson keresztül hatva tartósan felfüggeszti a paraszimpatikus ingerületátvitelt hatások: Lényegében az Ach-val ellentétes hatásokat fejt ki, a paraszimpatomimetikumok hatásait antagonizálja • a szemben tartós pupillatágulatot (mydriasis) eredményez a m. sphincter pupillae blokkja miatt, a tág pupillán bejutó fény a szemet bántja, photophobia alakul ki. A m. ciliaris ellazulása miatt az akkomodáció tartós bénulását (cycloplegia) okozza, emiatt a szem a távolpontra van beállva, a közel lévő tárgyakat homályosnak látjuk és kisebbnek érzékeljük (micropsia). A mydriasis miatt a csarnokvíz elfolyása akadályozott, ezért az arra érzékeny egyénekben glaucomás rohamot provokálhat.

•

•

•

• •

a szíven kezdetben bradycardiát okoz a centralis vagus mag izgatása miatt, de ennek elmúltával relatív szimpatikus túlsúlyt eredményez pozitív chronotropiával az erekre gyakorolt hatását elsősorban azok tónusa határozza meg → ha előzőleg egy paraszimpatikus izgatóval vasodilatatiot hoztunk létre, akkor az atropin vasoconstrictorként hat és emeli a vérnyomást. Nagy dózisban viszont direkt szív- és értoxikus hatása miatt hypotensiot okoz. a GI tractus motilitását, szekréciós tevékenységét, perisztaltikáját csökkenti, atóniás obstipációt eredményez. A hányingert csökkenti, elernyeszti az epehólyagot és oldja az epeutak görcsét. a mirigyek szekrécióját erőteljesen gátolja, a könny, a nyál, a verejték és az emésztőnedvek elválasztása csökken, kivéve az epeszekréciót a KIR-ben izgató hatású, de ez csak a terápiásnál nagyobb dózisok esetén jelenik meg → fokozott motoros izgalmat, nyugtalanságot vált ki

Habár szervi hatásai sokrétűek, manapság a gyakorlatban mégis csak ritkán kerül alkalmazásra, a rövidebb hatástartamú és szelektívebben ható szerek jórészt kiszorították a mindennapos terápiából → indikációi: • régebben 1%-os oldatát szemcseppként használták pupillatágításra diagnosztikus célból, de mivel 8-10 napig tartó tágulatot és látászavart eredményez, ezért manapság már rövidebb hatástartamú tropeineket használnak • az aneszteziológiai gyakorlatban premedikációs szerként használatos → szekréciócsökkentő hatása a bronchusokban megkönnyíti az intubációt • alkalmazzák a bradycardia kivédése céljából az esetleges vagus ingerlés felfüggesztésére (pl. bronchoscopos vizsgálat során) • paraszimpatikus izgatókkal (szerves foszfátok, légyölő galóca muszkarinja) történt mérgezés antidotuma • diphenoxylattal kombinálva (Reasec néven) a nem infectios eredetű hasmenés kezelésében használatos → a diphenoxylat egy perifériás opioid agonista, melynek erős obstipáló hatása van, nagyobb adagokban viszont a KIR-be is bejut, ahol euforizáló hatással bír, ezért hozzászokást okozhat → ennek megelőzésére kombinálják atropinnal, mert bár ez is csökkenti a bélmotilitást, legfőbb szerepe itt a túladagolás megakadályozása a mellékhatásai miatt. Maximális adagja általában napi 1 mg, ez alól kivételt képez, ha antidotumként használjuk, ilyenkor ún. biológiai titrálást kell alkalmazni, vagyis egészen addig kell az atropint adagolni, amíg a szekréciós tünetek nem mérséklődnek (ez akár 100-150 mg-ot is jelenthet, ami emberben normál körülmények között halálosnak tekinthető). mellékhatások: Terápiás adagok mellett hatásainak megfelelően leggyakrabban száj- és szemszárazságot, látászavart, vizelési nehézséget, obstipációt okoz. A túladagolás tünetei már 3 mg felett megjelennek, ez jellegzetesen száraz bőrrel és nyálkahártyákkal, tachycardiával, a felső testfél kipirulásával, izgatottsággal és a testhőmérséklet emelkedésével jár, ezt a tünetegyüttest nevezik „atropin-láznak”. 10 mg felett már hallucinációkat, dührohamot, delíriumot vált ki, ennél nagyobb dózisok esetén pedig légzésbénulás, coma és halál következik be. Az akut túladagolás kezelésére kolin-észteráz gátlót (physostigmint) kell adni, adjuváns terápiaként szedatohipnotikumok és hűtés jön szóba.

2. Scopolamin: A mandragóra gyökerében megtalálható természetes alkaloid → perifériás hatásai az atropinnal megegyezőek, centrálisan viszont éppen ellenkező hatásokat vált ki → a kéreg alatti területek (törzsdúcok, ébrenlét központ) bénításával elsősorban bódító hatású, nagyobb adagokban a részegséghez hasonló zavartságot, kábultságot, izomgyengeséget, hallucinációkat vált ki → ez a hatása morphinnal együtt adva még kifejezettebb, mivel az a kérgi területek gátlásával ráerősít a scopolamin hatására → ezt a kombinációt már évezredek óta használják narkotikus szerként → az együttes alkalmazás legnagyobb veszélye a légzésbénulás, mivel mindkét szer légzésdeprimáló hatású. A szer legfontosabb terápiás indikációját a tengeri- és a légi betegség profilaxisa jelenti, ilyenkor akkora dózisban alkalmazzák, melynél még nem alakulnak ki centrális hatásai → erre a célra kifejlesztettek transdermalis tapasz formátumot is (Transderm-Scop), melyet az utazás előtt felhelyezve tartós hatás biztosíthatunk.

Szintetikus topeinek: • •

homatropin → perifériás hatásai az atropinhoz képest gyengébbek, centrálisan viszont ugyanolyan erősen hat, emiatt terápiásan kevéssé használható kvaterner tropeinek → a bennük található nitrogén pozitív töltése miatt hidrofil jellegűek, ezért a KIR-be nem jutnak be, perifériásan viszont erősebben hatnak, mint az alapvegyületük o metil-homatropin (Troparin, Bilagit) → simaizom-görcs oldására használatos más spasmolyticiumokkal kombinációban → elsősorban epekövesség kapcsán megjelenő görcsök esetén adják, de használható vese eredetű vagy menstruációs görcsök esetén is o butil-scopolamin (Buscopan inj.) → akut epekőcolica esetén görcsoldóként használatos o ipratropium-bromid (Atrovent), thiotropium → az asthma terápiájában használatosak, inhalálva bronchodilatatiot váltanak ki (lásd ott).

Egyéb szerek: Szintetikus, a tropeinektől eltérő szerkezetű vegyületek → hatásaik általában az atropinnál gyengébbek, de bizonyos előnyös tulajdonságaik miatt némely indikációban előnyben részesülnek • cyclopentolat (Humapent) → pupillatágítóként használatos mind diagnosztikus, mind terápiás célra (uveitis, keratitis esetén), hatástartama rövid → tartós alkalmazása esetén a szemben vérbőség, conjunctivitis, homályos látás jelentkezhez • pirenzepin (Gastrozepin) → az M1 altípus szelektív antagonistája, a kolinerg gátlás révén a gyomornyálkahártya savtermelését csökkenti → régebben a fekélybetegség kezelésében használták, ma már kiszorult a gyakorlatból • darifenacin → M3 szelektív antagonista, indikációját a túlműködő hólyag szindróma jelenti

27. tétel A nikotin farmakológiája A nikotin a dohánylevélben megtalálható természetes alkaloid vegyület, mely a szervezetbe jutva a nikotinerg Ach receptorokhoz kötődve fejti ki hatásait → az orvosi gyakorlatban elsősorban, mint élvezeti szer szerepel, ugyanis az alkohol mellett a legfontosabb abúzust okozó vegyület, valamint mivel nagyon erős méreg, ezért toxikológiai vonatkozásai is vannak.

Farmakológiai hatások: A nikotin szervezetre gyakorolt hatásai sokrétűek, alapvetően 3 fő célpontja van: a vegetatív ganglionok, a neuromuscularis junctio és a központi idegrendszer vegetatív hatások: Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionok lévő nAch receptorhoz kötődik, hatása pedig két fázisban fejlődik ki: először stimulálja a ganglionokat, amely kezdetben paraszimpatikus, majd szimpatikus izgalmi tüneteket eredményez, nagyobb adagban viszont a ganglionok blokádját eredményezi, mivel tartósan depolarizálja a sejteket, ami a transzmisszió gátlásához vezet → hatásai ennek megfelelően alakulnak ki: • a szíven kezdetben a vagus izgatása miatt bradycardia alakul ki, majd ennek bénulása után a szimpatikus túlsúly tachycardiát okoz → a dohányzás hatására a pulzusszám emelkedik, a szívre gyakorolt közvetlen hatásai miatt pedig ingerképzési és –vezetési zavarok alakulhatnak ki • a vérnyomás kezdetben csökken, majd a szimpatikus izgalom hatására a mellékvesevelőből felszabaduló adrenalin miatt emelkedik • a mirigyszekréció kezdetben fokozódik, nyálfolyás, verejtékezés emésztőnedv-termelés következik be, majd később ezek megszűnnek • a pupilla kezdetben szűkül, majd tágul • a bélmozgások általában fokozódnak, émelygés, hányás, hasmenés alakulhat ki neuromuscularis junctio: A motoros végkészüléken kezdetben ingerlő hatású, izomfibrillatiot válthat ki, ez azonban csak átmeneti, idővel bénulás alakul ki. központi idegrendszer: Mérsékelt adagokban a szellemi funkciókat javítja, gyorsítja a reakciókat, csökkenti az álmosságot és az étvágyat, valamint szorongásoldó hatású, túladagolása azonban erősen izgató hatású, ez érinti a légzőközpontot, a hányásközpontot és a vasomotor centrumot, valamint jellegzetes Parkinson-szerű tremort vált ki → idővel itt bekövetkezik a bénulás. A KIR-ben dopamint és noradrenalint szabadít fel, ez állhat a kialakuló dependencia hátterében. nikotinmérgezés: Az LD50 értéke alapján az erősen mérgező anyagok közé sorolható, halálos adagja 20-60 mg között van → a mérgezés leggyakrabban inhalatív úton vagy a bőrön keresztül felszívódva történik, többnyire véletlen ipari vagy mezőgazdasági balesetek során, előfordul azonban gyilkossági vagy szuicid szándékkal is → kezdeti tünetei a fejfájás, hányás, remegés, verejtékezés, izomgyengeség, majd röviddel ezt követően keringésösszeomlás, zavartság, izomgörcs következik, végül pedig beáll a légzésbénulás és a halál → a mérgezésnek nincs specifikus antidotuma, a legfontosabb a dekontamináció és a vitális paraméterek fenntartása intenzív osztályos körülmények között.

A nikotin és a dohányzás: A dohányzás a felnőtt lakosság körében nagyon gyakori, egyes országokban akár a populáció 50%-át is érintheti → leggyakoribb formája manapság a cigarettázás, de előfordul még a pipázás és a szivarozás is, valamint ritkán a dohánylevelek rágása is (bagózás) → mindegyik forma a nikotin tartós bevitelével jár, mely mind fizikális, mind pszichés dependencia

kialakulásával jár → jelentős addiktív potenciállal bír, a nikotinéhség állandó kényszert jelent a dohányzás fenntartására, hirtelen megszakítása pedig jellgezetes elvonási tüneteket megjelenését eredményezi. Egy átlagos cigarettában 10-20 mg nikotin található, melynek kb. 30-60%-a kerül a dohányfüstbe, tehát egy rendszeres dohányos naponta a halálos mennyiség többszörösét is elfogyasztja → ennek ellenére nem alakul ki akut mérgezés, mivel a bejutó mennyiség nagy része gyorsan eliminálódik, valamint a fel nem szívódott nikotin a kilélegzett füsttel együtt eltávozik. A tartós fogyasztás a nikotin receptorok deszenzitiációját okozza, így tolerancia is kialakul a szerrel szemben. A dohányzás egészségkárosító hatásai jól ismertek, melyekért részben a nikotin, részben pedig a dohányfüstben lévő egyéb káros anyagok (kátrány, CO, HCN, szilárd részecskék) felelősek → fontos megjegyezni, hogy nemcsak az aktív, hanem a passzív dohányzás is kockázatfokozó hatású → a dohányfüst hatásai: • jelentős carcinogén potenciálja van, kb. 20x-ára növelik meg a tüdő és a gégerák kockázatát, de emellett rizikótényezőnek számít a nyelőcső, a gyomor, szájüregi, a hasnyálmirigy, a vese és a húgyhólyag daganataiban is • az endothel krónikus irritációja és gyulladása miatt felgyorsítja az atherosclerosis folyamatát, így érszűkítő és thrombogén! → növeli a szív-érrendszeri és a cerebrovascularis események kockázatát • a légutak krónikus károsítása miatt obstruktív légzőszervi betegségek kialakulásáért felelős → a COPD-s betegek 90%-a dohányos! • növeli a perinatalis komplikációk rizikóját, gyakori a spontán abortusz, a placentaleválás, a csökkent születési súly és a hirtelen csecsemőhalál szindróma A dohányzásról való leszokás nagyon nehéz és hosszú folyamat, az 1 éven belüli relapszus esélye 60-80% → ennek hátterében egyrészt a nehezen tolerálható elvonási tünetek (ingerlékenység, fokozott étvágy, alvászavarok, memóriaromlás), másrészt a nikotin addiktív természete miatt érzett jelentős cigarettázási kényszer áll → a segítség nélküli leszokás nagyon ritka, de rendelkezés néhány terápiás eszköz az addikció megszüntetésére, kezelésére: • nikotinszubsztitúció → leggyakoribb forma, lényege a dohányzás elhagyása melleti nikotinpótlás, mellyel enyhíthetők a fizikális és pszichés dependencia tünetei → eszközei: nikotintartalmú rágógumi, transdermalis tapasz (24 órás, állandó vérszintet biztosít) → hatékonyságuk megkérdőjelezhető, egyes vizsgálatokban nem bizonyultak jobbnak a placebonál • nAch receptor parciális agonistái → elfoglalják a ventralis tegmentalis area dopaminerg neuronjainak receptorait, így gátolják a nikotin kötődését, csökkentik a dohányzás iránti sóvárgást és a dohányzással kapcsolatos kellemes érzetet → jelenleg a vareniclin nevű szer van forgalomban erre a célra → legfontosabb mellékhatása, hogy depressziót okoz, és növelheti a szuicid gondolatok számát • bupropion → antidepresszáns szer, mely kompetitíven gátolja a nikotin receptorokat az agyban, így csökkenti az elvonási tüneteket

Biológiai terápia A biológiai gyógyszer („biological product”) kategóriája olyan nagyméretű, komplex molekulák összefoglaló elnevezése, melyek előállítása biotechnológiai módszerekkel történik → manapság a legmodernebb terápiás eszköznek minősülnek, használatuk egyre szélesebb indikációkban történik,

ugyanakkor áruk és a velük kapcsolatos relatíve kevés tapasztalat miatt még mindig csak gyerekcipőben járnak. Az ide tartozó készítményeknek alapvetően két nagy csoportját különböztetjük meg: az egyik a fehérjék családja, ide sorolhatók a különféle módszerekkel előállított antitestek, citokinek, vakcinák, vérkészítmények, hormonok és hemopoetikus faktorok, ezek teszik ki a biológiai gyógyszerek döntő többségét. A másik csoportba a nukleinsav természetű készítmények tartoznak, melyek felhasználása a génterápia tárgykörébe tartozik.

Előállítás: A hagyományos gyógyszerekkel ellentében nem kémiai szintézissel, hanem biológiai rendszerekben rekombináns DNS technológiával vagy egyéb biotechnológiai módszerrel kerülnek előállításra. Jellemző rájuk, hogy kémiai szerkezetük sokszor nem pontosan definiált, alapvetően keverékeknek tekinthetők. Az előállítás sajátosságaiból adódóan a biológiai készítmények fejlesztése is eltér a közönséges gyógyszerekétől → ez utóbbiaknál az ún. bioekvivalencia (bioazonosság) elvének kell teljesülnie → ez azt jelenti, hogy valamely innovatív, első ízben előállított, originális gyógyszerkészítmény szabadalmi oltalmának lejárása után egy más forgalmazó által gyártott, alapvetően hasonló készítménynek mind hatóanyagát, mind kinetikáját tekintve teljesen azonosnak kell lenni az eredeti gyógyszerrel → az így törzskönyvezett készítményt nevezik generikumnak, a referenciaszerrel való egyenértékűségét pedig törvényileg előírt bioekvivalencia-vizsgálatokban ellenőrzik. Ezzel szemben, mivel a biológiai gyógyszerek szerkezete sokszor nem pontosan ismert, valamint a sejtes rendszertől függően eltérő farmakokinetikai és –dinámiai jellemzőik lehetnek, ezért náluk nem bioekvivalenciáról, hanem ún. bioszimilaritásról (biohasonlóság) beszélünk → ez azt jelenti, hogy az eredeti és az új készítmények azonossága nem igazolható, molekuláris és biológiai értelemben is csupán hasonlónak tekinthetők → emiatt a forgalmazásukhoz több vizsgálatnak kell alávetni őket, ez hozzájárul a készítmények magas árához.

Klasszifikáció: A biológiai készítményeket felfedezésük és jellegük alapján hagyományosan generációkba szokás sorolni: I. generációs készítmények → az endogén fehérjék pontos másolatai → ide sorolhatók a különféle szubsztitúciós terápiákban használatos hormonok (pl. inzulin, GH) → kezdetben ezeket állati vagy humán forrásból nyerték, de az így rendelkezésre álló készítmény limitált mennyiségű volt, valamint eredete miatt immunogén sajátosságú is. Jelenleg ún. transzfektált expressziós rendszerekben történik előállításuk, melynek gyakorlatilag korlátlan kapacitása van → hátránya, hogy mivel többnyire mikrobiológiai rendszereket használnak, ezért előfordulhat bakteriális szennyeződés (endotoxinok), mely nem várt szövődményeket okozhat. II. generációs készítmények → az endogén fehérjék módosított analógjai → a legtöbb alkalmazott készítmény ide tartozik (antitestek, citokinek, kolónia stimuláló faktorok) → a módosítás lehetőségei: • pegylálás → PEG oldallánc hozzákapcsolása, mely gyakran az endogén fehérjéken megtalálható, de a bakterális előállítás miatt általában hiányzik → hatására a clearance csökken, a felezési idő nő (véd az enzimatikus lebontástól), az immunogenitás mérséklődik • fúzió → két vagy több kódoló génszakasz egymás mellé helyezésével egy fúziós fehérje nyerhető, mely így több funkciót is nyerhet (pl. etanercept, alefacept). Tágabb értelemben ide tartozhatnak az immunotoxinok is (lásd a megfelelő tételt!) • humanizálás → a monoklonális ellenanyagok esetén van rá lehetőség → csökkenti az immunogenitást, növeli a felezési időt és hatékonyabbá teszi az effektor funkciókatű III. generációs készítmények → előre megtervezett, az endogéntől akár különböző fehérjék → jelenleg ezek jelentik a biológiai terápia jövőjét

A biológiai készítmények felhasználási körét elsősorban az immunfarmakológia jelenti köszönhetően annak, hogy más szerekkel ellentétben nagyon specifikus hatásmechanizmusuk van, célzottan képesek egyes molekulákat befolyásolni, így avatkoznak be a kóros folyamatok molekuláris mechanizmusába. Ezentúl alkalmazzák őket a daganatkemoterápiában, a hematológiában és vannak bizonyos endokrin indikációi is. Mivel nagy molekulasúlyú (1-100 kDa), fehérje természetű molekulákról van szó, ezért infúziós készítmény vagy injekció formájában alkalmazhatók. Használatuk előtt a beteg részletes kivizsgálására van szükség, köszönhetően a szerek fontos mellékhatásainak: • immunszuppresszív hatásuk miatt a szervezet saját védekezőképességét csökkentik, így az infekciókra való hajlam megnő → elsősorban a légúti, granulómaképződéssel járó fertőzések, mint a TBC, lisztéria, vagy gombás fertőzések jelenhetnek meg, vagy korábbi gócok reaktiválódhatnak (a kezelés elkezdése előtt góckutatást kell végezni!) • ugyancsak az immunszuppresszív hatásuk miatt megnő a malignus daganatok, elsősorban a lymphoproliferatív kórképek előfordulási kockázata (hepatosplenicus T-sejtes lymphoma) • neurológiai gyulladásos szövődményeket válthatnak ki (leukoencephalitis, opticus neuritis) • antitestek képződése miatt kialakuló allergiás reakciók • hepatotoxicitás • infúziós kezelés által kiváltott helyi reakciók

Génterápia: A sejtek genetikai szintű módosítása, mely során rekombináns nukleinsav-szekvenciákat juttatunk a célsejtekbe in vivo vagy ex vivo (izolált sejtek transzfektálása) → céljai: genetikai betegségek gyógyítása, megelőzése, tüneteinek enyhítése → jelenleg csak nagyon kevés lehetőség áll rendelkezésre, a legbíztatóbb eredményekkel eddig a cisztikus fibrózis és bizonyos neurodegeneratív kórképek szolgáltak. A génterápiával kapcsolatban alapvetően három probléma merül fel: • hogyan jut el az alkalmazott nukleinsavszakasz a target sejtekbe? → manapság leggyakrabban virális vektorok segítségével történik retro- vagy adenovírusok használatával • hogyan épül be a nukleinsav a sejtek DNS-ébe? • mennyire biztonságos, milyen egyéb hatásai vannak a szervezetre?

NO donorok és inhibitorok A NO egy gáz halmazállapotú mediátor vegyület, mely a szervezetben fontos jelátviteli funkciókkal bír, ennek felfedezése alapjaiban formálta át az ingerületátvitelről alkotott klasszikus elképzeléseket → más neurotranszmitterekkel ellentétben a sejtekben nem raktározódik, hanem szintézisét követően azonnal felszabadul, majd a membránokon könnyen és gyorsan átdiffundálva minden irányban terjed → ugyanakkor meglehetősen labilis, reaktív molekula, felezési ideje mindössze néhány másodperc, fémekkel és reaktív oxigéngyökökkel gyorsan reagál. A NO számos élettani folyamatban részt vesz, ezentúl több patológiás állapot is összefüggésbe hozható vele, ezért farmakológiai befolyásolása sok potenciált rejt magában, az ezen a rendszeren keresztül ható vegyületek jelenleg is intenzív kutatások tárgyát képezik → a NO donorok terápiás jelentősége nagy (nitrátok), míg az inhibitorok alkalmazása egyelőre csak elméleti lehetőség.

A NO jelentősége: szintézis: A NO L-argininből keletkezik a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) enzim által katalizált reakcióban citrullin képződése mellett → a reakcióhoz több kofaktor jelenléte szükséges, magának az enzimnek pedig három izotípusa ismert: neuronalis NOS (NOS-1), indukálható NOS (NOS-2) és endothelialis NOS (NOS-3) → a nevük jelzi az előfordulásukat, de megjelenésük nem szigorúan szövetspecifikus. Az izoformák között a legnagyobb különbség a működésükben rejlik → az eNOS és a nNOS a sejtekben konstitutívan működő enzimek, melyek akkor aktiválódnak, ha az ic. Ca-koncentráció megemelkedik, ilyenkor a képződő Ca-kalmodulin komplex hatására az enzim konformációváltozást

szenved, ami beindítja a NO termelését → a kiváltó ingerek eltérők, nNOS esetén az idegsejteken lévő glutamát receptorok aktiválódása, míg eNOS esetén az endothelre ható nyíróerők, az Ach, a bradykinin és a szerotonin jelenti a legerősebb stimulust. Az iNOS normál esetben nincs jelen a sejtekben, viszont különféle ingerek (bakteriális toxinok, citokinek) hatására transzkripcionálisan indukálódik a makrofágokban és az érfali simaizomsejteken, működése pedig független a Ca-kalmodulin komplextől → jellemzője, hogy az előbbieknél nagyobb mennyiségű NO szintézisére képes, elsősorban ennek az izoenzimnek van szerepe a lokális és szisztémás gyulladásos folyamatokban. szabályozás: Az endogén NO termelés a NOS aktivitásának szabályozásán keresztül valósul meg → a fent említett stimuláció mellett létezik egy endogén inhibitor vegyület is, ez az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) → ez a molekula a sejten belüli metilált arginin oldalláncot tartalmazó fehérjék proteolízise kapcsán szabadul fel, és direkt módon gátolni képes a NOS működését → a gátló hatás nem izoforma szelektív. hatások: A NO hatásai molekuláris és sejtszinten értelmezhetők: • molekukáris hatások → legfontosabb a fehérjék kovalens módosítása, mely több ponton jelentkezhet: o hozzákapcsolódik a szoluibilis guanilát-cikláz hemcsoportjához, ezáltal aktiválja az enzimet, így megnöveli a sejten belüli cGMP szintet o gátolni képes a citokróm-oxidáz és a szintén hem tartalmú citokróm P450 enzimek működését o cisztein oldalláncok S-nitrozilációja → többek között a H-ras aktivációját, és a gliceraldehid-3foszfát-dehidrogenáz gátlását eredményezi o tirozin nitrálás → a képződött nitrotirozin peroxinitrit képződését katalizálja, így oxidatív stresszt jelent a sejteknek • sejtszintű hatások o simaizom-relaxáció → mind a vascularis, mind a visceralis (GI, bronchus, genitourinalis) simaizom elernyedését váltja ki → előbbi kapcsán részt vesz az erek basalis tónusának szabályozásában, valamint az erekció folyamatában → mechanizmusa: a cGMP szint emelkedése aktiválja a cGMP-dependens protein kinázt, amely foszforilálja a miozin könnyű lánc foszfatázt, ezáltal a miozin könnyű lánca defoszforilálódik, így gátlódik az aktomiozin komplex kialakulása. Az elernyedéshez hozzájárulhat a miozin könnyű lánc kináz foszforiláció útján létrejövő gátlása, a K-csatornák megnyílása miatti hiperpolarizáció és a Ca-influx csökkentése is. o sejtadhézió gátlása → az előbbi mechanizmus szerint csökken a vérlemezkék aggregációja és a neutrophilek adhéziója o gyulladásos folyamatok mediálása, citotoxikus hatás o a perifériás idegrendszerben a non adrenerg, non kolinerg neuronok transzmittere o a KIR-ben mint retrográd neurotranszmitter hat, szerepe van a szinaptikus plaszticitás kialakulásában, ami a memória és a tanulási folyamatok alapja. Ugyanakkor túlzott jelenléte excitotoxikus sejthalált provokál. szerepe a betegségekben: • mivel alapvető szerepet játszik az értónus fenntartásában, ezért az endothel eredetű NO csökkenése cardiovascularis szövődmények kialakulásával jár, ez lehet a legkorábbi jele az endothelialis dysfunctionak → ilyenkor a fiziológiás egyensúly eltolódik a vasoconstrictor/thrombogén hatások felé (TXA2), ezért összefüggésbe hozható a magas vérnyomás, az atherosclerosis és a thrombosis kialakulásával → fokozódik a simazizomsejtek proliferációja, a thrombocyták aggregációja és a fehérvérsejtek adhéziója

•

• •

részt vesz a gyulladásos folyamatok és az immunválasz lezajlásában, de túlzott jelenléte káros → az endotoxinok és citokinek hatására termelődő NO szisztémás vasodilatatiot és szeptikus shockot eredményezhet a KIR-ben összefüggésbe hozták neurodegeneratív betegségek kialakulásával, ennek hátterében a konstitutív NMDA-receptor aktiválás állhat a vegetatív idegrendszerben a csökkent mennyisége a pylorus hypertrophiás stenosisát, ezáltal a gyomorürülés csökkenését eredményezi, emellett szerepe van az erectilis dysfunctio kialakulásában

NO donorok: A manapság alkalmazott NO donorok lényegében a különféle nitrát vegyületekkel egyenlőek → közülük is a legfontosabbak a szerves nitrátok, melyek enzimatikus úton képesek a NO felszabadítására, ide tartozik a leggyorsabb hatású nitroglicerin, valamint a tartósabb izoszorbidmononitrát és –dinitrát → előbbit az akut anginás roham kezelésében elsővonalbeli szerként használják sublingualis tabletta vagy spray formájában → hatékonyan képes javítani a szívizom oxigénellátását és csökkenti annak oxigénigényét, miközben nem alakul ki coronaria „steal” (részletek a megfelelő tételben!). Ezentúl potens aggregációgátló hatással is bír. A másik két szerves nitrátot preventív céllal használják a rohamok megelőzésére. Az enzimatikus donorok mellett vannak spontán, nem enzimatikus NO-donorok is, ilyen a molsidomin és a nicorandil → mindkét szert a krónikus stabil angina kezelésében használják akkor, ha az optimális terápia ellenére is fennállnak a betegség tünetei. Meg kell még említeni a nátrium-nitroprusszid nevét, mely egy szervetlen, nem enzimatikus NO-donor → a hypertoniás krízis kezelésében használják infúziós adás formájában → egyaránt tágítja a vénákat és az artériákat, valamint csökkenti a szívizom oxigénigényét. Egyéb NO-rendszeren ható agonisták: • hibrid NO-donorok → jelenleg vizsgálat alatt álló készítmények, melyek lényege, hogy a NO-ot próbálják kombinálni a már használatban lévő cardiovascularis rendszerre ható szerekkel úgy, hogy az alapgyógyszerhez egy NO-ot felszabadító csoportot kötnek → az így létrejött molekulák (nitrocaptopril, nitro-statin) az eredeti szernél hatékonyabb lehet • NO gáz inhalációja → a NO a légzőrendszerre nagy adagban toxikus, tüdőoedemát, majd szisztémás methemoglobinaemiát okoz, viszont alacsony koncentrációban (<50 ppm) a pulmonalis ereket szelektíven dilatálja → ennek hatására a pulmonalis kapilláris nyomás csökken, miközben az oxigenizáció javul → ezen hatása miatt az FDA jóváhagyta a NO gáz alkalmazását a primer újszülöttkori pulmonalis hypertensio kezelésére • PDE inhibitorok → a foszfodiészteráz enzim gátlásával a NO-mediált jelátviteli útvonal felerősíthető → ezt használják ki például az erectilis dysfunctio kezelésében (lásd ott!) • nebivolol → jelenleg is széles körben alkalmazott β-blokkoló, melynek speciális tulajdonsága, hogy NO-t képes donálni, ezáltal a szívre gyakorolt hatásai mellett hatékony vasodilatator is, így vérnyomáscsökkentő hatása potensebb

NO inhibitorok: A NO szintézisének gátlásával érhető el, ugyanakkor ezek a szerek jelenleg nincsenek klinikai használatban → a legkézenfekvőbb szóba jövő szerek az aszimmetrikus dimetil-arginin analógok alkalmazása, melyek a NOS mindhárom izoformájának gátlása révén csökkentik a NO termelődését → ez azonban sok mellékhatást is magában hordoz, mivel az eNOS gátlásával számos fiziológiás mechanizmus is csökkeni fog. Jelenleg fejlesztés alatt állnak bizonyos izoform szelektív gátlószerek, ezek alkalmazásának potenciálisan két lehetősége lehet a későbbiekben: a gyulladás/szepszis folyamata és a neurodegeneratív betegségek.

28. tétel Centrálisan ható izomrelaxánsok Olyan szerek, melyek központi idegrendszeri támadásponton hatva csökkentik a harántcsíkolt izomzat kórosan fokozott tónusát anélkül, hogy jelentősen befolyásolnák azok akaratlagos összehúzódását → hatásuk így eltér a perifériásan ható szerekétől, melyek teljes paralízist hoznak létre a junctio gátlása révén. Két fő indikációs területük van: a spasticitás és az akut izomspasmus → a két kórállapot alapjaiban különbözik egymástól. A spasticitás egy centrális károsodás eredménye, mely során a gerincvelői motoneuronokhoz a piramisrendszeren keresztül leszálló gátló jellegű motoros pályák károsodásáról van szó, ennek hatására a vázizmok nyugalmi tónusa fokozottá válik, melyhez a mélyreflexek élénksége és a végtagok antigravitációs állása társul (jellegzetes tünete még az ún. „bicskajel”, ilyenkor a végtagok passzív mozgatása a rugós késhez hasonlóan kezdetben nehéz, majd hirtelen megkönnyebbül) → hátterében többnyire stroke, demyelinisatio, traumás károsodás vagy krónikus gyulladások állnak. Az akut izomspasmus ezzel szemben perifériás jellegű károsodás eredménye, mely az izmot vagy a gerincvelői gyököt ért trauma hatására reflexesen alakul ki → típusos megjelenési formáját a discopathiák jelentik, melyek a hátsó gyöki idegek irritációját eredményezik, ez fájdalommal és mozgáskorlátozottsággal jár, ugyanakkor többnyire reverzibilis állapot. A centrálisan ható relaxánsok fő hatásmechanizmusa a gerincvelői α-motoneuronok gátlása, ezáltal a vázizomzat tónusának csökkentése → ennek alapvetően két módja lehetséges: • a gerincvelői motoneuronokkal szinaptizáló Ia típusú primer afferensek centrális végződéseiből a serkentő glutamát felszabadulásának csökkentése → ezek az afferensek a vázizom izomorsóiból érkeznek, és az izom megnyúlásának hatására aktiválódnak, mely a motoneuronokon keresztül összehúzódást generál → ez az alapja a vázizom ún. nyújtási/proprioceptív reflexének • az Ia típusú afferensekkel axo-axonális szinapszist képező rostokból felszabaduló gátló jellegű GABA potencírozása Végeredményül mindkét mechanizmus a motoneuronok gátlásához vezet → ugyanakkor a szerek hatása nem szelektív, érinti a normál tónusú izmokat is, ezért jellegzetes mellékhatásként izomgyengeség jöhet létre. Az alkalmazott vegyületeket az alapján klasszifikáljuk, hogy mely indikációban használatosak elsődlegesen.

Spasticitásban használt szerek: •

baclofen → az Ia afferensek centrális preszinaptikus nyúlványán lévő GABAB-receptor szelektív agonistája → aktivációja az idegvégződés hiperpolarizációját és a Ca-beáramlás csökkenését eredményezi, ezáltal csökken a felszabaduló glutamát mennyisége → oralisan adva is hatékony, a vér-agy gáton könnyen átjut, változatlan formában ürül a vesén át (vesefunkció csökkenés esetén dóziscsökkentés!). Mellékhatásként szedációt és izomgyengeséget okoz.

Akut izomspasmusban használt szerek: • •

cyclobenzaprin → nem tisztázott hatásmechanizmusú szer, ez jelenti a prototípus vegyületet → szerkezetileg a TCA-okra hasonlít, jellemzőek rá az atropinszerű mellékhatások mephenesin → elsősorban a hasi, az anorectalis és a végtagizmok tónusát csökkenti → a fájdalmas akut spasmusok kezelésére szolgál

Mindkét indikációban használt szerek: •

•

•

•

tolperison (Mydeton) → a leggyakrabban használt szer → szerkezetileg a lidocainra hasonlít, miatt membránstabilizáló, érzéstelenítő hatással is bír → legfőbb hatása, hogy gátolja a feszültségfüggő Na- és Ca-csatornákat, ezáltal csökkenti a motoneuronok és a primer afferensek ingerlékenységét, valamint a neurotranszmitterek felszabadulását. A KIR-i hatásától függetlenül javítja a perifériás szervek keringését, így használható az obliteratív érbetegségek kezelésében. Előnyös tulajdonsága, hogy nem okoz szedációt, ezért kombinálható szedatív szerekkel. (További nevezetessége, hogy Pórszász mester apukája fedezte fel☺) tizanidin → a clonidinhez hasonló α2-receptor agonista → a baclofenhez hasonlóan csökkenti a glutamát felszabadulását az afferens végződésekből → mellékhatásai a clonidinre emlékeztetnek (szájszárazság, szedáció, hypotensio) diazepam → a BDZ-ek közül elsősorban ezt a szer használják ebben az indikációban → hatását a GABAerg interneuronokon keresztül fejti ki, fokozza azok gátló hatását az Ia típusú afferensekre. Ezen hatásához hozzájárulhat a centrális anxiolítikus hatása is, mely szintén csökkenti a vázizmok tónusát. meprobamat → szedatohipnotikus szer, de ebben az indikációban manapság már nem használják abúzuspotenciálja miatt → főleg a GABA-rendszeren keresztül hat, elsősorban akut spasmusok kezelésében használatos

A méhre és a simaizomra ható szerek A simaizmok működésének befolyásolására rengeteg farmakológiai eszköz áll rendelkezésre, köszönhetően annak, hogy a simaizmok felszínén számos receptor található, melyeken keresztül az endogén tónus is szabályozódik → ezek közé tartoznak a mAch receptorok (M1, M3), az adrenerg receptorok (α1, β2), az L-típusú Ca-csatornák, a prosztaglandin receptorok, az 5-HT receptorok, a hisztamin receptorok, a vazoaktív peptidek receptorai, a K-csatornák és a NO-mediált útvonalak → ezek különféle jelátviteli mechanizmussal a simaizmokat kontrahálni vagy relaxálni képesek → egy általános, összefoglaló séma alapján a kontrakció feltétele az ic. Ca2+ koncentráció növekedése, mely a Cakalmodulin komplexen keresztül a miozin könnyű lánc kináz aktivációját eredményezi, míg a relaxáció a cAMP szint növekedésén keresztül valósul, amely a MLCK foszforilációját és inaktivációját eredményezi.

A méh tónusát befolyásoló szereket a szülészeti gyakorlat során alkalmazzák, alapvetően két nagy csoportjuk van: a méh kontrakcióját fokozó vegyületek (uterotonicumok) és a méhtónust csökkentő szerek (tocolyticumok) → megértésükhöz szükséges a fiziológiás méhtónus szabályozásának ismerete. A méhtónus endogén szabályozásának alapját a fundus myometriumában található pacemaker aktivitású sejtek biztosítják, melyek membánpotenciálja fluktuál, ezért spontán depolarizációs hullámokat képesek generálni, hasonlóan a bélben és a szívizomban található pacemaker sejtekhez → ennek eredményeképpen szabályos, ritmikus kontrakciós hullámok jönnek létre, melyek a fundus irányából a cervix felé terjednek (a fundus sérülése esetén a sejtek ezen működése elvész, amely irreguláris összehúzódásokhoz vezet) → a normális méhtónus a menstruációs ciklussal mutat összefüggést, szabályozása pedig neuroendokrin mechanizmussal történik → ennek résztvevői: • ösztrogén → a myometrium depolarizációját okozza, növeli a sejtek közötti gap junctionok számát és fokozza a sejtek oxytocin iránti érzékenységét, valamint az α-adrenerg receptorok számát, így összességében a kontrakció irányába hat • progeszteron → az előbbivel ellentétes hatásokat gyakorolt a méhre, membránstabilizáló és inkább a β-receptorok számát növeli meg, így relaxáns hatású • prosztaglandinok → a deciduális sejtek endogén prosztaglandin szintézisre képesek (PGF 2α, PGE2, PGI2), melyek a tónus fokozásának irányába hatnak

Uterotonicumok: A méhkontrakciók kiváltására alkalmas szerek, melynek alapvetően 3 fő indikációjuk van: a szülés indukciója és a szülés alatti méhkontrakciók erősítése; a postpartum vérzés megelőzése és kezelése; placentáris szakasz indukálása. Különbséget kell tenni az ún. fázisos és a tónusos méhkontrakciók között → előbbi esetén a méhtevékenység során a relaxált és a kontrahált állapotok váltakoznak egymással, így a szülés alkalmával a magzat elegendő mennyiségű vért kap a placentán keresztül. Tónusos kontrakció esetén viszont a myometrium tartós összehúzott állapotban van, amely jelentősen rontja a placenta keringését, így ez akár a magzat elhalásához vezethet. Mindez azért fontos, mert a szülés indukciójára csak olyan szerek adhatók, melyek fázisos kontrakciót okoznak (pl. oxytocin), míg a vérzés csillapítására inkább tónusos kontrakciót kiváltó szerek alkalmasak (pl. ergot alkaloidok).

Oxytocin: A hypothalamus nagy sejtes magjaiban termelődő cirkuláris peptid hormon, mely a neurohypophysisben raktározódik → nem terhes méhen és a terhesség első kétharmadában csekély hatású, az oxytocin iránti érzékenység a szülés előtt, alatt és közvetlenül azután a legnagyobb. hatások: A perifériás oxytocin receptorok hatva ic. Ca-szint emelkedést okoz, ezáltal fázisos méhkontrakciókat vált ki, emellett az emlő myoepithel sejtjeinek összehúzása révén a tej elválasztását serkenti → a receptorok száma a gesztáció előrehaladtával nő, a hormonális hatások befolyásolják az érzékenységüket (lásd fent). Nagy dózisban adva tónusos kontrakciót okoz. alkalmazás: 5 NE oxytocint 500 ml dextróz infúzióban adagolva a szülés megindítására, elősegítésére, ennél nagyobb dózisban pedig a postpartum vérzés csillapítására használják. mellékhatások: Hypotensiot és tachycardiát okozhat, ez a hatás halothannal altatott betegeken még kifejezettebb. Túladagolása esetén a tónusos kontrakció uterus ruptúrát okozhat. Specifikus mellékhatása az elektrolitzavar, ugyanis szerkezetileg az ADH-hoz hasonló molekula.

Ergometrin: Az ergot alkaloidok közé tartozik, számos receptoron keresztül képes hatni (lásd a megfelelő tételt!) → az uterusra gyakorolt hatása kis dózisban fázikus kontrakció, nagyobb adagban viszont tónusos, konstans összehúzódást provokál, ezt használják ki a terápia során is → korábban a nem kívánt terhességek megszünetetésére is használták, de erőteljes ischaemiát okozó hatása miatt manapság nincs ilyen indikációja, viszont a pp. vérzések megszüntetésére alkalmas → az alkalmazott készítmények: Ergam (iv./im. vagy 3x20 csepp oralisan), Methergin (0,2 mg im./iv.). Mellékhatásként tachycardiát, hypertensiot, végtaggangraenát okozhaz (ergotismus!)

Prosztaglandinok: A gesztáció valamennyi fázisában fokozzák az uterus kontrakciók frekvenciáját és amplitúdóját, valamint cervixdilatációt okoznak → használhatóak a szülés megindítására és előkészítésére, valamint abortív szerként → alkalmazott szerek: dinoproston (PGE2 - Prostin, Prepidil gél), sulproston (Nalodor inj.). Mellékhatásként fejfájást, hányingert, bronchospasmust okozhatnak. Valamennyi uterotonicus szer adása kontraindikált uterus ruptura, placenta praevia és placenta leválás esetén.

Tocolyticumok: A méhkontrakciók gáltására és az uterus tónusának csökkentésére használatos szerek → legfőbb indikációjukat a fenyegető koraszülés megakadályozása jelenti a magzati tüdő érésének elősegítése érdekében (utána dexamethason adása szükséges 2x15 mg dózisban im. 48 óra alatt). Emellett alkalmazhatók bizonyos sürgősségi indikációkban is, például placenta praevia, köldökzsinór előreesés, fenyegető uterus ruptura és magzati distress esetén → az ide tartozó szerek: • β2-agonisták → részben az asthma terápiájában is használt szelektív agonista salbutamol, fenoterol vagy terbutalin használatos, részben pedig a méhsimaizomra szelektív ritodrin → injekcióban vagy infúzióban adagolják őket, mellkéhatásként tachycardiát, tremort, hypotensiot és hyperglycaemiát okoznak • atosiban (Tractrocil) → szelektív oxytocin receptor antagonista, az oxytocin peptid analógja, mely az összes oxytocin mediált hatás felfüggesztésére képes → nagyon hatékony, ugyanakkor drága készítmény • NSAID-ok → a COX enzim gátlása miatt csökkentik a PG-ok szintjét, ezért tocolyticus hatást fejtenek ki → leggyakrabban indometacint használnak 50-75 mg per os dózisban → fontos, hogy csakis a 28. gesztációs hét előtt használhatók, ezt követően a magzatok érzékenysége jelentősen megnő a szerek iránt, ezért akár már 1 tabletta is a ductus arteriosus bezáródását eredményezheti • magnézium-szulfát → megkérdőjelezhető a hatás, feltételezik, hogy a Ca-mal kompetálva kétértékű kationként képes a sejtekbe bejutni, ezért az ic. Ca-szintet csökkenti → tocolysishez nagy dózisban szükséges adni (4-6 g 20 perc alatt iv.). Speciális indikációját a torsades des pointes arrhythmia jelenti. • etil-alkohol → gátolja az oxytocin felszabadulását, valamint direkt módon elernyeszti a méh simaizomzatát → a híg alkoholos infúzió használható a terminusban lévő görcsök csillapítására • metilxantinok → PDE gátlóként hatva az ic. cAMP szintet növelik, hatásuk átmeneti, viszont sok mellékhatással járnak • anxiolyticumok → a szüléstől való félelem csökkentésére, szedációra Valamennyi tocolyticum adása kontraindikált hüvelyi vérzés, anyai diabetes és arrhythmiák, abortus és magzati fertőzések esetén.

Simaizomrelaxánsok: Más néven spasmolyticumok → az előbbiekkel ellentétben az általános orvosi gyakorlatban is használt szerek, melyek szelektíven hatnak a visceralis simaizmokra, gátolni képesek azok összehúzódásait.

Papaverin: A görcsoldó szerek prototípus vegyülete → szerkezetileg egy izokinolin-vázas ópium alkaloid, azonban hatását tekintve opioid jellege nincs. hatásmechanizmus: A feszültségfüggő Ca-csatornákat és a PDE II-es, III-as és IV-es izoenzimeit gátolja → hatására a GI, az urogenitalis, a bronchialis és a biliaris izmok elernyednek. Hatással van ezentúl a cardiovascularis rendszerre, a szíven negatív chronotrop, az ereken vasodilatatív hatású, emiatt vérnyomáscsökkenést okoz. Nagy dózisban szedatív, analgetikus hatású. alkalmazás: 50-100 mg-os D-ban im. vagy iv. -an alkalmas a görcsös fájdalmak csillapítására. A papaverin helyett manapság annak származékát, a drotaverint (No-Spa) használják → ez sokkal potensebb és jobb biológiai hozzáférhetőségű szer, ezért oralisan is adagolható → 40-120 mg-os dózisban az elsőként választandó szer a GI és az urogenitalis tractus görcseinek (epekólika, vesekólika, hasi görcs) kezelésében. Más szerekkel, elsősorban NSAID-okkal kombinálva alkalmas a menstruációs fájdalmak enyhítésére is. Szintén a papaverin származékai a caroverin és a mebeverin (Duspatalin), melyek hatékonysága kb. 10x nagyobb a papaverinnél → elsősorban a biliaris és a GI tractus görcseinek kezelésére szolgálnak.

Egyéb szerek: • • • •

trimebutin → perifériás opioid receptor agonista → gyulladásos bélbetegségek esetén használatos görcsoldó és fájdalomcsillapító szerként pinaverin (Dicetel) → L-típusú Ca-csatorna blokkoló, melynek hatása a GI simaizomra szelektív, ezért hasi görcsök esetén nagyon hatékony szer kolinolitikumok → atropin, homatropin, ipratropium-bromid szimpatomimetikumok → β2-agonisták

Köptetők és köhögéscsillapítók A köhögés egy zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, melynek eredményeképpen a légutakból nagy nyomással, robbanásszerűen kiáramló levegő a hangrést megnyitja, és a légutakban lévő izgató távozik a levegővel együtt → egy bonyolult reflexes mechanizmus, alapvetően protektív funkcióval bír, célja a légutak megtisztítása az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt váladéktól → a reflexív kiindulópontját a légutak nyálkahártyájában lévő szenzoros, irritáns receptorok jelentik, ezek izgatása egyrészt bronchoconstrictiot vált ki, másrészt az afferens vagus és glossopharyngeus rostokon keresztül aktiválja az agytörzsi köhögési központot → az innen kiinduló efferensek hangolják össze a gége, a rekesz, a hasi és bordaközi izmok munkáját. Jellege szerint a köhögésnek alapvetően két típusát különböztetjük meg: • száraz vagy improduktív → nem kíséri váladék ürülése → jellemzően kémiai és mechanikai ingerek, malignus folyamatok és bizonyos gyulladások esetén jelentkezik, de kiválthatják gyógyszerek is (ACE-gátlók!) • nedves vagy produktív → változó mennyiségű, színű és állagú váladék távozik, ezt nevezik köpetnek → nyákos köhögés jellemző a légutak gyulladásaira, de előfordulhat asthma

bronchiale esetén is, gennyes köpet társul a bronchiectasiához és a tüdőtályoghoz, véres köpet pedig tüdőembóliában, TBC-ben vagy daganatos érintettség esetén figyelhető meg A különböző eredetű köhögések enyhítése köhögéscsillapítókat alkalmaznak, melyek a csökkentik a köhögés gyakoriságát és intenzitását → hatásmechanizmusuk szerint alapvetően két csoportjukat különítjük el: 1. centrálisan ható köhögéscsillapítók: Közvetlenül a köhögési központon keresztül hatnak, csökkentik annak ingerlékenységét → manapság a leghatékonyabb ilyen szerek a µ-opioid receptoron ható vegyületek → ezeknek többsége ún. kábító fájdalomcsillapító vegyület, melyek fő indikációját az erős, tartós fájdalmak csillapítása jelenti, ugyanakkor centrális hatásai közé tartozik a köhögési központ gátlása is → mivel ezen vegyületek esetén nagy a hozzászokás veszélye, ezért csak azok a származékok használhatóak, melyeknek nincs jelentős dependenciát okozó tulajdonságuk → a természetes származékok közül ilyen a codein (Coderit tbl., Erigon szirup) és a narcotin, a félszintetikusak közül pedig az ethylmorphin és a dihydrocodein. Ezen szerek legfontosabb mellékhatása, hogy a légzőközpontot deprimálják, ez egészségesekben többnyire nem okoz problémát, viszont légzési elégtelenség vagy COPD esetén súlyos tüneteket provokálhat. Ebbe a csoportba tartozó vegyület még a dextrometorphan, mely annak ellenére, hogy opioid származék, nem kötődik a µ-opioid receptorokhoz, így nem rendelkezik sem analgetikus, sem dependencia-potenciállal → feltételezik, hogy hatását az NMDA-receptorok gátlása révén fejti ki, ezen keresztül növeli meg a köhögési központ ingerküszöbét → hazánkban többnyire kombinációban alkalmazzák nem szteroid gyulladásgátló vegyületekkel (paracetamol, acetilszalicilsav), így ennek egyszerre van köhögés-, láz-, és fájdalomcsillapító hatása (Rhinathiol, Robitussin). 2. perifériásan ható köhögéscsillapítók: A köhögési reflexívben szereplő receptorok és neuronok ingerlékenységének a csökkentése révén hatnak • helyi érzéstelenítők → bronchofiberoscopos vizsgálat előtt a légutakba fecskendezve használják őket, a Na-csatornák gátlása révén megakadályozzák az ingerület kialakulását → leggyakrabban 2%-os lidocain sprayt használnak erre a célra • prenoxdiazin (Libexin) → a légutak nyálkahártyájában lévő receptorok érzékenységének a csökkentése révén hat, emellett helyi érzéstelenítő és bronchodilatator hatással is bír → elsősorban nem produktív köhögés esetén használják, hatása 3-4 órán át tart

Köptetők (Expectoransok): Olyan készítmények tartoznak ebbe a csoportba, melyek elősegítik a nyák és a szekrétum távozását a légutakból → hatásmechanizmus szerint ennek háromféle módja ismeretes: • bronchusok szekréciójának, és ezáltal az expectoratiónak a fokozása (szekretolitikumok) • a termelődött nyák oldása, viszozitásának csökkentése, így távozásának megkönnyítése (mucolitikumok) • a mucociliaris transzport fokozása (szekretomotorikumok) Mivel a köhögési és a hányásközpont egymáshoz közel helyezkedik el és szoros kapcsolatban áll egymással, ezért a legtöbb szernek nagyobb dózisban hányingert keltő és hányást okozó hatása is van.

1. szekretolitikumok: A nyák termelésének fokozása révén hatnak → ez egyrészt megvédi a nyálkahártya receptorait az izgató anyagoktól, másrészt a mucus összetételének megváltoztatása révén megkönnyíti annak távozását a légutakból → ide tartozó vegyületek: • emetin → a Brazíliában honos Ipecacuanha gyökerében megtalálható növényi alkaloid → oralisan alkalmazva a gyomorból felszálló vagus afferensek ingerlése révén reflexes módon fokozza a hörgők szekrécióját, nagyobb koncentrációban viszont erősen hánytató hatású (ez kihasználható egyes mérgezések esetén) → köptetőként az infusum ipecacuanhae-t, amely emetin mellett többnyire még ephedrint és jódsókat tartalmaz → előbbi érszűkítő hatásával csökkenti a nyálkahártyák duzzanatát, míg utóbbi szintén szekretolitikus hatású • szaponinok → módosult szteránvázat tartalmazó növényi glikozid vegyületek, hazánkban a fehér szappangyökér és a kankalin gyökerének kivonatát használják → az előbbihez hasonlóan reflexesen fokozzák a szekréciót • illóolajok → szintén növényi eredetűek, számos növény levelében és virágában megtalálható változatos kémiai összetételű vegyületek → alkalmazásuk vagy oralisan történik, ilyenkor a felszívódást követően kis részük a légutakban kiválasztódik, ahol direkt módon fokozzák a szekréciót, vagy pedig a gőzüket inhalálva közvetlenül a hörgőkbe juttahatóak → szekretolitikus hatásuk mellett fokozzák a csillók mozgását is. Nagyobb koncentrációban helyileg izgató hatásúak, égő, csípő érzést, gyulladást, spasmust válthatnak ki • ammónium-klorid → részben reflexesen, részben a hörgőkben kiválasztódva hatnak, szekretolitikus és motorikus hatásokkal bír 2. mucolitikumok: A szekrétum viszkozitásának csökkentése révén ható nyákoldó szerek • brómhexin (Paxirasol) → a phagocyták lizószóma termelését fokozza, ezáltal a nyákban található mukopoliszacharidok enzimatikus hasításának serkentése révén hat, emellett fokozza a serosus mirigyek váladéktermelését is → olyan jellegű légúti megbetegedésekben ajánlott, melyek nagy mennyiségű, viscosus köpet termelésével járnak, pl. akut és krónikus bronchitisek. Emellett adható a felső légúti virális fertőzések tüneteinek csökkentésére is. • ambroxol (Ambrobene, Halixol) → az előbbi aktív metabolitja, azzal megegyező hatású, mellette még a surfactant képződést is elősegíti, így meggátolja a nyák letapadását a hörgők falára • acetilcisztein (ACC, Fluimucil)→ szabad –SH csoportokat tartalmaz, ezekkel a nyák diszulfid hídjait bontják, így csökkentik annak viszkozitását. Mellékhatásként leggyakrabban hányingert, fejfájást okoz. • carbocisztein (Mucopront) → az előbbivel ellentétben nem tartalmaz tiol csoportokat, hatását közvetlenül a nyáktermelő sejtekre fejti ki, ún. mucoregulátornak tekinthető 3. szekretomotorikumok: A csillószőrök mozgásának fokozásával hatnak → így hatnak a β2szimpatomimetikumok, de van ilyen hatása a brómhexinnek és az illóolajoknak is.