Gli Itteri

Gli itteri Prof Paolo Usai

BILIRUBINA PRODOTTA GIORNALMENTE • Quota emocateretica (70-75%) • Quota eritropoietica (6-8%) • Quota epatica (20-25%)

STRUTTURA DELLA BILIRUBINA IX-α

PATOGENESI DELL’ITTERO • Aumento della bilirubina eritropoietica

• Aumento della bilirubina emocateretica • Difetti epatocitari di captazione, trasporto e coniugazione della bilirubina

METABOLISMO DELLA BILIRUBINA • In condizioni fisiologiche, si ha nell’adulto la produzione di 250-350 mg/24 h di bilirubina: • - Quota emocateretica : proviene dalla distruzione fisiologica dei globuli rossi (70-75%)

• Quota eritropoietica: proviene dalla eritropoiesi inefficace, cioè dal catabolismo midollare di molecole di eme non utilizzate nell’eritropoiesi e dalla distruzione di eritroblasti, reticolociti e globuli rossi neoformati. (6-8%)

• - Quota epatica: deriva dal catabolismo di molecole dell’epatocita, essenzialmente enzimi, che contengono l’eme. (20-25%) • “Early labeled bilirubin”: dopo la somministrazione di precursori marcati, si hanno in circolo due picchi precoci di bilirubina marcata: - dopo 12-24 ore: quota epatica - dopo 3-5 giorni: quota eritropoietica

GLI ITTERI

GLI ITTERI •

Subittero:

colorazione

giallastra della cute e delle mucose

dovuta

concentrazioni

di

a

bilirubina

comprese tra 1,5-2.5 mg/dl. •

Ittero:

colorazione

giallastra

della cute che si ha con valori di bilirubina > 2.5 mg/dl

FORMAZIONE DELLA BILIRUBINA DALL’EME 70-75%

6-8%

20-25%

5%

LA BILIRUBINA •

Bilirubina libera

•

Bilirubina coniugata

•

Bilirubina libera o non coniugata: quota di bilirubina circolante non coniugata con acido glicuronico, ne costituisce normalmente la massima parte ( liposolubile legata all’albumina )

•

Bilirubina coniugata quota di bilirubina circolante coniugata con acido glicuronico.

•

La concentrazione fisiologica della bilirubina totale circolante è 0,2 - 1,0 mg/dl.

• Nel sangue la bilirubina è legata all’albumina, con legame non covalente, ma stabile, che impedisce che la bilirubina non coniugata, liposolubile, passi nei tessuti e vi si depositi. • A impedire tale deposito è determinante la barriera ematoencefalica per la bilirubina, grazie alla quale, nell’adulto con albuminemia normale, si ha passaggio della bilirubina nel tessuto encefalico solo se la sua concentrazione ematica supera 20 mg/dl.

• Tuttavia, anche a concentrazioni inferiori, si può avere passaggio della bilirubina nel SNC per - ipoalbuminemia; - spostamento della bilirubina dal complesso albumina-bilirubina ad opera di molecole che hanno per l’albumina una maggiore affinità: - sostanze endogene: acidi biliari, acidi grassi a lunga catena; - alcuni farmaci .

CAPTAZIONE EPATOCITARIA DELLA BILIRUBINA La bilirubina, liberata dall’albumina, viene captata nel polo sinusoidale dell’epatocita e quindi trasportata al reticolo endoplasmatico, dove viene coniugata con acido glicuronico.

GLICURONOCONIUGAZIONE E’ una reazione di esterificazione, catalizzata dalla bilirubin-uridin-difosfatoglicuroniltransferasi (B-UGT): ne derivano il mono- e il diglicuronide della bilirubina: nell’uomo, circa l’80% della bilirubina presente nella bile è diglicuronoconiugata. .

VIA DI CONIUGAZIONE DELLA BILIRUBINA

GLICURONOCONIUGAZIONE La bilirubina coniugata è idrosolubile e, dal circolo ematico, viene in parte escreta con le urine. Quindi, la bilirubinuria indica la presenza di una patologia a carico del parenchima epatico o delle vie biliari, dal momento che è provocata da un ritorno in circolo di bilirubina coniugata dall’epatocita

VIA DI CONIUGAZIONE DELLA BILIRUBINA

CATABOLISMO La bilirubina coniugata, escreta nella bile, raggiunge immodificata l’ileo terminale e il colon. Qui essa viene metabolizzata da enzimi della flora batterica intestinale, a formare

i bilinogeni , che sono in parte eliminati con

le feci, dove si ossidano formando le corrispondenti biline, e in parte riassorbiti, trasportati al fegato attraverso il circolo portale, captati dagli epatociti e nuovamente escreti, immodificati, con la bile; Solo l’1-4 % sfugge al fegato, raggiunge il circolo sistemico e viene eliminata dal rene.

GLI ITTERI • Pre epatici: Aumento della bilirubina a derivazione eritropoietica, emocateretica. • Epatici: Difetti epatocitari di captazione, trasporto e coniugazione escrezione della bilirubina • Post epatici: da colestasi extra epatica

Itteri pre epatici: Aumento della

bilirubina eritropoietica • Eritropoiesi inefficace ( iperbilirubina da shunt ): 80% bilirubina • Anemie emolitiche congenite e acquisite • Anemie refrattarie • Porfiria congenita eritropoietica • Anemia perniciosa • Anemia sideropenica

Itteri pre epatici: Aumento della bilirubina emocateretica • Anemie emolitiche congenite e acquisite (talassemica, drepanocitica, perniciosa) • Emolisi da carenza di G6PDH eritrocitaria • Infarti polmonari • Grossi ematomi degradazione mioglabina, ecc.

Itteri epatici: Difetti epatocitari di captazione, trasporto e coniugazione della bilirubina

• Ittero fisiologico dei neonati e ittero dei prematuri • Ittero da latte materno • Sindrome di Lucey-Driscoll • Sindrome di Gilbert • Sindromi di Criggler-Najjar tipo I e II • Itteri epatocellulari

Itteri epatici: Difetti epatocitari di escrezione della bilirubina coniugata • Sindrome di DubinJohnson • Sindrome di Rotor

• Itteri epatocellulari

COLESTASI INTRAEPATICA •

• •

•

Sindromi colestatiche su base genetica senza danno epatocellulare rilevante (colestasi intraepatica ricorrente benigna e altre)

•

Epatiti virali e iatrogene a impronta colestatica

•

Cirrosi biliare primitiva

Colestasi gravidica Sindromi colestatiche su base genetica con danno epatocellulare (colestasi intraepatica progressiva familiare e altre) Colestasi “pura” da farmaci)

•

Cirrosi epatiche (virali, etiliche, ecc.)a impronta colestatica

•

Colangiti infettive

•

Colangite sclerosante idiopatica

•

Neoplasie delle vie biliari intraepatiche Compressioni ab estrinseco (epatomi,

•

COLESTASI EXTRAEPATICA

•

Calcolosi del coledoco

•

Pancreatiti croniche

•

Patologia papillare ( infiammatoria, neoplasica, sclero cicatriziale)

•

Neoplasie stenosanti delle vie biliari extraepatiche

•

Compressioni ab extrinseco

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI ITTERI • Dati familiari - Sindromi emolitiche - Sindromi dismetaboliche epatiche ereditarie (o sistemiche con possibile patologia epatica) - Sindromi colestatiche ereditarie

DIAGNOSI DIFFERENZIALE DEGLI ITTERI • Dati personali: - Trasfusioni - Contatto con persone sicuramente o possibilmente infette - Viaggi in paesi “a rischio” - Assunzione di farmaci o di altre sostanze che possono indurre una epatopatia - Esposizione a sostanze potenzialmente epatotossiche (ad es. sul lavoro) Esposizione a farmaci o sostanze che possano essere causa di emolisi

CLINICA • Sintomatologia variabile dipendente dalla causa dell’ ittero. • Dolori addominali •

Prurito

•

Astenia,anoressia, febbre, ecc.

CUTE E MUCOSE • Lesioni da grattamento • Piccoli angiomi, spider naevi ed eritema palmare, tipici della cirrosi, per le alterazioni ormonali ad essa secondarie • Petecchie e/o di ematomi, per le alterazioni dei processi di coagulazione e di lisi che si verificano in corso di cirrosi • Tonalità dell’ittero

FEGATO

• Dimensioni • Consistenza • Caratteristiche della superficie • Caratteristiche del margine

MILZA • Aumento di volume: - Sindrome iperemolitica - Ipertensione portale, da epatopatia cronica

ADDOME • Reticoli venosi: ipertensione portale • Ascite: ipertensione portale, neoplasia epatica o peritoneale primitiva o metastatica • Dolorabilità del punto colecistico e/o della zona pancreatico-duodenale: patologia delle vie biliari • Colore delle urine e delle feci.

Esami di laboratorio itteri Bilirubina • • • • •

Bilirubina sierica: valori normali : TOTALE 1 mg% INDIRETTA 0.7 -0.8% DIRETTA 0,2% Bilirubina urinaria: valori normali: ASSENTE (infatti la quota indiretta è insolubile) Se vi è bilirubinuria significa che bilirubina coniugata è sfuggita al filtro epatico ed è stata superata la capacità di riassorbimento del tubulo renale (urine "marsala" ).

Esami di laboratorio itteri • Emocromo ( Emoglobina, Globuli rossi, MCV) • Reticolocitemia • G6PDH eritrocitaria • B12 • Sideremia

Esami di laboratorio itteri • • • • • • • • •

Bilirubina Fosfatasi alcalina Gamma- GT Alt Ast Pseudo Colinesterasi Elettroforesi proteine sieriche (albumina) Tempo di protrombina Fibrinogeno

IPERTENSIONE PORTALE

VARICI ESOFAGEE

VARICI ESOFAGEE SANGUINANTI

VARICI GASTRICHE

VARICI GASTRICHE

TERAPIA DELLE VARICI

LEGATURA ELASTICA

LEGATURA ELASTICA

DIAGNOSI

BILIRUBINEMIA • Aumento esclusivo o nettamente prevalente della quota non coniugata • Aumento della bilirubina sia non coniugata che coniugata (iperbilirubinemia mista).

• Markers delle epatiti da virus A, B, C, E (quest’ultima se il paziente è stato recentemente in uno dei Paesi dove l’epatite E è endemica) e , in caso di negatività, gli anticorpi diretti contro virus più raramente origine di epatopatie. • Autoanticorpi: antinucleari, anti muscolatura liscia, anti liver-kidney microsomes, antimitocondriali, anti-citoplasma dei neutrofili. Se a titolo elevato, indicano specifiche patologie epatiche (a interessamento esclusivamente o prevalentemente epatocellulare o colestatico) e delle vie biliari.

• Ai tests di laboratorio, naturalmente, va aggiunto il valore talora decisivo che hanno esami strumentali, quali: • Ecografia • TC • RM • Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP).