Farmakologi Kemoterapi: -antivirus

Farmakologi kemoterapi -Antivirus-

Pendahuluan: Virus • Disebut metaorganisme karena memiliki ciri sebagai benda mati sekaligus ciri benda mati • Ciri Hidup – Reproduksi, namun hanya dapat dilakukan pada sel lain yang hidup (parasit obligat interseluler) – Memiliki asam nukleat (RNA atau DNA)

• Ciri Mati – Tidak melakukan metabolisme – Dapat dikristalkan

Ciri virus • Bersifat aseluler (belum berupa sel) • Berukuran sangat kecil • Hanya memiliki salah satu jenis asam nukleat, DNA saja atau RNA saja • Berupa hablur dengan berbagai bentuk • Tubuh terdiri atas: kepala, selubung (kapsid), isi tubuh, serabut ekor • Bersifat inang spesifik

-Morfologi VirusKapsomer

RNA

Kapsomer

DNA

Sampul fosfolipid Kepala kapsid

DNA

RNA

Glikoprotein

20 nm

(a) Tobacco mosaic virus

Selubung ekor

Glikoprotein

50 nm

(b) Adenoviruses

50 nm (c) Influenza viruses

Serabut ekor

50 nm (d) Bacteriophage T4

-Bagian tubuh Virus>> Bagian kepala terdiri dari dinding kapsid yang tersusun atas protein yang disebut kapsomer >> Keberadaan sampul (envelope) pada beberapa jenis virus berkaitan dengan patogenitas karena pada sampul terdapat reseptor berupa glikoprotein yang dapat mengenali sel inang spesifiknya. >> Pada Virus RNA (retrovirus) terdapat enzim transkripsi balik (reverse transcriptase), yaitu enzim yang berfungsi untuk mentranskripsi balik RNA menjadi DNA

Glikoprotein

Sampul Kapsid

Enzim Reverse transcriptase

RNA (2 utas identik)

>> Sampul pada virus influenza H1N1. H merujuk pada Hemaglutinin, reseptor pada sampul yang berfungsi mengenali sel inang; sedang N merujuk pada Neuroaminidase, berfungsi membantu virus keluar dari inang

Nina Herlina, S.Farm.,M.Si Farmasi Universitas Pakuan

Virus influensa

Surface protein RNA/DNA core

Envelope lipoprotein Nina Herlina, S.Farm.,M.Si Farmasi Universitas Pakuan

-Pengelompokan VirusGenus

Asam nukleat

Sampul

Penyakit

Enterovirus

RNA

Tidak ada

Infeksi usus

Rhinovirus

RNA

Tidak ada

Polio, salesma

Reovirus

RNA

Tidak ada

Infeksi napas & usus

Alphavirus

RNA

Ada

Demam kuning, ensefalitis

Influenza virus

RNA

Ada

Influenza

Morbilivirus

RNA

Ada

Gondongan, Campak

Lyssavirus

RNA

Ada

Rabies

Arenavirus

RNA

Ada

Meningitis

Bunyavirus

RNA

Ada

Ensefalitis

Coronavirus

RNA

Ada

Infeksi respiratori

Papillomavirus

DNA

Tidak ada

kutil

Herpesvirus

DNA

Ada

Herpes, cacar air

Orthopoxvirus

DNA

Kompleks

Cacar

Nina Herlina, S.Farm.,M.Si Farmasi Universitas Pakuan

-Cara reproduksi virus>> Virus memasuki sel, melepaskan protein kapsid ndan DNA (RNA) virus ke dalam sel >> Enzim yang terdapat dalam sel inang aakan mereplikasi genom virus. >> Selain itu, enzim sel inang juga akan melakukan trasnkripsi mRNA virus membentuk protein kapsid >> Kapsid yang dibentuk serta DNA virus yang telah diperbanyak kemudian membentuk tubuh virus yang lengkap, kemudian akan keluar dari sel inang.

DNA VIRUS

Memasuki sel dan melepaskan DNA Replikasi

Kapsid Transkripsi

Sel inang Viral DNA mRNA DNA virus Protein kapsid

Pembentukan virus baru dan keluar dari sel

Siklus hidup virus • Infeksi secara litik

– Adsorbsi -> penempelan virus pada sel inang – Penetrasi (injeksi) -> penyuntikan materi genetik – Replikasi -> perbanyakan materi genetik virus – Perakitan -> sintesis bagian-bagian tubuh virus – Lisis -> keluarnya virus dari sel inang

• Infeksi secara lisogenik

– Adsorbsi -> penempelan virus pada sel inang – Penetrasi (injeksi) -> penyuntikan materi genetik – Penggabungan -> penyisipan materi genetik virus – Pembelahan -> pembelahan sel inang

-Siklus Litik1 Adsorbsi. Virus T4 menggunakan serabut ekornya untuk berikatan dengan reseptor spesisfik pada permukaan luar sel E. coli

5 Lisis. Virus akan menghasilkan enzim yang dapat merusak dinding sel bakteri sehingga memicu masuknya air. Akibatnya sel menggembung dan pecah, virus keluar

2 Penetrasi. DNA virus diinjeksi ke dalam sel dan meninggalkan kapsid kosong di luar sel. DNA sel inang akan rusak terhidrolisis

Perakitan tubuh virus

3 Sintesis genom dan

4 Perakitan. Protein akan membentuk struktur Kepala

Ekor

Serabut

kepala, ekor dan serabut ekor. Genom virus akan dikemas di dalam kepala kapsid.

protein. DNA virus akan mensintesis komonen yang dibutuhkan oleh virus dan menduplikasi DNA menggunakan komponen yang didapat dari sel inang

-Siklus LisogenikDNA Virion menempel pada inang kemudian menyuntikkan DNA

Pembelahan sel yang berkali-kali akan menghasilkan populasi sel yang semuanya mengandung profage

Virion Kromosom bakteri

Siklus litik

Pada suatu ketika, profage akan memisahkan diri dari komosom, akan memasuki siklus litik

Siklus lisogenik

Sel inang lisis, virus keluar Memasuki siklus litik

DNA komponen tubuh virus diproduksi untuk menghasilkan virus baru

Memasukisiklus lisogenik

Profage

Bakteri inang membelah seperti biasa, mengkopi profage dan membaginya pada sel anakan

DNA virus menempel (bergabung) dengan kromosom inang membentuk profage.

-Siklus Virus RNA1 Glykoprotein pada sampul virus berikatan dengan reseptor spesifik pada sel inang, sehingga memungkinkan virus diterima masuk ke dalam sel inang.

Kapsid RNA Sampul dengan Glikoprotein

5 RNA komplemen berperan sebagai mRNA, yang akan ditranslasi menghasilkan protein kapsid (di sitosol) dan glikoprotein untuk membentuk sampul virus di Retikulum Endoplasma.

2 Kapsid dan genomvirus memasuki sel inang SEL INANG

Template

Genom virus (RNA)

mRNA RE

Glikoprotein

6 Vesikel mentranspor glikoprotein untuk membentuk sampul virus menuju membran plasma. 7 Kapsid menyelubungi genom virus

Protein Kapsid Genom (RNA)

3 Genom virus berperan sebagai template (cetakan) untuk menghasilkan utas RNA komplemen menggunakan enzim reverse trasnkriptase.

4 Genom virus diduplikasi menggunakan komplemen RNA sebagai template (cetakan).

8 Virus baru

OBAT ANTIVIRUS

• Apa perbedaan antara Virus dan Retrovirus? • Apa bedanya nukleotida dan nukleosida?

Penggolongan obat Anti Virus Untuk memudahkan pemahaman, maka obat-obat anti virus digolongkan atas dua golongan besar yaitu :

1. Antinonretrovirus, yang terdiri dari : • Antvirus untuk herpes • Antivirus untuk influenza • Antivirus untuk HBV dan HCV 2. Antiretrovirus, yang terdiri dari : • NRTI (Nucleoside Reverse Transcriptase Inibitor) • NtRTI (Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor) • NNRTI (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) • PI (Protease Inhibitor) • Viral entry inhibitor (Viral Entry Inhibitor)

18

Bagan pengelompokan antivirus

19

20

ANTI NON-RETROVIRUS 1. Anti Virus untuk Herpes umumnya mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus, menghasilkan senyawa yang dapat menghambat polimerase DNA virus ASKLOVIR Merupakan suatu prodrug yang memiliki efek antivirus setelah dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat. Bekerja dengan menghambat DNA polimerase virus. Indikasi : Infeksi HSV-1 dan HSV-2, baik lokal maupun sistemik (keratitis herpetik, herpetik ensefalitis, herpes genitalia, herpes neonaal dan herpes labialis), infeksi VZV (varicella dan herpes zoster) dengan dosis yg lebih tinggi. Dosis : Herpes genital : 5 x 200 mg sehari, Herpes zoster : 4 x 400 mg sehari. Keratitis herpetik : krim ophtalmik 3% Herpes labialis ; krim 2% HSV berat dan infeksi VZV : intravena 30 mg/KgBB per hari Efek Samping : mual, diare, ruam, sakit kepala, insufisiensi renal dan neurotoksisitas 21

Beberapa derivat dari Asiklovir : Valasiklovir, Gansiklovir, Valgansiklovir, Pensiklovir, Famsiklovir FOSKARNET Merupakan analog organik dari pirofosfat anorganik. Bekerja dengan menghambat DNA polimerase virus pada tempat ikatan pirofosfat. Indikasi : retinitis CMV pd pasien AIDS, infeksi herpes mukokutan yg resisten terhadap asiklovir, infeksi HSV dan VZV pada pasien immunocompromised. Efek samping : nefrotoksisitas dan hipokalsemia simtomatik, nekrosis tubuler akut, glomerulopati, diabetes incipidus nefrogenik dan nefritis interstitial, abnormalitas metabolik. Efek samping pada SSP : sakit kepala, iritabilitas, kejang dan halusinasi. ES lain : ruam kulit, demam, mual, muntah, anemia, leukopenia, gangguan fungsi hati, perubahan EKG dan tromboflebitis Sediaan : Larutan IV 250 dan 500 mL, kadar 24 mg/mL terapi induksi retinitis CMV diberikan IV 2 x 90 mg/kgBB tiap 12 jam dg lama pemberian 1,5-2 jam, atau 3x60 mg/kgBB setiap 8 jam selam 2-3 minggu. Untuk maintenance diberikan foskarnet dalam dosis 120 mg/kgBB per hari

22

2. Anti Virus untuk Influenza AMANTADIN dan RIMANTADIN Efektif hanya untuk influenza A saja. Bekerja dengan menghambat kanal ion pada protein dan merubah pH intrasel virus. Indikasi : pencegahan dan terapi awak infeksi virus influenza A Dosis : tersedia dalam bentuk tablet dan sirup. Dosis Amantadin 200 mg/hari Efek Samping : gangguan gastrointestinal ringan, ES SSP : gelisah, sulit konsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan. OSELTAMIVIR dan ZANAMIFIR Efektif terhadap virus influenza A dan B dengan mekanisme yg sama, yaitu dengan menginhibisi enzim neuraminidase. Indikasi : terapi dan pencegahan infeksi virus influenza A dan B Dosis : Zanamifir per inhalasi 20 mg/hari. selama 5 hari. Oseltamivir per oral 150 mg per hari, selama 15 hari Efek Samping : zanamifir umumnya ditoleransi dg baik, ES yg dilaporkan batuk bronkospame dan penurunan fungsi paru reversibel. ES oseltamifir : mual, muntah, nyeri abdomen, sakit kepala 23

3. Anti Virus untuk HBV dan HCV LAMIVUDIN Merupakan isomer analog dari deoksitidin. Bekerja dengan menghentikan sintesis DNA dan menghambat polimerase virus. Indikasi : Infeksi HBV (wild-type dan precore variants) Dosis : per oral 100mg/hari, anak-anak 1 mg/kgBB, maksimum100 mg/hari. Lama terapi : 1 tahun pada pasien dengan HBaAg negatif. Efek samping :fatigue, sakit kepala, mual. ENTEKAVIR Bekerja dengan menghambat polimerase virus HBV. Indikasi : infeksi HBV Dosis : per oral 0,5 mg/hari dalam keadaan perut kosong. Pd pasien gagal terapi dg lamivudin, dosis Entekavir ditingkatkan menjadi 1 mg/hari Efek Samping : sakit kepala,infeksi saluran nafas atas, batuk, nasofaringitis, fatigue, pusing, nyeri abdomen atas dan mual.

24

ANTI NONRETROVIRUS

A.Antivirus untuk herpes Obat – obat yang aktif terhadap virus herpes umumnya merupakan antimetabolit yang mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel hospes atau virus untuk membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA polimerase virus . .

Asiklovir Asiklovir [9-(2-hidroksietoksimetilguanin)] merupakan obat sintetik jenis analog nukleosida purin. Sifat antivirus asiklovir terbatas pada kelompok virus herpes. Mekanisme Kerja dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat melalui 3 tahap fosforilase, yang akan menghambat DNA polimerase virus. Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada gen timidin kinase virus atau pada gen DNA polimerase. Dosis 5 x 200 mg untuk 10 hari -------- untuk HSV 3 x 200 mg untuk 1 bulan-------untuk herpes genital Salep Asiklovir 5% 6 x sehari utk 7 hr ----…..---------

FARMAKOKINETIK • Asiklovir bersifat konsisten mengikuti model dua-kompartemen; volume distribusi taraf mantap kira-kira sama dg volume cairan tubuh. • Kdr plasma taraf mantap setelah dosis oral ialah 0,5 mg/ml setelah dosis 200 mg dan 1,3 mg/ml setelah dosis 600 mg. • Pd pasien dg fungsi ginjal normal, T ½ eliminasi 2 ½ jam pd orang dewasa dan 4 jam pd neonatus serta 20 jam pd pasien anuria. • Kdr obt juga dpt diukur di saliva, cairan lesi dn sekret vagina • Kdr di cairan serebrospinal mencapai setengah kdr plasma. • Di ASI kadarnya lbh tinggi. • Lbh dr 80 % obat dieliminasi melalui filtrasi glomerulus ginjal dan sebagian kecil melalui sekresi tubuli. • Hanya sekitar 15 % dosis obat yg diberikan dpt ditemukan kembali di urin sbg metabolit inaktif.

27

Indikasi Infeksi HSV-1 dan HSV-2 baik lokal maupun sistemik ( termasuk keratitis herpetik , herpetik ensefalitis, herpes genitalia,herpes neonataldan herpes labialis ) dan infeksi VZV ( varisela dan herpes zoster ). Efek samping Mual, muntah dan pusing , namunAsiklovir pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Pemberian selama kehamilan tidak dianjurkan

VALASIKLOVIR Mekanisme Kerja, resistensi, ESO : sama dengan asiklovir

Indikasi : Efekif utk terapi infeksi yang disebabkan oleh HSV, VZV dan sebagai profilaksis terhadap penyakit yang disebabkan CMV.

ICT-Unand, Raker 2223.12.2006

30/15

B. Antivirus Untuk Influenza Contoh: Amantadin dan Rimantadin  Mekanisme Kerja : bekerja pada protein M2 virus , suatu kanal ion transmembran yang diaktivasi oleh pH  Absorbsi saluran cerna baik, tidak dimetabolisme dihati dan ekskresi dalam bentuk utuh, t ½ 16 jam  Resistensi Terjadi nya mutasi pada domain transmembran protein M2 virus  Indikasi :Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A .  Juga diindikasikan untuk terapi penyakit parkinson  Dosis: 2 x 100 mg  Efek samping; Yang tersering adalah gangguan GI ringan yang tergantung dosis .Efek samping pada SSP seperti kegelisahan , kesulitan berkonsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan, kejang bahkan koma.

ICT-Unand, Raker 2223.12.2006

32/15

AMANTADIN • Obat ini larut dlm air dan merupakan amin-trisiklik. Amantadin bekerja menghambat fase ujung proses perakitan virus influenza A. Proses pelekatan virus kpd sel hospes, penetrasi, aktivitas RNAdependent RNA polimerase, semuanya tdk dihambat oleh amantadin. • Absorbsi baik, tdk dimetabolisme, diekskresi melalui urin dlm btk tak diubah. T ½ eliminasi 16 jam dan bertambah lama pd usia lanjut dan pd gangguan fungsi ginjal. • Efek samping amantadin berupa gangguan SSP seperti bingung, gelisah, halusinasi, kejang dan bahkan koma. • Penggunaan: Influenza A akut: 200 mg/hari selama 5 hr. Profilaksis thd virus influenza A: vaksinasi virus influenza A. • Rimantadin merupakan derivat baru dari amantadin yg mengalami biotransformasi ekstensif, shg ekskresi melalui ginjal dlm btk tak diubah hanya kurang dr 15 %. Efek samping thd SSP lbh ringan dp amantadin. 33

C. Antivirus untuk HBV dan HCV 1.Lamivudin Lamivudin merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin . Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA , secara kompetitif menghambat polimerase virus ( reverse transcriptase , RT ). Resistensi; disebabkan oleh mutasi pada DNA polimerase virus Indikasi; Infeksi HBV ( wild –type dan precore variants ) Efek samping; Umumnya dapat ditoleransi dengan baik .

Efek samping yang terjadi : fatigue, sakit kepala dan mual.

2. ADEFOVIR Mekanisme kerja dan resistensi Adefovir merupakan analog nukleotida asiklik. merupakan penghambat replikasi HBV sangat kuat yang bekerja tidak hanya sebagai DNA chain terminator , namun juga meningkatkan aktivitas sel NK dan menginduksi produksi interferon endogen.

Indikasi; Efektif dalam terapi infeksi HBV yang resisten tehadap lamivudin. Efek Samping; Umumnya adefovir 10 mg /hari dapat ditoleransi dengan baik.

INTERFERON • Interferon (IFN) sebenarnya adalah cytokine kelompok glikoprotein yg dihasilkan oleh sel mamalia bila sel tsb terpapar oleh virus, double-stranded RNA's dan banyak zat lain lagi seperti eksotoksin bakteri dan polianion. Interferon dpt dibagi dlm 3 tipe yg dinamakan   dan . • Alfa-interferon (-IFN) dihasilkan terutama oleh lekosit,  -IFN oleh tibroblast dan sel epitel sedangkan -IFN oleh limfosit-T. Sekarang ini interteron berbagai tipe tsb dihasilkan melalui proses rekayasa rekombinan DNA. • Interferon alamiah sebenarnya baru ada di lokasi infeksi pada saat titer virus dapat dideteksi dan sebelum timbulnya antibodi humoral. Timbulnya interferon yg berkorelasi dg penurunan titer virus memberikan kesan bhw interferon bersifat sbg mekanisme pertahanan hospes yg penting. Tetapi ada juga kesan sebaliknya bhw interferon berkaitan dg timbulnya gejala umum infeksi virus seperti demam, malaise dan mialgia

36

MEKANISME KERJA. • Efek antivirus kemungkinan akibat interferon mengikat pd reseptor khusus di permukaan sel yg kmd reaksinya menghambat atau mengganggu proses uncoating, RNA transcription, protein synthesis dan assembly virus FARMAKOKINETIK. • Interferon tidak dapat diserap secara oral. Setelah pemberian im atau sk dari -IPN, kadar puncak dicapai dlm 4-8 jam. Di cairan tubuh interferon cepat sekali di inaktivasi, mungkin sekali karena IFN di katabolisir oleh hati. EFEK SAMPING. • Pemberian interferon dilaporkan menimbulkan demam, malaise dan rasa lelah. Pemberian jangka lama dapat menimbulkan rambut rontok. Leukopenia yg berkaitan dg dosis dilaporkan timbul dg Interferon jenis rekombinan maupun yg alamiah.

37

INDIKASI. • Interferon-  saat ini telah disetujui digunakan utk hairy-cell leukemia, AIDS-related Kaposi's sarcoma dan condylomata acuminata. lnterferon- tdk efektif utk infeksi CMV. Saat ini interferon-  dilaporkan dpt mengurangi marker hepatitis B yg kronik, sedangkan indikasi utk hepatitis C yg kronik aktif telah disetujui oleh FDA Amerika Serikat. • Mengingat harga interferon- masih sangat mahal dan tdk bebas dari efek samping, penggunaannya tentu harus ada indikasi tepat dan selektif. • Perkembangan terakhir menunjukkan bhw interferon bermanfaat optimal bila dikombinasikan dg terapi lain seperti anti-virus.

38

Anti Retrovirus 1.NRTI (Nucleoside Reverse Transcriptase Inibitor) ZIDOVUDIN Bekerja menghambat enzim reverse transcriptase (RT) HIV. Indikasi : Infeksi HIV, dg dikombinasi dengan angi-HIV lainnya Dosis : Kapsul 100mg, tablet 300mg dan sirup 5mg/mL. Dosis per oral 600mg/hari. Efek samping : anemia, neutropenia, sakit kepala, mual 2.NtRTI (Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor) TENOFOVIR DISOPROKSIL Bekerja dengan menghentikan pembentukan rantai DNA virus. Indikasi : Infeksi HIV, dikombinasi dengan efavienz. Dosis : peroral sekali sehari 300mg Efek samping : mual, muntah, fletulens, diare.

39

3. NNRTI (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor) NEVIRAPIN Bekerja menghambat enzin RT pada virus HIV-1 Indikasi : infeksi HIV-1 dengan dikombinasi dengan anti virus lain terutama NRTI Dosis : peroral 200mg/hari selama 14 hari pertama kemudian 400 mg/hari Efek samping : ruam, demam, fatigue, sakit kepala 4. PI (Protease Inhibitor) SAKUINAVIR Bekerja pada tahap transisi virus Indikasi : infeksi HIV, dikombinasi dengan anti HIV lainnya Dosis : per oral 3600 mg/hari (6 x 200 mg soft capsule 3 kali sehari) atau 1800 mg perhari (3 hard gel capsule 3 kali sehari) Efek samping : diare, mual, nyeri abdomen 5. Viral entry inhibitor (Viral Entry Inhibitor) ENFUVIRTID Menghambat masuknya HIV-1 kedalam sel Indikasi : terapi infeksi HIV-1, dikombinasi dengan anti HIV lainnya Dosis : injeksi subkutan 90 mg /mL Efek samping : nyeri, eritema,pruritis, iritasi dan nodul/kista

40

ANTIRETROVIRUS A. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI ) Antivirus golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV , dengan menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan , tapi hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Untuk dapat bekerja , semua obat golongan NRTI harus mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di sitoplasma. Karena NRTI tidak memiliki gugus 3`-hidroksil , inkorporasi NRTI ke DNA akan menghentikan perpanjangan rantai.

1. ZIDOVUDIN Mekanisme Kerja Target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase ( RT ) HIV. Bekerja dengan menghambat enzim RT virus , setelah ggs azidotimidin(AZT)pada zidovudin mengalami fosforilasi. Resistensi Resistensi disebabkan oleh mutasi pada enzim RT. Indikasi seperti Infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya lamivudin dan abakavir Efek Samping Granulositopenia dan Anemia setelah 2-6 minggu terapi dg 45 % jml penderita yg diobati (periksa darah lengkap setelah 1-2 minggu pemakaian) sakit kepala, mual, insomnia. Nina Herlina, S.Farm.,M.Si Farmasi Universitas Pakuan

2. DIDANOSIN  Mekanisme Kerja Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus  Resistensi; Disebabkan oleh mutasi pada RT.  Indikasi; Infeksi HIV , terutama infeksi HIV tingkat lanjut , dalam kombinasi dengan anti-HIV lainnya .  Efek samping; Diare, pankreatitis, neuropati perifer.

B. NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NtRTI )

 Tenofovir disoproksil fumarat merupakan NtRTI pertama untuk terapi infeksi HIV -1 .  Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti retrovirus lainnya.  Tidak seperti NRTI yang harus melalui 3 tahap fosforilase intraseluler untuk menjadi bentuk aktif , NtRTI hanya butuh 2 tahap fosforilasi saja .  Dengan berkurangnya satu tahap fosforilasi , obat dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna . Nina Herlina, S.Farm.,M.Si Farmasi Universitas Pakuan

1. TENOFOVIR DISOPROKSIL

Mekanisme Kerja bekerja pada HIV RT ( dan HBV RT ) dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus. Resistensi Disebabkan oleh mutasi RT kodon 65 Indikasi Infeksi HIV dalam kombinasi dengan evafirenz , tidak boleh dikombinasikan dengan lamivudin dan abakavir Efek Samping mual, muntah , flatulens , diare Nina Herlina, S.Farm.,M.Si Farmasi Universitas Pakuan

C. NON –NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NNRTI )

NNRTI merupakan kelas obat yang menghambat aktivitas enzim RT dengan cara berikatan di tempat yang dekat dengan tempat aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs aktif ini.

1. NEVIRAPIN Mekanisme kerja bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non – subtrat HIV -1 RT Resistensi resistensi disebabkan oleh mutasi pada RT Indikasi infeksi HIV -1 , dalam kombinasi dengan anti-HIV lainnya , terutama NRTI Efek Samping ruam, demam, fatigue, sakit kepala,somnolens, mual, dan peningkatan enzim hati.

2. DELAVIRDIN Mekanisme kerja sama dengan nevirapin Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada RT Indikasi infeksi HIV -1 , dikombinasikan dengan anti HIV lainnya terutama NRTI Efek Samping ruam, peningkatan tes fungsi hati . Pernah di laporkan menyebabkan neutropenia

D. PROTEASE INHIBITOR ( PI ) Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversibel dengan situs aktif HIV- protease. HIV-protease sangat penting untuk infektifitas virus dan penglepasan poliprotein virus .Ini menyebabkan terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor virus oleh enzim protease sehingga menghambat maturasi virus , maka sel akan menghasilkan partikel virus yang imatur dan tidak virulen. Resistensi terhadap PI secara umum berlangsung lewat akumulasi mutasi gen protease

1. SAKUINAVIR

Mekanisme Kerja Sakuinavir bekerja pada tahap transisi , merupakan HIV protease peptidomimetic inhibitor Resistensi Disebabkan oleh mutasi pada enzim protease terjadi resistensi silang dengan PI lainnya Indikasi infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lain ( NRTI dan beberapa PI seperti ritonavir ) Efek Samping Diare, mual, nyeri abdomen .

2. INDINAVIR Mekanisme Kerja sama dengan sakuinavir

Indikasi Infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya seperti NRTI

Efek Samping Mual, hiperbilirubinemia, batu ginjal

E. VIRAL ENTRY INHIBITOR Enfuvirtid merupakan obat pertama golongan viral entry inhibitor . Obat golongan ini bekerja dengan menghambat fusi virus ke sel. Selain enfurtid bisikla saat ini sedang dalam study klinis , dimana obat ini bekerja dengan cara menghambat masukan HIV ke sel melalui reseptor CXCR4 (pada sel T)

1.ENFUVIRTID Mekanisme Kerja Enfuvirtid menghambat masuknya HIV-1 ke dalam sel dengan cara menghambat fusi virus ke membran sel. Enfuvirtid berikatan dengan bagian HR-1 ( first heptad-reat)pada sub unit gp41 envelope glikoprotein virus serta menghambat terjadinya perubahan konformasi yang dibutuhkan untuk fusi virus ke membran sel Resistensi perubahan genotip pada gp41 asam amino 36-45 menyebabkan resistensi terhadap enfuvirtid

Indikasi terapi infeksi HIV -1 dalam kombinasi dengan anti - HIV lainnya. Efek Samping efek samping yang tersering adalah reaksi lokal seperti nyeri, eritema, pruntus, iritasi, dan nodul atau kista

PENGGUNAAN KLINIS OBAT ANTIVIRUS

Tujuan utama terapi antivirus pada pasien imunokompeten adalah menurunkan tingkat keparahan penyakit dan komplikasinya , serta menurunkan kecepatan transmisi virus .

Sedangkan pada pasien dengan infeksi virus kronik , tujuan terapi antivirus adalah mencegah kerusakan oleh virus ke organ viseral , terutama hati , paru, saluran cerna dan sistem saraf pusat.

Beberapa hal yang perlu di pertimbangkan dalam penggunaan obat antivirus:

• • • •

Lama terapi Pemberian terapi tunggal atau kombinasi Interaksi obat Kemungkinan terjadinya resistensi

Pemilihan obat pd infeksi virus tertentu • 1. Infeksi HIV atau AIDS • 2. Infeksi virus Herpes • 3. Infeksi virus Varicella Zoster (VZV) • 4. Infeksi Cytomegalovirus (CMV) • 5. Infeksi Epstein-Barr Virus (EBV) • 6. Hepatitis Nina Herlina, S.Farm.,M.Si Farmasi Universitas Pakuan

Pemilihan obat anti virus 1. Infeksi HIV atau AIDS Pengobatan anti-virus pada dasarnya menyerang virus HIV di salah satu dari dua tempat berikut : i. menjaga virus tetap berada di luar sel-T yang sehat; ii. mencegah sel-T yang terinfeksi untuk melepaskan sel virus baru. Perawatan lain termasuk meningkatkan sistem kekebalan alami, supaya bisa melawan HIV. Ini disebut 'modulasi kekebalan. Gejala HIV tidak muncul selama beberapa tahun, karena sistem kekebalan alami tubuh melawan HIV. Obat-obat anti-virus terutama diperuntukkan bagi mereka yang sistem kekebalannya sudah kurang terhadap virus.

Obat anti virus untuk HIV atau AIDS terbagi 4

 Penghambat Fusi seperti Enfuvirtide  Penghambat Nukleosida pengubah transcriptase seperti Didanosine, Lamivudine, Stavudine, Zidovudine  Penghambat HIV Protease seperti Ritonavir  Penghambat Non-Nukleosida pengubah Transciptase seperti Nevirapine

2. Infeksi virus Herpes 1. Infeksi HSV 1 : Asiklovir memberikan hasil yang baik untuk infeksi oral-labial. Pada HSV ensefalitis, pemberi an asiklovir iv dapat meningkatkan survival rate. Untuk HSV 1 yang menimbulkan keratokonjungtivitis, dapat diberikan anti virus lokal pada mata seperti idoksuridin 0.1%. 2. Infeksi HSV 2 ; tipe ini biasanya menimbulkan herpes genitalis. Bentuk primer dari herpse genitalis dapat diobati dengan asiklovir yang menghasilkan penyembuhan dan hilangnya rasa nyeri lebih cepat. Bentuk herpes genitalis rekuren tidak dapat dihambat oleh obat asilkovir. Pemberian oral memberikan efek sedang. Topikal tidak efektif

3. Infeksi virus Varicella-zoster (VZV)

Gejala pada anak-anak biasanya ringan dan tidak membutuhkan obat anti virus. Ada kalanya penyakit memberat, tertutama pada pasien yang disertai defisiensi imunologis. Untuk ini diberikan asiklovir atau vidarabin secara I v selama 5-7 hari. 4. Infeksi Cytomegalovirus (CMV) Retinitis karena CMV pada pasien AIDS diberi gansiklovir, tetapi obat ini menimbulkan banyak efek samping .

5.Hepatitis

Untuk infeksi hepatitis B kronis dapat digunakan anti virus Entecavir Untuk infeksi kronis aktif hepatitis C dapat diterapi dengan interferon-a. .

PENGGUNAAN KLINIS OBAT ANTI VIRUS Tujuan utama terapi antivirus • pada pasien immunokompeten adalah untuk menurunkan tingkat keparahan penyakit atau komplikasinya dan menurunkan kecepatan transmisi virus. • Pada pasien dengan infeksi kronik, adalah untuk mencegah kerusakan oleh virus ke organ viseral terutama hati, paru, saluran cerna dan SSP Antivirus dapat digunakan untuk tujuan profilaksis, supresi, preemptive atau untuk terapi suatu penyakit yang sudah jelas Hal-hal yang perlu dipertimbangkan dalam terapi antivirus antara lain : 1. Lamanya terapi 2. Pemberian terapi tunggal atau kombinasi 3. Interaksi obat 4. Resistensi

Beberapa penggunaan antivirus dalam berbagai kondisi klinis : 1. Infeksi HSV (herpes simpleks virus) Herpes Genitalia Obat-obat yang biasa digunakan yaitu Asiklovir, Valasiklovir dan Famsiklovir 63

2. Herpes mukokutan obat standar untuk penyakit ini adalah asiklovir intravena terapi alternatif : pensiklovir intravena 5mg/kgBB setiap 8 sampai 12 jam 3. Cacar Air (Chicken pox) terapi denga asiklovir 24 jam setelah ruam timbul

4. Infeksi Saluran Nafas oleh Virus Amantadin dan Rimantadin diberikan dalam 48 jam setelah gejala muncul oseltamivir dan zanamivir efektif untuk mengatasi infeksi virus influenza A dan B 5. Avian influenza (flu burung) untuk terapi maupun profilaksin infeksi oleh viru H5N1, digunakan Oseltamivir atau Zanamivir 6. HBV dan HCV antivirus yang sudah disetujui untuk Hepatitis B adalah Lamivudin, Adefovir dan Interferon- α. Tujuan terapi adalah untuk mencegah terjadinya sirosis atau karsinome hepatoseluler, diharapkan terjadi eradiksi virus, minimal supresi.

64

7. HIV-AIDS terapi HIV-AIDS saat ini adalah dengan mengkombinasi beberapa antiretrovirus dengan tujuan mengurangi viral load (jumlah virus dlaam darah) agar menjadi sangat rendah. Terapi kombinasi untuk HIV-AIDS lebih baik daripada monoterapi, karena :  menghindari/menunda resistensi obat atau memperluas cakupan terhadap virus dan memperlama efek  Meningkatkan efikasi karena adanya efek aditif sinergistik  Meningkatkan efek reservoir jaringan /seluler virus  Gangguan diharapkan terjadi pada beberapafase hidup virus  Menurunkan toksisitas, karen dg kembinasi dosis masing-masing obat jadi lebih rendah

65

Regimen kombinasi obat anti-retrovirus yang diusulkan untuk terapi HIV-AIDS di Indonesia (Depkes RI 2003) : Satu dari Kolom A dan salah satu dari Kolom B Nevirapin Nelvinafir

Zidovudin + Didanosin Didanosin + Lamivudin Stavudin + Didanosin Zidovudin + Lamivudin Stavudin + Lamivudin

66

Terima Kasih

`